含有抗毒蕈堿劑和皮質類固醇的組合的制作方法

專利名稱：含有抗毒蕈堿劑和皮質類固醇的組合的制作方法
本申請要求2004年5月31日提交的西班牙專利申請號P200401312的優先權，將其引入作為參考。
本發明涉及某些抗毒蕈堿劑和皮質類固醇的新組合及其在治療呼吸系統病癥中的用途。
背景技術：
皮質類固醇和抗毒蕈堿劑，尤其是M3毒蕈堿受體，是兩類用于治療諸如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的呼吸系統病癥的藥物。
雖然皮質類固醇和抗毒蕈堿劑是有效的治療藥物，但是臨床上需要具有有效和選擇性作用的并且具有有利作用范圍的哮喘和COPD治療藥物。
已知這兩類藥物可以組合使用。國際專利申請WO0178736、WO0178739、WO0178741、WO0178743、WO0236106和WO0247667公開了這些組合的一些實例。
已知活性成份通過不同生理學途徑起作用的藥物的組合在治療上是有效的。因為使用低濃度的每一活性成份，所述組合可以實現治療上的有益效果，所以經常會出現治療上的優勢。這可以降低藥物的副作用。因此，可以組方所述組合，以便使每一活性成份在除了疾病的靶細胞以外的細胞中以亞臨床濃度出現。
發明說明令人吃驚的是，如果通式(I)的抗毒蕈堿和一種或多種皮質類固醇一起使用，那么在治療呼吸道的炎性或梗阻疾病中可以觀察到意想不到的有益療效。考慮到該效果，可在呼吸道中仍然保持強大活性的情況下，使用比在常規方法的單一療法中使用的各自化合物更小的劑量來使用本發明的藥物組合物。
因此，本發明提供包括(a)皮質類固醇和(b)通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑的組合 其中B是苯環、含有一個或多個雜原子的5元至10元雜芳基基團或萘基、5，6，7，8-四氫萘基、苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基(dioxolyl)或聯苯基；每一R1、R2和R3獨立地代表氫原子或鹵素原子、或羥基、或苯基、-OR4、-SR4、-NR4R5、-NHCOR4、-CONR4R5、-CN、-NO2、-COOR4或-CF3、或直鏈或支鏈低級烷基，所述低級烷基可以被任意地取代，例如被羥基或烷氧基取代，其中每一R4和R5獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈低級烷基或二者一起形成脂環；或R1和R2一起形成芳環、脂環或雜環，n是0至4的整數；A代表-CH2-、-CH＝CR6-、-CR6＝CH-、-CR6R7-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-NR6-，其中每一R6和R7獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈低級烷基或R6和R7一起形成脂環；m是0至8的整數，只要當m＝0時，A不是-CH2-；p是1至2的整數并且在氮鎓二環中的取代可以是在2、3或4位，包括不對稱碳的所有可能的構型；D代表通式i)或ii)的基團 其中R10代表氫原子、羥基或甲基基團或CH2OH基團；R8代表
R9代表1至7個碳原子的烷基基團、含有2至7個碳原子的烯基基團、含有2至7個碳原子的炔基基團、3至7個碳原子的環烷基基團，或選自下列基團 其中R11代表氫或鹵素原子、直鏈或支鏈的取代或未取代的低級烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、-CO2R12、-NR12R13，其中R12和R13相同的或不同并且選自氫和直鏈或支鏈低級烷基并且Q代表單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH＝CH-；并且X代表一價或多價酸的藥物可接受的陰離子；所述M3毒蕈堿受體拮抗劑任選地為其外消旋化合物、對映體、非對映體和其混合物的形式。
由上述通式(I)表示的、可以具有一個或多個不對稱碳的本發明化合物包括所有可能的立體異構體。單一異構體和異構體的混合物也在本發明的范圍之內。
用在本文中時，烷基通常是低級烷基。低級烷基優選含有1至8個碳原子、優選1至6個碳原子并且更優選1至4個碳原子。尤其優選由甲基、乙基、包括異丙基在內的丙基或包括正丁基、仲丁基和叔丁基在內的丁基所代表的烷基。此處提及的含有1至7個碳原子的烷基可以是上述的C1-4烷基或直鏈或支鏈戊基、己基或庚基。
此處提及的具有2至7個碳原子的烯基是直鏈或支鏈基團，例如乙烯基，或直鏈或支鏈丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基或庚烯基。雙鍵可以在烯基的任何位置，例如在端鍵上。
此處提及的具有2至7個碳原子的炔基是直鏈或支鏈基團，例如乙炔基、丙炔基或直鏈或支鏈丁炔基、戊炔基、己炔基或庚炔基。三鍵可以在炔基的任何位置處，例如在端鍵上。
此處提及的烷氧基通常是低級烷氧基，即含有1至6個碳原子，優選1至4個碳原子，烴鏈為支鏈或直鏈的基團。優選的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
除非另有明確說明，此處提及的脂環基團或脂環通常含有3至8個碳原子，優選含有3至6個碳原子。3至6個碳原子的脂環包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
此處提及的芳環通常含有5至14個碳原子，優選5至10個碳原子。芳基的實例包括茂基、苯基和萘基。
此處提及的雜環或雜芳基基團通常是含有一個或多個選自N、S和O的雜原子的5元至10元基團，例如5、6或7元基團。通常，存在1、2、3或4個雜原子，優選1或2個雜原子。雜環或雜芳基基團可以是單環或兩個或更多個稠環，其中至少一個環含有雜原子。雜環基團的實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基(indolizinyl)、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、奎寧環基、三唑基、吡唑基、四唑基和噻吩基。雜芳基基團的實例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并噻唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、三唑基和吡唑基。
用在本文中時，鹵素原子包括氟、氯、溴或碘原子，通常是氟、氯或溴原子。
一價或多價酸的藥物可接受的陰離子的實例為來自無機酸或有機酸的陰離子，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸，所述有機酸例如甲磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸或馬來酸。此外，也可以使用上述酸的混合物。
