共軛精神藥物及其用途的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：1109009閱讀：1101來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：共軛精神藥物及其用途的制作方法
            
技術領域：
            和背景本發(fā)明涉及精神藥物和有機酸的新型化學共軛體及其用途。更具體而言，本發(fā)明涉及精神藥物(其也可以有抗增生活性和/或化學致敏活性)和所選擇的減少由精神藥物引起的副作用、提高精神藥物的治療活性和/或為了發(fā)揮抗增殖活性的有機酸的新型化學共軛體，及其在治療精神和/或增殖紊亂和疾病中及在化學致敏作用中的用途。與現有領域的精神藥物相比，本發(fā)明的新型化學共軛體其特征在于較高的治療活性和最少的不良副作用。
            
精神藥物是通過調節(jié)神經信號轉導主要作用于中樞神經系統(tǒng)(CNS)的藥理劑。因此，精神藥物是眾所周知的，在此是指在CNS發(fā)揮活性作用以治療CNS相關損傷的藥理劑，包括，例如抗精神病藥物、抗抑郁劑、抗驚厥劑、抗焦慮劑、腦衍生酶抑制劑等。
            
不幸的是，精神藥物給藥通常與不良副作用有關，如癲癇、頭痛、疲勞、過度興奮、眩暈和更多的，這些不良副作用嚴重限制了其使用。例如，這類副作用全面的列表在“The Merck Manual of MedicalInformation”(Merck & Co.Inc.)中。
            
精神抑制藥物，例如，也被稱為精神抑制劑或安定藥，是在治療中樞神經系統(tǒng)精神疾病和紊亂中，如精神分裂癥中，廣泛使用的典型抗精神藥物。安定藥的抗精神病效應歸因于其拮抗/阻斷中樞多巴胺受體的能力。精神抑制藥物被認為是典型的抗精神藥物，包括，例如吩噻嗪類，在此類中是脂肪族化合物(例如氯丙嗪)、哌啶類(例如硫利噠嗪)和哌嗪類(例如氟奮乃靜)；丁酰苯類(例如氟哌啶醇)；硫雜蒽類(例如氟哌噻噸)；氧化吲哚類(例如嗎茚酮)；二苯氧氮平類(例如洛沙平)和聯苯哌啶類(例如匹莫齊特)。
            
然而，現有可用的精神抑制藥物給藥經常與不良副作用有關。本領域內眾所周知，精神抑制劑誘發(fā)錐體外系癥狀，此癥狀包括僵硬、震顫、運動過慢(緩慢運動)和智力遲鈍(緩慢思考)，以及遲發(fā)性運動障礙、急性張力障礙反應和靜坐不能。實際上，用精神抑制藥物長期治療超過一年的患者約5％發(fā)展為遲發(fā)性運動障礙的病理改變。
            
抗精神病藥物的不同類別包括非典型抗精神病藥。非典型的抗精神病藥物有受體結合側面，除多巴胺D2受體外包括與中樞5羥色胺2受體(5-HT2)結合。非典型的抗精神病藥物包括，例如氯氮平、奧氮平和利培酮，且通常其特征為高度抗5羥色胺活性和對多巴胺D2受體相對低的親和力。一些非典型的抗精神病藥物，如氯氮平，被認為進一步地拮抗腎上腺素能、膽堿能和組胺能受體。
            
與安定藥不同，非典型的抗精神病藥物引起最少的錐體外系癥狀，并且?guī)缀醪灰疬t發(fā)性運動障礙、靜坐不能或急性張力障礙反應。然而，其給藥包含其它的副作用，如體重增加、情緒障礙、性功能障礙、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓、多涎、降低癲癇閾值及，尤其是粒細胞缺乏癥。
            
與典型和非典型的抗精神病藥物，在此也指抗精神病藥，相關的嚴重副作用對其使用產生了較多的限制，并且已作出了大量努力以開發(fā)沒有這些副作用的抗精神病藥物。
            
美國專利第6,197,764號公開了氯氮平(一個非典型抗精神病藥物)和含12-26個碳原子，優(yōu)選16-22個碳原子的脂肪酸的化學共軛體。這些共軛體的特征在于擴展了治療效果，該共軛體允許給予其較低的劑量以產生抗精神病的治療作用，因此降低了發(fā)生嚴重副作用的機會。因此，這些共軛體對于非共軛的非典型抗精神病藥物是有益的和有利的。然而，美國專利第6,197,764號未能公開這類包括其它抗精神病藥物的有利的共軛體，并且該專利進一步限制了包括長鏈脂肪酸的共軛體。應當指出，其它抗精神病藥，主要是安定藥，和長鏈脂肪酸的酯共軛體在本領域內眾所周知。然而，這類共軛體的目標主要在于促進大腦滲透以及延長藥物在體內的壽命，并不是為了積極地減少或預防副作用而設計。
            
美國專利第3,966,930號公布了氟取代的吩噻嗪衍生物，此衍生物有顯著的抑制精神特性和相對低程度的不希望有的副作用。然而，雖然美國專利第3,966,930號要求的部分氟取代的吩噻嗪類衍生物包括在其鏈中含有1-17個碳原子的酰基，但是試驗數據限于僅包括來自乙二酸或馬來酸(即分別包括2和4個碳原子的有機酸)的?；姆脏玎侯愌苌?。與其它已知的安定藥相比，公開的吩噻嗪類衍生物有更長的療效，所以其特征在于引發(fā)的副作用的程度相對較低。這些化合物的延長的療效主要歸因于吩噻嗪取代基(例如氟和三氟甲基)，而其與有機酸的共軛體目的主要在于使其容易制劑配方。
            
作為用精神藥物，主要是安定藥，治療的結果，關于錐體外系癥狀的發(fā)展的最近的研究表明包含多巴胺能受體D1和D2失調的機理，這進一步伴發(fā)了腦內γ-氨基丁酸(GABA)系統(tǒng)活性的降低。
            
GABA是腦內重要的抑制性神經遞質，已知此物質影響情緒穩(wěn)定活性、抗焦慮活性和肌肉松弛活性，且進一步已知是與某些中樞神經系統(tǒng)紊亂和疾病有關。關于錐體外系癥狀的最近研究表明GABA激動劑可以進一步用于減少精神抑制劑引起的副作用，因此有另外的治療潛能。
            
過去的研究已經表明GABA激動劑能干擾其它腦神經遞質，且尤其是多巴胺系統(tǒng)。因此，研究證明GABA激動劑能拮抗精神抑制劑引起的多巴胺受體敏感性增加，因此能改善精神抑制劑引起的運動障礙[1]。而且，研究表明一些已知的直接GABA激動劑(例如蠅蕈醇和SL76002)對于氟哌啶醇引起的僵住癥產生雙相作用，以致于高劑量激動劑加強氟哌啶醇-引起的僵住癥，而低劑量激動劑抑制刻板性的僵住癥行為。其它研究報道了GABA激動劑進一步引起抗驚厥活性[2]。
            
GABA激動劑的使用是受限的，由于它們包含親水功能基團(例如游離羧基和游離氨基)，且因此不容易穿過血腦屏障(BBB)。然而，實踐證明這類化合物和脂肪氨基酸或肽的化學共軛基本上能促進它們穿過血腦屏障(BBB)[3]。
            
的確，美國專利第3,947,579、3,978,216、4,084,000、4,129,652和4,138,484號公開了已知的穿過血腦屏障的GABA類化合物(與GABA藥理學相關的化合物)，如γ-羥基丁內酯、γ-羥基丁酸、氨基氧乙酸、5-乙基-5-苯基-2-吡咯烷酮、1-羥基-3-氨基-2-吡咯烷酮和β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸，當與精神抑制藥物一同給藥時，允許使用稍微低劑量的精神抑制藥物以獲得和使用高劑量抗精神抑制藥物而未給予上述GABA類化合物獲得的作用同樣的抗精神病作用，同時，稍微降低錐體外系副作用。據說，通過使用較低劑量的精神抑制藥物可以獲得同樣的抗精神病作用，因為GABA類化合物可以說是增強聯合給予的抗精神病藥物的抗精神病活性。
            
最近的研究揭示一些精神藥物，尤其是吩噻嗪類，在不同的細胞系中進一步發(fā)揮有效的抗增殖活性，如神經細胞、膠質細胞、黑色素瘤細胞、乳腺細胞、結腸細胞、前列腺細胞、淋巴瘤和白血病，以及原代人角膜細胞[4]。已知對鈣調節(jié)蛋白發(fā)揮特異性抑制作用“新半芥型吩噻嗪類”已由國家癌癥研究所(the National Cancer Institute，NCI)檢測。在60種不同人癌細胞系的體外篩選中觀察到吩噻嗪類的抗增殖活性。一些吩噻嗪類進一步顯示了在動物模型中明顯抑制腫瘤生長的作用。與一般人群比較，這些結果與在采用精神抑制藥物治療的精神分裂癥患者中的癌癥發(fā)生的低頻度一致。
            
WO02/43652，在此完全引入作為參考，該專利說明了各種典型和非典型精神藥物在治療增殖性疾病中的用途。尤其是，WO02/43652說明了環(huán)狀精神藥物(例如三環(huán)、二環(huán)和單環(huán))在治療各種腫瘤中，包括神經膠質瘤，黑色素瘤，成神經細胞瘤，結腸、肺和前列腺癌癥，以及在治療多藥物耐受(MDR)腫瘤細胞中，如B16黑色素瘤細胞(已知對多柔比星和秋水仙堿耐受)和成神經細胞瘤(SH-SY5T，對5-FU和多柔比星耐受)能作為有效的藥物。并且，除了教導了精神藥物在治療MDR癌癥中的活性，WO02/43652進一步教導了對于細胞毒藥物，精神藥物作為化學致敏劑的用途，即作為有效致敏癌癥細胞的化合物，特別是MDR癌癥細胞。
            
然而，盡管WO02/43652中的教導是非常有利的，特別是在治療MDR癌癥中精神藥物的抗增殖和化學致敏活性方面，但是這些精神藥物的使用非常受限于由此引起的不良副作用。
            
丙戊酸是具有抗驚厥活性的精神藥物，因此是目前已知的并用作癲癇癥的批準藥物。近來，有研究表明丙戊酸在體內和體外的確定的細胞系中發(fā)揮抗增殖作用，并且初步報告已表明其對治療人類血液和實體瘤的用途。研究表明丙戊酸的抗增殖活性來自其組蛋白脫乙酰基酶抑制(HDACI)活性[16-22]。然而，進一步的研究表明抗癲癇藥(例如抗驚厥劑)和抗癌癥活性之間的普遍關系。
            
丁酸(BA)和4-苯基丁酸(PBA)，GABA是其衍生物，上述兩個化合物也是已知的在體外廣譜贅生細胞內用作分化和抗增殖藥物[5]。丁酸和4-苯基丁酸均被認為是pleotropic劑，且它們最顯著的活性之一是在核組蛋白內可逆性增加乙?；?，這引起在轉錄活性中染色質釋放和改變[6]。人們認為這種作用機理進一步與丁酸和4-苯基丁酸的抗癌活性有關。
            
因此，現有技術教導精神藥物作為抗增殖劑和化學致敏劑在治療中樞神經系統(tǒng)紊亂和疾病中的用途，以及在治療增殖紊亂和疾病如惡性與良性腫瘤和MDR癌癥中的用途?，F有技教導術進一步說明GABA激動劑(包括GABA本身)作為減少精神抑制藥引起的副作用的潛在藥物的用途以及丁酸和其衍生物作為抗增殖劑的用途。
            
然而，對于其特征在于改善治療活性和降低副作用的精神藥物，仍舊有廣泛的認知必要，且是非常有利的，上述藥物也用作抗增殖劑和用作化學致敏劑。
            
發(fā)明概述根據本發(fā)明，提供了(i)精神藥物和有機酸的化學共軛體，選取有機酸以減少由精神藥物引起的副作用、以提高精神藥物治療療效和/或以發(fā)揮抗增殖活性；(ii)精神藥物和GABA激動劑(包括GABA本身)的化學共軛體；(iii)精神藥物和抗增殖劑的化學共軛體；(iv)精神藥物和鎮(zhèn)痛藥的化學共軛體；(v)它們的合成方法；(vi)其在治療和/或預防精神紊亂和疾病中的用途，同時降低常規(guī)精神藥物的特征性副作用和/或提高其促精神效能；(vii)其在治療和/或預防增殖紊亂和疾病中的用途；和(viii)其作為化學致敏劑的用途。
            
在此表明精神藥物的化學共軛體其特征為將不良副作用降到最小，提高促精神治療活性和抗增殖活性以及化學致敏活性。在此進一步顯示與其母體化合物相比，在治療效果方面和將副作用降到最低方面，這類化學共軛體意外地產生協同效應。
            
因此，根據本發(fā)明的一方面，提供了一種化學共軛體，包含與第二化學部分共價連接的第一化學部分，其中所述的第一化學部分是精神藥物殘基，且進一步地其中所述的第二化學部分選取有機酸殘基，以便當給予精神藥物本身時減少由精神藥物引起的副作用，提高精神藥物的療效和/或發(fā)揮抗增殖活性。
            
在本發(fā)明的一個實施方案中，精神藥物殘基包括一個精神藥物的任意一個殘基，排除抗精神病藥物。
            
在本發(fā)明的另一個實施方案中，第二化學部分是止痛劑殘基且精神藥物是如在下文中所確定的。
            
根據本發(fā)明的另一方面，提供了藥物組合物，包含作為活性成分的本發(fā)明的化學共軛體和可藥用載體。
            
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選包裝在包裝材料中，且通過包裝材料上或內的印刷辨別，用于治療中樞神經系統(tǒng)(CNS)紊亂或疾病，用于治療增殖紊亂或疾病，和/或用于與化療藥物聯用和/或在化學致敏有益的醫(yī)療條件下的化學致敏。
            
根據本發(fā)明的另一方面，提供了一種在受試者中治療或預防CNS紊亂或疾病的方法，該方法包含給予受試者治療有效量的本發(fā)明的化學共軛體。
            
根據下述的本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中的另一特征，CNS紊亂或疾病選自精神障礙或疾病、焦慮障礙、分離性障礙、人格障礙、心境障礙、情感障礙、神經變性疾病或障礙、驚厥性疾患、border line障礙和精神疾病或障礙。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，CNS紊亂和疾病選自精神分裂癥、妄想癥、兒童精神病、杭延頓氏舞蹈病、吉累斯·德拉圖雷特氏綜合征、抑郁、躁狂性抑郁、焦慮、帕金森氏癥、阿耳茨海默氏癥和癲癇。
            
根據本發(fā)明的另一方面，提供了一種在受試者中治療或預防增殖紊亂或疾病的方法，該方法包含給予受試者治療有效量的本發(fā)明的化學共軛體。
            
根據下述的本發(fā)明優(yōu)選實施方案中的另一特征，增殖紊亂或疾病選自腦腫瘤、腦轉移和外周腫瘤。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，增殖紊亂是癌癥，如多重耐藥的癌癥。
            
根據本發(fā)明的另一方面，提供了一種化學致敏作用的方法。該方法包含給予需要此治療的受試者化學治療有效量的一個或多個化療藥物和化學致敏有效量的本發(fā)明的化學共軛體。
            
根據下述的本發(fā)明優(yōu)選實施方案中的另一特征，受試者患有癌癥如多重耐藥的癌癥。
            
根據下述的本發(fā)明優(yōu)選實施方案中的另一特征，第二化學部分與第一化學部分通過選自下列的一個鍵共建連接羧酸酯鍵、烷氧基羧酸酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵和硫酯鍵。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，第二化學部分選自抗增殖劑殘基、止痛劑殘基和GABA激動劑殘基。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，精神藥物有抗增殖活性。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，精神藥物有化學致敏活性。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，精神藥物殘基選自吩噻嗪類殘基、吩噻嗪類衍生物殘基和丙戊酸殘基。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，精神藥物殘基是抗精神病藥物殘基。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，抗精神病藥物殘基選自典型的抗精神病藥物殘基和非典型精神病藥物殘基。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，精神藥物殘基是抗抑郁劑殘基如，例如氟西汀殘基和去甲替林殘基。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，精神藥物殘基選自抗焦慮藥物殘基、抗抑郁劑殘基、鎮(zhèn)痙藥殘基、抗帕金森氏癥藥物殘基、乙酰膽堿酯酶抑制劑殘基、MAO抑制劑殘基、三環(huán)類精神藥物殘基、二環(huán)類精神藥物殘基、單環(huán)類精神藥物殘基、吩噻嗪類殘基、苯并二氮類殘基和丁酰苯類殘基。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，精神藥物殘基選自氯丙嗪殘基、奮乃靜殘基、氟奮乃靜殘基、氯哌噻噸殘基、醋酸奮乃靜殘基、氟哌啶醇殘基、苯哌利多殘基、溴哌利多殘基、氟哌利多殘基、螺哌隆殘基、匹莫齊特殘基、哌西他嗪殘基、amilsulpride殘基、舒必利殘基、氯噻平殘基、齊拉西酮殘基、瑞莫必利殘基、舒托必利殘基、阿立必利殘基、奈莫必利殘基、氯氮平殘基、奧氮平殘基、齊拉西酮殘基、舍吲哚殘基、喹硫平殘基、氟西汀殘基、氟伏沙明殘基、地昔帕明殘基、帕羅西汀殘基、舍曲林殘基、丙戊酸殘基、替馬西泮殘基、氟替馬西泮殘基、度氟西泮殘基、奧沙西泮殘基、勞拉西泮殘基、氯甲西泮殘基、西諾西泮殘基、氟他唑侖殘基、氯吡西泮殘基、甲丙氨酯殘基、卡立普多殘基、醋奮乃靜殘基、卡奮乃靜殘基、地西拉嗪殘基、priciazine殘基、哌泊塞嗪殘基、高氟奮乃靜殘基、哌美他嗪殘基、perthipentyl殘基、氟哌噻噸殘基、哌氟替索殘基、替氟替索殘基、oxypethepin殘基、三氟哌多殘基、五氟利多殘基、meclobemide殘基、norclomipramine殘基、阿莫西平殘基、去甲替林殘基、普羅替林殘基、瑞波西汀殘基、他克林殘基、雷沙吉蘭殘基、amantidine殘基、dulexatine殘基、苯巴比妥殘基和苯妥英殘基。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，GABA激動劑殘基選自(±)-巴氯芬殘基、γ-氨基丁酸(GABA)殘基、γ-羥基丁酸殘基、氨基羥乙酸殘基、β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸殘基、4-哌啶甲酸、哌啶-4-磺酸殘基、3-氨基丙基亞膦酸殘基、3-氨基丙基次膦酸殘基、3-(氨基丙基)甲基次磷酸殘基、1-(氨基甲基)環(huán)己烷基乙酸殘基(加巴噴丁)、4-氨基-5-己烯酸(γ-乙烯基GABA，氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸殘基。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，抗增殖劑殘基選自丁酸殘基和4-苯基丁酸殘基。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，止痛劑殘基是非甾體抗炎藥物殘基。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，有機酸殘基具有通式-R-C(＝O)-其中，R選自被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基及R1，而R1是通式殘基-Z-C(＝O)O-CHR2-R3其中，Z選自單鍵，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基；R2選自氫和含1-10個碳原子的烷基；且R3選自氫、被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，R是被取代的或未被取代的含3-5個碳原子的烷基。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，有機酸殘基選自丁酸殘基、戊酸殘基、4-苯基丁酸殘基、4-氨基丁酸殘基、維甲酸殘基、舒林酸殘基、乙酰水楊酸殘基、布洛芬殘基、丙二酸殘基、琥珀酸殘基、戊二酸殘基、富馬酸殘基和鄰苯二甲酸殘基。
            
根據本發(fā)明的另一方面，提供了一種合成本發(fā)明化學共軛體的方法。該方法包含有機酸和精神藥物反應，以便獲得與精神藥物殘基共價連接的有機酸殘基。
            
根據下述的本發(fā)明優(yōu)選實施方案中的另一特征，有機酸殘基通過羧酸酯鍵與精神藥物殘基共價連接，且該方法進一步包含在發(fā)生反應之前，將有機酸轉化為其?；妊苌?。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，有機酸殘基通過硫酯鍵與精神藥物殘基共價連接，且該方法進一步包含在發(fā)生反應之前，將有機酸轉化為其?；妊苌?，并將精神藥物轉化為其巰基衍生物。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，有機酸殘基通過酰胺鍵與精神藥物殘基共價連接，且該方法進一步包含在發(fā)生反應之前，將有機酸轉化為其?；妊苌?，并將精神藥物轉化為其胺衍生物。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，有機酸殘基通過烷氧基羧酸酯鍵與精神藥物殘基共價連接，且該方法進一步包含在發(fā)生反應之前，將精神藥物轉化為其氯代烷基酯衍生物。
            
根據在所述的優(yōu)選實施方案中的又一個特征，有機酸殘基通過亞胺鍵與精神藥物殘基共價連接，且該方法進一步包含在發(fā)生反應之前，將有機酸轉化為其醛衍生物，且將精神藥物轉化為其胺衍生物。在上述方法中使用的有機酸和精神藥物優(yōu)選來自本發(fā)明的如上文所述的有機酸殘基和精神藥物殘基。
            
由于有機酸是包含游離氨基基團的GABA激動劑，所述方法進一步包含在發(fā)生反應之前用保護基保護游離氨基基團，以便通過反應獲得與精神藥物殘基共價連接的有機酸的氨基被保護的殘基，并在獲得與精神藥物殘基共價連接的有機酸的氨基被保護的殘基后除去保護基團。優(yōu)選地，此方法進一步包含在保護后和反應前，將有機酸轉化為其?；溥蜓苌?。
            
通過提供新的和有效的精神藥物的化學共軛體，本發(fā)明成功地公開了現有已知構型的缺點。對于治療和預防精神的和/或增殖紊亂和疾病及對于用作化學致敏劑，此共軛體將不良副作用降到最低且發(fā)揮較高的治療活性。
            
附圖簡述本發(fā)明在此僅通過實施例并參考詳細的附圖進行敘述。現詳細地特別參照附圖，強調所示的詳細說明是通過實施例的方式，并僅為了解說討論本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，并且在提供被認為是最有用的和易于理解的本發(fā)明的原則和概念方面的敘述的過程中顯示。在這方面，未償試比本發(fā)明的基本理解必要的更詳細的結構性細節(jié)，應用附圖描述使本領域的技術人員清楚可在事實上體現的發(fā)明的多種形式。
            
