治療鼻炎的方法和組合物的制作方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：治療鼻炎的方法和組合物的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明治療鼻炎的方法和組合物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及治療鼻炎的方法，和相應(yīng)的藥物組合物。
背景和現(xiàn)有技術(shù) 過(guò)敏性和非過(guò)敏性的鼻炎是常見(jiàn)疾病，影響約30％的人群。鼻炎嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。實(shí)際上，鼻炎被認(rèn)為對(duì)生活質(zhì)量的影響比例如哮喘更嚴(yán)重。
枯草熱和常年過(guò)敏性鼻炎的特征在于噴嚏、鼻漏、鼻充血、瘙癢、結(jié)膜炎和咽炎。在常年性鼻炎中，慢性鼻塞是主要癥狀，可發(fā)展為咽鼓管阻塞。
口服或局部用抗組胺類(lèi)藥物是對(duì)鼻炎的一線(xiàn)治療，鼻腔用甾體是二線(xiàn)治療。對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，局部用皮質(zhì)甾類(lèi)和長(zhǎng)效抗組胺劑可顯著地緩解癥狀。抗組胺類(lèi)藥物也可影響非免疫學(xué)上的(non-IgE)介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，例如非過(guò)敏性的鼻炎、運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的哮喘、寒冷性蕁麻疹和非特異性支氣管高反應(yīng)性。
西替利嗪二鹽酸鹽，[2-{4-[(4-氯苯基)-苯甲基]-1-哌嗪基}乙氧基]乙酸為口服、局部活性的、強(qiáng)效的、長(zhǎng)效外周組胺H1受體拮抗劑。西替利嗪為最廣泛使用的第二代抗組胺類(lèi)藥物的一種，用于治療鼻結(jié)膜炎和風(fēng)疹。當(dāng)每天以10mg劑量口服使用時(shí)，其是有效地、良好耐受性的和安全的。然而，在口服治療患者時(shí)會(huì)出現(xiàn)副作用鎮(zhèn)靜和口干燥。也已批準(zhǔn)西替利嗪用于治療兒童的鼻炎。
抗組胺類(lèi)藥物的主要臨床作用包括誘導(dǎo)降低了噴嚏和鼻漏。然而，鼻腔堵塞的減少會(huì)產(chǎn)生更少的應(yīng)答。
局部給藥抗組胺類(lèi)藥物(例如氮斯汀和左卡巴斯汀)具有的優(yōu)點(diǎn)包括起效快和副作用較少。然而，目前，沒(méi)有批準(zhǔn)西替利嗪二鹽酸鹽為可局部給藥的藥物，盡管在臨床試驗(yàn)上已經(jīng)以這種方式給藥。
在一個(gè)試驗(yàn)中(Francillon C，Pecoud A.Effect of nasal spray of cetirizinein a nasal provocation test with allergen.J Allergy Clin.Immunol.199391，Suppl.2258(摘要)，發(fā)現(xiàn)在變應(yīng)原刺激后，西替利嗪鼻腔噴霧可減少癥狀，并增加鼻腔峰流。而且，在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的哮喘中，當(dāng)用噴霧器將西替利嗪噴霧給藥肺時(shí)，可觀察到良好的保護(hù)效應(yīng)(Ghosh SK，De Vos C，Mcllroy I，Patel KR.Effect of cetirizine on exercise induced asthma，Thorax 1991 Apr；46(4)，242-4)。
當(dāng)將西替利嗪(可能為二鹽酸鹽)以鼻腔噴霧給藥患有常年過(guò)敏性鼻炎的患者時(shí)，可觀察到對(duì)癥狀的某些效果。每天噴霧0.625、1.25和2.5mg/mL濃度的西替利嗪三次，連續(xù)兩周(Clement P，Roovers MH，F(xiàn)rancillon C，Dodion P.Dose-ranging，placebo-controlled study of cetirizine nasal spray inadults with perennial allergic rhinitis，Allergy 1994 Sep；49(8)，668-72)。最通常的副作用與鼻腔活動(dòng)有關(guān)，盡管發(fā)現(xiàn)在安慰劑和西替利嗪-處理組之間的發(fā)生率沒(méi)有不同。然而，在其中該文章的作者推測(cè)局部刺激對(duì)治療功效有副作用。
實(shí)際上，由于西替利嗪對(duì)鼻粘膜的刺激，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有必要降低其在鼻腔給藥中的直接暴露。在歐洲專(zhuān)利號(hào)EP 605 203 B1中，已經(jīng)報(bào)道這可以通過(guò)以包含環(huán)糊精的組合物形式提供西替利嗪。