優選本發明的M3拮抗劑是具有通式(I)的那些化合物 其中·B是苯環、含有一個或多個雜原子的C4至C8雜芳基基團或萘基、5，6，7，8-四氫萘基或聯苯基；·每一R1、R2和R3獨立地代表氫原子或鹵素原子、或羥基、或苯基、-OR4、-SR4、-NR4R5、-NHCOR4、-CONR4R5、-CN、-NO2、-COOR4或-CF3、或直鏈或支鏈低級烷基，所述低級烷基可以被任意地取代，例如被羥基或烷氧基取代，其中每一R4和R5獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈低級烷基或二者一起形成脂環；或R1和R2一起形成芳環、脂環或雜環，·n是0至4的整數；·A代表-CH2-、-CH＝CR6-、-CR6＝CH-、-CR6R7-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-NR6-，其中每一R6和R7獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈低級烷基或R6和R7一起形成脂環；·m是0至8的整數，只要當m＝0時，A不是-CH2-；·p是1至2的整數并且在氮鎓二環中的取代可以是在包括不對稱碳的所有可能構型的2、3或4位；·D代表通式i)或ii)的基團 其中R10代表氫原子、羥基或甲基基團或CH2OH基團；每一R8和R9獨立地代表
其中R11代表氫或鹵素原子或直鏈或支鏈低級烷基并且Q代表單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH＝CH-；并且·X代表一價或多價酸的藥物可接受的陰離子；所述M3拮抗劑任選地為其外消旋化合物、對映體、非對映體和其混合物的形式。
本發明的優選實施方案是含有(a)皮質類固醇和(b)通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑的組合 其中B代表苯基基團；R1、R2和R3代表氫原子m是1至3的整數；n是0；A選自-O-和-CH2-的基團；p是1至2的整數并且在氮鎓二環中的取代可以是在2、3或4位，包括不對稱碳的所有可能的構型；-OC(O)D選自2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、9H-呫噸-9-羰基氧基和(2S)-2環戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰氧基；并且X代表一價或多價酸的藥物可接受的陰離子；所述M3毒蕈堿受體拮抗劑任選地為其外消旋化合物、對映體、非對映體和其混合物的形式。
由上述通式(I)代表的、可以具有一個或多個不對稱碳的本發明的M3拮抗劑包括所有可能的立體異構體。單一異構體和異構體的混合物也在本發明的范圍之內。
尤其優選在3位上含有季氮原子的那些酯基-OC(O)D與環相連M3拮抗劑。
上述M3拮抗劑可任選地以其純對映體、其混合物或其外消旋化合物的形式使用。通常帶有-OC(O)D基團的碳原子具有(R)構型。
尤其優選將3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物、(3R)-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物和(3R)-3-[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物之一用作本發明的M3拮抗劑。
因此，本發明提供包括(a)皮質類固醇和(b)通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑的組合，其中所述M3毒蕈堿受體拮抗劑尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述陰離子X是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子。典型地，M3毒蕈堿受體拮抗劑是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物。
通常所述組合含有形成單一藥物組合物的一部分的活性成份(a)和(b)。
為了避免不確定性，上述通式和術語3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷意思是包括例如在水溶液中的解離、部分解離或未解離形式的鹽。化合物的不同的鹽可以以溶劑化物形式存在，即水合物形式，并且本發明的范圍也包括所有這些形式。此外，在本發明的范圍內，化合物的不同的鹽和溶劑化物可以以無定形形式或不同的多晶型物的形式存在。
本發明還提供了包括(a)皮質類固醇和(b)通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑的產品，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述陰離子X是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)，所述產品作為組合的制劑在治療人或動物患者中同時、分別或順序地使用。典型地，所述產品在治療人或動物患者中應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病中同時、分別或順序地使用。
本發明還提供(a)皮質類固醇和(b)通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑在制備藥物中的用途，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述陰離子X是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)，所述藥物在治療人或動物患者中應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病中同時、分別或順序地使用。
本發明還提供(b)通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑在制備藥物中的用途，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述陰離子X是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)，所述藥物在治療人或動物患者中應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病中與(a)皮質類固醇同時、分別或順序使用。
本發明還提供(a)皮質類固醇在制備藥物中的用途，所述藥物用于通過與(b)通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑同時、協同、分別或順序共給藥來治療人或動物患者中應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述陰離子X是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)。
本發明還提供(b)通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑在制備藥物中的用途，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述陰離子X是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)，所述藥物用于通過與(a)皮質類固醇同時、協同、分別或順序地共給藥來治療人或動物患者中應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病。