在附圖中
            

            
圖1a和1b顯示的是棒圖和曲線圖，通過構效關系(StructureActivity Relationship，SAR)研究獲得，證明了在大鼠中腹膜內注射5mg/Kg體重的奮乃靜和其等摩爾劑量的化學共軛體，奮乃靜和其根據本發(fā)明的化學共軛體(AN167、AN168和AN130)對總的僵住癥(圖1a)和催乳素的血漿水平(圖1b)的影響；圖2是棒圖，證明了在大鼠中用5mg/kg奮乃靜和等摩爾劑量的其根據本發(fā)明的的化學共軛體(SAR研究)處理后的總的僵住癥；圖3a和3b顯示的是棒圖和曲線圖，證明了奮乃靜(5mg/kg)、氟奮乃靜(7.5mg/kg)和其根據本發(fā)明的化學共軛體(AN167、AN168、AN180和AN187)(給予等摩爾劑量)在大鼠中對總的僵住癥的影響(圖3a)和奮乃靜、氟奮乃靜和其GABA化學共軛體AN168和AN187在大鼠中對催乳素血漿水平的影響；圖4a-b是對照曲線圖，證明了在大鼠中，由奮乃靜和其根據本發(fā)明的化學共軛體(圖4a)以及氟奮乃靜和其根據本發(fā)明的化學共軛體(圖4b)引起的僵住癥的時間進程；圖5a和5b顯示的是棒圖和對照曲線圖，證明了在大鼠中，奮乃靜和本發(fā)明的GABA的化學共軛體(化合物AN168)和等摩爾劑量的奮乃靜和GABA的混合物對僵住癥的影響；圖6是棒圖，證明了在大鼠中，本發(fā)明的化學共軛體AN167和AN168對總的僵住癥的影響(四個獨立實驗的平均值)；圖7a和7b顯示的是棒圖，證明了在小鼠中，AN168、等摩爾劑量的奮乃靜以及等摩爾劑量的奮乃靜和GABA混合物的化學共軛體對僵住癥的影響，測定了在2分鐘內達到目標的動物百分數(圖7a)和動物達到目標所花費的時間(圖7b)；圖8a和8b表示對照曲線圖，證明了在大鼠中，口服給予奮乃靜和其化學共軛體AN168對僵住癥的影響，通過“鋼琴”(piano)試驗法測定(圖8b表示在圖8a中進行的實驗3個月后進行的實驗中獲得的數據)；圖9a和9b表示棒圖，證明了在大鼠中通過口服給予各種濃度的奮乃靜和其AN168化學共軛體引起的總的僵住癥，通過“鋼琴”試驗法測定(圖9b表示在圖9a中進行的實驗3個月后進行的實驗中獲得的數據)；圖10a和10b是對照曲線圖和棒圖，證明了在大鼠中，口服給予各種濃度的奮乃靜和其化學共軛體AN168對僵住癥時間進程的影響(圖10a)和對總的僵住癥的影響(圖10b)，在24小時期間通過“鋼琴”試驗法測定；圖11是棒圖，證明了在大鼠中，口服給予各種濃度的奮乃靜和AN168對總的僵住癥的影響，通過“壁(wall)”試驗法測定；圖12表示對照曲線圖，證明了在大鼠中，口服給予奮乃靜和AN168對催乳素血漿水平的影響；圖13表示對照曲線圖，證明了奮乃靜和其本發(fā)明的化學共軛體AN130、AN167和AN168對B16鼠類黑色素瘤細胞增殖的影響；圖14表示對照曲線圖，證明了漸增濃度的奮乃靜、AN168、GABA、長春新堿和順鉑對C6大鼠神經膠質瘤細胞的成活力的影響；圖15表示對照曲線圖，證明了漸增濃度的奮乃靜、AN168和地塞米松對Jurkat T淋巴瘤細胞成活力的影響；圖16是棒圖，證明了各種濃度的奮乃靜和AN168對用30μM長春新堿處理的C6大鼠神經膠質瘤細胞的成活力的影響；圖17是棒圖，證明了順鉑(5-50μM)及順鉑(5-50μM)和AN168(10和15μM)聯用對C6大鼠神經膠質瘤細胞成活力的影響；圖18是棒圖，證明了奮乃靜、AN168和順鉑對C6大鼠神經膠質瘤細胞中的DNA斷裂的影響；圖19是棒圖，證明了奮乃靜和其化學共軛體AN130、AN167和AN168對正常腦細胞的影響(IC50值)；圖20是棒圖，證明了等摩爾劑量的奮乃靜和AN168對大鼠肌細胞成活力的影響；圖21表示對照曲線圖，證明了在大鼠中，腹膜內注射奮乃靜(per)和本發(fā)明的化合物AN167致死率的時間進程；圖22是棒圖，證明了在大鼠中，腹膜內給予各種濃度的奮乃靜和/或GABA，以及等摩爾劑量的化學共軛體AN-168對D-苯丙胺引起的攀緣行為的影響，通過在各實驗組中記錄2個小時期間攀緣努力的總次數(各點代表平均值+/-SEM，及處理的動物數)；圖23表示對照曲線圖，證明了在大鼠中，腹膜內給予各種濃度的奮乃靜和/或GABA，以及等摩爾劑量的化學共軛體AN-168在2個小時期間對D-苯丙胺引起的攀緣行為的時間進程的影響；圖24是棒圖，證明了在大鼠中，腹膜內給予各種濃度的奮乃靜和等摩爾劑量的化學共軛體AN-168對D-苯丙胺引起的頭部運動的影響，記錄各實驗組在2個小時期間(各點代表平均值+/-SEM，加入處理的動物數)；圖25表示對照曲線圖，證明了在大鼠中，腹膜內給予各種濃度的奮乃靜和等摩爾劑量的化學共軛體AN-168在2個小時期間對D-苯丙胺引起的頭部運動的時間進程的影響；圖26是棒圖，證明了在大鼠中，口服給予2.5mg/kg奮乃靜，有或沒有5mg/kg GABA，以及等摩爾劑量的化學共軛體AN-168對D-苯丙胺引起的攀緣行為的影響，通過在各實驗組中記錄2個小時期間攀緣努力的總次數(各點代表平均值+/-SEM及處理的動物數)；圖27是棒圖，證明了在大鼠中，口服給予2.5mg/kg奮乃靜，有或沒有5mg/kg GABA，以及等摩爾劑量的化學共軛體AN-168在各實驗組中2個小時期間對D-苯丙胺引起頭部運動的影響(各點各點代表平均值+/-SEM)；圖28表示對照曲線圖，證明了在大鼠中，口服給予2.5mg/kg奮乃靜，有或沒有5mg/kg GABA，以及等摩爾劑量的化學共軛體AN-168對2個小時期間D-苯丙胺引起的頭部運動的影響；圖29是棒圖，證明了在大鼠中，口服給予各種濃度的奧氮平對D-苯丙胺引起的攀緣行為的影響；圖30表示對照曲線圖，證明了在大鼠中，口服給予各種濃度的奧氮平對D-苯丙胺引起攀緣行為的時間進程的影響；
            
圖31是棒圖，證明了在大鼠中，口服給予各種濃度的奧氮平對D-苯丙胺引起的頭部運動的影響；圖32a-b表示曲線圖和對照曲線圖，分別證明了漸增濃度的AN-216(圖32a)和漸增濃度的AN-216、GABA、丙戊酸及GABA和丙戊酸的1∶1等摩爾混合物(圖32b)對人U-251惡性膠質瘤細胞成活力的影響；圖33是棒圖，證明了得自AN-216、AN-138、AN-223、丙戊酸(表示為丙戊酸鹽)及GABA和丙戊酸的1∶1等摩爾混合物的IC50值，同時測定了其對人U-251惡性膠質瘤細胞成活力的影響；圖34表示對照曲線圖，證明了漸增濃度的AN-216、AN-138、AN-148和AN-223對人U-87神經膠質瘤細胞成活力的影響；圖35表示對照曲線圖，證明了漸增濃度的AN-216、AN-138、AN-148和AN-223對各種人U-251神經膠質瘤細胞成活力的影響；以及圖36是棒圖，證明了得自AN-216、N-138、N-148和AN-223的IC50值，同時測定了其對人U-251和U-87神經膠質瘤細胞成活力的影響。
            
優(yōu)選實施方案描述本發(fā)明是關于與有機酸共價連接的精神藥物的化學共軛體，其制備方法和其在治療CNS紊亂和疾病，以及在增殖紊亂和疾病例如但不限于腦腫瘤、腦轉移、外周腫瘤、MDR癌癥和其它增殖性疾病中的用途，以及作為化學致敏劑。
            
根據本發(fā)明的化學共軛體的成分和操作可以通過參考附圖和所附的說明更好的理解。
            
在詳細地解釋本發(fā)明的至少一個實施方案之前，應當理解為，本發(fā)明不局限于其在隨后通過實施例描述和圖解所闡明的結構細節(jié)和組分排列中的應用。本發(fā)明可以有其它的實施方案或以各種途徑被實施或執(zhí)行。并且，應該理解此處使用的措辭和術語是為了敘述，且不應被認為是限制。
            
當轉化本發(fā)明時，假設共價耦合了精神藥物(其還有抗增殖活性和/或化學致敏活性)和GABA拮抗劑、止痛劑或抗增殖劑的化學共軛體能發(fā)揮高的精神病的和/或抗增殖治療活性，以及化學致敏活性，伴隨將不良副作用降到最低。
            
上述假設的根本基礎如下CNS紊亂和疾病通過一些類型的精神藥物是可以治療的。然而，給予精神藥物典型地伴發(fā)短期和長期不良副作用，且進一步時常地被差的藥物動力學限制。不良副作用的發(fā)展通常歸因于誘發(fā)多巴胺能D1和D2受體失衡和腦內GABA系統(tǒng)活性降低。
            
因此，假設與GABA激動劑共價耦合的精神化合物將形成發(fā)揮促精神的活性并將副作用降到最低的化學共軛體。
            
尤其是，假設精神藥物和GABA激動劑的這類耦合在這方面將是非常有益的，因為它將形成同時發(fā)揮促精神活性和GABA增加活性的化合物。
            
GABA系統(tǒng)活性增加，目前通過給予鎮(zhèn)痛藥獲得，眾所周知，GABA激動劑和GABA類化合物降低由精神藥物引起的副作用，且進一步提供其它與GABA系統(tǒng)(例如情緒穩(wěn)定和放松)相關的治療利益。進一步地，眾所周知，GABA激動劑拮抗由精神藥物引起的多巴胺能受體敏感性增加。然而，給予確定的GABA激動劑和鎮(zhèn)痛藥受其親水性能限制。
            
因此，進一步假設由精神藥物和GABA激動劑共價耦合得到的化學共軛體其特征為(i)由精神藥物部分和GABA激動劑部分引起的協同促精神活性和GABA增加的活性；(ii)降低擬精神藥物引起的副作用；(iii)就透過血腦屏障而言，與母體化合物相比，耦合的精神藥物和GABA激動劑有改善的藥物動力學；以及(iv)在腦內改善神經遞質平衡，這可導致改善的促精神活性。
            
并且，本領域內眾所周知，一些精神藥物，尤其是精神抑制藥物如吩噻嗪類和抗驚厥劑如丙戊酸，是有效的抗增殖劑。另外，當與化療藥物聯用時，一些精神藥物能進一步地作為化學致敏劑。因此，進一步地假設精神藥物和有抗增殖活性的化學部分共價耦合的化學共軛體將發(fā)揮較高的抗增殖和/或化學致敏活性。由于促精神殘基和腦受體的親和力及其改善腦部藥物動力學，這類化學共軛體在治療增殖紊亂和疾病，特別是在腦內，是非常有益的。
            
由于在下面的實施例部分中有進一步地例證，雖然減少本發(fā)明用于實踐，但是研究表明共價耦合的精神藥物和選取的化學部分，該化學部分為了降低由精神藥物引起的副作用和/或提供提高治療活性或其它附加值的精神藥物，如GABA激動劑，或為了發(fā)揮抗增殖活性，結果形成化學共軛體，其協同作用地特征為(i)將不良副作用降到最低；(ii)高的促精神活性；(iii)高的抗增殖活性；(vi)高的化學致敏活性；以及(iv)降低毒性，上述所有內容均與已知的精神藥物比較。包括GABA激動劑的化學共軛體其特征進一步為協同的促精神和GABA感應反射活性。
            
因此，根據本發(fā)明，化學共軛體作為抗增殖劑和/或化學致敏劑，用于治療CNS紊亂和疾病以及增殖紊亂和疾病。用于治療CNS和/或增殖紊亂和疾病的根據本發(fā)明的每一個化學共軛體包括與第二化學部分共價連接的第一化學部分。該第一化學部分是精神藥物殘基，而第二化學部分是有機酸，選擇是為了減少當給予精神藥物本身時由精神藥物引起的副作用，為了提高精神藥物的治療活性和/或為了發(fā)揮抗增殖活性。
            
如此處使用的，術語“化學部分”指的是來自化學化合物的殘基，該殘基維持其功能性。
            
此處的術語“殘基”指的是與另一分子共價連接的分子的主要部分，這在本領域內是充分公認的。
            
因此，短語“精神藥物殘基”指的是與另一化學部分共價連接的精神藥物的主要部分，該術語是在上文中確定的。
            
如上文所述，短語“精神藥物”包括在中樞神經系統(tǒng)中發(fā)揮活性且因此能被用于治療各種中樞神經系統(tǒng)疾病或障礙的任一試劑和藥物。
            
如果第二部分是GABA激動劑或抗增殖劑，如此處使用的，短語“精神藥物”包括如此處所述的任意一個試劑或藥物，抗精神病藥物除外。
            
如果第二部分是止痛劑殘基，短語“精神藥物”包括如此處所確定的任意一個試劑或藥物。
            
因此，根據本發(fā)明，精神藥物殘基包括，例如來自抗焦慮藥物的殘基如但不限于苯二氮類，來自抗精神病藥物的殘基如但不限于吩噻嗪類和丁酰苯類，MAO抑制劑，抗抑郁劑，鎮(zhèn)痙藥(在此和本領域內也指抗驚厥劑)，抗帕金森藥物和乙酰膽堿酯酶抑制劑。這些精神藥物可能是三環(huán)類、二環(huán)類或單環(huán)類。
            
根據本發(fā)明，特別優(yōu)選的精神藥物是那些有氨基基團、巰基基團或羥基基團的藥物，這些術語如下文所確定的。上述基團能與有機酸發(fā)生反應或可能是其反應衍生物。這些基團可能作為游離功能基團或作為其它功能基團的一部分存在于精神藥物中，例如氨基、羧基等，這些術語如下文所確定的。
            
這些精神藥物殘基的有代表性的殘基實例包括，不限于，典型的和非典型的抗精神病藥物殘基如氯丙嗪殘基、奮乃靜殘基、氟奮乃靜殘基、氯哌噻噸殘基、醋酸奮乃靜殘基、氟哌啶醇殘基、苯哌利多殘基、溴哌利多殘基、氟哌利多殘基、螺哌隆殘基、匹莫齊特殘基、哌西他嗪殘基、amilsulpride殘基、舒必利殘基、氯噻平殘基、齊拉西酮殘基、瑞莫必利殘基、舒托必利殘基、阿立必利殘基、奈莫必利殘基、氯氮平殘基、奧氮平殘基、齊拉西酮殘基、舍吲哚殘基、喹硫平殘基、醋奮乃靜殘基、卡奮乃靜殘基、地西拉嗪殘基、priciazine殘基、哌泊塞嗪殘基、高氟奮乃靜殘基、哌美他嗪殘基、perthipentyl殘基、氟哌噻噸殘基、哌氟替索殘基、替氟替索殘基、oxypethepin殘基、三氟哌多殘基和五氟利多殘基。
            
這些精神藥物殘基的另外的有代表性的殘基實例包括，不限于，抗抑郁劑殘基如氟西汀殘基、氟伏沙明殘基、地昔帕明殘基、帕羅西汀殘基、舍曲林殘基、meclobemide殘基、norclomipramine殘基、阿莫西平殘基、去甲替林殘基、普羅替林殘基、瑞波西汀殘基和dulexatine殘基；抗驚厥劑殘基，如丙戊酸殘基、苯巴比妥殘基和苯妥英殘基；抗焦慮劑殘基如替馬西泮殘基、氟替馬西泮殘基、度氟西泮殘基、奧沙西泮殘基、勞拉西泮殘基、氯甲西泮殘基、西諾西泮殘基、氟他唑侖殘基、氯吡西泮殘基、甲丙氨酯殘基、卡立普多殘基；抗帕金森藥物殘基如雷沙吉蘭擦機和金剛烷胺殘基；以及乙酰膽堿酯酶抑制劑殘基如他克林殘基。
            
根據本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，精神藥物殘基進一步發(fā)揮抗增殖活性。這類雙重活性的精神藥物包括，例如吩噻嗪類及其衍生物，以及抗驚厥劑如丙戊酸及其衍生物。
            
根據本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案，精神藥物殘基進一步發(fā)揮化學致敏活性。這類雙重活性的精神藥物包括，例如吩噻嗪類及其衍生物、硫雜蒽類及其衍生物、氯氮平、氯米帕明和帕羅西汀。
            
如此處使用的，術語“化學致敏作用”意味著在化學致敏劑存在下，增強或提高的化療藥物的對癌癥細胞的測定的細胞毒性，尤其是多重耐藥的癌癥細胞，這是與在缺乏化學致敏劑時由化療藥物發(fā)揮的細胞毒性水平相比較。
            
術語“化學致敏劑”和“化學致敏劑”，此處可以互換使用，描述使癌癥細胞對化療更敏感的化合物。
            
如上文所述，根據本發(fā)明，精神藥物殘基是與第二化學部分共價耦合，第二化學部分是有機酸殘基。
            
如此處所確定的，短語“有機酸殘基”指的是來自包括游離羧基的有機酸的殘基。
            
術語“游離羧基”包括“-C(＝O)OH”基團，或者是其質子化或其離子化或鹽狀態(tài)。
            
根據本發(fā)明，選取有機酸殘基為了減少如果單獨給藥由精神藥物引起的副作用，為了提高精神藥物的治療活性或為了提供精神藥物另外的附加值(例如增加GABA活性)和/或發(fā)揮抗增殖活性。根據本發(fā)明，有機酸殘基可能是，例如，有通式-R-C(＝O)-的殘基，其中例如R可能是含1-20個碳原子的烴類殘基。
            
如此處使用的，術語“烴類”指的是有機化合物，包括和其基本骨架一樣，共價結合的碳原子和氫原子鏈。
            
因此，根據本發(fā)明，烴類殘基可能是烷基或環(huán)烷基。
            
如此處使用的，術語“烷基”指的是飽和的脂肪族烴，包括直鏈和支鏈基團。優(yōu)選地，烷基基團含1-20個碳原子。
            
每當在此處提及數字范圍時，例如“1-20”，這意味著就烷基而言，基團可以含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，直到包含20個碳原子。更優(yōu)選地，烷基是中間大小的含有1-10碳原子的烷基。最優(yōu)選地，烷基含3-5個碳原子。
            
如此處使用的，術語“環(huán)烷基”包括所有的碳的單環(huán)或稠環(huán)(即共享一對鄰近的碳原子的環(huán)系)基團，其中多個環(huán)中的一個不與π-電子系統(tǒng)完全共軛。環(huán)烷基的實例包括，不限于，環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚三烯和金剛烷胺。
            
根據本發(fā)明，烴類殘基可能是直鏈的或支鏈的。烴類殘基進一步可能是飽和的或未飽和的。當是未飽和的時，烴類殘基在其碳鏈中可能包括雙鍵或三鍵。一個未飽和的烴類殘基可能進一步包括芳基。
            
如此處使用的，“芳基”基團指的是所有的碳的單環(huán)或稠環(huán)(即共享一對鄰近的碳原子的環(huán)系)的含有與π電子系統(tǒng)完全共軛的多環(huán)基團。芳基的實例包括，不限于，苯基、萘基和蒽基。
            
烴類殘基能進一步地被取代或不被取代。當被取代時，取代基可能是，例如，烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵素、氧基、酰氨基和氨基。
            
“雜芳基”基團指的是在環(huán)中含一個或多個原子的單環(huán)或稠環(huán)(即共享一對鄰近的碳原子的環(huán)系)，如，例如，氮、氧和硫且，另外，含有與π電子系統(tǒng)完全共軛的環(huán)。雜芳基的實例包括，不限于，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉和嘌呤。雜環(huán)基可以被取代或不被取代。當被取代時，取代基可能是，例如，烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、氰基、鹵素、氧基、酰氨基和氨基。
            
“雜脂肪族”基團指的是在環(huán)中含有一個或多個原子的單環(huán)或稠環(huán)，如氮、氧和硫。環(huán)也可以含有一個或多個雙鍵。然而，環(huán)不含完全共軛的π電子系統(tǒng)。雜脂肪族基可以被取代或不被取代。當被取代時，取代基可能是，例如，烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、烷氧基、芳氧基、氰基、氧基、酰氨基和氨基。
            
“羥基”基團指的是一個-OH基。
            
如此處所確定的，“烷氧基”基團指的是-O-烷基和-O-環(huán)烷基基團。
            
如此處所確定的，“芳氧基”基團指的是-O-芳基和-O-雜芳基基團。
            
“氧基”基團指的是-C(＝O)-R′基團，其R′可能是，例如烷基、環(huán)烷基或芳基。
            
“鹵素”基團指的是氟、氯、溴或碘。
            
“三鹵代甲基”基團指的是-CX3-基團，其中X是如此處所確定的鹵素基團。
            
“氨基”或“氨基”基團指的是-NH2基團。
            
“酰氨基”或“氨基”基團指的是-C(＝O)-NRaRb基團，其中Ra和Rb可能是，例如氫、烷基、環(huán)烷基和芳基。
            
根據本發(fā)明，烴類殘基在其鏈中能進一步地包括一個或多個散在的雜原子。雜原子可能是，例如，氧、氮和/或硫。
            
烴類殘基能進一步地是有通式-Z-C(＝O)O-CHR2-R3的殘基，其Z可能是，例如，單鍵或被取代的或未為取代的如上文所述的烴類殘基；R2可能是，例如氫或含1-10個碳原子的烷基殘基；R3可能是，例如，氫或如上文所述的烴類殘基。
            
因此，根據本發(fā)明可能被衍生化而來的有機酸的有代表性的實例包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸、丁酸、4-苯基丁酸、4-氨基丁酸(GABA)、戊酸、丙酸、維甲酸、乙酰水楊酸和布洛芬。
            
根據本發(fā)明目前最優(yōu)選的實施方案，化學共軛體的第二化學部分是GABA激動劑殘基。
            
如此處使用的，短語“GABA激動劑殘基”指的是如上文所確定的該術語GABA激動劑殘基，而術語“GABA激動劑”描述的化合物是能激活腦內GABA系統(tǒng)，且是與GABA藥理學相關的。因此，可以理解，術語“GABA激動劑”包括GABA本身，而術語“GABA激動劑殘基”包括GABA激動劑本身的殘基。
            
因此，根據本發(fā)明，GABA激動劑殘基除GABA(γ-氨基丁酸)殘基本身外，包括其它能與精神藥物共價耦合的GABA激動劑的殘基。
            
這類GABA激動劑殘基的實例包括(±)-巴氯芬殘基、4-哌啶甲酸、γ-羥基丁酸殘基、氨基羥乙酸殘基、β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸殘基、哌啶-4-磺酸殘基、3-氨基丙基亞膦酸殘基、3-氨基丙基次膦酸殘基、3-(氨基丙基)甲基次膦酸殘基、1-(氨基甲基)環(huán)己烷基乙酸殘基(加巴噴丁)、4-氨基-5-己烯酸(γ-乙烯基GABA，氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸殘基。
            
根據本發(fā)明另一個目前優(yōu)選的實施方案，在本發(fā)明的化學共軛體中的第二化學部分是抗增殖劑殘基。
            
如此處使用的，術語“抗增殖劑殘基”指的是如此處所確定的，以抗增殖活性為特征的化合物的殘基。
            
根據本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，抗增殖劑是丁酸或4-苯基丁酸。眾所周知，這些化合物發(fā)揮抗癌活性，且進一步地特征為作為GABA是其衍生物的化合物，并且可以進一步地充當擬GABA藥物。
            
根據本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案，在本發(fā)明的化學共軛體中的第二化學部分是止痛劑。
            
在本發(fā)明的化學共軛體中結合鎮(zhèn)痛藥也可提供雙重藥理學活性，即促精神活性和緩解疼痛。而且，目前已知的鎮(zhèn)痛藥通常有許多缺點如差的藥物動力學和不良副作用，例如顯著的驚厥作用，通常與其全身給藥有關。因此，鎮(zhèn)痛藥和精神藥物共軛能改善其藥物動力學，并減少這些副作用。并且，在本領域內很容易接受，一些鎮(zhèn)痛藥與GABA活性有關。
            
在本發(fā)明的上下文中適用的鎮(zhèn)痛藥的有代表性的實例包括，不限于，非甾體類抗炎藥(NSAIDs)如阿司匹林、布洛芬、fenprofen、吲哚美辛、萘普生、雙氯芬酸、二氟尼柳、舒林酸和任意的其它有游離羧酸基團或羧酸誘導劑的NSAID。適宜的鎮(zhèn)痛藥的另外的實例包括其它含有這類游離羧酸基團或羧酸誘導劑的非麻醉的鎮(zhèn)痛藥。
            