脂質(zhì)體(也稱(chēng)為脂質(zhì)載體)為由天然來(lái)源或化學(xué)合成衍生的極性脂質(zhì)分子制備的膠粒。彎曲的脂質(zhì)雙層組成的這種球狀、封閉的結(jié)構(gòu)，典型地用于包封通常為細(xì)胞毒性藥物，以減少毒性和/或增加功效。脂質(zhì)體包封的藥物制劑通常以干燥(例如冷凍干燥)形式提供，然后在即刻給藥前用水溶液重構(gòu)。這樣做以減小下述可能性例如細(xì)胞毒性藥物溶入水溶液中泄漏，從而減少脂質(zhì)體的包封影響。
也應(yīng)用脂質(zhì)體來(lái)包封各種藥物化合物用于經(jīng)鼻途徑遞送，以改善生物利用度或作為輔藥?？商峒暗乃幬锇ㄆ苽L(fēng)毒素疫苗、胰島素、去氨加壓素和苯海拉明鹽酸鹽(參見(jiàn)Turker等人，Review ArticleNasal Route and DrugDelivery Systems，Pharm.World Sci.，2004；26，137-142，其被引入作為參考)，和環(huán)丙沙星、CM3和沙丁胺醇(參見(jiàn)Desai等人，A Facile Method of Delivery ofLiposomes by Nebulization，J.Control.Release，2002；84，69-78)。
在兔模型中，脂質(zhì)體包封的西替利嗪也被局部給藥以評(píng)價(jià)外周抗組胺活性和全身吸收(Elzainy等人，Cetirizine from Topicalphosphatidylcholine-Hydrogenated Liposomes，The AAPS Journal，2004；6，1-7。也參見(jiàn)Drug Development and Industrial Pharmacy，2005；31，281-291)。
也已經(jīng)研究了陽(yáng)離子(其中陰離子是氯)、兩性離子和陰離子形式的西替利嗪在緩沖的含水磷脂酰膽堿脂質(zhì)體系統(tǒng)中的親脂性，所述脂質(zhì)體系統(tǒng)包含約1至33.5mg/mL的磷脂(Plemper van Balen G等人.，Lipophilicitybehaviour of the zwistterionic antihistamine cetirizine in phosphatidylcholineliposomes/water systems，Pharm.Res.2001；18，694-701)。其中將單獨(dú)的PBS-稀釋的雞蛋磷脂酰膽堿脂質(zhì)體溶液傾入滲析單元的分離隔室的研究旨在獲得多種帶電種類(lèi)的西替利嗪和其它藥物與脂質(zhì)體膜的作用機(jī)理。這篇文章的作者認(rèn)為所述兩性離子形式的西替利嗪，其決定的pH范圍為約pH4至約pH7，甚至為約pH3至約pH8，由于導(dǎo)致形成親脂折疊的構(gòu)象異構(gòu)體(lipophilic folded conformers)，阻止了進(jìn)入脂質(zhì)體膜。在這一方面，西替利嗪不能被包入脂質(zhì)體膜內(nèi)用于遞送藥物至患者。
根據(jù)申請(qǐng)者的知識(shí)，本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有公開(kāi)或建議包含兩性離子西替利嗪、極性脂質(zhì)脂質(zhì)體和可藥用水載體的均質(zhì)化藥物組合物。
令人驚奇地是，我們發(fā)現(xiàn)通常與給藥西替利嗪有關(guān)的(例如鼻)刺激可通過(guò)使用這樣的組合物而減少。
根據(jù)本發(fā)明，提供適于治療鼻炎的藥物組合物，例如通過(guò)鼻腔或眼部給藥，其包含兩性離子西替利嗪、極性脂質(zhì)脂質(zhì)體和可藥用水性載體，下文將所述組合物稱(chēng)為“本發(fā)明的組合物”。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解在本發(fā)明的組合物中使用藥物有效量的兩性離子西替利嗪(參見(jiàn)下文)。術(shù)語(yǔ)＂藥物有效量＂指能夠給予治療的患者預(yù)期治療效果的西替利嗪的量，無(wú)論是單獨(dú)給藥還是與其它活性成分組合給藥。這樣的效果可以是客觀的(即可由某些測(cè)試或標(biāo)記物測(cè)定的)或主觀的(即患者給出感覺(jué)或效果的指征)。
我們所述的＂藥物組合物＂包括適用于直接給藥哺乳動(dòng)物，尤其是人類(lèi)的的組合物。在這一方面，該術(shù)語(yǔ)指包含僅含有組分的制劑，所述組分為本領(lǐng)域認(rèn)為適于給藥哺乳動(dòng)物，尤其是人類(lèi)、患者。在本發(fā)明的內(nèi)容中，該術(shù)語(yǔ)可以指以以直接來(lái)自藥架即刻使用的液體形式存在的本發(fā)明的組合物，而不是指其中藥物包封在脂質(zhì)體內(nèi)的制劑，在上述制劑中需要在給藥前重構(gòu)以避免藥物從脂質(zhì)體內(nèi)釋放進(jìn)入水載體內(nèi)。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選為均質(zhì)化的。我們所述的“均質(zhì)化”不僅指包含在本發(fā)明的組合物的脂質(zhì)體均勻地分散在含水載體中，還進(jìn)一步指活性成分在相關(guān)的水介質(zhì)中以基本上類(lèi)似的濃度完全分布于整個(gè)組合物中，無(wú)論所述介質(zhì)是在脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的內(nèi)部或外部。我們所述的＂基本上類(lèi)似＂指所述濃度可以在室溫和大氣壓下改變約±50％，例如約±40％，優(yōu)選約±30％，更優(yōu)選約±20％，尤其為約±10％(當(dāng)比較脂質(zhì)體內(nèi)部和外部的濃度時(shí))?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如31P-NMR測(cè)定藥物濃度分布。例如，可使用標(biāo)準(zhǔn)的原位探針技術(shù)，或從游離的水載體中分離脂質(zhì)體組分并測(cè)定與每種成分相關(guān)的藥物含量/濃度的技術(shù)。所述分離可以通過(guò)離心分離、透析、超濾或凝膠過(guò)濾來(lái)實(shí)現(xiàn)。