本發明還提供治療患有或易感于應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病的人或動物患者的方法，所述方法包括對所述患者同時、協同、分別或順序地給予有效量的(b)通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑與(a)皮質類固醇，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述X陰離子是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)。
通常所述呼吸系統疾病是哮喘、極性或慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管高反應性或鼻炎，尤其是哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
優選所述患者是人。
本發明還提供藥物組合物，其包括(a)皮質類固醇；和(b)通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑以及(c)藥物可接受載體或稀釋劑，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述X陰離子是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)。
本發明還提供試劑盒(kit of parts)，其包括(b)通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑以及說明書，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述X陰離子是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)，所述說明書用于指導與(a)皮質類固醇同時、協同、分別或順序地聯合使用來治療患有或易感于應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病的人或動物患者。
本發明還提供包裹(package)，其包括(b)通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑和(a)皮質類固醇，以同時、協同、分別或順序使用來治療應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述X陰離子是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)。
本發明還提供如上述的組合、產品、試劑盒或包裹，其中這樣的組合、產品、試劑盒或包裹還包括(c)另一活性化合物，其選自(a)PDEIV抑制劑，(b)β2激動劑，(c)白細胞三烯D4拮抗劑，(d)egfr激酶抑制劑，(e)p38激酶抑制劑和(f)NK1受體激動劑，用于同時、分別或順序地使用。通常另外的活性化合物(c)選自(a)PDE IV抑制劑和(b)β2激動劑。
本發明的實施方案中，所述組合、產品、試劑盒或包裹包括作為單獨活性化合物的(b)通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑和(a)皮質類固醇，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述X陰離子是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)。
本發明的一個實施方案為(b)通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑和(a)皮質類固醇而無任何其它活性化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于同時、協同、分別或順序地使用來治療人或動物患中中應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述X陰離子是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)。
在本發明的組合中使用的優選的皮質類固醇是強的松、甲潑尼龍、地塞米松、萘非可特、地夫可特、醋酸鹵潑尼松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氫化可的松、曲安奈德、氟西奈德、醋酸氟輕松、新戊酸氯可托龍、醋丙甲潑尼龍、軟脂酸地塞米松、替潑尼旦、醋丙氫化可的松、潑尼卡酯、雙丙阿氯米松、鹵米松、磺庚甲潑尼龍、莫米松糠酸酯、利美索龍、法呢酸潑尼松龍酯、環索奈德、地潑羅酮丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、鹵倍他索丙酸酯、氯替潑諾、倍他米松丁酸丙酸酯、氟尼縮松、潑尼松、地塞米松磷酸鈉、去炎松、17-戊酸倍他米松、倍他米松、倍他米松二丙酸酯、醋酸氫化可的松、氫化可的松琥珀酸鈉、潑尼松龍磷酸鈉和氫化可的松。
本發明尤其優選的皮質類固醇是地塞米松、布地奈德、倍氯米松、去炎松、地塞米松、莫米松、環索奈德、氟替卡松、氟尼縮松、地塞米松磷酸鈉及其酯，以及6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾(oxoandrosta)-1，4-二烯-17β-硫代羥酸(S)-氟甲基酯。
本發明更優選的皮質類固醇是任意地以其外消旋化合物、對映體、非對映體及其混合物，以及任意地以其藥物可接受的酸加成鹽形式的布地奈德、二丙酸倍氯米松、莫米松糠酸酯、環索奈德、去炎松、曲安奈德、己曲安奈德和氟替卡松丙酸酯。甚至更優選布地奈德、二丙酸倍氯米松、莫米松糠酸酯、環索奈德和氟替卡松丙酸酯。本發明最優選的皮質類固醇是布地奈德和二丙酸倍氯米松。
任何時候提到本發明范圍內的皮質類固醇也包括提到可由皮質類固醇形成的鹽或衍生物。可能的鹽或衍生物的實例包括鈉鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸、新戊酸鹽(pivaiate)、法尼酸鹽、醋丙酸鹽、硫庚酸鹽、潑尼卡酸鹽、糠酸鹽或丙酮化合物。在某些情況下，皮質類固醇可以是水合物的形式。
本發明的優選實施方案是通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑與選自布地奈德、二丙酸倍氯米松、莫米松糠酸酯、環索奈德和氟替卡松丙酸酯的皮質類固醇的組合，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述X陰離子是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)。
本發明尤其優選的實施方案是通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑與選自布地奈德、二丙酸倍氯米松、莫米松糠酸酯、環索奈德和氟替卡松丙酸酯的皮質類固醇的組合，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述陰離子X是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)。