因而，本發(fā)明的化學共軛體的第二化學部分包括有機酸殘基，優(yōu)選GABA激動劑殘基、止痛劑殘基和/或抗增殖劑殘基，這些術語如上文所確定和例證的。
            
本發(fā)明的化學共軛體中的第二化學部分優(yōu)選通過酯鍵與第一化學部分共價連接。酯鍵可能是羧酸酯鍵、氧基烷基羧酸酯鍵、酰胺鍵或硫酯鍵。
            
如此處使用的，短語“羧酸酯鍵”包括“-O-C(＝O)-”鍵。
            
如此處使用的，短語“氧基烷基羧酸酯鍵”包括“O-R-O-C(＝O)-”鍵，其中R是烷基，如上文所確定的。優(yōu)選地，R是甲基。
            
短語“酰胺鍵”包括“-NH-C(＝O)-”鍵。
            
短語“硫酯鍵”包括“-SH-C(＝O)-”鍵。
            
眾所周知，這些酯鍵通過腦衍生化酶能被水解，如酯酶和酰胺酶，本發(fā)明的化學共軛體充當在腦內代謝的前體藥物，并且同時釋放精神藥物和有機酸，因此提供了精神藥物和有機酸的有益的協同藥物動力學，這已假設并被此處所述的實驗結果證明(見，例如圖5a-b)。
            
上述方法是非常有益的因為它提供了(i)精神藥物和有機酸同時作用，協同地導致降低由藥物引起的副作用并導致兩部分的雙重活性；(ii)前體藥物對多巴胺能受體的較高的親和力，這導致對腦增殖性疾病的協同地較高的促精神活性和協同地較高的抗增殖活性；以及(iii)改善兩個化學部分的腦透過性。
            
或者，本發(fā)明的化學共軛體中的第二化學部分通過亞胺鍵與第一化學部分共價連接。
            
如此處使用的，術語“亞胺鍵”是-C＝NH-鍵。亞胺鍵在本領域內也稱為“席夫堿”。
            
另一方面，本發(fā)明進一步提供了一種合成上文所述的化學共軛體的方法。通常，上述方法通過有機酸和精神藥物發(fā)生反應來完成，以便獲得與精神藥物殘基共價連接的有機酸的殘基。
            
在此處，術語“有機酸的殘基”和“精神藥物的殘基”分別與術語“有機酸殘基”和“精神藥物殘基”是相等的，這些術語如上文所確定的。對于熟練的技工，很明顯，通過有機酸和精神藥物發(fā)生反應于其間形成共價連接，生成包括有機酸和精神藥物殘基的終產物。
            
因此，根據本發(fā)明的這一方面的該方法反應的有機酸包括符合上文所述有機酸殘基的任意一個化合物，并且因此能包括所有來自上文所述有機酸殘基的有機酸。
            
例如，本發(fā)明這一方面的上下文中可用的有機酸包括符合上文所述的優(yōu)選的GABA激動劑殘基的GABA激動劑。相似地，有機酸可能包括抗增殖劑，如丁酸和4-苯基丁酸，上述化合物都符合上文所述的抗增殖劑殘基。
            
在同樣的方法中，根據本發(fā)明的這一方面的方法中發(fā)生反應的精神藥物符合上文所述的任意一個精神藥物殘基。
            
為與使用的有機酸類型和/或有機酸殘基和精神藥物殘基之間共價鍵的類型一致，上文所述的合成本發(fā)明的化學共軛體的方法可被進一步地處理。
            
如上文所詳細討論的那樣，根據本發(fā)明的優(yōu)選的有機酸包括，例如，抗增殖劑如丁酸和其衍生物，含通式R-C(＝O)-OH的有機酸(符合有機酸殘基R-(C＝O)-O)和其它。這些優(yōu)選的有機酸多數不包括游離氨基基團且因此能用于本發(fā)明的合成中而無需進一步處理。
            
如上文所進一步討論的那樣，本發(fā)明的化學共軛體中，有機酸殘基和精神藥物殘基通過可能是羧酸酯鍵、烷氧基羧酸酯鍵、硫酯鍵、亞胺鍵或酰胺鍵的一個鍵共價連接，這些術語如上文所確定的。
            
如果殘基通過羧酸酯鍵共價連接，合成本發(fā)明的化學共軛體的方法優(yōu)選通過首先將有機酸轉化為其相應的?；妊苌铮蛉我庖粋€其它的酰鹵衍生物來完成，以便活化有機酸。此后，在眾所周知的親核加成反應中，酰基氯衍生物與通常包括游離羥基基團的精神藥物反應，以便獲得預期的含通過羧酸酯鍵與精神藥物共價連接的有機酸殘基的化學共軛體。該反應優(yōu)選在堿性條件下進行，以便活化精神藥物和/或中和以其鹽酸鹽存在的化合物。然而，有機酸和/或精神藥物可能通過任何其它的已知的方法被活化。
            
如果殘基通過硫酯鍵共價連接，合成本發(fā)明的化學共軛體的方法優(yōu)選通過將精神藥物轉化為其相應的巰基衍生物并將有機酸轉化為其相應的酰基氯衍生物，或轉化為其任何其它的活化衍生物來完成。此后，巰基衍生物通過眾所周知的方法與活化的有機酸反應，以便獲得預期的含通過硫酯鍵與精神藥物殘基共價連接的有機酸殘基的化學共軛體。應該指出，目前已知的一些精神藥物包括游離的巰基基團，并且因此這些藥物能直接與有機酸的?；妊苌锇l(fā)生反應。為獲得其巰基衍生物，通過本領域眾所周知的方法，不包含游離巰基基團的精神藥物很容易發(fā)生反應。
            
如果殘基通過酰胺鍵共價連接，合成本發(fā)明的化學共軛體的方法優(yōu)選首先通過將有機酸轉化為其相應的?；然衔?，以便活化有機酸，并進一步通過將精神藥物轉化為其胺類衍生物來完成。此后，在眾所周知的親核加成反應中或通過任何其它已知的生產酰胺鍵的方法，酰基氯衍生物與精神藥物的氨基基團反應，以便獲得預期的含通過酰胺鍵與精神藥物殘基共價連接的有機酸殘基的化學共軛體。應該指出，目前已知的一些精神藥物包括游離的酰胺基團，并且因此這些化合物可能與有機酸的?；妊苌镏苯臃磻?。為獲得其酰胺衍生物，通過本領域眾所周知的方法，不包含游離酰胺基團的精神藥物很容易發(fā)生反應。
            
如果殘基通過亞胺鍵共價連接，合成本發(fā)明的化學共軛體的方法優(yōu)選首先通過將有機酸轉化為其相應的醛類衍生物，以便活化有機酸，并進一步通過將精神藥物轉化為其胺類衍生物來完成。此后，在眾所周知的親核加成反應中或通過任何其它已知的生產亞胺鍵的方法，醛衍生物與精神藥物的氨基基團反應，以便獲得預期的含通過亞胺鍵與精神藥物殘基共價連接的有機酸殘基的化學共軛體。應該指出，目前已知的一些精神藥物包括游離的酰胺基團，并且因此這些化合物可能與有機酸的醛衍生物直接反應。為獲得其酰胺衍生物，通過本領域眾所周知的方法，不包含游離酰胺基團的精神藥物很容易發(fā)生反應。
            
如果殘基通過烷氧基羧酸酯鍵共價連接，合成本發(fā)明的化學共軛體的方法優(yōu)選通過將精神藥物轉化為其氯代烷基酯類衍生物來完成，優(yōu)選其氯甲基酯衍生物。此后，在眾所周知的親核加成反應中或通過任何其它已知的生產烷氧基羧酸酯鍵的方法，氯甲基酯衍生物與有機酸反應，以便獲得預期的含通過烷氧基羧酸酯鍵與精神藥物殘基共價連接的有機酸殘基的化學共軛體。應該指出，如果精神藥物包括游離羧酸基團，有機酸和精神藥物通過烷氧基羧酸酯鍵的共價連接為特別優(yōu)選，因為這樣避免了通常不穩(wěn)定的酐類共軛體的形式。
            
當有機酸不含游離氨基基團時，上述方法通常是有效的。然而，如果有機酸包含游離氨基基團，例如，以GABA激動劑為例，在所述的與精神藥物反應的過程中氨基基團應被保護。保護游離氨基基團是必需的，因為它是相對的化學活性基團，所以在反應中不希望加入此基團。
            
因此，合成包括含有游離氨基基團的GABA激動劑殘基的化學共軛體的優(yōu)選方法優(yōu)選首先通過保護游離氨基基團來完成。保護該氨基基團通過有機酸和已知的保護基團進行，保護基團如，但不限于，叔丁氧基羰基(Boc)和芐氧羰基(Cbz)。然后，氨基被保護的有機酸與抗精神病藥物反應，以便獲得與精神藥物共價連接的氨基被保護的有機酸殘基。然后除去保護基團。進一步優(yōu)選地，將氨基被保護的有機酸轉化為其?；溥蜓苌?，以便在與精神藥物反應之前活化有機酸。
            
進一步地，根據本發(fā)明，有提供的藥物組合物，包括作為活性成分的本發(fā)明的化學共軛體。
            
如此處使用的，“藥物組合物”指的是用其它的化學組分如藥學上適宜的載體和賦形劑制備在此處描述的的一個或多個化學共軛體。藥物組合物的目的是為了使化合物容易給予受試者。
            
在下文中，術語“可藥用載體”指的是對受試者不引起明顯明顯刺激作用的載體或稀釋劑，以及不取消給予的化合物的生物活性和性質的載體或稀釋劑。載體的實例是，不限于，丙二醇、鹽水、乳狀液和有機酸與水的混合物。
            
在此處的術語“賦形劑”指的是加入藥物組合中以進一步方便給予化合物的惰性物質。賦形劑的實例包括，不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和各種類型的淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。
            
根據本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，藥學載體是乳酸水溶液。
            
在這方面，應該指出根據優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的一些化學共軛體很容易溶于水性介質中，因此很容易制備。這種方便的制劑提供了根據本發(fā)明的化學共軛體附加的優(yōu)于已知的抗精神藥物的酯類共軛體的優(yōu)點，該精神藥物通常包括長鏈脂肪酸，因此在水性介質中不溶并以油性制劑給藥。
            
制劑技術和藥物給予可以在最新一版的“Remington′sPharmaceutical Sciences”Mack Publishing Co.，Easton，PA中找到，上述刊物在此引入作為參考。
            
適宜的給藥途徑包括，例如口服、直腸、經粘膜、經皮膚、腸內或胃腸外給予，胃腸外給予包括肌內、皮下和髓內注射以及鞘內、直接心室內、靜脈、腹膜內、鼻內或眼內注射。本發(fā)明的藥物組合物可以通過本領域內眾所周知的方法制備，例如通過常規(guī)的混合、溶解、制粒、壓片、研磨、乳化、裝膠囊、陷入或凍干的方法。
            
因此，與本發(fā)明一致，使用的藥物組合物可以在常規(guī)的方法中使用一種或多種可藥用載體制備，此載體包含賦形劑和輔助劑，這便于將活性成分制成可藥用的制劑。適宜的制劑取決于所選擇的給藥途徑。
            
對于注射，本發(fā)明的化學共軛體可以在水溶液中制備，優(yōu)選在生理學的可配伍的緩沖液中，如漢克斯氏液、林格氏溶液或含或不含有機溶劑如丙二醇、聚乙二醇的生理鹽水緩沖液。對于經粘膜給藥，在制劑中使用滲透劑。這些滲透劑通常是本領域內眾所周知的。
            
對于口服給藥，化學共軛體通過活性成分和本領域內眾所周知的可藥用載體結合很容易制備。這些載體使本發(fā)明的共軛體形成片劑、丸劑、錠劑、膠囊劑、液體劑、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、混懸液等用于患者口服法?？诜乃幚韺W制劑可通過固體賦形劑制備，任選將得到的混合物研碎，并加工細粒混合物，必要時加入適宜的輔助劑后，以獲得片劑或錠劑核。適宜的賦形劑尤其是填充劑，如糖類包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制品如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或生理學上可接受的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解劑，如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。
            
錠劑核用適宜的包衣處理。為了這一目的，可以使用濃縮的糖溶液，此溶液任選包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙酸凝膠、聚乙二醇、二氧化鈦、漆溶液和適宜的有機溶劑或溶劑混合物。為識別或表現不同的活性化合物劑量組合的特征，染料或色素可被加入片劑或錠劑核包衣劑中。
            
可用于口服的藥物組合物包括由明膠制成的推入配合(push-fit)膠囊，以及由明膠和增塑劑如甘油、山梨醇制成的柔軟、密封膠囊。推入配合膠囊可以含有與下列賦形劑一起混合的活性成分填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉、潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂，以及，任選的穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解于或懸浮于適宜的液體中，如脂肪油、液體石蠟或液狀聚乙二醇。另外，可以加入穩(wěn)定劑?？诜o藥的所有劑型在劑量上應適于選擇的給藥途徑。
            
對于口腔含化給藥，組合物可以采用由常規(guī)方法制備的片劑或錠劑形式。
            
對于通過吸入給藥，根據本發(fā)明使用的化學共軛體在噴霧劑中方便釋放，加壓包裝或使用適宜推進劑的噴霧器，例如氟利昂、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷或二氧化碳。就加壓氣溶膠而言，劑量單位可以由提供的閥確定以按計量釋放藥物。膠囊和藥筒，例如在吸入劑或吹入劑使用的明膠，可以通過含有化合物的粉末混合物和適宜的粉末基質如乳糖或淀粉來制造。
            
此處所述的化學共軛體可以配制成用于胃腸外給藥，例如通過推注注射或連續(xù)輸注。用于注射的劑型可以單位劑量形式存在，例如在安瓿中或在任選的加入防腐劑的多劑量容器中。組合物可以是混懸液、溶液或在油性或水性載體中的乳狀液，且可以含有配方劑如混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
            
胃腸外給藥的藥物組合物包括在水溶液形式中的活性化合物的水性溶液。另外，活性化合物的混懸液可被制成適宜的油性注射混懸液。適宜的親脂溶劑或賦形劑包括脂肪油如麻油，或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯、甘油三酯或脂質體。水性注射混懸液含有增加混懸液粘性的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任選地，混懸液也可以含有適宜的穩(wěn)定劑或增加共軛體溶解性的因子以允許制備高濃度的溶液。
            
另外，活性成分可以在粉末劑中，使用前與適宜的賦形劑形成，如無菌無熱源的水。
            
使用例如常規(guī)的栓劑基質如可可脂或其它的甘油酯，本發(fā)明的化學共軛體也可以制成在直腸的組合物中，如栓劑或保留灌腸劑。
            
此處所述的藥物組合物也可以包含適宜的凝膠相載體或賦形劑的固體。這些載體或賦形劑的實例包括，但不限于，碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物如聚乙二醇。
            
在本發(fā)明的上下文中適于使用的藥物組合物包括其中活性組分以有效量被包含的組合物，以獲得預期的目的。更具體地，治療有效量意味著有效預防、減輕或改善疾病癥狀或延長被治療的受試者的存活期的化學共軛體的量。
            
治療有效量的測定在本領域的技術人員的能力之內，尤其是按照在此處提供的詳細公開內容。
            
對于在本發(fā)明的方法中使用的任何一個化學共軛體，在細胞培養(yǎng)和/或動物中通過活性測定，治療有效量或劑量可能被初步評估。例如，在動物模型中通過活性測定方法(例如，待測化合物的濃度，得到增殖活性抑制作用最大值的一半)，劑量可能被測定以得到包括IC50的循環(huán)濃度范圍。這些信息可用于更精確地測定在人類中的有用劑量。
            
此處所述的化學共軛體的毒性作用和治療效果可能通過標準藥學方法在實驗動物中測定，例如通過測定待測化合物的IC50和LD50(在50％受試動物中引起死亡的致死劑量)。得自這些活性測定方法和動物研究中的數據可能被用于形成在人類中使用劑量的范圍。
            
劑量可以依賴使用的劑型和采用的給藥途徑而變化。確切的劑型、給藥途徑和劑量可由個人的醫(yī)生視患者情況選擇。(見舉例，Fingl，et al.，1975，in″The Pharma cological Basis of Therapeutics″，Ch.1p.l)。
            
劑量和間隔可以個別的調整以提供足以維持促精神和/或抗增殖作用的活性部分的血漿水平，達到最低有效濃度(MEC)。對于每一個制劑MEC會變化，但可能從體外和體內的數據評估，例如必需達到50-90％抑制某些細胞的增殖的濃度可以使用在此所述的測定方法確定。必需達到MEC的劑量依賴個體特征和給藥途徑。HPLC測試或生物檢定可用于測定血漿濃度。
            
劑量間隔也能使用MEC值測定。使用一種服用方法給予藥劑，使在10-90％的時間內維持血藥濃度高于MEC，優(yōu)選為30-90％，且最優(yōu)選50-90％。
            
根據被治療狀況的嚴重性和應答性，劑量也可以一次給予此前所述的緩釋組合物，療程持續(xù)數天至數周或直至治愈或達到減輕疾病狀態(tài)。
            
當然，給予的組合物的量依賴于被治療的受試者、病痛的嚴重程度、給藥方法、處方醫(yī)生的判斷，等等。
            
如果需要，本發(fā)明的組合物可以存在于包裝或分配裝置中，如FDA批準的試劑盒，其可以包含一個或多個含有活性組分的單位劑量劑型。例如，包裝可以包含金屬或塑料箔，如泡罩包裝。包裝或分配裝置可以帶有給藥的說明。包裝或分配裝置也可以帶有與容器相關的通告，以處方的形式由政府機構規(guī)定制劑的制造、使用或銷售，該通告由組合物劑型或人用藥或獸用藥的機構批準反應。例如，這些通告可以是由美國食品藥品管理局批準用于處方藥的加簽，或是批準的產品單頁。也可以制成包括本發(fā)明所述的化學共軛體與適宜的藥用載體的組合物，裝入合適的容器中，并標明用于治療所指病情。標記于標簽上的適宜病情可以包括，例如，精神疾病或障礙如精神分裂癥、妄想癥、兒童精神病、杭延頓氏舞蹈病、吉累斯·德拉圖雷特氏綜合征、抑郁、躁狂性抑郁、焦慮、帕金森氏癥、阿耳茨海默氏癥和癲癇；腦增殖紊亂和MDR癌癥，以及化學致敏作用，這些術語如上文所確定的。
            
因此，根據本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，該藥物組合物被包裝在包裝材料中，并通過包裝材料上或內的印刷辨別，一個或多個下列用途用于治療CNS紊亂或疾病，用于治療腦或外周增殖紊亂或疾病，用于治療癌癥如MDR癌癥以及用于化學致敏作用，與化療藥物聯用和/或在化學致敏作用是有益的醫(yī)療條件中。
            
進一步地根據本發(fā)明，提供了一種在受試者(例如，人類)中治療或預防CNS紊亂或疾病的方法。該方法通過給予被治療者治療有效量的一個或多個本發(fā)明的化學共軛體來起作用。
            
如此處使用的，術語“方法”指的是為完成給予的任務的方式、手段、技術和操作，包括，但不限于，那些已知的方式、手段、技術和操作，或由化學的、藥理學的、生物學的、生物化學的和醫(yī)學領域內的實驗者很容易從已知的方式、手段、技術和操作發(fā)展而來的方式、手段、技術和操作。
            
在此處，術語“治療”包括消除、基本上抑制、延緩或逆轉疾病的進程，基本上改善疾病的臨床癥狀或基本上阻止疾病的臨床癥狀的出現。
            
如此處使用的，短語“CNS紊亂或疾病”指的是以中樞神經系統(tǒng)(CNS)中的損傷(例如神經學上的)為特征的紊亂或疾病。使用本發(fā)明的化學共軛體可治療的CNS紊亂或疾病的實例包括，不限于，精神障礙或疾病、焦慮癥、分離性障礙、人格障礙、心境障礙、情感障礙、神經變性疾病或紊亂、驚厥性疾患、boarder line障礙和精神疾病或障礙。
            
這些CNS紊亂或疾病的有代表性的實例包括，不限于，精神分裂癥、妄想癥、兒童精神病、杭延頓氏舞蹈病、吉累斯·德拉圖雷特氏綜合征、抑郁、躁狂性抑郁、焦慮、帕金森氏癥、阿耳茨海默氏癥和癲癇。
            
如此處使用的，術語“給藥”指的是一種將本發(fā)明的化學共軛體帶到受累于精神紊亂或疾病的腦內的一個區(qū)域或面積的方法。
            
本發(fā)明的化學共軛體可能經腹膜內給藥。更優(yōu)選地，是經口服給藥。
            
術語“受試者”指的是動物，通常是有血腦屏障的哺乳動物，包括人類。
            
術語“治療有效量”指的是被給予的將在某種程度上緩解一種或多種被治療的CNS紊亂或疾病癥狀的化學共軛體的量，根據本發(fā)明的所述方法，治療有效量優(yōu)選范圍為0.5mg/kg體重-50mg/kg體重，更優(yōu)選0.5mg/kg體重-30mg/kg體重，更優(yōu)選0.5mg/kg體重-20mg/kg體重，以及最優(yōu)選1mg/kg體重-10mg/kg體重。
            
因此，本發(fā)明是指向發(fā)揮促精神活性的化學共軛體。本發(fā)明的化學共軛體是非常有益的因為它們發(fā)揮提高的治療活性且進一步地以將引起的不良副作用降到最低為特征。
            
如此處使用的，短語“副作用”指的是作為給予受試者某一藥物且尤其是精神藥物的結果而發(fā)生的有害的癥狀。
            
此處使用的短語“增強治療活性”指本發(fā)明共軛體的促精神活性或抗增殖活性，如這些短語在此所確定的，上述活性高于來自共軛體的精神藥物和/或有機酸本身給藥時的活性。如在下面的實施例部分中證明的一樣，通常這種增強的治療活性特征為與非共軛的精神藥物和/或有機酸的有效濃度相比，減少要求的藥物的有效濃度以達到某種治療活性。
            
此處使用的短語“增強治療活性”進一步描述了由本發(fā)明的共軛體發(fā)揮的促精神活性和/或抗增殖活性，上述活性伴發(fā)了另外的治療活性以及額外的治療值如，例如，增加GABA活性、緩解疼痛等。沒有必然的任何詳細的理論，假設本發(fā)明的化學共軛體的增強治療活性，至少部分地，導致改善腦內的神經遞質平衡。
            
此處使用的短語“促精神活性”描述了在CNS中發(fā)揮的藥理學活性，該活性的目標在于治療CNS相關的損傷。這一藥理學活性通常包括調節(jié)神經信號傳導。
            
根據本發(fā)明進一步地提供了一種在受試者(例如，人類)中治療或預防增殖紊亂或疾病的方法。該方法通過給予被治療的受試者治療有效量的一個或多個本發(fā)明的化學共軛體來起作用。
            
如此處使用的，術語“增殖紊亂或疾病”指的是以細胞增殖為特征的紊亂或疾病。通過本發(fā)明可以預防和治療的細胞增殖狀態(tài)包括，例如惡性腫瘤如癌癥和良性腫瘤。
            
如此處使用的，術語“癌癥”指的是各種類型的惡性腫瘤，多數惡性腫瘤可能侵入周圍組織，且可以轉移至不同的位置，如Stedman′smedical Dictionary第25版(Hensyl ed.，1990)所確定的?？梢酝ㄟ^本發(fā)明的化學共軛體治療的癌癥的實例包括，但不限于，腦和皮膚癌癥。這些癌癥可能被進一步破壞。例如，腦部癌癥包括多形性惡性膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、ependyoma、間膠質瘤、成神經管細胞瘤、硬腦脊膜肉瘤、肉瘤、成血管細胞瘤和松果狀的實質。同樣地，皮膚癌癥包括黑色素瘤和卡波西氏肉瘤。使用本發(fā)明的化學共軛體可治療的其它癌性疾病包括絨毛狀瘤、胚神經膠質瘤、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細胞癌、星形細胞瘤、頭部癌癥、頸癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、胃癌、肝細胞癌、白血病、淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤和伯基特氏瘤。
            
其它的，非癌性增殖紊亂使用本發(fā)明的化學共軛體也是可以治療的。這些非癌性增殖紊亂包括，例如，狹窄、再狹窄、支架內狹窄、血管移植再狹窄、關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、糖尿病性視網膜病、血管發(fā)生、肺纖維化、肝硬化、動脈粥樣硬化、腎小球腎炎、糖尿病性腎病變、血栓形成性微血管病綜合癥和移植排斥。
            
