專利名稱：展示出藥物釋放可變性降低的片劑的制作方法
專利說明展示出藥物釋放可變性降低的片劑 發明領域 本發明涉及藥物片劑，特別涉及展示出延長釋放特性的壓制片。
背景技術：
正如從相關專利、科學和工業文獻的綜述中顯而易見的，始終如一地實現所需的延長藥物釋放特性可能是相當困難的。可能影響片劑的延長釋放特性的因素包括藥物活性組分的物理和化學特性、患者與患者之間在藥物釋放的生理環境方面的可變性、對個體患者釋放藥物的時間生理環境方面的可變性、為制備片劑選擇的非活性組分的性質和將組分加工和合并制成片劑的方式。
甚至在片劑壓制過程中使用的壓力的量也可能影響片劑硬度，由此可能對藥物釋放特性產生明顯的作用。因此，一旦為實現所需的特定藥物活性組分延長釋放特性建立了有效的片劑制備操作步驟，一般就需要采取非常謹慎的措施以確保該操作步驟可精確地對各生產過程再現，從而避免因片劑特性的可變性而導致的藥物釋放特性的變化。
需要消除或至少減少片劑硬度對藥物釋放速率的影響，諸如有利于由相同或相似的配方生產不同類型的片劑。例如，如果片劑硬度對藥物釋放特性的影響可以得到消除或顯著減少，那么能夠由相同或極為相似的配方制備具有不同硬度，但藥物釋放特性相同或極為相似的可咀嚼和可吞咽片劑。消除或基本上減少片劑硬度對藥物釋放特性的影響還有益于生產單一片劑類型，因為它減少了各生產批次之間在釋放特性方面發生變化的可能性。
發明概述 本發明涉及藥物片劑和制備藥物片劑的方法，它們均使用了減少延長藥物釋放特性的可變性的非活性組分。更具體地說，本發明涉及具有雙峰形或多峰形數均分子量分布的羥丙基甲基纖維素(HPMC)在減少或消除片劑硬度對延長藥物釋放特性的影響中的應用。
本領域技術人員參照下列說明書和權利要求可以進一步理解和了解本發明的這些和其它特征、優點和目的。
附圖簡述 附
圖1是對不同HPMC制品而言在60分鐘時藥物釋放可變性(溶出)與片劑硬度之間的相關性。
優選實施方案的描述 本發明的片劑包括藥物活性組分和具有雙峰形或多峰形數均分子量分布的HPMC。可以使用各種常規技術，諸如凝膠色譜法測定數均分子量分布以便確定樣品中任意指定分子量的HPMC分子的數量(例如摩爾數)。可以通過將指定分子量的HPMC分子的數量(例如摩爾數)作為分子量的函數進行繪圖，以圖解方式表示數均分子量分布。具有雙峰形數均分子量分布的HPMC樣品在數均分子量分布圖中具有兩個不同的峰。不同的峰為基本上無重迭面積的峰(或樣式)。換言之，沒有任何可觀察到(例如可檢測到)量的具有各峰間的分子量的分子。多峰形數均分子量分布具有至少三個不同的峰。
延長釋放片和延長釋放片層可以包括治療有效量的藥物活性組分、具有大于20,000的數均分子量的羥丙基甲基纖維素和具有小于10,000的數均分子量的羥丙基甲基纖維素。在另一個方面中，延長釋放片或層可以基本上由治療有效量的藥物活性組分、具有大于20,000的數均分子量的羥丙基甲基纖維素和具有小于10,000的數均分子量的羥丙基甲基纖維素組成。“基本上由活性組分、高分子量羥丙基甲基纖維素和低分子量羥丙基甲基纖維素組成”的這類片劑或層中不包括對藥物釋放速率具有極為顯著影響的其它組分。
本發明已通過包括對乙酰氨基酚作為活性組分的片劑進行了舉例說明。然而，本發明并不限于對乙酰氨基酚片。一般來說，可以將任意藥物活性物質與HPMC和可選的額外組分合并并且可以將它們壓制成可以使用的片劑。合適的藥物活性物質一般為任意的固體物質，包括晶體物質、非晶形固體、粉末物質等。
可以有利地用于本發明的片劑和方法中的藥物活性組分的非限制性實例包括止痛藥、減食欲劑、驅蟲藥、抗菌藥、抗驚厥藥、抗真菌藥、抗抑郁藥、抗生素、抗組胺藥、抗潰瘍藥、抗高血壓藥、支氣管擴張劑、免疫抑制劑、腎上腺素能藥、肌松藥、肌肉收縮藥(musclecontractants)、利尿劑、安眠藥和組胺H2拮抗劑。