本發明的另一實施方案是選自3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物、(3R)-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物和(3R)-3-[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物的M3拮抗劑與選自布地奈德、二丙酸倍氯米松、莫米松糠酸酯、環索奈德和氟替卡松丙酸酯的皮質類固醇的組合。
根據本發明一個實施方案，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑是通式(I)化合物、尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述X陰離子是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)，并且所述皮質類固醇是倍氯米松衍生物，尤其是二丙酸倍氯米松。
根據本發明另一實施方案，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑是通式(I)化合物、尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述X陰離子是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)，并且所述皮質類固醇是布地奈德。
本發明的組合可以任選地包括一種或多種已知可以用于治療呼吸系統疾病的另外的活性物質，例如PDE4抑制劑、β2激動劑或糖皮質激素、白細胞三烯D4拮抗劑、egfr激酶抑制劑、p38激酶抑制劑和/或NK1受體拮抗劑。
可以與M3拮抗劑和皮質類固醇組合的合適的PDE4抑制劑的實例是登布茶堿、咯利普蘭、西潘茶堿、阿羅茶堿、非明司特、吡拉米司特、mesopram、羥戊丁氨酯、lirimilast、羅氟司特、西洛司特、6-[2-(3，4-二乙氧苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、(R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-2-苯乙基]吡啶、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰胺、9-(2-氟芐基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧喹啉-5-羧酰胺、N-[9-甲基-4-氧-1-苯基-3，4，6，7-四氫吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮卓-3(R)-基]吡啶-4-羧酰胺、3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧芐基]-6-(乙氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸化物、4-[6，7-二乙氧基-2，3-雙(羥甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧乙基)吡啶-2(1H)-酮、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己烷-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己烷-1-醇、ONO-6126(Eur Respir J 2003，22(Suppl.45)Abst 2557)以及PCT專利申請號WO03/097613和PCT/EP03/14722以及西班牙專利申請號P200302613中聲明的化合物。
可以與M3拮抗劑和皮質類固醇組合的合適的β2激動劑的實例是任意地以其外消旋化合物、對映體、非對映體及其混合物，以及任意地以其藥物可接受的酸加成鹽形式的arformoterol、班部特羅、比托特羅、溴沙特羅、卡布特羅、克侖特羅、多培沙明、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、新異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、左沙丁胺醇、馬布特羅、美盧君、metaprotenerol、nolomirole、奧西那林、吡布特羅、丙卡特羅、茶丙特羅、利托君、rimoterol、沙丁胺醇、沙甲胺醇、沙美特羅、sibenadet、sotenerot、磺酰特羅、特布他林、噻拉米特、妥布特羅、GSK-597901、GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、HOKU-81、(-)-2-[7(S)-[2(R)-羥基-2-(4-羥苯基)乙氨基]-5，6，7，8-四氫-2-萘氧基]-N，N-二甲基乙酰胺鹽酸一水合物、carmoterol、QAB-149以及5-[2-(5，6-二乙基二氫化茚-2-基氨基)-1-羥乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯乙氧基)丙基]磺酰}乙基]氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧芐基氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇以及1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-叔丁氨基)乙醇。
可以與M3拮抗劑和皮質類固醇組合的合適的LTD4拮抗劑的實例是托魯司特、異丁司特、泊比司特、普侖司特水合物、扎魯司特、利托司特、維魯司特、硫魯司特、西那司特、伊拉司特鈉、孟魯司特鈉、4-[4-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基磺酰基]苯基]-4-氧丁酸、[[5-[[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基]硫代]-1，3，4-噻二唑-2-基]硫代]乙酸、9-[(4-乙酰基-3-羥基-2-正丙基苯氧基)甲基]-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、5-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-8-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4，6-二噻辛酸鈉鹽；3-[1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-1-[3-(二甲氨基)-3-氧丙基硫烷基]甲基硫烷基]丙酸鈉鹽、6-(2-環己基乙基-[1，3，4]噻二唑并[3，2-a]-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-9(1H)-酮、4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯基硫代)丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸、(R)-3-甲氧基-4-[1-甲基-5-[N-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基)氨基甲酰基]吲哚-3-基甲基]-N-(2-甲苯基磺酰基)苯甲酰胺、(R)-3-[2-甲氧基-4-[N-(2-甲苯基磺酰基)氨基甲酰基]芐基]-1-甲基-N-(4，4，4-三氟-2-甲基丁基)吲哚-5-羧酰胺、(+)-4(S)-(4-羧基苯基硫代)-7-[4-(4-苯氧基丁氧基)苯基]-5(Z)-庚烯酸以及PCT專利申請號PCT/EP03/12581聲明的化合物。