如在下面的實施例部分中證明的一樣，本發(fā)明的化學共軛體在各種癌細胞包括MDR癌細胞中發(fā)揮高的和有效的抗增殖活性。
            
如在下面的實施例部分中進一步證明的一樣，本發(fā)明的化學共軛體當與各種化療藥物聯用時進一步發(fā)揮化學致敏活性。
            
因此，進一步地根據本發(fā)明，提供了一種化學致敏作用的方法，該術語如上文所確定的。所述的方法通過給予受試者治療有效量的一個或多和化療藥物和化學致敏的有效量的本發(fā)明的化學共軛體來起作用。
            
如此處使用的，短語“化學致敏的有效量”描述了在治療量的化療藥物存在下足以測定的化學致敏作用的量。
            
在受試者患有MDR癌癥時所述的方法特別有用，例如，但不限于，白血病、淋巴瘤、癌瘤或肉瘤。根據本發(fā)明，化學藥物可以是，例如，如下的一個烷化劑如氮芥、次乙亞胺、甲基蜜胺、烷基磺酸鹽、亞硝基脲和三氮烯；抗代謝藥如葉酸類似物、嘧啶類似物和嘌呤類似物；天然產物如長春花生物堿、鬼臼乙叉甙、抗菌素、酶、紫杉烷和生物學應答調節(jié)物；復雜藥物如鉑配位絡合物、蒽二酮、蒽環(huán)類抗生素、取代的尿素、甲肼衍生物或腎上腺皮質抑制劑；或激素或拮抗劑如腎上腺皮質類固醇、黃體激素、雌激素、抗雌激素物質、雄激素、抗雄激素物質或絨促性素釋放激素類似物。優(yōu)選地，化療藥物是氮芥、鬼臼乙叉甙、抗菌素或鉑配位絡合物。更優(yōu)選化療藥物是順鉑或長春新堿。
            
因此，本發(fā)明提供了精神藥物的新型化學共軛體，該共軛體發(fā)揮比對應的非共軛精神藥物高的促精神活性，基本上低的副作用和低的毒性。這些新型的共軛體進一步發(fā)揮抗增殖活性和化學致敏作用活性，且因此可能有利地作為前體藥物用于治療增殖紊亂或作為化學致敏劑與化療藥物聯合使用。前體藥物的特征為減少副作用、低毒性和對腦細胞的高親和力。
            
對于本領域內普通的技術人員，通過以下實施例的實驗，本發(fā)明另外的目的、優(yōu)點和新特征將變得明顯。實施例的目的不在于限制。另外，本發(fā)明的如上文所述的和在下文權利要求部分中所要求的每一個不同的實施方案和方面都在下面的實施例中找到實驗支持。
            
實施例參考下面的實施例，實施例和上面的說明一起以非限制的方式舉例說明本發(fā)明。
            
化學合成和分析本發(fā)明的范例化學共軛體通過精神藥物奮乃靜、氟奮乃靜和丙戊酸與短鏈脂肪酸丙酸、丁酸和戊酸和/或與4-苯基丁酸和γ-氨基丁酸(GABA)反應來合成。制備高產率化合物，并以結晶固體分離化合物，溶于1％乳酸水溶液中。
            
由奮乃靜或氟奮乃靜和有機酸制備的化學共軛體的合成——一般方法精神抑制劑奮乃靜或氟奮乃靜(1當量)、短鏈脂肪酸的酰基氯衍生物(1.1當量)和任選Et3N(2當量)(常用其鹽酸鹽作為自由起始原料)在5-10ml二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物在氮氣下于室溫攪拌24小時。然后將混合物在乙酸乙酯和水中分配。此后用5％NaHCO3和鹽水洗有機層，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)以得到預期的產物。
            
奮乃靜4-苯基丁酯(AN130)的合成奮乃靜和4-苯基丁酰氯(4-苯基丁酸的酰基氯化物)如上所述反應。得到的粗制殘余物用硅膠色譜法純化，使用1∶10甲醇∶乙酸乙酯混合物作為洗脫液。得到的產物為黃色油狀物(產率78％)。
            
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.94(quint，J＝6Hz，4H，CO2CH2CH2，ArNCH2CH2)，2.32(t，J＝6Hz，2H，CO2CH2)，2.64(m，12H，6個NCH2)，3.93(t，J＝5.6Hz，2H，ArNCH2)，4.17(t，J＝5.3Hz，2H，NCH2CH2O)，6.82-7.30(m，12H，Ar，Ph)ppm。
            
13C-NMR(CDCl3)δ＝23.25(CH2CH2CO2)，26.46(ArNCH2CH2)，33.56(CH2Ph)，35.06(CH2CO2)，45.10(ArNCH2)，52.23(2個NCH2)，52.72(2個NCH2)，55.25(ArNCH2CH2CH2)，57.04(NCH2CH2O)，61.32(NCH2CH2O)，116.00(C1，C10)，122.51(C3)，123.15(C8)，123.86(CH2C(CH)2)，125.13(C2)，126.02(p-Ph)，127.56(C9)，127.63(C7)，128.01(o-Ph)，128.41(m-Ph)，128.49(C4)，173.33(CO2)ppm。
            
MS(CI，i-Bu)m/z(％)＝550(MH+，1.7)。
            
奮乃靜丁酯(AN167)的合成奮乃靜和丁酰氯(丁酸的?；然?如上所述反應。得到的產物為黃色油狀物(產率74％)且不經進一步純化即使用。
            
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(t，J＝7.36Hz，3H，Me)，1.63(sext，J＝7.44Hz，2H，CH2Me)，1.95(quint，J＝6.7Hz，2H，ArNCH2CH2)，2.27(t，J＝7.46Hz，2H，CO2CH2)，2.43(m，10H，5個NCH2)，2.57(t，J＝5.96Hz，2H，NCH2CH2O)，3.66(t，J＝5.96Hz，2H，ArNCH2)，4.18(t，J＝5.9Hz，2H，NCH2CH2O)，6.66(m，7H，Ar)ppm。
            
13C-NMR(CDCl3)δ＝13.54(CH3CH2)，18.29(MeCH2)，24.06(ArNCH2CH2)，36.03(CH2CO2)，45.15(ArNCH2)，53.09(2個NCH2)，53.23(2個NCH2)，55.30(ArNCH2CH2CH2)，56.51(NCH2CH2O)，61.48(NCH2CH2O)，115.64(C1，C10)，122.02(C3)，122.69(C8)，123.27(C5)，124.52(C6)，127.23(C7)，127.29(C9)，127.68(C4)，133.00(C2)，144.32(C12)，146.29(C11)，173.37(CO2)ppm。
            
MS(CI，NH3)m/z(％)＝473(M+，100)，474(MH+，82.64)。
            
奮乃靜丙酯(AN177 )的合成奮乃靜和丙酰氯(丙酸的酰基氯化物)如上所述反應。得到的產物為黃色油狀物(產率85％)且不經進一步純化即使用。
            
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.12(t，J＝7.53Hz，3H，Me)，1.95(quint，J＝6.8Hz，2H，ArNCH2CH2)，2.32(q，J＝7.57Hz，2H，CO2CH2)，2.51(m，10H，5個NCH2)，2.61(t，J＝5.95Hz，2H，NCH2CH2O)，3.89(t，J＝6.8Hz，2H，ArNCH2)，4.16(t，J＝9.92Hz，2H，NCH2CH2O)，6.98(m，7H，Ar)ppm。
            
13C-NMR(CDCl3)δ＝9.01(CH3)，24.08(ArNCH2CH2)，27.44(CH2CO2)，45.18(ArNCH2)，53.09(2個NCH2)，53.26(2個NCH2)，55.32(ArNCH2CH2CH2)，56.50(NCH2CH2O)，61.63(NCH2CH2O)，115.67(C1，C10)，122.05(C3)，122.72(C8)，123.30(C5)，124.56(C6)，127.26(C7)，127.33(C9)，127.71(C4)，133.03(C2)，144.35(C12)，146.32(C11)，174.24(CO2)ppm。
            
MS(CI，NH3)m/z(％)＝459(MH+，100)，458(M，47.63)。
            
奮乃靜戊酯(AN178)的合成奮乃靜和戊酰氯(戊酸的酰基氯化物)如上所述反應。得到的粗制殘余物用硅膠色譜法純化，使用7∶4乙酸乙酯∶己烷混合物作為洗脫液。得到的產物為淡黃色油狀物(產率75％)。
            
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.86(t，J＝7.23Hz，3H，Me)，1.29(sext，J＝6.97Hz，2H，CH2Me)，1.56(quint，J＝7.09Hz，2H，CH2CH2CO2)，1.87(quint，J＝6.79Hz，2H，ArNCH2CH2)，2.26(t，J-7.64Hz，2H，CH2CO2)，2.37(m，10H，5個NCH2)，2.54(t，J＝5.93Hz，2H，ArNCH2)，4.14(t，J＝5.95Hz，2H，NCH2CH2O)，6.53-7.14(m，7H，Ar)ppm。
            
13C-NMR(CDCl3)δ＝13.51(CH3CH2)，22.02(CH2Me)，23.89(CH2CH2Me)，26.82(ArNCH2CH2)，33.80(CH2CO2)，45.07(ArNCH2)，53.00(2個NCH2)，53.16(2個NCH2)，55.09(ArNCH2CH2CH2)，56.46(NCH2CH2O)，61.42(NCH2CH2O)，111.68(q，J＝3.77Hz，C1)，115.73(C10)，118.74(q，J＝3.77Hz，C3)，122.85(C8)，123.77(C6)，124.02(q，J＝272Hz，CF3)，127.20(C7)，127.29(C9)，127.42(C4)，129.34(q，J＝32Hz，C2)，129.69(C5)，144.08(C11)，145.51(C12)，173.45(CO2)ppm。
            
MS(CI/NH3)m/z(％)＝522(MH+，100)。
            
氟奮乃靜丙酯(AN179)的合成氟奮乃靜和丙酰氯(丙酸的酰基氯化物)如上所述反應。得到的產物為淡黃色油狀物(產率95％)且不經進一步純化即使用。
            
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.12 (t， J＝ 7.55Hz，3H，Me)，1.91(quint，J＝7.18Hz，2H，ArNCH2CH2)，2.32(q，J＝7.56Hz，2H，CO2CH2)，2.45(m，10H，5個NCH2)，2.59(t，J＝5.92Hz，2H，NCH2CH2O)，3.93(t，J＝7.12Hz，2H，ArNCH2)，4.17(t，J＝5.95Hz，2H，NCH2CH2O)，6.67-7.14(m，7H，Ar)。
            
13C-NMR(CDCl3)δ＝8.91(Me)，23.87(ArNCH2CH2)，27.33(CH2CO2)，45.05(ArNCH2)，52.98(2個NCH2)，53.17(2個NCH2)，55.07(ArNCH2CH2CH2)，56.42(NCH2CH2O)，61.54(NCH2CH2O)，111.65(q，J＝3Hz，C1)，115.71(C10)，118.73(q，J＝3.77Hz，C3)，122.84(C8)，123.73(C6)，123.99(q，J＝272Hz，CF3)，127.18(C7)，127.27(C9)，127.41(C4)，129.30(q，J＝32Hz，C2)，129.65(C5)，144.05(C11)，145.48 (C12)，174.10(CO2)。
            
MS(CI/NH3)m/z(％)＝494(MH+，100)。
            
氟奮乃靜丁酯(AN180)的合成氟奮乃靜和丁酰氯如上所述反應。得到的產物為淡黃色油狀物(產率97％)且不經進一步純化即使用。
            
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(t，J＝7.4Hz，3H，Me)，1.32(sext，J＝7.4Hz，2H，CH2Me)，1.92(quint，J＝7.18Hz，2H，ArNCH2CH2)，2.27(t，J＝7.4Hz，2H，CO2CH2)，2.45(m，10H，5個NCH2)，2.58(t，J＝5.9Hz，2H，NCH2CH2O)，3.93(t，J＝7.2Hz，2H，ArNCH2)，4.17(t，J＝5.98Hz，2H，NCH2CH2O)，6.67-7.13(m，7H，Ar)ppm。
            
13C-NMR(CDCl3)δ＝13.42(CH3CH2)，18.20(MeCH2)，23.85(ArNCH2CH2)，35.92(CH2CO2)，45.02(ArNCH2)，52.97(2個NCH2)，53.14(2個NCH2)，55.04(ArNCH2CH2CH2)，56.43(NCH2CH2O)，61.39(NCH2CH2O)，111.62(q，J＝3Hz，C1)，115.68(C10)，118.68(q，J＝3.77Hz，C3)，122.80(C8)，123.70(C6)，123.98(q，J＝272Hz，CF3)，127.15(C7)，127.24(C9)，127.38 (C4)，129.27(q，J＝32Hz，C2)129.62(C5)，144.03(C11)，145.46(C12)，173.23(CO2)ppm。
            
MS(CI/CH4)m/z(％)＝507.18(M+，75.3)，508.18(MH+，57.57)，419.13(M-C4H8O2，82)。
            
氟奮乃靜戊酯(AN181)的合成氟奮乃靜和戊酰氯(戊酸的酰基氯化物)如上所述反應。得到的粗制殘余物用硅膠色譜法純化，使用7∶4乙酸乙酯∶己烷混合物作為洗脫液。得到的產物為淡黃色油狀物(產率75％)。
            
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.86(t，J＝7.23Hz，3H，Me)，1.29(sext，J＝6.97Hz，2H，CH2Me)，1.56(quint，J＝7.09Hz，2H，CH2CH2CO2)，1.87(quint，J＝6.79Hz，2H，ArNCH2CH2)，2.26(t，J-7.64Hz，2H，CH2CO2)，2.37(m，10H，5個NCH2)，2.54(t，J＝5.93Hz，2H，ArNCH2)，4.14(t，J＝5.95Hz，2H，NCH2CH2O)，6.53-7.14(m，7H，Ar)。
            
13C-NMR(CDCl3)δ＝13.51(Me)，22.02(CH2Me)，23.89(CH2CH2Me)，26.82(ArNCH2CH2)，33.80(CH2CO2)，45.07(ArNCH2)，53.00(2個NCH2)，53.16(2個NCH2)，55.09(ArNCH2CH2CH2)，56.46(NCH2CH2O)，61.42(NCH2CH2O)，111.68(q，J＝3.77Hz，C1)，115.73(C10)，118.74(q，J＝3.77Hz，C3)，122.85(C8)，123.77(C6)，124.02(q，J＝272Hz，CF3)，127.20(C7)，127.29(C9)，127.42(C4)，129.34(q，J＝32Hz，C2)，129.69(C5)，144.08(C11)，145.51(C12)，173.45(CO2).
            
MS(CI/NH3)m/z(％)＝522(MH+，100)。
            
由奮乃靜或氟奮乃靜和氨基有機酸制備的化學共軛體的合成——一般方法將N-被保護的氨基酸(1當量)和羰基二咪唑(CDI)(1.1當量)在5-10ml DMF中的混合物在氮氣下攪拌1小時。此后，加入奮乃靜或氟奮乃靜(1當量)，且混合物在氮氣下于90℃攪拌24小時。將得到的淤漿蒸發(fā)并在乙酸乙酯和水中分配。用乙酸乙酯提取水相兩次，并且合并的有機層用NaHCO3洗三次，用鹽水洗兩次，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。得到的N-被保護的產物為淡黃色油狀物。
            
N-被保護的基團按照下述方法從產物中除去將4N HCl乙酸乙酯溶液逐滴加至N-被保護產物乙酸乙酯溶液中?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時。此后，將溶劑蒸發(fā)，殘余物在高真空下進一步干燥。從甲醇/醚的混合物中重結晶、過濾并干燥，獲到三鹽酸鹽產物。
            
奮乃靜N-丁氧基羰基-4-氨基丁酯的合成奮乃靜和N-叔丁氧基羰基-GABA(N-被叔丁氧基羰基保護的4-氨基丁酸)如上所述反應。粗品產物用硅膠色譜法純化，使用20∶1乙酸乙酯∶乙醇混合物作為洗脫液。得到的產物為淡黃色油狀物(產率63％)。
            
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.43(s，9H，t-Bu)，1.82(quint，J＝7.18Hz，2H，CH2CH2NHBoc)，1.90(quint，J＝7.18Hz，2H，ArNCH2CH2)，2.35(t，J＝8.97Hz，2H，CO2CH2)，2.42(m，10H，5個NCH2)，2.60(t，J＝5.98Hz，2H，NCH2CH2O)，3.16(q，J＝6.85Hz，2H，CH2NHBoc)，3.84(t，J＝7.2Hz，2H，ArNCH2)，4.18(t，J＝5.98Hz，2H，NCH2CH2O)，5.10(bs，1H，NH)，6.83(m，7H，Ar)ppm。
            
13C-NMR(CDCl3)δ＝23.92(CH2CH2NHBoc)，24.98(ArNCH2CH2)，28.21(t-Bu)，39.50(CH2CO2)，45.05(ArNCH2)，52.89(2個NCH2)，53.03(2個NCH2)，55.15(ArNCH2CH2CH2)，56.34(NCH2CH2O)，60.13(CH2NHBoc)，61.29(NCH2CH2O)，78.80(CMe3)，115.60(C1，C10)，121.96(C3)，122.65(C8)，123.22(C5)，124.45(C6)，127.21(C7，C4)，127.62(C9)，132.93(C2)，144.23(C12)，146.23(C11)，155.79(NCO2)，172.92(CO2)ppm。
            
氟奮乃靜N-叔丁氧基羰基-4-氨基丁酯的合成氟奮乃靜和N-叔丁氧基羰基-GABA(N-被叔丁氧基羰基保護的4-氨基丁酸)如上所述反應。粗品產物用硅膠色譜法純化，使用20∶1乙酸乙酯∶乙醇混合物作為洗脫液。得到的產物為淡黃色油狀物(產率75％)。
            
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.49(s，9H，t-Bu)，1.77(quint，J＝6.38Hz，2H，CH2CH2NHBoc)，1.90(quint，J＝6.96Hz，2H，ArNCH2CH2)，2.35(t，J＝6.38Hz，2H，CO2CH2)，2.45(m，10H，5個NCH2)，2.58(t，J＝5.8Hz，2H，NCH2CH2O)，3.14(q，J＝5.8Hz，2H，CH2NHBoc)，3.94(t，J＝6.38Hz，2H，ArNCH2)，4.2(t，J＝5.8Hz，2H，NCH2CH2O)，4.92(bs，1H，NH)，6.8-7.2(m，7H，Ar)ppm。
            
13C-NMR(CDCl3)δ＝23.88(CH2CH2NHBoc)，25.07(ArNCH2CH2)，28.28(t-Bu)，39.60(CH2CO2)，45.13(ArNCH2)，52.94(2個NCH2)，53.04(2個NCH2)，55.13(ArNCH2CH2CH2)，56.43(NCH2CH2O)，60.22(CH2NHBoc)，61.36 (NCH2CH2O)，78.92(CMe3)，111.77(q，J＝3Hz，C1)，115.82(C10)，118.85(q，J＝3.77Hz，C3)，122.97(C8)，123.91(C6)，124.05(q，J＝272Hz，CF3)，127.30(C7)，127.39(C9)，127.52(C4)，129.42(q，J＝32Hz，C2)，129.82(C5)，144.12(C11)，145.58(C12)，155.82(NCO2)，173.01(CO2)ppm。
            
奮乃靜4-氨基丁酯三鹽酸鹽(AN168 )的合成如上所述制備的奮乃靜N-叔丁氧基羰基-4-氨基丁酯與HCl如上所述反應。得到三鹽酸鹽產物，粘稠的半固體油狀物(定量的產率)。
            
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.93(quint，J＝7.14Hz，2H，CH2CH2NH2)，2.23(m，2H，ArNCH2CH2)，2.61(t，J＝7.14Hz，2H，CO2CH2)，3.01(m，2H，CH2NH2)，3.33(m，2H，ArNCH2CH2CH2)，3.48-3.87(m，10H，5個NCH2)，4.10(t，J＝6.4Hz，2H，NCH2CH2O)，4.48(m，2H， ArNCH2)，7-7.31(m，7H，Ar)ppm。
            
13C-NMR(CDCl3)δ＝22.34(CH2CH2NH2)，22.93(ArNCH2CH2)，31.11(CH2CO2)，39.56(CH2NH2)，44.76(ArNCH2)，49.42(2個NCH2)，49.61(2個NCH2)，55.29(ArCH2CH2CH2)，56.08(NCH2CH2O)，58.64(NCH2CH2O)，116.69(C10)，117.20(C1)，123.49(C3)，124.19(C8)，125.44(C5)，126.42(C6)，128.20(C7)，128.56(C9)，128.80(C4)，134.23(C2)，144.97(C12)，147.37(C11)，173.04(CO2)ppm。
            
MS(CI/CH4)m/z(％)＝403.09(MH+-C4H7NO，100)，489.18(MH+，1.7)。
            
氟奮乃靜4-氨基丁酯三鹽酸鹽(AN187)的合成氟奮乃靜N-叔丁氧基羰基-4-氨基丁酯與HCl如上所述反應。得到的產物為白色固體(產率75％)。
            
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.93(quint，J＝7.25Hz，2H，CH2CH2NH2)，2.29(quint，J＝5.42Hz，2H，ArNCH2CH2)，2.49(t，J＝7.14Hz，2H，CO2CH2)，2.99(t，J＝7.54Hz，2H，CH2NH2)，3.39(t，J＝4.87Hz，2H，ArNCH2CH2CH2)，3.40(t，J＝5.42Hz，2H，NCH2CH2N)，3.4-4.0(m，8H，4個NCH2)，3.91(m，2H，NCH2CH2O)，4.18(t，J＝6.12Hz，2H，ArNCH2)，7.02-7.33(m，7H，Ar)ppm。
            
13C-NMR(CDCl3)δ＝22.76(ArNCH2CH2)，23.36(CH2CH2NH2)，31.49(CH2CO2)，39.96(CH2NH2)，45.21(ArNCH2)，49.57(2個NCH2)，50.02(2個NCH2)，55.72(ArNCH2CH2CH2)，56.48(NCH2CH2O)，58.99(NCH2CH2O)，113.41(q，J＝3.77Hz，C1)，117.80(C10)，120.70(q，J＝3.77Hz，C3)，124.89(C8)，126.24(C6)，125.59(q，J＝272Hz，CF3)，128.75(C7)，128.97(C9)，129.25(C4)，130.96(q，J＝32Hz，C2)，132.51(C5)，145.12(C11)，147.25(C12)，173.48(CO2)ppm。
            
MS(CI/CH4)m/z(％)＝523(MH+，0.5)，280(M-C14H9NF3S，100)。
            
由丙戊酸和有機酸或氨基有機酸制備的化學共軛體的合成——一般方法在NaHCO3、Bu4N+HSO4-、水和CH2Cl2存在下，丙戊酸和氯硫酸氯甲酯(1.2當量)于室溫下發(fā)生反應。此后分離水相，并用CH2Cl2洗。有機相用飽和的NaHCO3水溶液、鹽水洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)以產生丙戊酸的氯甲酯，殘余油狀物，上述產物通過蒸餾純化。然后，同樣地如上所述的一般方法，丙戊酸氯甲酯與有機酸或N-被保護的氨基有機酸發(fā)生反應以生成預期的產物。
            
2-丙基戊酸(丙戊酸)氯甲酯(AN-215)的合成將氯硫酸氯甲酯(3.79克，23mmol，1.2當量)加至丙戊酸(2.76克，19mmol)、NaHCO3(5.75克，68.4mmol)、Bu4N+HSO4-(0.5克)、水(25ml)和CH2Cl2(25ml)的混合物中?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^夜。此后，將水層分離并用CH2Cl2洗。有機層用飽和的NaHCO3水溶液和鹽水連續(xù)洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，以生成殘余油狀物，用蒸餾法(b.p.70℃/4mmHg)純化，生成2.05克AN-215(產率56％)。
            
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.92(t，J＝7.3Hz，6H，2個CH3)，1.26-1.66(m，8H，2個CH2CH2)，2.36-2.48(m，1H，CH)，5.71(s，2H，OCH2Cl)。
            