制備具有雙峰形或多峰形數均分子量分布的HPMC的優選方法包括合并至少兩種通常可得到的HPMC產品，它們各自具有單峰形數均分子量分布。例如，可以將具有約28,800的數均分子量的METHOCELK100LV PREM CR(購自The Dow Chemical Company，Midland，Michigan)與具有約6,500的數均分子量的METHOCELK3 PREM LV(也購自TheDow Chemical Company)合并而獲得具有雙峰形分子量分布的HPMC摻合物，其具有約28,800道爾頓的一種樣式，和約6,500道爾頓的第二種樣式。
根據本發明的原理，HPMC具有至少一種雙峰形數均分子量分布，其中至少一種峰形大于20,000道爾頓且至少另一種峰形小于10,000道爾頓。已經發現這種組合可以用于制備具有延長藥物釋放特性的藥物片劑，所述的延長釋放特性對片劑硬度具有極低的依賴性，從而在具有相似或基本上相同的藥物釋放特性的不同片劑，諸如可吞咽和可咀嚼片的生產方法和制備過程中存在較大的靈活性。較低分子量(例如小于10,000道爾頓)的羥丙基甲基纖維素的合適量占總片劑重量的約1％-約10％，且更一般的是約4％-約8％。較高分子量(例如大于20,000道爾頓)的羥丙基甲基纖維素的合適量也占總片劑重量的約1％-約10％，且更一般的是約4％-約10％。
為了本發明的目的，較高分子量HPMC和較低分子量HPMC的摻合物構成了具有雙峰形分子量分布的羥丙基甲基纖維素并且與其等同。
本發明的額外優點在于可以實現可預測的藥物釋放速率，它相對不依賴于包含高水平藥物(即高藥物載荷)的片劑的片劑硬度。一般來說，可以使用相對低用量的非活性組分和羥丙基甲基纖維素的組分。例如，本發明的組合物一般可以含有約70％-約95％的藥物活性組分，并且一般可以包括小于10％用量的非HPMC的非活性組分。因此，本發明的組合物可以包括藥物活性組分和具有雙峰形或多峰形數均分子量分布的羥丙基甲基纖維素，基本上由它們組成或由它們組成，所述的分布包括具有大于20,000道爾頓的數均分子量的HPMC和小于10,000道爾頓的數均分子量的HPMC。
可以可選地以相對少量使用并且不會影響本發明的基本和主要特性的其它非活性組分包括潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；流動劑，諸如二氧化硅；和有利于壓制的粘合劑，諸如微晶纖維素。可以加入用量約0.1％-約1.0％重量的潤滑劑，諸如硬脂酸鎂，可以加入用量約2.5％-約5.0％重量的粘合劑，諸如微晶纖維素，并且可以加入用量約0.5％-約1％重量的流動劑，諸如二氧化硅。這些片劑還可以含有相對少量的其它常用片劑賦形劑和/或佐劑，諸如矯味劑、增甜劑、著色劑等。這類組分優選以相對少量存在，諸如約1％或1％以下。
優選將片劑組分干燥摻合并且在壓片機上壓制。
本發明的某些實施方案提供了具有延長釋放層和即刻釋放層的雙層片。延長釋放層包括如上所述的活性組分、羥丙基甲基纖維素和可選的賦形劑和/或佐劑。可以通過將活性組分與潤滑劑和一種或多種崩解劑合并制備合適的即刻釋放層。如果必要或需要，在即刻釋放層中可以包括粘合劑和其它賦形劑和/或佐劑。可以在事先壓制的延長釋放層上直接壓制即刻釋放層，或者，可以將延長釋放層壓制在事先壓制的即刻釋放層上。一般來說，延長釋放層含占藥物活性組分總重量的約35％-約65％，并且更優選約40％-約60％，藥物活性組分的余量存在于即刻釋放層中。即刻釋放層中的活性組分與延長釋放層中的活性組分可以相同或不同。
通過下列非限制性實施例進一步解釋本發明的原理。
實施例 在第一個實施例中，使用下列組分制備了雙層對乙酰氨基酚片劑 層#1 層#2 總片重約792.0毫克，其中每片中約650毫克為對乙酰氨基酚。層1具有的總重約430.0毫克(351.0毫克對乙酰氨基酚)，且層2具有的總重約332.0毫克(約298.8毫克對乙酰氨基酚)。制備各層中所用的混合物并且在Manesty Rotopress MK II上依次壓制各層。所得片劑具有的硬度約18.7SCU-約28.4SCU。在使用pH1.2的0.1N鹽酸進行的溶解測試過程中，發現約47-約51％的對乙酰氨基酚在15分鐘內釋放，約60-約64％在約60分鐘內釋放，約81-約83％的對乙酰氨基酚在180分鐘內釋放。