可以與M3拮抗劑和皮質類固醇組合的合適的egfr激酶抑制劑的實例是palifermin、西妥昔單抗、吉非替尼、repifermin、鹽酸埃羅替尼、canertinib二鹽酸化物、拉帕替尼以及N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲氨基)-2(E)-丁烯酰胺。
可以與M3拮抗劑和皮質類固醇組合的合適的p38激酶抑制劑的實例是乙二磺酸氯甲噻唑、doramapimod、5-(2，6-二氯苯基)-2-(2，4-二氟苯基硫烷基)-6H-嘧啶并[3，4-b]噠嗪-6-酮、4-乙酰胺基-N-(叔丁基)苯甲酰胺、Clin Pharmacol Ther 2004，75(2)Abst PII-7中所述的SCIO-469以及Circulation 2003，108(17，Suppl.4)Abst 882中所述的VX-702。
可以與M3拮抗劑和皮質類固醇組合的合適的NK1受體拮抗劑的實例是苯磺諾匹坦銨、達匹坦、拉奈匹坦、鹽酸沃氟匹坦、阿瑞吡坦、依洛匹坦、N-[3-(2-戊基苯基)丙酰基]-蘇氨酰基-N-甲基-2，3-脫氫酪氨酰基-亮氨酰基-D-苯丙氨酰基-別-蘇氨酰基-天冬酰胺酰基-絲氨酸C-1.7-O-3.1內酯、1-甲基吲哚-3-基羰基-[4(R)-羥基]-L-脯氨酰-[3-(2-萘基)]-L-丙氨酸N-芐基-N-甲酰胺、(+)-(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)芐基氨基]-2-苯基哌啶、(2R，4S)-N-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]喹啉-4-羧酰胺、3-[2(R)-[1(R)-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基-5-氧-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-次膦酸雙(N-甲基-D-葡萄糖胺)鹽；[3-[2(R)-[1(R)-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-嗎啉基甲基]-2，5-二氫-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]磷酸1-脫氧-l-(甲氨基)-D-葡萄糖醇(1∶2)鹽、1′-[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙基]螺[苯并[c]噻吩-1(3H)-4′-哌啶]2(S)-氧化物鹽酸化物和在Eur Respir J 2003，22(Suppl.45)Abst P2664中所述的化合物CS-003。
本發明的組合可以用于治療任何易于被同時、伴隨或順序的M3毒蕈堿受體拮抗作用和皮質類固醇改善狀況的病癥。因此，本應用包括這些病癥的治療方法，以及本發明的組合在制備治療這些病癥的藥物中的用途。
這些病癥的優選實例是那些支氣管擴張劑的使用被期望具有有益效果的呼吸系統疾病，例如哮喘、極性或慢性支氣管炎、肺氣腫或慢性阻塞性肺病(COPD)。
組合中的活性化合物，即本發明的M3拮抗劑、皮質類固醇和任何其它任選的活性化合物可以在同一藥物組合物中一起給藥，或處于通過相同或不同途徑用于分別、同時、伴隨或順序給藥的不同藥物組合物中。
在一個實施方案中，本發明提供試劑盒，其包括通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑連同說明書，該說明書用于指導與皮質類固醇同時、協同、分別或順序地聯合使用來治療應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病。
在優選實施方案中，本發明提供試劑盒，其包括M3毒蕈堿受體拮抗劑連同說明書，該說明書用于指導與皮質類固醇同時、協同、分別或順序地使用來治療應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑為具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述X陰離子是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)。
在另一實施方案中，本發明提供包裹，其包括通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑和皮質類固醇，用于同時、協同、分別或順序使用來治療應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病。
在另一實施方案中，本發明提供包裹，其包括通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑以及皮質類固醇，用于同時、協同、分別或順序使用來治療應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑尤其是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述X陰離子是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子(尤其是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物)。
本發明的優選實施方案中，所述組合中的活性化合物通過普通的遞送裝置經由吸入給藥，其中所述活性化合物可以配制在相同或不同的藥物組合物中。
在最優選實施方案中，本發明的M3拮抗劑和皮質類固醇存在于同一藥物組合物中并且通過普通的遞送裝置經由吸入給藥。
一方面，本發明提供此處定義的組合，特征在于所述活性成份(a)和(b)形成單一藥物組合物的一部分。
另一方面，本發明提供生產此處定義的藥物組合物的方法，特征在于通過本身已知的方法將M3毒蕈堿受體拮抗劑、皮質類固醇和任意的其它添加劑和/或載體混合并加工。
所述組合中的活性化合物，即本發明的M3拮抗劑、皮質類固醇和其它任意的活性化合物可以通過取決于待治療的病癥的性質的任何合適的途徑給藥，例如口服給藥(如糖漿、片劑、膠囊、錠劑、控釋制劑、速溶制劑、錠劑等)；局部給藥(如乳膏、軟膏、洗液、鼻腔噴霧或氣溶膠等)；注射給藥(皮下、皮內、肌內、靜脈等)或吸入給藥(如干粉、溶液、分散體等)。
藥物制劑可以方便地存在于單位劑型中并且可以通過藥學領域中任何已知方法進行制備。所有的方法包括將活性成分與載體結合的步驟。通常，通過將活性成份與液體載體或細分的固體載體或二者均勻且密切地結合來制備制劑，然后，如果必要將產物成型為想要的制劑。
本發明適合口服給藥的制劑可以以下形式存在各含有預定量活性成分的諸如膠囊、扁膠囊或片劑等的分離單位；粉末或顆粒；溶液或水溶液或非水溶液中的混懸液；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。活性成分還可以以大丸劑、舐劑或糊劑形式存在。