13C-NMR(CDCl3)δ＝13.9(2個CH3)，20.4(MeCH2CH2)，34.3(2個CH2CH)，45.0(CH)，68.5(OCH2Cl)，174.4(CO2)。
            
MS(EI)m/z(％)＝193(MH+，100)，150(MH+-C3H7)。
            
2-丙基戊酸(丙戊酸)N-丁氧基羰基-4-氨基丁酰氧基甲酯(AN-217)的合成N-叔丁氧基羰基-GABA(N-被叔丁氧基羰基保護的4-氨基丁酸)(1.78克，8.8mmol)和2-丙基-戊酸氯甲酯(1.8克，8.27mmol)在無水甲乙酮中的混合物在氮氣下攪拌。逐滴加入Et3N(1克，9.5mmol)，且反應混合物加熱60小時。將得到的白色沉淀物過濾，蒸發(fā)濾液。殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和的NaHCO3水溶液和鹽水連續(xù)洗，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)并在高真空下進一步干燥，生成的產物為油狀物(1.7克，產率57％)，隨后無需進一步純化即可使用。
            
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.80(t，J＝7.1Hz，6H，2個CH3)，1.19-1.72(s+m，17H，2個CH2CH2Me+t-Bu)，1.82(q，J＝7.1Hz，2H，CH2CH2CH2)，2.36-2.43(m，3H，CH2CO+CHCO)，3.16(t，J＝6.8Hz，2H，NHCH2)，4.74(bs，1H，NH)，5.75(s，2H，OCH2O)。
            
13C-NMR(CDCl3)δ＝18.(2個CH3)，23(2個MeCH2)，25(CH2CH2CH2)，28.2(Me3C)，31.1(COCH2)，34.1(2個CH2CH)，39.6(NHCH2)，44.81(CH)，79(OCH2O)，155.8(NHCO2)，171.7(CH2CO)，175(CHCO2)。
            
MS(ES+)m/z(％)＝382(M+Na+，65)，360(MH+，100)，304(MH+-C4H8，98)。
            
2-丙基戊酸(丙戊酸)4-氨基丁酰氧基甲酯鹽酸鹽(AN-216)的合成將4N HCl的在乙酸乙酯中的溶液加入2-丙基戊酸N-叔丁氧基羰基-4-氨基-丁酰氧基甲酯(AN-217，如上文所述制備)(1.7克，4.7mmol)在乙酸乙酯中的溶液中。得到的混合物于室溫下攪拌4小時，此后蒸發(fā)溶劑并將殘余物在高真空下進一步干燥。殘余物溶于醚中，加入己烷導致預期產物AN-216(0.75克，62％)沉淀，產物是非晶形固體，熔點為35-37℃。
            
1H-NMR(CD3OD)δ＝0.9(t，J＝7.1Hz，6H，2個CH3)，1.2-1.64(m，8H，2個CH2CH2Me)，1.95(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2)，2.4-2.5(m，1H，CHCO)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CO)，2.99(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，5.77(s，2H，OCH2O)。
            
13C-NMR(CD3OD)δ＝14.2(2個CH3)，21.5(2個MeCH2)，23.5(CH2CH2CH2)，31.3(COCH2)，35.5(2個CH2CH)，39.9(NCH2)，46.2(CH)，80.6(OCH2O)，172.5(CH2CO)，176.4(CHCO2)。
            
MS(CI/NH3)m/z(％)＝260(MH+，100)。
            
由抗抑郁藥(例如氟西汀或去甲替林)和有機酸或氨基有機酸制備的化學共軛體的合成——一般方法在二氯甲烷(CH2Cl2)中的三乙胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)存在下，有游離氨基的抗抑郁藥與有機酸或N-被保護的氨基有機酸(1.2-1.3mol當量)發(fā)生反應。然后蒸發(fā)溶液，殘余物溶于CH2Cl2中，用HCl 1N、飽和的NaHCO3和鹽水洗，并將有機相干燥(MgSO4)蒸發(fā)以得到產物，如果需要可任選柱色譜法純化。如果使用N-被保護的有機酸，在EtOAc溶液中的HCl存在下，定量進行脫保護。
            
叔丁基3-(N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-3-苯基丙基)-N-甲基氨甲酰基)丙基氨基甲酸酯(AN-229)的合成將4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸(N-Boc-GABA)(1.2mmol)加入氟西汀(0.9mmol)、三乙胺(1mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(1.2mmol)的無水混合物在CH2Cl2(5ml)中。得到的混合物攪拌24小時，此后蒸發(fā)溶劑。剩余物溶于CH2Cl2中，得到的溶液用HCl 1N、飽和的NaHCO3和鹽水提取，且有機相用MgSO4干燥。然后過濾溶液，蒸發(fā)溶劑且剩余物通過硅膠中的快速色譜法純化，使用EtOAc∶己烷(4∶1)混合物作為洗脫液，以得到兩種形式的旋轉異構體產物(一個少部分和一個大部分minor、major)，無色油狀物，產率34％。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.35(s，9H，t-Bu)，1.71(quint，J＝6.88Hz，2H)，2.07-2.18(m，2H)，2.86(s，3H，NMe minor)，2.89(s，3H，NMe，major)，2.98(t，J＝6.77Hz，2H，CH2N，minor)，3.07 (t，J＝6.52Hz，2H，CH2N，major)，3.45-3.57(m，2H，CH2NH)，5.08(dd，J＝8.12，4.03Hz，1H，OCH，minor)，5.14(dd，J＝4.34，1Hz，1H，OCH，major)，5.82(d，J＝8.5Hz，2H，2個CH)，7.2-7.38(m，7H，C6H5，2個CH)ppm。
            
13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝25.2，28.3，30.7，33.4，2個35.7，36.3，40.37，45.3，46.2，77.3，78.3，115.7，121.6，125.7，126.7，127.9，128.7，139.9，140.6，156.1，159.9，160.4，172.5ppm。
            
MS(EI)m/z＝5517(MNa+，40)，495(MH+，56)，395(MH+-C5H7O2，100)。
            
N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-3-苯基丙基)-4-氨基-N-甲基丁酰胺鹽酸鹽(AN-227)的合成將AN-229(0.5mmol)加入HCl在EtOAc(35ml)中的溶液中，得到的混合物攪拌3小時。此后，蒸發(fā)溶劑，得到定量產率的產物AN-227。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.9(quint，J＝7.25Hz，2H)，2.52(t，J＝6.9Hz，2H)，2.87(m，tJ＝7.38Hz，2H，minor)，2.93(s，3H，NMe minor)，2.97(t，J＝7.13Hz，3H，NMe，major)，3.03(s，3H，major)，3.59-3.67(m，2H)，5.37(dd，J＝8.6，4.18Hz，1H，major)，5.42(dd，J＝8.57，4.12Hz，1H，minor)，6.99-7.05(m，2H)，7.24-7.49(m，7H)ppm。
            
13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝23.7(major)，23.9(minor)，30.9(minor)，31.5(major)，33.8(minor)，36.1(major)，37.1(major)，37.9(minor)，40.42，46.3(major)，47.5(minor)，78.5(minor)，79.4(major)，117.2，124.1，127.3，127.8，129.0(major)，129.2(minor)，129.7，129.9ppm。
            
叔丁基3-(10，11-二氫-5H-聯苯并[a，d]環(huán)庚烷-5-亞基-N-甲基-1-丙胺-3-(甲基氨甲酰基)丙基氨基甲酸酯(AN-230)的合成將4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸(N-Boc-GABA)(1.3mmol)加入去甲替林(1mmol)、三乙胺(1.2mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(1.3mmol)的無水混合物在CH2Cl2(15ml)中。得到的混合物于室溫下攪拌48小時，此后蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于CH2Cl2中，得到的溶液用HCl 1N、飽和的NaHCO3和鹽水提取。有機相用MgSO4干燥，將溶液過濾，蒸發(fā)并分離產物，固體，產率34％。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.34(s，9H，t-Bu)，1.61(quint，J＝6.95Hz，2H)，1.69(quint，J＝6.91Hz，2H)，2.2-2.26(m，4H)，2.69(s，3H)，2.71(s，3H)，2.96(t，J＝6.62Hz，2H)，3.03(t，J＝6.63Hz，2H)，3.03-3.2(m，6H)，5.71(t，J＝7.88Hz，1H)，5.74(t，J＝7.52Hz，1H)，6.92-7.17(m，8H)ppm。
            
13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝25.2，28.3，30.7，33.4，2個35.7，36.3，40.37，45.3，46.2，77.3，78.3，115.7，121.6，125.7，126.7，127.9，128.7，139.9，140.6，156.1，159.9，160.4，172.5ppm。
            
MS(EI)m/z＝5517(MNa+，40)，495(MH+，56)，395(MH+-C5H7O2，100)。
            
10，11-二氫-5-(3-甲基氨基亞丙基)-5H-聯苯并[a，d][1，4]環(huán)庚烯4-氨基-N-丁酰胺鹽酸鹽(AN-228)的合成將AN-230(0.5mmol)加入HCl在EtOAc(35ml)中的溶液中，得到的混合物攪拌3小時。此后，蒸發(fā)溶劑，得到定量產率的兩種旋轉異構體形式的產物。
            
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.67(t，J＝6.9Hz，1H)，1.8(t，J＝7.07Hz，1H)，2.1-2.35(m，2H)，2.4(q，J＝6.7Hz，2H)，2.6-2.9(m，5H)，3.3-3.4(m，2H)，5.76(dt，J＝7.86，7.76Hz，1H)，6.7-7.3(m，8H)ppm。
            
下表1列出了通過上文所述的方法合成的化學共軛體。
            
表1   
            
(表1，cont.)
            
活性測定材料和實驗方法細胞系在本研究中使用如下細胞系人前列腺癌(PC-3)、人結腸癌(HT-29)、鼠黑色素瘤(B-16)和其耐藥的亞克隆(B-16MDR)、小鼠成纖維細胞(3T3)、髓細胞性白血病(HL60)和其耐藥的亞克隆(HL 60MX2)、子宮內膜細胞系(MES SA)和其耐藥的亞克隆(MESDX5)、jurkat T淋巴瘤、單核細胞白血病(U-937)和神經膠質瘤細胞系U87 MG和U251 MG。
            
大鼠成纖維細胞的初級培養(yǎng)物使用已知的方法從新生大鼠獲得[7]。
            
神經元細胞和神經膠質細胞從妊娠(14-15天)ICR小鼠的胚胎腦部制備。將腦切細，并在Leibowitch L-15介質(Beth Aemek)、75μg/ml慶大霉素和0.2mM谷氨酰胺的混合物中將其均質化。細胞，300-500K/孔，接種于用聚-D-賴氨酸處理的96孔微板中。通過將5-氟尿嘧啶脫氧核苷(FUDR)和尿核甙加入半數板中后48小時來獲得選擇性的神經元培養(yǎng)物。未處理的培養(yǎng)物包括神經元核神經膠質細胞的混合物。細胞在添加了10％FCS(胎牛血清)和2mM谷氨酰胺的RPMI或DMEM中生長，并在增濕的5％CO2保溫箱中于37℃孵化。
            
大鼠肌細胞培養(yǎng)物由1-2天齡Wistar新生大鼠(Harlan)制備。為獲得約25-30百萬個細胞使用了30只新生大鼠。為此，將心臟切開并用RDBTM(從無花果樹提取物中分離的蛋白酶)于室溫下對其進行酶的組織分離。此方案重復5次，直至細胞被完全分散。為減少非肌細胞，分散的細胞在組織培養(yǎng)瓶中，3×106/ml在DMEM介質中預培養(yǎng)45分鐘，然后轉移至明膠包衣的微量滴定板中24小時。此后，將細胞毒素劑加入培養(yǎng)物中，以便在培養(yǎng)物中消除分裂細胞僅留下未分裂的肌細胞。將細胞孵化4天并在此后進行顯微鏡下檢查。
            
神經膠質瘤細胞系U87 MG、U251 MG在增濕的保溫箱中于37℃及在添加了10％胎牛血清(Beth Aemek)和青霉素(100單位/ml)-鏈霉素(100μg/ml)的8％CO2Dubleco氏改進的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中生長。
            
癌癥和正常細胞的增殖通過中性紅測定法[8]或通過熒光測定法定量DNA內容物[9]來測定增殖。在中性紅測定法中，中性紅被溶酶體吸收，因此引起紅細胞的著色。定量分析通過比色測定法(在550nmELISA儀)進行。在熒光測定中，使用alamar藍作為氧化還原指示劑。alamar藍熒光在激發(fā)波長544nm和發(fā)射波長590nm處檢測(FLUOstar BMG Lab Technologies，Offenburg，Germany)。
            
編程性細胞死亡和DNA斷裂細胞核斷裂通過碘化丙啶染色細胞的流式細胞檢測分析來研究。該分析使用配有節(jié)激發(fā)波長480nm的氬離子激光器和雙聯體辨別模式(DDM)的FACScan(BectonDickinson，Mountain View，CA)來進行。使用Lysis II(Becton Dickinson)軟件獲取數據。細胞凋亡的核變化根據Nicolletti等的標準來評估[13]。
            
化學致敏作用奮乃靜和其化學共軛體AN168的化學致敏作用在體外測定。各種濃度的奮乃靜或AN168與化療藥物一起一并給予C6大鼠神經膠質細胞或Jurkat T淋巴瘤細胞。使用化療藥物、奮乃靜、AN168、化療藥物和奮乃靜聯用或化療藥物和AN168聯用治療后的細胞成活力和/或DNA斷裂如上所述測定。
            
動物年輕成年雄性大鼠(150-230克)購自Harlan(Israel)。實驗之前將動物分為2-5只/籠，并在控制條件下在動物室中生活一周。在雙盲法下采用首次接受實驗的動物進行實驗。在各實驗中，檢測各種治療組(每組約5-10只動物)。
            
年輕成年雄性和雌性小鼠購自Harlan，以色列。實驗前動物在控制條件下生活4-7天。實驗在雙盲法下進行。在各實驗中，檢測各種治療組(每組約10只動物)。
            
大鼠僵住癥由典型安定藥引起的錐體束外的不良反應的表現通過大鼠使用安定藥處理后的刻板型的木僵行為表現來評估。僵住癥通過兩種方法測定(i)通過測定動物從緊握籠壁不放至移動其后足并達到一個平面的時間來測定(“壁”試驗法)；和(ii)大鼠和其靠于水平桿(高5.5cm)上的前肢位于一個水平面上，類似于彈奏鋼琴的位置(“鋼琴”試驗法)。追蹤觀察的最長時間為2分鐘，且對于每只動物每小時個別進行測量。這些實驗提供了中樞多巴胺(DA)組織活性的評估并是由抗精神藥物引起的錐體外系癥狀的可接受的標準[10]。對于奮乃靜、氟奮乃靜和化合物AN167、AN168、AN177、AN178、AN180和AN187(見上文的表1)測定總的引起的僵住癥和其時間過程，與不同的化合物組合和不同的條件相比較。通常，溶于1％乳酸中的5mg/kg母體化合物奮乃靜和7.5mg/kg氟奮乃靜和其等摩爾劑量的相關的本發(fā)明的化學共軛體，給動物腹膜內注射。在不同的測定方法中，AN168和奮乃靜，溶于1％乳酸中，口服給予動物。
            
小鼠僵住癥在小鼠中使用安定藥處理后的刻板型的木僵行為的表現在兩個不同的實驗方案中測定。
            
第一個方案中，成年雄性被分組且每組用奮乃靜(1.5mg/kg，9只小鼠)、奮乃靜和等摩爾劑量的GABA的混合物(7只小鼠)、等摩爾劑量的AN-168(8只小鼠)處理或不處理(對照組，6只)。僵住癥使用兩個籠子和其間的一根棒組成的一個裝置來測定。小鼠吊掛在棒的中間，監(jiān)測治療后1小時、2小時和3小時在2分鐘內達到目標的動物百分數。
            
第二個方案中，年輕雌性被分組且每組用2.5mg/kg奮乃靜(6只小鼠)、奮乃靜和等摩爾劑量的GABA的混合物(6只小鼠)、等摩爾劑量的AN-168(7只小鼠)處理或不處理(對照組，7只小鼠)。僵住癥使用上文所述的裝置測定。小鼠吊掛在棒的中間并測定動物達到目標花費的時間。
            
催乳素分泌典型的安定藥誘發(fā)高乳素血癥，這通常與溢乳和受損的性腺及性功能有關[11]。因此，循環(huán)血漿催乳素水平的測定被用作腹膜內或口服給予已知的安定藥和本發(fā)明的化學共軛體后的促精神活性的敏感的生化標志。因此，在乙醚麻醉下，從穿刺大鼠眼眶采血，并用Millennia，大鼠催乳素酶免疫測定試劑盒(DPC，USA)進行測定。
            
行為標準觀察用本發(fā)明的化學共軛體治療的動物的鎮(zhèn)靜作用，并用下述的方法評分(表2)。在各種治療組中使用0-3分評估動物鎮(zhèn)靜作用的程度和活動度，而0分代表活躍且活動的動物，1分代表平靜且活動的動物，2分代表平靜且不可活動的動物以及3分代表完全共濟失調且無警戒的動物。被處理的動物的行為提供了評估待測已知安定藥和化學共軛體的抑制精神的作用，以及由此引起的錐體外系癥狀癥狀的嚴重性。
            
毒性在體外通過待測化合物(已知的安定藥或本發(fā)明的化學共軛體)對來自新生小鼠腦部的神經元初級培養(yǎng)物和全腦神經元和神經膠質細胞的作用來測定毒性。在體外，奮乃靜和其化學共軛體AN168也用大鼠肌細胞測定。在體內，對于一次性腹膜內給予單劑量藥物后在2個月齡ICR小鼠中通過測定LD50評估急性毒性。
            
在大鼠中D-苯丙胺-誘發(fā)的過興奮本發(fā)明的化學共軛體的效應使用D-苯丙胺-誘發(fā)的過興奮和活力模型來研究，該模型被認為是最確定的動物精神分裂癥模型之一[14]。
            
首次接受實驗的Wistar雄性大鼠放在單獨的盒子中。在各實驗中用4只大鼠來研究。在腹膜內給予苯丙胺(2.5mg/kg)之前30分鐘或口服給予苯丙胺(2.5mg/kg)之前90分鐘，腹膜內(ip)給予大鼠奮乃靜或等摩爾劑量的其化學共軛體AN-168。使用兩個參數評估動物的自發(fā)活動在桶壁上動物的攀援嘗試(作為大運動)和動物的頭部運動(作為小運動)。2小時中每15分鐘記錄評估。每一只動物120秒內在各時間點測定。
            
在神經膠質瘤細胞中的抗增殖活性根據本發(fā)明的丙戊酸的各種共軛體(AN-138、AN-148、AN-216和AN-223)的抗增殖活性使用稍微變更的Hoechst測定法通過測定細胞生長來研究，如下密度為1.5×104細胞/ml的細胞接種于組織培養(yǎng)物96-孔板中24小時，然后暴露于不同濃度的待測化合物和共軛體中72小時。然后，處理的細胞用PBS沖洗并用乙醇(70％)固定30分鐘。然后，棄去乙醇，并加入20ml溶于PBS中的10mg/ml熒光探針聯苯酰亞胺(Hoechstreagent，B2261 Sigma，USA)。用FluoStar熒光計在390-460nm處測定熒光。每一個實驗操作至少3遍且每一個劑量一式四份進行測定。化合物滴定后的IC50值通過存活百分率的線性回歸測定。
            
實驗結果奮乃靜和包含相同成分的化學共軛體誘發(fā)的僵住癥和促精神活性5mg/kg奮乃靜和等摩爾濃度的其化學共軛體AN130、AN167和AN168(見上文的表1)誘發(fā)的僵住癥和促精神活性通過對年輕成年Wistar雄性大鼠(重150-200克)，每籠分5只，腹膜內注射溶于1％乳酸中的化合物來測定，并用上文所述的“壁”測定法測定。對照動物組僅用賦形劑(乳酸)處理。對僵住癥和催乳素分泌的治療作用在2小時期間跟蹤，其結果在圖1a和1b中表示。
            
圖1a顯示了得自誘發(fā)的僵住癥的數據，在治療后0、60和120分鐘重復進行的3個測定的總和的數據。各柱描述了5只動物的平均值。對于奮乃靜總時間是標準化的(例如100％)。獲得的數據表明僵住癥是由奮乃靜和AN130的治療誘發(fā)的，而AN130和AN138根本不誘發(fā)僵住癥。
            
圖1b表明在治療后0、60和120分鐘測定的催乳素的血漿水平，并代表在每一個參考時間的三個測定值的總和。催乳素血漿水平可用作化合物的促精神活性的生化指標。得到的數據表明當用奮乃靜、AN130、AN167或AN168治療時，動物中的催乳素血漿水平相似，在60分鐘時達峰且在此后降低。在各時間點，在用化學共軛體AN130、AN167和AN168治療的動物中，催乳素血漿水平與奮乃靜治療的相似，這表明化學共軛體的促精神活性與母體藥物相似。在對照動物中，僅用賦形劑(1％乳酸)處理，催乳素的水平未改變。
            
SAR(構效關系)研究SAR研究用奮乃靜和包括相同成分的化學共軛體來進行。誘發(fā)的僵住癥如上文所述測定，并通過“壁“實驗測定。結果列于圖2中。奮乃靜和GABA、AN168的共軛體被證明是最有效的，引起誘發(fā)的僵住癥幾乎最大程度的降低，然后為包含共軛的AN178的戊酸酯，包含共軛的AN177的丙酸酯，包含共軛的AN167的丁酸酯。該實驗表明與用奮乃靜本身治療誘發(fā)的僵住癥相比，用化學共軛體治療后明顯減少誘發(fā)的僵住癥。
            
由奮乃靜、氟奮乃靜和包含同樣成分的化學共軛體誘發(fā)的僵住癥和動物行為奮乃靜、氟奮乃靜及其包含丁酸-和GABA-的化學共軛體(AN167、AN168、AN180和AN187，見表1)被測定在給予其后誘發(fā)的總的僵住癥、誘發(fā)的僵住癥的時間和動物行為。腹膜內注射5mg/Kg奮乃靜、等摩爾濃度的AN167和AN168、7.5mg/Kg氟奮乃靜和等摩爾濃度的AN180和AN187進行測定。僵住癥通過“壁”測試法測定。
            
圖3a表明了由待測化合物誘發(fā)的總的僵住癥。獲得的數據是在給藥后0、30、60、90、120、180、240和420分鐘測定的總和，總的時間對奮乃靜和氟奮乃靜(＝100％)標準化。包含化學共軛的丁酸，AN167和AN180，明顯降低僵住癥。包含奮乃靜的GABA共軛體，AN168，消除了僵住癥，而氟奮乃靜的GABA共軛體，AN187，極大地減少了僵住癥。
            
圖3b表明用奮乃靜、其GABA共軛體AN168、氟奮乃靜和其GABA共軛體AN187治療后0、60和120分鐘測定的催乳素血漿水平。得到的數據顯示當用奮乃靜、氟奮乃靜或其GABA化學共軛體處理時在動物體內催乳素血漿水平相似，在60分鐘達到高峰并在此后降低。在用AN168和AN187治療的動物中，在每一個時間點，催乳素血漿水平分別與奮乃靜和氟奮乃靜相似。
            
圖4a證明了由奮乃靜和包含相同成分的化學共軛體誘發(fā)的僵住癥在7個小時中的時間過程。由奮乃靜誘發(fā)的僵住癥在2個小時后達峰且此后降低。含有丁酸的共軛體AN167與奮乃靜相比誘發(fā)減少的僵住癥，而用包含GABA的共軛體AN168治療的動物在研究的整個7小時中沒有僵住癥。
            
圖4b證明了由氟奮乃靜和包含相同成分的化學共軛體誘發(fā)的僵住癥在7個小時中的時間過程。用氟奮乃靜治療的動物在測定的7個小時期間顯示了僵住癥，而那些用AN180和AN187治療的動物顯示較低的僵住癥。由AN180誘發(fā)的僵住癥在測定時間期間波動而由AN187誘發(fā)的僵住癥在7個小時的期間結束時消除。在本研究中沒有一只動物在24小時后出現僵住癥。
            