在另一個實施例中，使用下列組分制備了雙層對乙酰氨基酚片 層#1 層#2 總片重約785.7毫克，其中每片中含約650毫克對乙酰氨基酚。層1的總重約為417.4毫克(318.5毫克對乙酰氨基酚)，層2的總重約為368.3毫克(約331.5毫克對乙酰氨基酚)。制備各層中所用的混合物，并且在Manesty Rotopress MK II上依次壓制各層。所得片劑具有的硬度約16.3SCU-約26.9SCU。在使用pH1.2的0.1N鹽酸進行的溶解測試過程中，發現約52-約55％的對乙酰氨基酚在15分鐘內釋放，約66-約68％的對乙酰氨基酚在約60分鐘內釋放，約85-約88％的對乙酰氨基酚在180分鐘內釋放。
表1在不同(METHOCELK100L V PREM CR)百分比下藥物釋放與片劑硬度的相關性 正如從表1中可以觀察到的，藥物釋放速率(使用pH1.2的0.1N鹽酸)對片劑硬度的依賴性隨延長層混合物(層#2)中HPMC(METHOCELK100L V PREM CR)重量百分比的下降而增加。使用常用于制藥工業的常規硬度測試儀測定片劑硬度。微晶纖維素粘合劑的用量對藥物釋放速率具有可觀察到的影響(表2)。釋放速率代表完整片劑釋放的總體速率。然而，即刻釋放層中的活性組分在15分鐘內基本上完全釋放。因此，在60分鐘時釋放的可變性歸因于含有HPMC的控釋層。
表2微晶纖維素對與片劑硬度相關的藥物釋放可變性的影響 在本制劑中將HPMC用作在水化時形成凝膠樣基質的基質形成聚合物。藥物釋放通過藥物從聚合物中直接擴散或通過基質浸蝕而發生。當聚合物的百分比下降至達到所需藥物釋放特性時，藥物/HPMC比例增加，產生聚合物分子的松散分散體(松散的聚合物基質)并且在聚合物基質中形成較大的間隙。制劑中這類聚合物的松散分散導致藥物釋放特性強烈依賴于片劑硬度。就高強度壓制(較硬)片而言，聚合物被緊密填充并且藥物釋放較為緩慢。在較低壓制力(較軟的片劑)下，聚合物松散填充并且藥物釋放較為快速。這可能導致在某些情況中突然崩解或(就使用10％METHOCELK100L V PREM CR的制劑而言)在與片劑硬度相關的藥物釋放方面出現可變性。
增加粘合劑的量無法消除這種問題，因為粘合劑可以有助于生產較硬的片劑，但無法解決在生產軟片劑時低百分比聚合物的松散分散問題。更多METHOCELK100L V PREM CR的應用可以消除這類問題，但可能導致藥物釋放降低到所需水平以下。
我們已經發現低分子量HPMC(METHOCELK3 PREM L V)與METHOCELK100L V PREM CR聯用不會影響藥物釋放，并且同時減少或消除與片劑硬度相關的藥物釋放可變性(表3)。METHOCELK3 PREMLV被認為具有低于10,000的數均分子量，METHOCELK100L V PREM被認為具有高于20,000的數均分子量。
表3METHOCELK3 PREM L V的應用及其對與片劑硬度相關的藥物釋放可變性的影響 正如可以從表3中觀察到的，在10個SCU′s范圍內，藥物釋放(使用pH1.2的0.1N鹽酸測定的)不會改變4％以上。這表明低分子量HPMC(METHOCELK3 PREM L V)確實可以消除與片劑硬度相關的藥物釋放可變性。METHOCELK3 PREM L V為低分子量HPMC聚合物，它不是控釋級。我們認為METHOCELK3 PREM L V充當了METHOCELK100L V PREM CR聚合物較長鏈之間的物理連接劑，并且一旦濕潤就會填充間隙，凝膠形成發生。這類作用可以將片劑硬度對藥物釋放的影響減少到最低限度，因為METHOCELK3 PREM L V小鏈填充了會產生間隙的METHOCELK100L V PREM CR聚合物的松散分散體。
附圖1代表對幾種METHOCELK100L V PREM CR制劑而言在60分鐘時藥物釋放可變性作為片劑硬度的函數的比較。當HPMC百分比下降時，藥物釋放的可變性增加。METHOCELK3 PREM LV的應用消除了這類問題，并且對藥物釋放具有最小的影響。