糖漿制劑通常由化合物或鹽在液體載體中的混懸液或溶液組成，所述液體載體例如為帶有調味劑、增甜劑和/或著色劑的乙醇，天然、合成或半合成的油脂，例如花生油或橄欖油，甘油或水。
當組合物是片劑形式時，可以使用任何常規用于制備固體制劑的藥物載體。這樣的載體的實例包括纖維素、諸如硬脂酸鎂的硬脂酸鹽或硬脂酸、云母、明膠、阿拉伯膠、淀粉、乳糖和蔗糖。
可任選地與一種或多種助劑一起，通過壓制或模制來制造片劑。可以通過在合適的機器中壓制任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性或分散劑混合的自由流動形式(例如粉末或顆粒)的活性成分來制備壓制片劑。可以通過在合適的機器中模制含有用惰性液體稀釋劑潤濕的活性化合物的粉狀混合物，并任選地干燥和篩選來制造模制片劑。片劑可以任選地被加上包衣或劃線并可以以使得其中的活性成分以改良的(即緩慢或控制的)方式釋放來配制。
當組合物是膠囊形式時，任何常規的膠囊化都是合適的，例如在硬明膠膠囊中使用上述的載體。當組合物是軟明膠膠囊形式時，可以考慮常規用于制備分散體或混懸液的任何藥物載體，例如含水樹膠、纖維素、硅酸鹽或油類，并且將它們引入軟明膠膠囊中。
通過吸入局部遞送至肺部的干粉組合物例如可存在于不同的初級包裝系統中(例如明膠膠囊或藥筒或層狀鋁箔囊泡)，用于在吸入器或吹入器中使用。
制劑的包裝可適于單劑量或多劑量遞送。在多劑量遞送的情況下，制劑可以預先被計量或在使用中計量。因此，干粉吸入器被分為三組(a)單劑量，(b)多單位劑量以及(c)多劑量裝置。
制劑通常含有用于吸入的本發明化合物和諸如乳糖或淀粉等合適的粉末基質(載體物質)的粉末混合物。優選使用乳糖。每一膠囊或藥筒通常可以含有2μg至400μg的具有治療活性的每一成分。或者，存在活性成分而沒有賦形劑。
對于第一種類型的單劑量吸入器，生產者將單次劑量稱入小容器中，該小容器通常是硬明膠膠囊。需要從單獨的盒子或容器中取出膠囊并將其插入吸入器的插孔區域。然后，需要使用針或刀片打開或刺破膠囊以便在吸入期間通過離心力的手段，使得吸入氣流的一部分穿過膠囊來帶走粉末或從膠囊中通過這些刺孔釋放粉末。吸入后，將空的膠囊從吸入器中再次取出。通常，需要拆卸吸入器來插入和取出膠囊，這對于某些病患來說是困難和惱人的操作。將硬明膠膠囊用于吸入粉末的其它缺點是(a)難以防止吸收周圍空氣中的水分，(b)在膠囊曾經暴露在極端相對濕度中后，會造成膠囊的斷裂或凹陷，從而給膠囊打開或刺破帶來問題，以及(c)可能將膠囊碎片吸入。此外，對于很多膠囊吸入器來說，報道了不完全釋放(例如Nielsen et al，1997)。
如WO 92/03175中所述，某些膠囊吸入器具有儲藥盒，單獨的膠囊可以從其中被轉移至接收室，在其中發生刺破和釋放。其它的膠囊吸入器具有帶有膠囊室的旋轉儲藥盒，所述膠囊室與空氣導管成一線以便使劑量釋放(例如WO91/02558和GB 2242134)。它們包括多單位劑量類型的吸入器以及囊泡吸入器，它們在轉盤或帶上供給有限數量的單位劑量。
囊泡吸入器比膠囊吸入器提供更好的藥物防潮保護。通過刺破覆蓋層和囊泡箔層或者剝去覆蓋箔層以便獲得粉末。當使用囊泡帶來代替轉盤時，劑量的數量可以增加，但是對于病人來說更換空帶并不方便。因此，這樣的裝置經常與并入的劑量系統一起使用，該劑量系統包括用于傳送帶并打開囊泡袋的技術。
多劑量吸入器不含有預先計量量的粉末制劑。所述多劑量吸入器由相對較大的容器和由患者操作的劑量測量元件組成。容器具有多劑量，它們通過體積位移從粉末堆中單獨隔離出來。存在多種劑量測量元件，包括可旋轉膜(例如EP0069715)或盤(例如GB 2041763；EP0424790；DE 4239402和EP 0674533)、可旋轉圓筒(例如EP 0166294；GB 2165159和WO 92/09322)以及可旋轉平截頭體(例如WO92/00771)，其均具有需要用來自容器中的粉末裝填的腔體。其它的多劑量裝置具有測量滑片(例如US 5201308和WO 97/00703)或測量柱塞，該測量柱塞帶有局部或圓周凹槽以便從容器中將一定體積的粉末轉移至遞送室或空氣導管中，例如EP 0505321、WO 92/04068和WO92/04928。
對于多劑量吸入器裝置，可再現的劑量測量是主要關注點之一。
粉末制劑具有良好的和穩定的流動性質，這是因為劑量測量杯或腔的填充主要靠重力的影響。
對于重新加載的單劑量和多劑量吸入器，可以通過生產者來保證劑量測量的精度和可再現性。另一方面，多劑量吸入器可以含有更大數目的劑量，而預先準備劑量的操作次數通常較低。
因為在多劑量裝置中吸入氣流經常是直接穿過劑量測量腔體并且因為多劑量吸入器的較大和剛性的劑量測量系統不能被這樣的吸入氣流攪動，所以粉末塊簡單地從腔體中被帶走并且在釋放期間幾乎沒有得到去團聚作用。
因此，需要獨立的粉碎工具。然而，實踐中通常它們并不是吸入器設計的一部分。因為在多劑量吸入器中的大數目的劑量，所以粘附在空氣導管內壁以及去團聚裝置上的粉末必須最小化和/或必須可以實現這些部件的定期清潔，而不影響裝置中的殘余劑量。一些多劑量吸入器具有一次性藥物容器，其可以在取出規定劑量之后被更換(例如WO 97/000703)。對于這樣的帶有一次性藥物容器的半永久性多劑量吸入器，防止藥物蓄積的要求更加嚴格。
除了通過干粉吸入器應用以外，本發明的組合物可以通過氣體推進劑或所謂的噴霧器的方法以氣溶膠形式給藥，其中藥理活性物質的溶液可以在高壓下噴霧，以便產生可吸入顆粒的薄霧。這些噴霧器的優點在于可以完全省卻使用氣體推進劑。
例如，PCT專利申請號WO 91/14468和國際專利申請號WO97/12687中描述了這樣的噴霧器，在此處引用其內容。
通過吸入局部遞送至肺部的噴霧組合物可以例如被配制為水溶液或混懸液或氣溶膠，使用合適的液化推進劑從諸如計量劑量的吸入器的增壓包中將其遞送。適于吸入的氣溶膠組合物可以是混懸液或溶液，并且通常含有活性成分和合適的推進劑，例如碳氟化合物或含有氫的氯氟碳化合物或其混合物，特別是氫氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或其混合物。二氧化碳或其它合適的氣體也可用作推進劑。氣溶膠組合物可以只含拋射劑而不含其它賦形劑，或者可以任選地含有本領域已知的另外的制劑賦形劑，例如表面活性劑，如油酸或卵磷脂以及潛溶劑，如乙醇。增壓的制劑通常被置于以閥(例如計量閥)密封的罐中(例如鋁罐)并且與帶有噴嘴的調節器相配合。
通過吸入給藥的藥物希望具有可控的顆粒大小。吸入至支氣管系統的最佳顆粒大小通常為1-10μ，優選2-5μ。當被吸入的顆粒到達細小的氣道時，具有超過20μ大小的顆粒通常是過大的。為了實現這樣的顆粒大小，可以通過常規方法減小所生產的活性成分的顆粒大小，例如通過微粉化或超臨界流體技術。可以通過氣力分選或篩分來分離期望的部分。優選顆粒為晶體狀。
實現微粒化粉末的高劑量再現性是困難的，因為其流動性差并且特別易于團聚。為了改善干粉組合物的功效，顆粒在吸入器中應該較大，當釋放至呼吸道應該較小。因此，通常使用賦形劑，例如乳糖、甘露醇或葡萄糖。賦形劑的顆粒大小通常遠大于本發明的吸入藥物的顆粒大小。當賦形劑是乳糖時，其通常是碾磨的乳糖，優選晶體狀α-乳糖一水合物。
通常將增壓氣溶膠組合物裝入帶有閥，尤其是計量閥的罐中。如WO96/32150所述，罐可以任選地被諸如氟碳聚合物的塑料涂覆。罐與適于口腔遞送的調節器相配合。