給予待測的化合物對動物行為的影響使用0-3分，通過評估給予上文所述的治療后動物鎮(zhèn)靜作用和活動的程度來測定。0分代表活躍且活動的動物，1分代表平靜且活動的動物，2分代表平靜且不可活動的動物以及3分代表完全共濟失調且無警戒的動物。得分概括于下表2中，并證明了與那些已知的藥物相比，對于動物行為，化學共軛體的降低作用。
            
表2 
            
在大鼠中由AN168及奮乃靜和GABA的混合物誘發(fā)的僵住癥AN168，奮乃靜的GABA共軛體在大鼠中對誘發(fā)的僵住癥的影響與由其母體化合物-非共軛體的奮乃靜和GABA誘發(fā)的僵住癥相比較。腹膜內注射共軛體或所述的混合物后60、90和120分鐘測定僵住癥并用“壁”實驗法測定。
            
圖5a顯示從各種治療誘發(fā)的總的僵住癥所獲得的數據。在用AN168治療的組中，動物出現非常低的僵住癥而在用奮乃靜和GABA混合物治療的組中僵住癥高。
            
圖5b顯示在兩種治療后僵住癥的時間過程，且證明了在用AN168治療的動物中減少的僵住癥，此在120分鐘后消除。
            
在大鼠中由AN167和AN168誘發(fā)的僵住癥在四個獨立的實驗中，測定了由AN167和AN168誘發(fā)的總的僵住癥，并在相同的實驗條件下與奮乃靜誘發(fā)的僵住癥相比較。
            
等摩爾劑量的AN167和AN168后總的僵住癥的平均值，以由奮乃靜誘發(fā)的僵住癥的百分數，顯示在圖6中。盡管與奮乃靜相比，AN167誘發(fā)較低的僵住癥，但是AN168將誘發(fā)的僵住癥減少至幾乎為零值。
            
在小鼠中由奮乃靜、奮乃靜和GABA混合物及由AN168誘發(fā)的僵住癥在小鼠中AN168，奮乃靜的GABA共軛體對誘發(fā)的僵住癥的影響與由奮乃靜單獨和由母體藥物混合物-非共軛的奮乃靜和GABA誘發(fā)的僵住癥相比較。腹膜內注射治療后60、90和120分鐘測定僵住癥，且如上文所述測定。
            
圖7a顯示，就在2分鐘內達到目標的動物而言，得自各種治療誘發(fā)的僵住癥的數據。用AN168治療的組中動物出現基本上較低的無力而在單獨用奮乃靜和用奮乃靜和GABA混合物治療的組中動物出現較高的僵住癥。
            
圖7b顯示，就動物達到目標花費的時間而言，得自在以上治療后2和3小時由各種治療誘發(fā)的僵住癥數據。在用AN168治療的組中較單獨使用奮乃靜和使用奮乃靜和GABA混合物治療的動物快得多。
            
口服給予奮乃靜和其GABA的共軛體AN168誘發(fā)的僵住癥、誘發(fā)的動物行為和促精神活性當腹膜內給予時，作為AN168，奮乃靜和GABA的化學共軛體目前被證明是最有效的化學共軛體，與奮乃靜相比，進行的另外的對照實驗為了測定該化學共軛體的口服效應。為此，如上文所述測定口服給予大鼠AN168或單獨給予奮乃靜后誘發(fā)的僵住癥、催乳素血漿水平和動物行為。動物每籠分5只，通過口服給予溶于1％乳酸的奮乃靜或AN-168。對照組動物僅接受賦形劑(乳酸)。
            
口服給予各種濃度的AN168和奮乃靜誘發(fā)的僵住癥通過上文所述的“壁”實驗法和“鋼琴”實驗法測定。測定口服給予2.5、5、10和20mg/kg奮乃靜和分別的等摩爾劑量的3.5、7、14和28mg/kg AN-168后4-24小時測定僵住癥的時間過程。總的僵住癥代表在追蹤觀察4-24小時期間每一治療組平均僵住癥的總和。
            
圖8a顯示在各種治療后，4-6個小時期間通過“鋼琴”實驗法測定僵住癥的時間過程，并證明了各種濃度的AN168在木僵行為中的一致性減少。統(tǒng)計分析指出與其分別的等摩爾劑量的奮乃靜相比，在低劑量和中間劑量的AN168(7和14mg/kg)中減少更明顯(p＜0.05)。在化學共軛體的高劑量(14和28mg/kg)下，檢測出的木僵癥狀始終低于高劑量的奮乃靜，盡管差異不是實質性的?？墒羌僭O來自評估方法的在高劑量下藥物和化學共軛體誘發(fā)的僵住癥之間的這些較小的差異。由于實際原因，最大的木僵信號被限于120秒。然而，實際上，評估了由奮乃靜誘發(fā)的木僵信號的最大值較由化學共軛體引出的木僵信號最大值高。這一估算被觀察到的高劑量下的AN168和奮乃靜之間的較大的和實際上的差異證明，都是由“壁”實驗法和在下文所述的鎮(zhèn)靜評分測定的僵住癥。并且，進行的實驗顯示僅在中間劑量和高劑量奮乃靜(10和20mg/kg)治療的動物中觀察到肌強直和呼吸急促，而在用分別等摩爾劑量的化學共軛體治療的動物中沒有觀察到。
            
圖8b顯示，在各種治療后，由“鋼琴”實驗法4-6小時期間測定的僵住癥的時間過程，在實驗后3個月分別進行的實驗表示在圖8a中。獲得的數據顯示AN168在高劑量下(14和28mg/kg)與進程實驗相比誘發(fā)較高的僵住癥。NMR光譜學揭示可能由于水解作用，發(fā)生了低的分解作用，因此影響了化學共軛體的獨特性質。這些發(fā)現提示此化合物應貯藏于密閉的管形瓶中，且僅在使用之前暴露。在這些方面應該指出氟奮乃靜類似的化學共軛體，AN187未顯示引濕性，因此在延長貯存下沒有分解的傾向。
            
圖9a和9b顯示了由口服給予5、10和20mg/kg奮乃靜和分別的等摩爾劑量的7、14和28mg/kg AN168誘發(fā)的在4-6小時期間觀察到的總的僵住癥。圖9b表示在圖9a表示的實驗后3個月進行的實驗中獲得的數據。與奮乃靜相比，盡管由AN168誘發(fā)的木僵行為的減少在圖9b中表示的數據不明顯，但是很清楚地表明由AN168誘發(fā)的僵住癥始終低于由奮乃靜誘發(fā)的僵住癥。
            
圖10a和10b顯示在各種治療后24小時期間通過“鋼琴”實驗法測定的僵住癥時間進展(圖10a)和總的僵住癥(圖10b)。得到的數據證明奮乃靜和AN-168的最大的木僵作用在治療后5-6小時達到，并證明了治療后24小時在所有治療組中僵住癥減少。這些數據與給予患者奮乃靜(一日一次)觀察到的臨床時間過程成線性圖11顯示在各種治療后，通過“壁”實驗法測定的總的僵住癥，且清楚地證明木僵癥狀在使用所有測試劑量的AN168治療后幾乎消除。
            
口服給予化學共軛體AN168對動物行為的影響使用如上文所述的的0-3級評分，通過評估用各種濃度的AN168和奮乃靜口服治療后4-6小時，動物的鎮(zhèn)靜和活動程度。得到的分數在下表中概括，并證明了與奮乃靜相比，化學共軛體對動物行為的減少的作用。
            
表3 
            
作為口服給予化合物的多巴胺能活性的標志，在上文所述的各種治療后0、90和180分鐘測定催乳素血漿水平。得到的數據概括于圖12中，且證明了在用奮乃靜和AN168治療的動物中的催乳素血漿水平相似。在每一個時間點，在用AN168治療的動物中，在低和中間劑量，催乳素的血漿水平與用奮乃靜治療的相似，而在較高濃度在用AN168治療的動物中，催乳素血漿水平較用奮乃靜治療的動物高得多。
            
這些結果證明AN168是非常有效的，因此關于臨床使用，當口服給藥時，在低劑量下(例如3.5和7mg/Kg)。在此進一步地表明在這些低劑量，AN168引起最少的錐體外系癥狀，因此在黑質紋狀體通路幾乎避免了拮抗活性。
            
抗增殖活性奮乃靜、其化學共軛體AN167、AN168和AN177、氟奮乃靜、其化學共軛體AN179、AN180、AN181和AN187及丁酸(BA)、4-苯基丁酸(PBA)和GABA的抗增殖活性通過用正常和變異細胞進行(通常在不止一個獨立的實驗中)的增殖實驗法來測定。亞培養(yǎng)細胞，并以漸增的濃度往那加入待測的化合物。IC50值通過細胞存活百分率的線性回歸來測定。得自用各種待測的細胞系的待測化合物的IC50值概括于下表4和表5中。
            
表4 
            
*獨立實驗的數目。
            
表5 
            
這些結果表明盡管GABA本身沒有證明有明顯的抗增殖活性(IC50＞20mM)，且BA(IC50為1-8mM)和PBA(IC50為2-12mM，數據未顯示)顯示了明顯的仍相對低的抗增殖活性，但是它們分別的奮乃靜和氟奮乃靜共軛體有明顯的較高的活性(IC50為8-60μM)。
            
這些結果進一步地證明本發(fā)明的化學共軛體在各種細胞系中的多方面的抗增殖活性，包括多重耐藥(MDR)的細胞，如HL60 MX2、B16 MDR亞克隆和MES SA DX5。
            
圖13顯示在有代表性實驗中得到的結果，在上述實驗中測定了奮乃靜和其化學共軛體對B16鼠類黑色素瘤細胞增殖的影響。研究證明AN167和AN168作為抗增殖劑是比較有效的。
            
測定了奮乃靜、GABA和其化學共軛體AN168對C6大鼠神經膠質瘤細胞的細胞毒性效應，并與已知的化療藥物順鉑和長春新堿的細胞毒性效應比較。細胞被亞培養(yǎng)，并在其中加入濃度漸增的待測化合物，直至100μM。通過上文所述的中性紅方法測定治療后(24小時)的細胞活性，結果列于圖14中。如上所述的方法測定奮乃靜和AN168的IC50值，研究證明分別為19.2μM和24.2μM。
            
如圖14所示，獲得的數據證明與有代表性的已知的化療藥物相比，本發(fā)明的化學共軛體有優(yōu)秀的抗增殖活性。C6神經膠質細胞細胞被認為是MDR細胞，實際上，研究證明已知的化療藥物的抗增殖活性基本上是低的。相反，研究證明AN168發(fā)揮高的抗增殖活性，在相對低的濃度下(約20μM)引起實質細胞死亡。
            
圖15表明用漸增濃度的奮乃靜、AN168和地塞米松治療Jurkat T淋巴瘤細胞后獲得的數據。就細胞成活力而言，顯示并通過alamar藍方法測定結果，且證明了與地塞米松相比AN168和奮乃靜的較高的細胞毒性效應。奮乃靜和AN168的IC50值分別為16μM和19μM。
            
應該進一步指出，盡管奮乃靜、氟奮乃靜和其化學共軛體發(fā)揮約相同程度的抗增殖活性，本發(fā)明的化學共軛體的臨床用途高度優(yōu)于精神抑制藥物的臨床用途，因為給予化學共軛體幾乎完全避免了不良副作用。
            
由一同給予奮乃靜或AN168和化療藥物產生的化學致敏效應奮乃靜5、10和15μM及其等摩爾劑量的化學共軛體AN168的化學致敏作用通過一同給予不同濃度的已知的化療藥物測定，如長春新堿、順鉑和地塞米松。如上文在方法部分中所述測定，在所述聯合治療后的細胞成活力和/或DNA斷裂與單用地塞米松治療后獲得的結果比較。
            
圖16表示大鼠C6神經膠質瘤細胞系(MDR細胞)用長春新堿(30μM)、奮乃靜、AN168和其聯用治療后24小時得到的數據。結果很明顯地證明與單獨給藥時的細胞毒活性相比，當與化療藥物一同給藥時，AN168的化學致敏效應基本上提高了其細胞毒活性，甚至在低濃度的化學共軛體(例如5μM)時。
            
圖17表示用5μM-50μM范圍內的各種濃度的順鉑及順鉑與10和15μM的AN168聯用治療大鼠C6神經膠質瘤細胞(MDR細胞)后獲得的數據。結果表示了細胞的成活力，通過中性紅方法測定，且很清楚地證明當細胞在所有測試濃度都對順鉑完全耐受時，順鉑和AN168聯合治療使細胞對化療藥物敏感。
            
圖18表示與未處理的細胞相比，用順鉑(30μM)、奮乃靜(25和50μM)、AN168(25、50μM)、順鉑(30μM)與AN168(50μM)聯用治療后獲得的DNA斷裂的數據。DNA斷裂通過上文所述的碘化丙啶流細胞計數方法測定。結果證明了奮乃靜和AN168都引起DNA斷裂的顯著增加，而順鉑單用沒有DNA斷裂效應。結果顯示本發(fā)明的化學共軛體的化學致敏作用起因于其上述活性。
            
毒性奮乃靜、AN167和AN168在體外的毒性在神經元細胞的初級培養(yǎng)物和神經元與神經膠質瘤細胞中測定，從新生小鼠腦獲得。細胞培養(yǎng)物用待測化合物處理24小時，且此后其成活力通過中性紅比色法測定。在這些實驗中獲得的IC50值證明奮乃靜和AN168有相似的毒性，而相對于正常腦細胞AN168顯示明顯較低的毒性，如圖19所示。奮乃靜和AN168的在體外的毒性在培養(yǎng)的肌細胞中進一步測定。圖20表示用各種濃度奮乃靜或AN168治療后，如上文所述測定的細胞成活力。得到的數據顯示AN168在所有濃度不引起細胞成活力的任何降低，而奮乃靜在高濃度下引起細胞成活力20％的降低。
            
奮乃靜和AN167在體內的毒性在腹膜內給予小鼠其單劑量后評估。在治療2周后測定的LD50值，奮乃靜是109mg/kg和AN167是120mg/kg。除與奮乃靜(per)相比AN167的較低的毒性外，由共軛化合物引起的死亡率是延緩的，如圖21所示。
            
在大鼠中D-苯丙胺誘發(fā)的過興奮使用D-苯丙胺誘發(fā)的過興奮和活動模型研究本發(fā)明的化學共軛體的效應。對于在苯丙胺相關的疾病如精神分裂癥中有抗精神病活性的化合物的選擇，該模型是有利于預言性和重現性的模型[14]。使用該模型，研究奮乃靜和GABA化學共軛體AN168的療效，并與單獨給予母體化合物奮乃靜和GABA的療效進行比較。
            
因此，首次接受實驗的Wistar雄性大鼠被分為幾組，每組在腹膜內給予苯丙胺2.5mg/kg之前90分鐘用腹膜內給予一定濃度的奮乃靜(0.5、1.5或3mg/kg)、一定濃度的AN-168(0.5或1.5mg/kg)、GABA5mg/kg或奮乃靜1.5mg/kg和GABA5mg/kg處理。各組中大鼠的攀援行為如上文所述測定。
            
如圖22和23所示，AN-168即使在低濃度完全拮抗由苯丙胺誘發(fā)的攀援行為，因此證明了與其母體藥物奮乃靜和GABA相比，其高度的和優(yōu)良的促精神活性。
            
然而，如圖24和25所示，AN-168在減少頭部運動和其它小的軀體運動方面的作用次于奮乃靜。研究相信這種劣勢起因于由共軛體AN-168誘發(fā)的減少的錐體外系副作用，即木僵癥狀和鎮(zhèn)靜，與母體奮乃靜相比。如圖22-25進一步顯示，單獨給予GABA不改變苯丙胺的作用，也不改變奮乃靜的作用，因此表明提高的效應和減少的不良副作用是由給予共軛體AN-168引起的。
            
如圖26-28所示，當在腹膜內給予苯丙胺之前90分鐘，口服給予大鼠奮乃靜2.5mg/kg單獨或與GABA5mg/kg聯合及AN-168 3.5mg/kg時的獲得了相似的結果，證明了各種給藥途徑中共軛體的優(yōu)秀效應。
            
AN-168的效應進一步與奧氮平，已知的非典型的抗精神病藥物比較。在腹膜內給予苯丙胺后，口服給予大鼠各種濃度的奧氮平(2.5、5或10mg/kg)。如圖29-31所示，對于頭部運動其幾乎未觀察到有作用，而僅在高劑量(10mg/kg)奧氮平能基本上拮抗由苯丙胺誘發(fā)的攀援行為。
            
這些結果與先前報道的在苯丙胺模型中奧氮平的低效應抑制保持一致[15]。然而，在這些研究中得到的數據進一步表明與精神抑制藥物相比，本發(fā)明的化學共軛體發(fā)揮較低的抗多巴胺能活性，因此可以與非典型藥物顯示某些相似性。
            
在該模型中獲得的數據進一步支持本發(fā)明的共軛體在發(fā)揮促精神活性中的高效應，同時減少了母體精神藥物誘發(fā)的不良副作用。
            
上文所述的所有實驗結果證明本發(fā)明的新型化學共軛體在發(fā)揮促精神活性、抗增殖活性和化學致敏活性中的高的和有益的作用，對正常細胞將毒性降到最低且將不良副作用降到最低。
            
在神經膠質細胞中的抗增殖活性根據本發(fā)明的丙戊酸的各種共軛體對神經膠質瘤細胞系(U87和U251)增殖的作用使用Hoechst增殖測定法測定，如上文所述。
            
起初，測定各種濃度的丙戊酸-GABA共軛體AN-216對惡性膠質瘤細胞(U251)成活力的影響，并與其母體化合物GABA和丙戊酸和其1∶1等摩爾混合物。得到的結果列于圖32a-b和33中。
            
圖32a表示從AN-216獲得的數據，并清楚地顯示其對神經膠質瘤細胞的有效的抗增殖活性。圖32b表示從AN-216獲得的數據與從其母體化合物獲得的數據比較，并清楚地證明其較高的效應。由圖32b清楚地可見，丙戊酸和GABA及丙戊酸的等摩爾混合物對細胞的成活力有作用，而GABA單用對神經膠質瘤細胞的成活力沒有作用。然而，由圖32a進一步可見，與丙戊酸和其與GABA的混合物相比，AN-216的有效濃度低約100倍，因此證明了其對神經膠質瘤細胞的高抗增殖活性。
            
圖33表明，在本研究中得到的IC50值與加入根據本發(fā)明的丙戊酸共軛體AN-138和AN-223獲得的值一致，并清楚地進一步證明與丙戊酸、存在或缺乏GABA相比，本發(fā)明共軛體的較高的的效應。
            
為評估和比較丙戊酸各種共軛體的抗增殖活性，在構效關系中進行了研究，測定了丙戊酸-GABA共軛體AN-216對兩種神經膠質瘤細胞系U-87和U-251成活力的影響，并與丙戊酸-羧酸共軛體AN-138、AN-148和AN-223(見上表1)的作用比較。
            
得到的數據概括和列于圖34-36中，并令人驚訝地顯示AN-216是非常最有效的化合物。沒有必然的任何特殊理論，研究表明此丙戊酸-GABA共軛體對神經膠質瘤細胞的優(yōu)秀的抗增殖活性是歸因于GABA部分，此部分提高化合物有效進入細胞。
            
應理解，本發(fā)明的某些特征，在各實施方案的上下文中進行了清楚地描述，也可以在單個實施方案中提供聯合。相反地，本發(fā)明的各種特征，在單個實施方案的上下文中進行了簡要描述，也可以獨立或在任何適宜的亞聯合中提供。
            
盡管在和其特定的實施方案關聯中已經敘述了本發(fā)明，但是很明顯，許多選擇、修飾和變更對于本領域的技術人員是顯而易見的。相應地，可以預期包含所有在添加的權利要求的精神和廣闊的范圍之內的這些選擇、修飾和變更。在本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請在此整體引入說明書作為參考，同樣似乎每一出版物、專利或專利申請?zhí)貏e地和各自地指出在此引入作為參考。另外，在本申請中任意一項參考的引用或標識不應被解釋為承認對于本發(fā)明該參考作為現有技術是可用的。
            
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權利要求
            
1.一種化學共軛體，包含與第二化學部分共價連接的第一化學部分，其中所說的第一化學部分是精神藥物殘基，其中所說的第二化學部分是有機酸殘基，選擇該有機酸殘基以便減少當給予精神藥物本身時由所說的精神藥物誘發(fā)的副作用和/或提高所述的精神藥物的治療效果和/或發(fā)揮抗增殖活性，條件是所說的精神藥物不是抗精神病藥物。
            
2.權利要求1的化學共軛體，其中所說的第二化學部分選自GABA激動劑殘基、止痛劑殘基和抗增殖劑殘基。
            
3.權利要求1的化學共軛體，其中所說的第二化學部分與所說的第一化學部分通過選自下列的一個鍵共價連接羧酸酯鍵、烷氧基羧酸酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵和硫酯鍵。
            
4.權利要求1的化學共軛體，其中所說的精神藥物有抗增殖活性。
            
5.權利要求1的化學共軛體，其中所說的精神藥物有化學致敏活性。
            
6.權利要求4的化學共軛體，其中所說的精神藥物是鎮(zhèn)痙藥。
            
7.權利要求6的化學共軛體，其中所說的鎮(zhèn)痙藥是丙戊酸。
            
8.權利要求1的化學共軛體，其中所說的精神藥物殘基選自抗焦慮藥物殘基、抗抑郁劑殘基、鎮(zhèn)痙藥殘基、抗帕金森藥物殘基、乙酰膽堿酯酶抑制劑殘基、MAO抑制劑殘基、三環(huán)類精神藥物殘基、二環(huán)類精神藥物殘基、單環(huán)類精神藥物殘基和苯并二氮類殘基。
            
9.權利要求1的化學共軛體，其中所說的精神藥物殘基選自氟西汀殘基、氟伏沙明殘基、地昔帕明殘基、帕羅西汀殘基、舍曲林殘基、丙戊酸殘基、替馬西泮殘基、氟替馬西泮殘基、度氟西泮殘基、奧沙西泮殘基、勞拉西泮殘基、氯甲西泮殘基、西諾西泮殘基、氟他唑侖殘基、氯吡西泮殘基、甲丙氨酯殘基、卡立普多殘基、meclobemide殘基、norclomipramine殘基、阿莫西平殘基、去甲替林殘基、普羅替林殘基、瑞波西汀殘基、他克林殘基、雷沙吉蘭殘基、amantidine殘基、度洛西汀殘基、苯巴比妥殘基和苯妥英殘基。
            
10.權利要求1的化學共軛體，其中所說的精神藥物殘基是抗抑郁劑殘基。
            
11.權利要求10的化學共軛體，其中所說的抗抑郁劑殘基選自氟西汀殘基、去甲替林殘基和其衍生物。
            
12.權利要求2的化學共軛體，其中所說的GABA激動劑殘基選自(±)-巴氯芬殘基、γ-氨基丁酸(GABA)殘基、γ-羥基丁酸殘基、氨基羥乙酸殘基、β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸殘基、六氫異煙酸殘基、哌啶-4-磺酸殘基、3-氨基丙基亞膦酸殘基、3-氨基丙基次膦酸殘基、3-(氨基丙基)甲基次磷酸殘基、1-(氨基甲基)環(huán)己烷基乙酸殘基(加巴噴丁)、γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(γ-乙烯基GABA，氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸殘基。
            
13.權利要求2的化學共軛體，其中所說的抗增殖劑殘基選自丁酸殘基和4-苯基丁酸殘基。
            
14.權利要求2的化學共軛體，其中所說的止痛劑殘基是非甾體抗炎藥殘基。
            
15.權利要求1的化合共軛體，其中所說的有機酸殘基有通式-R-C(＝O)-其中，R選自被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基及R1，而，R1是通式的殘基-Z-C(＝O)O-CHR2-R3其中，Z選自單鍵，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基；R2選自氫和含1-10個碳原子的烷基；且R3選自氫、被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基。
            