上文只是一些優選實施方案。本領域以及實施和使用本發明的技術人員可以對本發明進行變型。因此，應理解附圖和上述中所示的實施方案僅用于解釋目的，而不用來限定本發明的范圍，本發明的范圍由所附權利要求所限定，其依照專利法條款，包括等同原則進行解釋。
權利要求
1.延長釋放片，其中包含
藥物活性組分；和
具有大于20,000道爾頓的數均分子量的羥丙基甲基纖維素與小于10,000的數均分子量的羥丙基甲基纖維素的組合。
2.權利要求1所述的延長釋放片，其中具有小于10,000的數均分子量的羥丙基甲基纖維素的量占總片重量的約1％-約10％。
3.權利要求1所述的延長釋放片，其中具有大于20,000道爾頓的數均分子量的羥丙基甲基纖維素的量占總片重的約1％-約10％。
4.權利要求1所述的延長釋放片，其中所述的活性組分為止痛藥。
5.權利要求1所述的延長釋放片，其中所述的活性組分為對乙酰氨基酚。
6.雙層片，其中包含
含有藥物活性組分和至少一種崩解劑的即刻釋放層；和
含有如下組分的延長釋放層藥物活性組分，該活性組分與即刻釋放層中的藥物活性組分可以相同或不同；和具有大于20,000道爾頓的數均分子量的羥丙基甲基纖維素與小于10,000道爾頓的數均分子量的羥丙基甲基纖維素的組合。
7.權利要求6所述的雙層片，其中具有小于10,000道爾頓的數均分子量的羥丙基甲基纖維素的量占延長釋放層重量的約1％-約10％。
8.權利要求6所述的雙層片，其中具有大于20,000道爾頓的數均分子量的羥丙基甲基纖維素的量占延長釋放層重量的約1％-約10％。
9.權利要求6所述的雙層片，其中延長釋放層中的活性組分為止痛藥。
10.權利要求6所述的雙層片，其中延長釋放層中的活性組分為對乙酰氨基酚。
11.延長釋放片或片層，其中包含
藥物活性組分；和
具有雙峰形或多峰形數均分子量分布的羥丙基甲基纖維素，該分布包括大于20,000道爾頓的至少一種樣式和小于10,000道爾頓的至少一種樣式。
12.權利要求11所述的延長釋放片或片層，其中具有小于10,000道爾頓的數均分子量的羥丙基甲基纖維素的量占延長釋放片或片層重量的約1％-約10％。
13.權利要求11所述的延長釋放片或片層，其中具有大于20,000道爾頓的數均分子量的羥丙基甲基纖維素的量占延長釋放片或片層重量的約1％-約10％。
14.權利要求11所述的延長釋放片或片層，其中所述的活性組分為止痛藥。
15.權利要求11所述的延長釋放片或片層，其中所述的活性組分為對乙酰氨基酚。
16.制備延長釋放片或片層的方法，包括
干燥摻合藥物活性組分與具有雙峰形或多峰形數均分子量分布的羥丙基甲基纖維素，該分布包括大于20,000道爾頓的至少一種樣式和小于10,000道爾頓的至少一種樣式。
17.權利要求16所述的方法，其中具有小于10,000的數均分子量的羥丙基甲基纖維素的量占總片重的約1％-約10％。
18.權利要求16所述的方法，其中具有大于20,000的數均分子量的羥丙基甲基纖維素的量占總片重的約1％-約10％。
19.權利要求16所述的方法，其中所述的活性組分為止痛藥。
20.權利要求16所述的方法，其中所述的活性組分為對乙酰氨基酚。
21.延長釋放片或層，其基本上由下列組分組成
藥物活性組分；
占所述片或層重量約1％-約10％的具有大于20,000的數均分子量的羥丙基甲基纖維素；和
占所述片或層重量約1％-約10％的具有小于10,000的數均分子量的羥丙基甲基纖維素。
全文摘要
可以通過將藥物活性組分與羥丙基甲基纖維素干燥摻合制備具有并非強烈依賴于片劑硬度的藥物釋放特性的可壓縮延長釋放片或片層，其中羥丙基甲基纖維素具有雙峰形或多峰形數均分子量分布，該分布包括大于20,000道爾頓的至少一種樣式和小于10,000道爾頓的至少一種樣式。本發明的額外的優點在于可以不采取濕法制粒制備所述的片劑。
文檔編號A61K9/24GK1972673SQ20058001578
公開日2007年5月30日 申請日期2005年5月10日 優先權日2004年5月18日
發明者J·G·卡西姆, S·H·卡思卡特, J·T·歐文 申請人:L·佩里果公司