用于鼻腔遞送的典型的組合物包括以上提及的用于吸入的那些組合物，并且還包括在諸如水的惰性介質中任選地與常規賦形劑組合的的溶液或混懸液形式的非增壓組合物，所述非增壓組合物可以通過鼻腔泵給藥，所述賦形劑例如為緩沖劑、抗微生物劑、粘膜粘著劑、張力調節劑和粘度調節劑。
通常的皮膚和經皮制劑包括常規的水或非水介質，例如乳膏、軟膏、洗液或糊劑或者是藥膏、貼劑或膜的形式。
根據本發明，所使用的(a)皮質類固醇和(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑的比例是可以變化的。活性物質(a)和(b)可能以其溶劑化物或水合物的形式存在。取決于化合物(a)和(b)的選擇，本發明范圍內使用的重量比可根據各種形式的鹽的不同的分子量而變化。本發明的藥物組合通常可以(b)∶(a)為1∶100至100∶1、優選1∶50至50∶1的重量比含有(a)和(b)。
下列具體的重量比是基于根據本發明尤其優選的化合物(b)3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物以及皮質類固醇布地奈德和二丙酸倍氯米松。
在布地奈德的情況下，本發明的藥物組合可以例如(b)∶(a)為1∶10至50∶1、優選1∶5至10∶1、優選1∶4至5∶1、最優選1∶2至2∶1的重量比含有(a)和(b)。
正常地以含有(a)和(b)組合的本發明的藥物組合物給藥，以便3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物和布地奈德一起以每單次劑量5至5000μg的劑量存在，優選10至2000μg，更優選15至1000μg，更好的為20至800μg。
例如，在3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物用作(b)以及布地奈德用作(a)的組合中，本發明的組合物可以含有例如20至1000μg的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物和50至500μg的布地奈德，但并非將本發明的范圍限制于此。
例如，當(a)為二丙酸倍氯米松時，本發明的活性物質組合可以(b)∶(a)為1∶100至50∶1、優選1∶50至30∶1、優選1∶10至20∶1、最優選1∶5至10∶1的重量比含有3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物和(a)。
正常地以含有(a)和(b)組合的本發明的藥物組合物給藥，以便3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物和二丙酸倍氯米松一起以每單次劑量5至5000μg的劑量存在，優選50至2000μg，更優選100至1000μg，甚至更優選200至800μg。
例如，在3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物用作(b)以及二丙酸倍氯米松用作(a)的組合中，本發明的組合物可以含有例如20至1000μg的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物和20至800μg的二丙酸倍氯米松，但并非將本發明的范圍限制于此。
應用于本發明組合的上述可能劑量的實例應理解為指單次應用的劑量。然而，這些實例不應理解為排除了以本發明組合多次給藥的可能性。根據藥物需要，患者也可以接受多次吸入性應用。作為實例，患者例如可以在治療期間的早上，每天兩次或三次接受本發明的組合(例如使用粉末吸入器、MDI等吸入兩次或三次噴霧)。當上述劑量實例僅被理解為單次應用(即每次噴霧)的劑量實例時，多次應用本發明組合導致上述實例的多倍劑量。本發明組合的應用可以是例如每天一次，或根據抗膽堿劑的活性持續時間，每天兩次，或兩天或三天一次，或甚至根據“需要”(偶爾一天三次或更多次)。
優選組合物是單位劑型，例如片劑、膠囊或定量氣溶膠劑量，以便患者可以單劑量給藥。
每一劑量單位適宜地含有20μg至1000μg并且優選50μg至400μg的本發明的M3拮抗劑或其藥物可接受的鹽，以及1μg至800μg并且優選20μg至500μg的本發明的皮質類固醇。
實現療效所需的每一活性成分的量當然可以隨特定的活性成分、給藥途徑、治療對象以及具體的治療病癥或疾病而變化。
活性成分可以每天給藥1至6次，足以達到期望的活性。優選活性成分每天一次或兩次給藥。
可以預見，所有的活性成分可以同時或時間非常接近地給藥。或者，在早上服用一種或兩種活性成分并在這天晚些時候服用其它的活性成分。或者，以其它的方案，每天兩次服用一種或兩種活性成分，并在服用一天兩次的劑量中的一種時或者在其它時間每天一次服用其它的活性成分。優選同時服用至少兩種活性成分，更優選服用全部活性成分。優選兩種活性成分，更優選全部活性成分作為混合物給藥。
本發明的活性物質組合物優選以使用吸入器輔助遞送的吸入組合物形式給藥，尤其是干粉吸入器，然而，任何其它形式或腸胃外的或口服應用也是可以的。此處，吸入組合物的應用是優選的應用形式，尤其是在治療阻塞性肺病或哮喘中。
作為制劑的實施例引用下列劑型實施例1可吸入粉末
實施例2可吸入粉末
實施例3可吸入粉末
實施例4可吸入粉末
實施例5可吸入粉末
實施例6氣溶膠
實施例7氣溶膠
藥理活性令人吃驚的是，如果通式(I)的抗毒蕈堿與一種或多種皮質類固醇一起使用時，在治療呼吸道炎性或阻塞性疾病中觀察到了意想不到的有益療效。考慮到該療效，可使用比在在常規方法的單一療法中所使用的各自化合物更小的劑量來使用本發明的藥物組合物。這降低了例如當皮質類固醇給藥時，所不期望的可能發生的副作用。
上述組合物是本發明優選實施方案的實施例，其中通式I的M3拮抗劑與皮質類固醇組合。這些新的組合與本領域已知的M3拮抗劑與皮質類固醇組合相比，表現出顯著的治療優勢。
具體地，與噻托溴銨和布地奈德或倍氯米松的等量治療組合相比，通式I的M3拮抗劑與諸如布地奈德或倍氯米松等的皮質類固醇的組合對于氣管環對過敏原的收縮反應產生了顯著地并且一致地更強抑制作用。
以下的對比實施例給出了含有本發明最優選的M3拮抗劑，即3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物(化合物1)的組合的有益性質。
材料與方法使用來自Harlan Ibérica(St.Feliu de Codines，Spain)的雄性Dunkin-Hartley豚鼠(重380-420g)。在保持為22±2℃的房間內，在12小時的光照-黑暗循環下馴養，可以自由獲取食物和水直至實驗的開始。
在研究的第0和第7天，以5mg/ml卵清蛋白溶液通過兩段時間的煙霧化使動物致敏。煙霧化過程包括兩次30-s的噴霧(Efbe噴槍裝置)，中間間隔5分鐘，在該過程開始以后將動物保持在有機玻璃箱中10分鐘。
從實驗開始的第14至20天，對動物實施安樂死并取出氣管組織。切除單個的氣管環并將其懸浮在含有Krebs溶液的器官浴槽中。一旦與力等長傳感器(force isometric transducer)接觸，其就受到1g的基本靜息張力，使用O2中含5％CO2的混合氣進行平衡并維持在37℃。
使標本保持平衡不少于60分鐘，然后向浴槽中加入介質或被測化合物。首先加入皮質類固醇(如果存在)，并且在孵育45分鐘以后，隨后加入M3拮抗劑使體系再維持15分鐘。此時，加入卵清蛋白(在浴槽中的最終濃度為10μg/ml)以引起收縮反應，立即測量所述收縮反應。
使用力等長傳感器測定的收縮反應以mg表示。
結果表1給出所得的結果。