16.權利要求15的化學共軛體，其中R是被取代的或未被取代的含3-5個碳原子的烷基。
            
17.權利要求1的化學共軛體，其中所說的有機酸殘基選自丁酸殘基、戊酸殘基、4-苯基丁酸殘基、4-氨基丁酸殘基、維甲酸殘基、舒林酸殘基、乙酰水楊酸殘基、布洛芬殘基、丙二酸殘基、琥珀酸殘基、戊二酸殘基、富馬酸殘基和鄰苯二甲酸殘基。
            
18.一種藥物組合物，包含作為活性成分的權利要求1的化學共軛體和可藥用載體。
            
19.權利要求18的藥物組合物，被包裝在包裝材料中，并通過所說的包裝材料上或內的印刷辨別，用于治療CNS紊亂或疾病。
            
20.權利要求19的藥物組合物，其中所說的CNS紊亂或疾病選自焦慮障礙、分離性障礙、人格障礙、心境障礙、情感障礙、神經變性疾病或紊亂、驚厥性疾患、boarder line障礙和精神疾病或障礙。
            
21.權利要求19的藥物組合物，其中所說的CNS紊亂或疾病選自抑郁、躁狂憂郁、焦慮、帕金森氏癥、阿耳茨海默氏癥和癲癇。
            
22.權利要求18的藥物組合物，被包裝在包裝材料中，并通過所說的包裝材料上或內的印刷辨別，用于治療增殖紊亂或疾病。
            
23.權利要求22的藥物組合物，其中所說的增殖紊亂或疾病選自腦腫瘤、腦轉移和外周腫瘤。
            
24.權利要求22的藥物組合物，其中所說的增殖紊亂是癌癥。
            
25.權利要求24的藥物組合物，其中所說的癌癥是多重耐藥的癌癥。
            
26.權利要求18的藥物組合物，被包裝在包裝材料中，并通過所說的包裝材料上或內的印刷辨別，與化療藥物和/或化學致敏作用有利的醫(yī)療條件中聯合用于化學致敏作用。
            
27.權利要求18的藥物組合物，其中所說的第二化學部分選自GABA激動劑殘基、止痛劑殘基和抗增殖劑殘基。
            
28.權利要求18的藥物組合物，其中所說的第二化學部分與第一化學部分通過選自下列的一個鍵共價連接羧酸酯鍵、烷氧基羧酸酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵和硫酯鍵。
            
29.權利要求18的藥物組合物，其中所說的精神藥物有抗增殖活性。
            
30.權利要求18的藥物組合物，其中所說的精神藥物有化學致敏活性。
            
31.權利要求29的藥物組合物，其中所說的精神藥物是鎮(zhèn)痙藥。
            
32.權利要求31的藥物組合物，其中所說的鎮(zhèn)痙藥是丙戊酸。
            
33.權利要求18的藥物組合物，其中所說的精神藥物殘基選自抗焦慮藥物殘基、抗抑郁劑殘基、鎮(zhèn)痙藥殘基、抗帕金森藥物殘基、乙酰膽堿酯酶抑制劑殘基、MAO抑制劑殘基、三環(huán)類精神藥物殘基、二環(huán)類精神藥物殘基、單環(huán)類精神藥物殘基和苯二氮類殘基。
            
34.權利要求18的藥物組合物，其中所說的精神藥物殘基選自氟西汀殘基、氟伏沙明殘基、地昔帕明殘基、帕羅西汀殘基、舍曲林殘基、丙戊酸殘基、替馬西泮殘基、氟替馬西泮殘基、度氟西泮殘基、奧沙西泮殘基、勞拉西泮殘基、氯甲西泮殘基、西諾西泮殘基、氟他唑侖殘基、氯吡西泮殘基、甲丙氨酯殘基、卡立普多殘基、meclobemide殘基、norclomipramine殘基、阿莫西平殘基、去甲替林殘基、普羅替林殘基、瑞波西汀殘基、他克林殘基、雷沙吉蘭殘基、amantidine殘基、度洛西汀殘基、苯巴比妥殘基和苯妥英殘基。
            
35.權利要求18的藥物組合物，其中所說的精神藥物殘基是抗抑郁劑殘基。
            
36.權利要求35的藥物組合物，其中所說的抗抑郁劑殘基選自氟西汀殘基、去甲替林殘基和其衍生物。
            
37.權利要求27的藥物組合物，其中所說的GABA激動劑殘基選自(±)-巴氯芬殘基、γ-氨基丁酸(GABA)殘基、γ-羥基丁酸殘基、氨基羥乙酸殘基、β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸殘基、4-哌啶甲酸、哌啶-4-磺酸殘基、3-氨基丙基亞膦酸殘基、3-氨基丙基次膦酸殘基、3-(氨基丙基)甲基次磷酸殘基、1-(氨基甲基)環(huán)己烷基乙酸殘基(加巴噴丁)、γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(γ-乙烯基GABA，氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸殘基。
            
38.權利要求27的藥物組合物，所說的抗增殖藥物殘基選自丁酸殘基和4-苯基丁酸殘基。
            
39.權利要求27的藥物組合物，所說的止痛劑殘基是非甾體抗炎藥殘基。
            
40.權利要求18的藥物組合物，其中所說的有機酸殘基有通式-R-C(＝O)-其中，R選自被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基且至少一個雜原子選自氧、氮和硫和R1，而，R1是通式殘基-Z-C(＝O)O-CHR2-R3其中，Z選自單鍵，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基；R2選自氫和含1-10個碳原子的烷基；且R3選自氫、被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基。
            
41.權利要求40的藥物組合物，其中所說的R是被取代的或未被取代的含3-5個碳原子的烷基。
            
42.權利要求18的藥物組合物，其中所說的有機酸殘基選自丁酸殘基、戊酸殘基、4-苯基丁酸殘基、4-氨基丁酸殘基、維甲酸殘基、舒林酸殘基、乙酰水楊酸殘基、布洛芬殘基、丙二酸殘基、琥珀酸殘基、戊二酸殘基、富馬酸殘基和鄰苯二甲酸殘基。
            
43.一種在受試者中治療或預防CNS紊亂或疾病的方法，所述的方法包含給予所述的受試者治療有效量的權利要求1的化學共軛體。
            
44.權利要求43的方法，其中所說的CNS紊亂或疾病選自焦慮障礙、分離性障礙、人格障礙、心境障礙、情感障礙、神經變性疾病或紊亂、驚厥性疾患、boarder line障礙和精神疾病或障礙。
            
45.權利要求43的方法，其中所說的CNS紊亂或疾病選自抑郁、躁狂憂郁、焦慮、帕金森氏癥、阿耳茨海默氏癥和癲癇。
            
46.權利要求43的方法，其中所說的化學共軛體是腹膜內給予。
            
47.權利要求43的方法，其中所說的化學共軛體是口服給予。
            
48.權利要求43的方法，其中所說的第二化學部分選自GABA激動劑殘基、止痛劑殘基和抗增殖劑殘基。
            
49.權利要求43的方法，其中所說的第二化學部分與所說的第一化學部分通過選自下列的一個鍵共價連接羧酸酯鍵、烷氧基羧酸酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵和硫酯鍵。
            
50.權利要求43的方法，其中所說的精神藥物有抗增殖活性。
            
51.權利要求43的方法，其中所說的精神藥物有化學致敏活性。
            
52.權利要求50的方法，其中所說的精神藥物是鎮(zhèn)痙藥。
            
53.權利要求52的方法，其中所說的鎮(zhèn)痙藥是丙戊酸。
            
54.權利要求43的方法，其中所說的精神藥物殘基選自抗焦慮藥物殘基、抗抑郁劑殘基、鎮(zhèn)痙藥殘基、抗帕金森藥物殘基、乙酰膽堿酯酶抑制劑殘基、MAO抑制劑殘基、三環(huán)類精神藥物殘基、二環(huán)類精神藥物殘基、單環(huán)類精神藥物殘基和苯二氮類殘基。
            
55.權利要求43的方法，其中所說的精神藥物殘基選自氟西汀殘基、氟伏沙明殘基、地昔帕明殘基、帕羅西汀殘基、舍曲林殘基、丙戊酸殘基、替馬西泮殘基、氟替馬西泮殘基、度氟西泮殘基、奧沙西泮殘基、勞拉西泮殘基、氯甲西泮殘基、西諾西泮殘基、氟他唑侖殘基、氯吡西泮殘基、甲丙氨酯殘基、卡立普多殘基、meclobemide殘基、norclomipramine殘基、阿莫西平殘基、去甲替林殘基、普羅替林殘基、瑞波西汀殘基、他克林殘基、雷沙吉蘭殘基、amantidine殘基、度洛西汀殘基、苯巴比妥殘基和苯妥英殘基。
            
56.權利要求43的方法，其中所說的精神藥物殘基是抗抑郁劑殘基。
            
57.權利要求56的方法，其中所說的抗抑郁劑殘基選自氟西汀殘基、去甲替林殘基和其衍生物。
            
58.權利要求48的方法，所說的GABA激動劑殘基選自(±)-巴氯芬殘基、γ-氨基丁酸(GABA)殘基、γ-羥基丁酸殘基、氨基羥乙酸殘基、β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸殘基、4-哌啶甲酸、哌啶-4-磺酸殘基、3-氨基丙基亞膦酸殘基、3-氨基丙基次膦酸殘基、3-(氨基丙基)甲基次磷酸殘基、1-(氨基甲基)環(huán)己烷基乙酸殘基(加巴噴丁)、γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(γ-乙烯基GABA，氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)4-氨基丁酸殘基。
            
59.權利要求48的方法，其中所說的抗增殖劑殘基選自丁酸殘基和4-苯基丁酸殘基。
            
60.權利要求48的方法，其中所說的止痛劑殘基是非甾體抗炎藥殘基。
            
61.權利要求43的方法，其中所說的有機酸殘基有通式-R-C(＝O)-其中，R選自被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基及R1，而，R1是通式殘基-Z-C(＝O)O-CHR2-R3其中，Z選自單鍵，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基；R2選自氫和含1-10個碳原子的烷基；且R3選自氫、被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基。
            
62.權利要求61的方法，其中所說的R是被取代的或未被取代的含3-5個碳原子的烷基。
            
63.權利要求43的方法，其中所說的有機酸殘基選自丁酸殘基、戊酸殘基、4-苯基丁酸殘基、4-氨基丁酸殘基、維甲酸殘基、舒林酸殘基、乙酰水楊酸殘基、布洛芬殘基、丙二酸殘基、琥珀酸殘基、戊二酸殘基、富馬酸殘基和鄰苯二甲酸殘基。
            
64.一種在受試者中治療或預防增殖紊亂或疾病的方法，所述的方法包含給予所述的受試者治療有效量的權利要求1的化學共軛體。
            
65.權利要求64的方法，其中所說的增殖紊亂或疾病選自腦腫瘤、腦轉移和外周腫瘤。
            
66.權利要求64的方法，其中所說的增殖紊亂是癌癥。
            
67.權利要求66的方法，其中所說的癌癥是多重耐藥的癌癥。
            
68.權利要求64的方法，其中所說的第二化學部分選自GABA激動劑殘基、止痛劑殘基和抗增殖劑殘基。
            
69.權利要求64的方法，其中所說的第二化學部分通過選自下列的一個鍵與第一化學部分共價連接羧酸酯鍵、烷氧基羧酸酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵和硫酯鍵。
            
70.權利要求64的方法，其中所說的精神藥物有抗增殖活性。
            
71.權利要求64的方法，其中所說的精神藥物有化學致敏活性。
            
72.權利要求70的方法，其中所說的精神藥物是鎮(zhèn)痙藥。
            
73.權利要求73的方法，其中所說的鎮(zhèn)痙藥是丙戊酸。
            
74.權利要求64的方法，其中所說的精神藥物殘基選自抗焦慮藥物殘基、抗抑郁劑殘基、鎮(zhèn)痙藥殘基、抗帕金森藥物殘基、乙酰膽堿酯酶抑制劑殘基、MAO抑制劑殘基、三環(huán)類精神藥物殘基、二環(huán)類精神藥物殘基、單環(huán)類精神藥物殘基和苯二氮類殘基。
            
75.權利要求64的方法，其中所說的精神藥物殘基選自氟西汀殘基、氟伏沙明殘基、地昔帕明殘基、帕羅西汀殘基、舍曲林殘基、丙戊酸殘基、替馬西泮殘基、氟替馬西泮殘基、度氟西泮殘基、奧沙西泮殘基、勞拉西泮殘基、氯甲西泮殘基、西諾西泮殘基、氟他唑侖殘基、氯吡西泮殘基、甲丙氨酯殘基、卡立普多殘基、meclobemide殘基、norclomipramine殘基、阿莫西平殘基、去甲替林殘基、普羅替林殘基、瑞波西汀殘基、他克林殘基、雷沙吉蘭殘基、amantidine殘基、度洛西汀殘基、苯巴比妥殘基和苯妥英殘基。
            
76.權利要求64的方法，其中所說的精神藥物殘基是鎮(zhèn)痙藥殘基。
            
77.權利要求68的方法，其中所說的GABA激動劑殘基選自(±)-巴氯芬殘基、γ-氨基丁酸(GABA)殘基、γ-羥基丁酸殘基、氨基羥乙酸殘基、β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸殘基、4-哌啶甲酸、哌啶-4-磺酸殘基、3-氨基丙基亞膦酸殘基、3-氨基丙基次膦酸殘基、3-(氨基丙基)甲基次磷酸殘基、1-(氨基甲基)環(huán)己烷基乙酸殘基(加巴噴丁)、γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(γ-乙烯基GABA，氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸殘基。
            
78.權利要求68的方法，其中所說的抗增殖劑殘基選自丁酸殘基和4-苯基丁酸殘基。
            
79.權利要求68的方法，其中所說的止痛劑殘基是非甾體抗炎藥殘基。
            
80.權利要求64的方法，其中所說的有機酸殘基有通式-R-C(＝O)-其中，R選自被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基及R1，而，R1是通式殘基-Z-C(＝O)O-CHR2-R3其中，Z選自單鍵，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基；R2選自氫和含1-10個碳原子的烷基；且R3選自氫、被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基。
            
81.權利要求80的方法，其中所說的R是被取代的或未被取代的含3-5個碳原子的烷基。
            
82.權利要求64的方法，其中所說的有機酸殘基選自丁酸殘基、戊酸殘基、4-苯基丁酸殘基、4-氨基丁酸殘基、維甲酸殘基、舒林酸殘基、乙酰水楊酸殘基、布洛芬殘基、丙二酸殘基、琥珀酸殘基、戊二酸殘基、富馬酸殘基和鄰苯二甲酸殘基。
            
83.一種化學致敏作用的方法，包含給予需要此治療的受試者化學治療有效量的至少一個化療藥物和化學致敏有效量的權利要求1的化學共軛體。
            
84.權利要求83的方法，其中所說的受試者患有癌癥。
            
85.權利要求84的方法，其中所說的癌癥是多重耐藥的癌癥。
            
86.權利要求83的方法，其中所說的第二化學部分選自GABA激動劑殘基，止痛劑和抗增殖劑殘基。
            
87.權利要求83的方法，其中所說的第二化學部分與所說的第一化學部分通過選自下列的一個鍵共建連接羧酸酯鍵、烷氧基羧酸酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵和硫酯鍵。
            
88.權利要求83的方法，其中所說的精神藥物有抗增殖活性。
            
89.權利要求83的方法，其中所說的精神藥物有化學致敏活性。
            
90.權利要求88的方法，其中所說的精神藥物是鎮(zhèn)痙藥。
            
91.權利要求90的方法，其中所說的鎮(zhèn)痙藥是丙戊酸。
            
92.權利要求83的方法，其中所說的精神藥物殘基選自抗焦慮藥物殘基、抗抑郁劑殘基、鎮(zhèn)痙藥殘基、抗帕金森藥物殘基、乙酰膽堿酯酶抑制劑殘基、MAO抑制劑殘基、三環(huán)類精神藥物殘基、二環(huán)類精神藥物殘基、單環(huán)類精神藥物殘基和苯二氮類殘基。
            
93.權利要求83的方法，其中所說的精神藥物殘基選自氟西汀殘基、氟伏沙明殘基、地昔帕明殘基、帕羅西汀殘基、舍曲林殘基、丙戊酸殘基、替馬西泮殘基、氟替馬西泮殘基、度氟西泮殘基、奧沙西泮殘基、勞拉西泮殘基、氯甲西泮殘基、西諾西泮殘基、氟他唑侖殘基、氯吡西泮殘基、甲丙氨酯殘基、卡立普多殘基、meclobemide殘基、norclomipramine殘基、阿莫西平殘基、去甲替林殘基、普羅替林殘基、瑞波西汀殘基、他克林殘基、雷沙吉蘭殘基、amantidine殘基、度洛西汀殘基、苯巴比妥殘基和苯妥英殘基。
            
94.權利要求86的方法，其中所說的GABA激動劑殘基選自(±)-巴氯芬殘基、γ-氨基丁酸(GABA)殘基、γ-羥基丁酸殘基、氨基羥乙酸殘基、β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸殘基、4-哌啶甲酸、哌啶-4-磺酸殘基、3-氨基丙基亞膦酸殘基、3-氨基丙基次膦酸殘基、3-(氨基丙基)甲基次磷酸殘基、1-(氨基甲基)環(huán)己烷基乙酸殘基(加巴噴丁)、γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(γ-乙烯基GABA，氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸殘基。
            
95.權利要求86的方法，其中所說的抗增殖劑殘基選自丁酸殘基和4-苯基丁酸殘基。
            
96.權利要求86的方法，其中所說的止痛劑殘基是非甾體抗炎藥殘基。
            
97.權利要求83的方法，其中所說的有機酸殘基有通式-R-C(＝O)-其中，R選自被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基及R1，而，R1是通式殘基-Z-C(＝O)O-CHR2-R3其中，Z選自單鍵，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基；R2選自氫和含1-10個碳原子的烷基；且R3選自氫、被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基。
            
98.權利要求97的方法，其中所說的R是被取代的或未被取代的含3-5個碳原子的烷基。
            
99.權利要求83的方法，其中所說的有機酸殘基選自丁酸殘基、戊酸殘基、4-苯基丁酸殘基、4-氨基丁酸殘基、維甲酸殘基、舒林酸殘基、乙酰水楊酸殘基、布洛芬殘基、丙二酸殘基、琥珀酸殘基、戊二酸殘基、富馬酸殘基和鄰苯二甲酸殘基。
            
100.一種合成權利要求1的化學共軛體的方法，所述的方法包含有機酸和精神藥物反應，以便獲得與所說的精神藥物殘基共價連接的所說的有機酸殘基。
            
101.權利要求100的方法，其中所說的有機酸選自GABA激動劑、止痛劑和抗增殖劑。
            
102.權利要求101的方法，其中所說的有機酸是抗增殖劑，且進一步地其中所說的有機酸的所說的殘基在所說的反應之前，與所說的精神藥物的所說的殘基通過羧酸酯鍵共價連接，所述的方法進一步包含將所說的有機酸轉化為其?；妊苌?。
            
103.權利要求102的方法，其中所說的反應在堿性條件下進行。
            
104.權利要求102的方法，其中所說的抗增殖劑選自丁酸和4-苯基丁酸。
            
105.權利要求101的方法，其中所說的有機酸是抗增殖劑，且進一步地其中所說的有機酸的所說的殘基在所說的反應之前，與所說的精神藥物的所說的殘基通過硫酯鍵共價連接，所述的方法進一步包含將所說的精神藥物轉化為其巰基衍生物；以及將所說的有機酸轉化為其?；妊苌?。
            
106.權利要求105的方法，其中所說的抗增殖劑選自丁酸和4-苯基丁酸。
            
107.權利要求101的方法，其中所說的有機酸是抗增殖劑，且進一步地其中所說的有機酸的所說的殘基在所說的反應之前，與所說的精神藥物的所說的殘基通過酰胺鍵共價連接，所述的方法進一步包含將所說的有機酸轉化為其?；妊苌铮灰约皩⑺f的精神藥物轉化為其酰胺衍生物。
            
108.權利要求107的方法，其中所說的反應在堿性條件下進行。
            
109.權利要求107的方法，其中所說的抗增殖劑選自丁酸和4-苯基丁酸。
            
110.權利要求101的方法，其中所說的有機酸是抗增殖劑，且進一步地其中所說的有機酸的所說的殘基在所說的反應之前，與所說的精神藥物的所說的殘基通過烷氧基羧酸酯鍵共價連接，所述的方法進一步包含將精神藥物轉化為其氯代烷基酯衍生物。
            
111.權利要求110的方法，其中所說的反應在堿性條件下進行。
            
112.權利要求110的方法，其中所說的抗增殖劑選自丁酸和4-苯基丁酸。
            
113.權利要求100的方法，其中所說的有機酸有通式-R-C(＝O)-OH其中，R選自被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基及R1，而，R1是通式殘基-Z-C(＝O)O-CHR2-R3其中，Z選自單鍵，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基；R2選自氫和含1-10個碳原子的烷基；且R3選自氫、被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基。并且進一步地其中所說的有機酸的所說的殘基在反應之前，與所說的精神藥物的所說的殘基通過羧酸酯鍵共價連接，所述的方法進一步包含將有機酸轉化為其?；妊苌铩?br>
114.權利要求113的方法，其中所說的反應在堿性條件下進行。
            
115.權利要求113的方法，其中所說的R是被取代的或未被取代的含3-5個碳原子的烷基。
            
116.權利要求100的方法，其中所說的有機酸有通式-R-C(＝O)-OH其中，R選自被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基及R1，而，R1是通式殘基-Z-C(＝O)O-CHR2-R3其中，Z選自單鍵，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基；R2選自氫和含1-10個碳原子的烷基；且R3選自氫、被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基。且進一步地其中所說的有機酸的所說的殘基在所說的反應之前，與所說的精神藥物的所說的殘基通過硫酯鍵共價連接，所述的方法進一步包含將所說的精神藥物轉化為其巰基衍生物；以及將所說的有機酸轉化為其?；妊苌?。
            
117.權利要求116的方法，其中所說的R是被取代的或未被取代的含3-5個碳原子的烷基。
            
118.權利要求100的方法，其中所說的有機酸有通式-R-C(＝O)-OH其中，R選自被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基及R1，而，R1是通式殘基-Z-C(＝O)O-CHR2-R3其中，Z選自單鍵，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基；R2選自氫和含1-10個碳原子的烷基；且R3選自氫、被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基。且進一步地其中所說的有機酸的所說的殘基在所說的反應之前，與所說的精神藥物的所說的殘基通過酰胺鍵共價連接，所述的方法進一步包含將所說的有機酸轉化為其?；妊苌?；以及將所說的精神藥物轉化為其酰胺衍生物。
            
119.權利要求118的方法，其中所說的反應在堿性條件下進行。
            
120.權利要求118的方法，其中所說的R是被取代的或未被取代的含3-5個碳原子的烷基。
            
121.權利要求100的方法，其中所說的有機酸有通式-R-C(＝O)-OH其中，R選自被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基及R1，而，R1是通式殘基-Z-C(＝O)O-CHR2-R3其中，Z選自單鍵，被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基；R2選自氫和含1-10個碳原子的烷基；且R3選自氫、被取代的或未被取代的含1-20個碳原子的烴類殘基及被取代的或未被取代的含1-20個碳原子和選自氧、氮和硫的至少一個雜原子的烴類殘基。且進一步地其中所說的有機酸的所說的殘基在所說的反應之前，與所說的精神藥物的所說的殘基通過烷氧基羧酸酯鍵共價連接，所述的方法進一步包含將精神藥物轉化為其氯代烷基酯衍生物。
            
122.權利要求121的方法，其中所說的反應在堿性條件下進行。
            
123.權利要求121的方法，其中所說的R是被取代的或未被取代的含3-5個碳原子的烷基。
            
124.權利要求101的方法，其中所說的有機酸是GABA激動劑且所說的GABA激動劑包含游離氨基基團，所述的方法進一步包含在所說的反應之前，用保護基團保護所說的氨基基團，以便通過所說的反應得到與所說的精神藥物的所說的殘基共價連接的所說的有機酸的氨基被保護的殘基；并且在獲得與所說的精神藥物的所說的殘基共價連接的所說的有機酸的所說的氨基被保護的殘基后除去保護基團。
            
125.權利要求124的方法，在所說的保護后和所說的反應之前，進一步包含將所說的有機酸轉化為其?；溥蜓苌铩?br>
126.權利要求124的方法，其中所說的GABA激動劑殘基選自(±)-巴氯芬殘基、γ-氨基丁酸(GABA)殘基、γ-羥基丁酸殘基、氨基羥乙酸殘基、β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸殘基、4-哌啶甲酸、哌啶-4-磺酸殘基、3-氨基丙基亞膦酸殘基、3-氨基丙基次膦酸殘基、3-(氨基丙基)甲基次磷酸殘基、1-(氨基甲基)環(huán)己烷基乙酸殘基(加巴噴丁)、γ-乙烯基-γ-氨基丁酸(γ-乙烯基GABA，氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸殘基。
            
127.權利要求100的方法，其中所說的精神藥物是鎮(zhèn)痙藥。
            
128.權利要求127的方法，其中所說的鎮(zhèn)痙藥是丙戊酸。
            
129.權利要求100的方法。其中所說的精神藥物選自抗焦慮藥物、抗抑郁劑、鎮(zhèn)痙藥、抗帕金森藥物、乙酰膽堿酯酶抑制劑、MAO抑制劑、三環(huán)類精神藥物、二環(huán)類精神藥物、單環(huán)類精神藥物和苯二氮類。
            
130.權利要求100的方法，其中所說的精神藥物選自氟西汀、氟伏沙明、地昔帕明、帕羅西汀、舍曲林、丙戊酸、替馬西泮、氟替馬西泮、度氟西泮、奧沙西泮、勞拉西泮、氯甲西泮、西諾西泮、氟他唑侖、氯吡西泮、  甲丙氨酯、卡立普多、meclobemide、norclomipramine、阿莫西平、去甲替林、普羅替林、瑞波西汀、他克林、雷沙吉蘭、amantidine、度洛西汀、苯巴比妥和苯妥英。
            
131.權利要求100的方法，其中所說的精神藥物是抗抑郁劑。
            
132.權利要求131的方法，其中所說的抗抑郁劑選自氟西汀和去甲替林。
            
133.權利要求100的方法，其中所說的有機酸選自丁酸、戊酸、4-苯基丁酸、4-氨基丁酸、維甲酸、舒林酸、乙酰水楊酸、布洛芬、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸和鄰苯二甲酸。
            
134.一種化學共軛體，包含第一化學部分與第二化學部分共價連接，其中所說的第一化學部分是精神藥物殘基，且進一步地其中所說的第二化學部分是有機酸殘基，所說的有機酸殘基是止痛劑殘基，以便當給予所說的精神藥物本身時，減少由所說的精神藥物誘發(fā)的副作用和/或以便提高所說的精神藥物的效能和/或以便發(fā)揮抗增殖活性。
            
135.權利要求134的化學共軛體，其中所說的第二化學部分與所說的第一化學部分通過選自下列的一個鍵共價連接羧酸酯鍵、烷氧基羧酸酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵和硫酯鍵。
            
136.權利要求134的化學共軛體，其中所說的精神藥物殘基有抗增殖活性。
            
137.權利要求134的化學共軛體，其中所說的精神藥物殘基有化學致敏活性。
            
138.權利要求136的化學共軛體，其中所說的精神藥物殘基有選自吩噻嗪類殘基、吩噻嗪類衍生物殘基和丙戊酸殘基。
            
139.權利要求134的化學共軛體，其中所說的精神藥物殘基是抗精神病藥物殘基。
            
140.權利要求139的化學共軛體，其中所說的抗精神病藥物殘基選自典型的抗精神病藥物殘基和非典型的精神藥物殘基。
            
141.權利要求134的化學共軛體，其中所說的精神藥物殘基選自抗焦慮藥物殘基、抗抑郁劑殘基、鎮(zhèn)痙藥殘基、抗帕金森藥物殘基、乙酰膽堿酯酶抑制劑殘基、MAO抑制劑殘基、三環(huán)類精神藥物殘基、二環(huán)類精神藥物殘基、單環(huán)類精神藥物殘基、吩噻嗪類殘基、苯二氮類殘基和丁酰苯類殘基。
            
142.權利要求134的化學共軛體，其中所說的精神藥物殘基選自氯丙嗪殘基、奮乃靜殘基、氟奮乃靜殘基、氯哌噻噸殘基、醋酸奮乃靜殘基、氟哌啶醇殘基、苯哌利多殘基、溴哌利多殘基、氟哌利多殘基、螺哌隆殘基、匹莫齊特殘基、哌西他嗪殘基、amilsulpride殘基、舒必利殘基、氯噻平殘基、齊拉西酮殘基、瑞莫必利殘基、舒托必利殘基、阿立必利殘基、奈莫必利殘基、氯氮平殘基、奧氮平殘基、齊拉西酮殘基、舍吲哚殘基、喹硫平殘基、氟西汀殘基、氟伏沙明殘基、地昔帕明殘基、帕羅西汀殘基、舍曲林殘基、丙戊酸殘基、替馬西泮殘基、氟替馬西泮殘基、度氟西泮殘基、奧沙西泮殘基、勞拉西泮殘基、氯甲西泮殘基、西諾西泮殘基、氟他唑侖殘基、氯吡西泮殘基、甲丙氨酯殘基、卡立普多殘基、醋奮乃靜殘基、卡奮乃靜殘基、地西拉嗪殘基、priciazine殘基、哌泊塞嗪殘基、高氟奮乃靜殘基、哌美他嗪殘基、perthipentyl殘基、氟哌噻噸殘基、哌氟替索殘基、替氟替索殘基、oxypethepin殘基、三氟哌多殘基、五氟利多殘基、meclobemide殘基、norclomipramine殘基、阿莫西平殘基、去甲替林殘基、普羅替林殘基、瑞波西汀殘基、他克林殘基、雷沙吉蘭殘基、amantidine殘基、度洛西汀殘基、苯巴比妥殘基和苯妥英殘基。
            
143.一種藥物組合物，包含作為活性成分的權利要求134的化學共軛體和可藥用載體。
            
144.權利要求143的藥物組合物，被包裝在包裝材料中，并通過所說的包裝材料上或內的印刷辨別，用于治療CNS紊亂或疾病。
            
145.權利要求144的藥物組合物，其中所說的CNS紊亂或疾病選自精神分裂癥、妄想癥、兒童精神病、杭延頓氏舞蹈病、吉累斯·德拉圖雷特氏綜合征、抑郁、躁狂性抑郁、焦慮、帕金森氏癥、阿耳茨海默氏癥和癲癇。
            
146.權利要求143的藥物組合物，被包裝在包裝材料中，并通過所說的包裝材料上或內的印刷辨別，用于治療增殖紊亂或疾病。
            
147.權利要求146的藥物組合物，其中所說的增殖紊亂或疾病選自腦腫瘤、腦轉移和外周腫瘤。
            
148.權利要求146的藥物組合物，其中所說的增殖紊亂是癌癥。
            
149.權利要求148的藥物組合物，其中所說的癌癥是多重耐藥的癌癥。
            
150.權利要求143的藥物組合物，被包裝在包裝材料中，并通過所說的包裝材料上或內的印刷辨別，與化療藥物和/或化學致敏作用有利的醫(yī)療條件中聯合用于化學致敏作用。
            
151.權利要求143的藥物組合物，其中所說的第二化學部分與所說的第一化學部分通過選自下列的一個鍵共價連接羧酸酯鍵、烷氧基羧酸酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵和硫酯鍵。
            
152.權利要求143的藥物組合物，其中所說的精神藥物有抗增殖活性。
            
153.權利要求143的藥物組合物，其中所說的精神藥物有化學致敏活性。
            
154.權利要求152的藥物組合物，其中所說的精神藥物選自吩噻嗪類殘基、吩噻嗪類衍生物殘基和丙戊酸殘基。
            
155.權利要求143的藥物組合物，其中所說的精神藥物殘基是抗精神病藥物殘基。
            
156.權利要求155的藥物組合物，其中所說的抗精神病藥物殘基選自典型的抗精神病藥物殘基和非典型的精神藥物殘基。
            
157.權利要求143的藥物組合物，其中所說的精神藥物殘基選自抗焦慮藥物殘基、抗抑郁劑殘基、鎮(zhèn)痙藥殘基、抗帕金森藥物殘基、乙酰膽堿酯酶抑制劑殘基、MAO抑制劑殘基、三環(huán)類精神藥物殘基、二環(huán)類精神藥物殘基、單環(huán)類精神藥物殘基、吩噻嗪類殘基、苯二氮類殘基和丁酰苯類殘基。
            
158.權利要求143的藥物組合物，其中所說的精神藥物殘基選自氯丙嗪殘基、奮乃靜殘基、氟奮乃靜殘基、氯哌噻噸殘基、醋酸奮乃靜殘基、氟哌啶醇殘基、苯哌利多殘基、溴哌利多殘基、氟哌利多殘基、螺哌隆殘基、匹莫齊特殘基、哌西他嗪殘基、amilsulpride殘基、舒必利殘基、氯噻平殘基、齊拉西酮殘基、瑞莫必利殘基、舒托必利殘基、阿立必利殘基、奈莫必利殘基、氯氮平殘基、奧氮平殘基、齊拉西酮殘基、舍吲哚殘基、喹硫平殘基、氟西汀殘基、氟伏沙明殘基、地昔帕明殘基、帕羅西汀殘基、舍曲林殘基、丙戊酸殘基、替馬西泮殘基、氟替馬西泮殘基、度氟西泮殘基、奧沙西泮殘基、勞拉西泮殘基、氯甲西泮殘基、西諾西泮殘基、氟他唑侖殘基、氯吡西泮殘基、甲丙氨酯殘基、卡立普多殘基、醋奮乃靜殘基、卡奮乃靜殘基、地西拉嗪殘基、priciazine殘基、哌泊塞嗪殘基、高氟奮乃靜殘基、哌美他嗪殘基、perthipentyl殘基、氟哌噻噸殘基、哌氟替索殘基、替氟替索殘基、oxypethepin殘基、三氟哌多殘基、五氟利多殘基、meclobemide殘基、norclomipramine殘基、阿莫西平殘基、去甲替林殘基、普羅替林殘基、瑞波西汀殘基、他克林殘基、雷沙吉蘭殘基、amantidine殘基、dulexatine殘基、苯巴比妥殘基和苯妥英殘基。
            
159.一種在受試者中治療或預防精神紊亂或疾病的方法，所述的方法包含給予所述的受試者治療有效量的權利要求134的化學共軛體。
            
160.權利要求159的方法，其中所說的精神紊亂或疾病選自精神障礙或疾病、焦慮障礙、分離性障礙、人格障礙、心境障礙、情感障礙、神經變性疾病或障礙、驚厥性疾患、boarder line障礙和精神疾病或障礙。
            
161.權利要求159的方法，其中所說的精神紊亂或疾病選自精神分裂癥、妄想癥、兒童精神病、杭延頓氏舞蹈病、吉累斯·德拉圖雷特氏綜合征、抑郁、躁狂性抑郁、焦慮、帕金森氏癥、阿耳茨海默氏癥和癲癇。
            
162.權利要求159的方法，其中所說的化學共軛體是腹膜內給予。
            
163.權利要求1 59的方法，其中所說的化學共軛體是口服給予。
            
164.權利要求159的方法，其中所說的第二化學部分與第一化學部分通過選自下列的一個鍵共價連接羧酸酯鍵、烷氧基羧酸酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵和硫酯鍵。
            
165.權利要求159的方法，其中所說的精神藥物殘基有抗增殖活性。
            
166.權利要求159的方法，其中所說的精神藥物殘基有化學致敏活性。
            
167.權利要求165的方法，其中所說的精神藥物殘基選自吩噻嗪殘基、吩噻嗪衍生物殘基和丙戊酸殘基。
            
168.權利要求159的方法，其中所說的精神藥物殘基是抗精神病藥物殘基。
            
169.權利要求168的方法，其中所說的抗精神病藥物殘基選自典型的抗精神病藥物殘基和非典型的精神藥物殘基。
            
170.權利要求159的方法，其中所說的精神藥物殘基選自抗焦慮藥物殘基、抗抑郁劑殘基、鎮(zhèn)痙藥殘基、抗帕金森藥物殘基、乙酰膽堿酯酶抑制劑殘基、MAO抑制劑殘基、三環(huán)類精神藥物殘基、二環(huán)類精神藥物殘基、單環(huán)類精神藥物殘基、吩噻嗪類殘基、苯二氮類殘基和丁酰苯類殘基。
            
171.權利要求159的方法，其中所說的精神藥物殘基選自氯丙嗪殘基、奮乃靜殘基、氟奮乃靜殘基、氯哌噻噸殘基、醋酸奮乃靜殘基、氟哌啶醇殘基、苯哌利多殘基、溴哌利多殘基、氟哌利多殘基、螺哌隆殘基、匹莫齊特殘基、哌西他嗪殘基、amilsulpride殘基、舒必利殘基、氯噻平殘基、齊拉西酮殘基、瑞莫必利殘基、舒托必利殘基、阿立必利殘基、奈莫必利殘基、氯氮平殘基、奧氮平殘基、齊拉西酮殘基、舍吲哚殘基、喹硫平殘基、氟西汀殘基、氟伏沙明殘基、地昔帕明殘基、帕羅西汀殘基、舍曲林殘基、丙戊酸殘基、替馬西泮殘基、氟替馬西泮殘基、度氟西泮殘基、奧沙西泮殘基、勞拉西泮殘基、氯甲西泮殘基、西諾西泮殘基、氟他唑侖殘基、氯吡西泮殘基、甲丙氨酯殘基、卡立普多殘基、醋奮乃靜殘基、卡奮乃靜殘基、地西拉嗪殘基、priciazine殘基、哌泊塞嗪殘基、高氟奮乃靜殘基、哌美他嗪殘基、perthipentyl殘基、氟哌噻噸殘基、哌氟替索殘基、替氟替索殘基、oxypethepin殘基、三氟哌多殘基、五氟利多殘基、meclobemide殘基、norclomipramine殘基、阿莫西平殘基、去甲替林殘基、普羅替林殘基、瑞波西汀殘基、他克林殘基、雷沙吉蘭殘基、amantidine殘基、dulexatine殘基、苯巴比妥殘基和苯妥英殘基。
            
172.一種在受試者中治療或預防增殖紊亂或疾病的方法，所述的方法包含給予所述的受試者治療有效量的權利要求134的化學共軛體。
            
173.權利要求172的方法，其中所說的增殖紊亂或疾病選自腦腫瘤、腦轉移和外周腫瘤。
            
174.權利要求172的方法，其中所說的增殖紊亂是癌癥。
            
175.權利要求174的方法，其中所說的癌癥是多重耐藥的癌癥。
            
176.權利要求172的方法，其中所說的第二化學部分與第一化學部分通過選自下列的一個鍵共價連接羧酸酯鍵、烷氧基羧酸酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵和硫酯鍵。
            
177.權利要求172的方法，其中所說的精神藥物殘基有抗增殖活性。
            
178.權利要求172的方法，其中所說的精神藥物殘基有化學致敏活性。
            
179.權利要求177的方法，其中所說的抗精神病藥物殘基選自吩噻嗪殘基、吩噻嗪衍生物殘基和丙戊酸殘基。
            
180.權利要求172的方法，其中所說的精神藥物殘基是抗精神病藥物殘基。
            
181.權利要求179的方法，其中所說的抗精神病藥物殘基選自典型的抗精神病藥物殘基和非典型的精神藥物殘基。
            
182.權利要求172的方法，其中所說的精神藥物殘基選自抗焦慮藥物殘基、抗抑郁劑殘基、鎮(zhèn)痙藥殘基、抗帕金森藥物殘基、乙酰膽堿酯酶抑制劑殘基、MAO抑制劑殘基、三環(huán)類精神藥物殘基、二環(huán)類精神藥物殘基、單環(huán)類精神藥物殘基、吩噻嗪類殘基、苯二氮類殘基和丁酰苯類殘基。
            
183.權利要求172的方法，其中所說的精神藥物殘基選自氯丙嗪殘基、奮乃靜殘基、氟奮乃靜殘基、氯哌噻噸殘基、醋酸奮乃靜殘基、氟哌啶醇殘基、苯哌利多殘基、溴哌利多殘基、氟哌利多殘基、螺哌隆殘基、匹莫齊特殘基、哌西他嗪殘基、amilsulpride殘基、舒必利殘基、氯噻平殘基、齊拉西酮殘基、瑞莫必利殘基、舒托必利殘基、阿立必利殘基、奈莫必利殘基、氯氮平殘基、奧氮平殘基、齊拉西酮殘基、舍吲哚殘基、喹硫平殘基、氟西汀殘基、氟伏沙明殘基、地昔帕明殘基、帕羅西汀殘基、舍曲林殘基、丙戊酸殘基、替馬西泮殘基、氟替馬西泮殘基、度氟西泮殘基、奧沙西泮殘基、勞拉西泮殘基、氯甲西泮殘基、西諾西泮殘基、氟他唑侖殘基、氯吡西泮殘基、甲丙氨酯殘基、卡立普多殘基、醋奮乃靜殘基、卡奮乃靜殘基、地西拉嗪殘基、priciazine殘基、哌泊塞嗪殘基、高氟奮乃靜殘基、哌美他嗪殘基、perthipentyl殘基、氟哌噻噸殘基、哌氟替索殘基、替氟替索殘基、oxypethepin殘基、三氟哌多殘基、五氟利多殘基、meclobemide殘基、norclomipramine殘基、阿莫西平殘基、去甲替林殘基、普羅替林殘基、瑞波西汀殘基、他克林殘基、雷沙吉蘭殘基、amantidine殘基、dulexatine殘基、苯巴比妥殘基和苯妥英殘基。
            
184.一種化學致敏的方法，包含給予需要此治療的受試者化學治療有效量的至少一種化療藥物和化學致敏有效量的權利要求134的化學共軛體。
            
185.權利要求184的方法，其中所說的受試者有癌癥。
            
186.權利要求185的方法，其中所說的癌癥是多重耐藥的癌癥。
            
187.權利要求184的方法，其中所說的第二化學部分與第一化學部分通過選自下列的一個鍵共價連接羧酸酯鍵、烷氧基羧酸酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵和硫酯鍵。
            
188.權利要求184的方法，其中所說的精神藥物殘基有抗增殖活性。
            
189.權利要求184的方法，其中所說的精神藥物殘基有化學致敏活性。
            
190.權利要求188的方法，其中所說的精神藥物殘基選自吩噻嗪殘基、吩噻嗪衍生物殘基和丙戊酸殘基。
            
191.權利要求184的方法，其中所說的精神藥物殘基是抗精神病藥物殘基。
            
192.權利要求191的方法，其中所說的抗精神病藥物殘基選自典型的抗精神病藥物殘基和非典型的精神藥物殘基。
            
193.權利要求184的方法，其中所說的精神藥物殘基選自抗焦慮藥物殘基、抗抑郁劑殘基、鎮(zhèn)痙藥殘基、抗帕金森藥物殘基、乙酰膽堿酯酶抑制劑殘基、MAO抑制劑殘基、三環(huán)類精神藥物殘基、二環(huán)類精神藥物殘基、單環(huán)類精神藥物殘基、吩噻嗪類殘基、苯二氮類殘基和丁酰苯類殘基。
            
194.權利要求184的方法，其中所說的精神藥物殘基選自氯丙嗪殘基、奮乃靜殘基、氟奮乃靜殘基、氯哌噻噸殘基、醋酸奮乃靜殘基、氟哌啶醇殘基、苯哌利多殘基、溴哌利多殘基、氟哌利多殘基、螺哌隆殘基、匹莫齊特殘基、哌西他嗪殘基、amilsulpride殘基、舒必利殘基、氯噻平殘基、齊拉西酮殘基、瑞莫必利殘基、舒托必利殘基、阿立必利殘基、奈莫必利殘基、氯氮平殘基、奧氮平殘基、齊拉西酮殘基、舍吲哚殘基、喹硫平殘基、氟西汀殘基、氟伏沙明殘基、地昔帕明殘基、帕羅西汀殘基、舍曲林殘基、丙戊酸殘基、替馬西泮殘基、氟替馬西泮殘基、度氟西泮殘基、奧沙西泮殘基、勞拉西泮殘基、氯甲西泮殘基、西諾西泮殘基、氟他唑侖殘基、氯吡西泮殘基、甲丙氨酯殘基、卡立普多殘基、醋奮乃靜殘基、卡奮乃靜殘基、地西拉嗪殘基、priciazine殘基、哌泊塞嗪殘基、高氟奮乃靜殘基、哌美他嗪殘基、perthipentyl殘基、氟哌噻噸殘基、哌氟替索殘基、替氟替索殘基、oxypethepin殘基、三氟哌多殘基、五氟利多殘基、meclobemide殘基、norclomipramine殘基、阿莫西平殘基、去甲替林殘基、普羅替林殘基、瑞波西汀殘基、他克林殘基、雷沙吉蘭殘基、amantidine殘基、dulexatine殘基、苯巴比妥殘基和苯妥英殘基。
            
195.一種合成權利要求134的化學共軛體的方法，所述的方法包含止痛劑和精神藥物反應，以便獲得與所說的精神藥物殘基共價連接的所說的止痛劑殘基。
            
196.權利要求195的方法，其中所說的精神藥物是抗精神病藥物。
            
197.權利要求196的方法，其中所說的抗精神病藥物選自典型的抗精神病藥物和非典型的精神藥物。
            
198.權利要求195的方法，其中所說的精神藥物選自抗焦慮藥物、抗抑郁劑、鎮(zhèn)痙藥、抗帕金森藥物、乙酰膽堿酯酶抑制劑、氯丙嗪、MAO抑制劑、奮乃靜、三環(huán)類精神藥物、氟奮乃靜、二環(huán)類精神藥物、氯哌噻噸、單環(huán)類精神藥物、醋酸奮乃靜、吩噻嗪類、氟哌啶醇、苯二氮類和丁酰苯類。
            
199.權利要求195的方法，其中所說的精神藥物選自氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、氯哌噻噸、醋酸奮乃靜、氟哌啶醇、苯哌利多、溴哌利多、氟哌利多、螺哌隆、匹莫齊特、哌西他嗪、amilsulpride、舒必利、氯噻平、齊拉西酮、瑞莫必利、舒托必利、阿立必利、奈莫必利、氯氮平、奧氮平、齊拉西酮、舍吲哚、喹硫平、氟西汀、氟伏沙明、地昔帕明、帕羅西汀、舍曲林、丙戊酸、替馬西泮、氟替馬西泮、度氟西泮、奧沙西泮、勞拉西泮、氯甲西泮、西諾西泮、氟他唑侖、氯吡西泮、甲丙氨酯、卡立普多、醋奮乃靜、卡奮乃靜、地西拉嗪、priciazine、哌泊塞嗪、高氟奮乃靜、哌美他嗪、perthipentyl、氟哌噻噸、哌氟替索、替氟替索、oxypethepin、三氟哌多、五氟利多、meclobemide、norclomipramine、阿莫西平、去甲替林、普羅替林、瑞波西汀、他克林、雷沙吉蘭、amantidine、dulexatine、苯巴比妥和苯妥英。
            
全文摘要
            
公開了精神藥物和有機酸的新型化學共軛體，其在治療CNS和/或增殖紊亂和疾病中的用途和用作化學致敏劑，以及它們的合成。選取有機酸以減少由精神藥物引起的副作用，提高精神藥物的治療效果和/或發(fā)揮抗增生活性。
            
文檔編號A61K31/5415GK1997400SQ200580017025 
            
公開日2007年7月11日 申請日期2005年3月27日 優(yōu)先權日2004年3月25日
            
發(fā)明者A·努德爾曼, A·雷發(fā)利, I·吉爾-阿德, A·韋茲曼 申請人:特拉維夫大學拉莫特有限公司, 巴爾-伊蘭大學
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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