表1.-布地奈德、倍氯米松及其與化合物1和噻托銨(tiotropium)的組合在卵清蛋白致敏豚鼠的離體氣管環中對抗原誘導的收縮的抑制作用的比較
表1和

圖1中總結的結果顯示了下列效應單獨的布地奈德產生了抑制收縮反應的一致作用，而倍氯米松產生了更小的作用。布地奈德的結果與Persson等人(Int Arch AllergyApplImmunol 1989；88381-385)的報道一致，結論為布地奈德降低了豚鼠氣管環對抗原誘導的IgE驅使的收縮的敏感性。
當化合物1與布地奈德組合，但保持其各自孵育時間時，其抑制作用比單獨的布地奈德所得到的抑制作用要大。
另一方面，當噻托銨與布地奈德組合時，抑制作用比單獨的甾族試劑所產生的抑制作用要稍微小些。
當化合物1與倍氯米松組合時，得到的抑制作用比單獨的倍氯米松所產生的抑制作用要大。
當噻托銨與倍氯米松組合時，得到的抑制作用也比該單獨的甾族試劑所產生的抑制作用要大，但是抑制作用不如與化合物1組合時所得到的抑制作用大。
無論如何，皮質類固醇與化合物1的組合所產生的抑制作用要比相同的皮質類固醇與噻托銨的組合所產生的抑制作用要大。
總之，本實驗表明，本發明的M3拮抗劑與甾族試劑的組合，與噻托銨和相同的甾族試劑的組合相比，在有效致敏的豚鼠的氣管環中更加有效地抑制對抗原的收縮反應。
因此，本發明的組合在治療上具有有益的性質，其使得所述組合尤其適于各類患者中的呼吸系統疾病。
附圖簡要說明圖1顯示了單獨的皮質類固醇或其與本發明的M3拮抗劑的組合在卵清蛋白致敏豚鼠的離體氣管環中對抗原誘導的收縮的抑制作用。
權利要求
1.包含(a)皮質類固醇和(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑的組合，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述陰離子X是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子。
2.如權利要求1所述的組合，其中所述M3毒蕈堿受體拮抗劑(b)是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物。
3.如權利要求1或2所述的組合，特征在于所述活性成分(a)和(b)形成單一藥物組合物的一部分。
4.包含(a)皮質類固醇和權利要求1或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑的產品，其作為組合的制劑在治療患有或易感于應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病的患者中同時、協同、分別或順序地使用。
5.包含權利要求1或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑以及說明書的試劑盒，用于在治療患有或易感于應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病的動物患者中與(a)皮質類固醇同時、協同、分別或順序地聯合使用。
6.包含權利要求1或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑和(a)皮質類固醇的包裹，用于在治療應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病中同時、協同、分別或順序地使用。
7.權利要求1或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于在治療患者中應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病中與(a)皮質類固醇同時、協同、分別或順序地聯合使用。
8.(a)皮質類固醇在制備藥物中的用途，所述藥物用于在治療患者中應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病中與權利要求1或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑同時、協同、分別或順序地聯合使用中。
9.(a)皮質類固醇和權利要求1或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗在制備藥物中的用途，所述藥物用于同時、協同、分別或順序地使用來治療人或動物患者中應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病。
10.治療患有或易感于應答M3拮抗作用的呼吸系統疾病或病癥的人或動物患者的方法，所述方法包括對所述病患同時、協同、分別或順序地給予有效量的權利要求1或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑和(a)皮質類固醇。
11.如權利要求4所述的產品、如權利要求5所述的試劑盒、如權利要求7至9所述的用途或如權利要求10所述的方法，其中所述呼吸系統疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
12.如權利要求1至11中任一權利要求所述的組合、產品、試劑盒、包裹、用途或方法，其中所述皮質類固醇選自包括地塞米松、布地奈德、倍氯米松、去炎松、地塞米松、莫米松、環索奈德、氟替卡松、氟尼縮松、地塞米松磷酸鈉及其酯，以及6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸(S)-氟甲基酯。
13.如權利要求1至12中任一權利要求所述的組合、產品、試劑盒、包裹、用途或方法，其中所述皮質類固醇選自包括布地奈德和二丙酸倍氯米松。
14.如權利要求1至13中任一權利要求所述的組合、產品、試劑盒、包裹、用途或方法，其中所述皮質類固醇為布地奈德。
15.如權利要求1至13中任一權利要求所述的組合、產品、試劑盒、包裹、用途或方法，其中所述皮質類固醇為二丙酸倍氯米松。
16.如權利要求1至3所述的組合、如權利要求4所述的產品、如權利要求5所述的試劑盒或如權利要求6所述的包裹，其中這樣的組合、產品、試劑盒或包裹還包括(c)另一活性化合物來同時、分別或順序地使用，所述活性化合物選自(a)PDE IV抑制劑，(b)β2激動劑，(c)白細胞三烯D4拮抗劑，(d)egfr-激酶抑制劑，(e)p38激酶抑制劑和(f)NK1受體激動劑。
17.如權利要求16所述的組合、產品、試劑盒或包裹，其中所述活性化合物(c)選自包括(a)PDE IV抑制劑和(b)β2激動劑。
全文摘要
包含(a)皮質類固醇和(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑的組合，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑是具有陰離子X的鹽形式的3(R)－(2－羥基－2，2－二噻吩－2－基乙酰氧基)－1－(3－苯氧基丙基)－1－氮鎓二環[2.2.2]辛烷，所述陰離子X是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子。
文檔編號A61P11/00GK1972716SQ200580017694
公開日2007年5月30日 申請日期2005年5月31日 優先權日2004年5月31日
發明者若爾迪·格拉斯埃斯卡赫多, 哈米什·賴德, 皮奧·奧維斯迪亞士, 赫蘇斯·列那斯卡爾沃 申請人:阿爾米雷爾普羅迪斯制藥有限公司