優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物還包括能提供pH為約4至約pH8(例如8.0)，更優(yōu)選約pH5(例如5.0)至約pH7(例如7.0)的可藥用緩沖劑。適宜的緩沖劑包括不會(huì)影響脂質(zhì)體形成的那些，例如磷酸鹽(例如磷酸二鈉、磷酸二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀或磷酸加堿鹽(phosphoric acid plus base))、檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉或檸檬酸加堿鹽)或醋酸鹽緩沖劑(例如醋酸鈉或醋酸加堿鹽)，其能夠保持pH在上述指定的范圍內(nèi)。緩沖劑的使用量為適于提供上述效果的量，該量是本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的，而不需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)。適宜的用量為例如約1Mg/mL至約30mg/mL。
在制備本發(fā)明的組合物中，可使用西替利嗪的任意可藥用鹽和其游離堿形式。優(yōu)選的鹽包括西替利嗪的氯化物鹽、鹽酸鹽(例如二鹽酸鹽)鹽和，更特別地，西替利嗪的硝酸鹽，最特別地，西替利嗪二硝酸鹽。
在本發(fā)明的組合物制劑中使用的西替利嗪或其鹽的用量可由醫(yī)師或本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)最適于個(gè)體患者的量來(lái)確定。其可以根據(jù)受治療的疾病的嚴(yán)重程度、受治療的具體患者的種類(lèi)、年齡、體重、性別、腎功能、肝功能和反應(yīng)而改變。然而，優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含以?xún)尚噪x子形式計(jì)算含量為約1mg/mL至約30(例如約25，例如約23)mg/mL，優(yōu)選含量為約5.5mg/mL至約22mg/mL的西替利嗪或其鹽。進(jìn)一步優(yōu)選的范圍為約6mg/mL至約15mg/mL，例如約8mg/mL至約12mg/mL。
在這種情況下，存在的活性成分的總量足以提供每單元?jiǎng)┬退幬锏拿咳談┝浚雒咳談┝繛榧s4mg至約20mg，例如約5mg至約15mg，更優(yōu)選為約7mg至約12mg，最優(yōu)選為約8mg至約10mg。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的組合物可以以一種或多種給藥方式，每日給藥一次或多次來(lái)提供前述的每日劑量。
上述的劑型為一般劑型的實(shí)例；當(dāng)然，可存在個(gè)別的具有較高或較低劑量范圍的實(shí)例，這些劑型都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語(yǔ)＂脂質(zhì)體＂為本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的，包括由極性脂質(zhì)雙層的一個(gè)或多個(gè)同心球組成的結(jié)構(gòu)，所述雙層由水或緩沖水溶液隔室分離。
脂質(zhì)體可以由多種方法制備，使用溶劑、減壓、兩相系統(tǒng)、冷凍干燥、超聲處理等，例如在Liposome Drug Delivery Systems，Betageri G V等人。Technomic Publishing AG，Basel，Switzerland，1993中描述的，該文獻(xiàn)中公開(kāi)的有關(guān)內(nèi)容引入本文作為參考。
術(shù)語(yǔ)＂極性脂質(zhì)＂為本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，包括具有極性末端基團(tuán)(polar head-group)和兩個(gè)脂肪酸殘基的任意脂質(zhì)，其能形成脂質(zhì)體。
極性脂質(zhì)，例如下文描述的那些，可以是天然和/或合成/半合成來(lái)源的。在本發(fā)明的組合物中，也可使用天然的和合成的/半合成的極性脂質(zhì)的混合物。
因此，在本發(fā)明的組合物中使用的極性脂質(zhì)可以是基于例如磷脂，尤其是磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸(PA)、磷脂酰絲氨酸(PS)或其混合物。
在本發(fā)明的組合物中使用的磷脂包含極性或非極性基團(tuán)，其連接到載有羥基的主鏈實(shí)體例如甘油上。
磷脂也可由通式I來(lái)表示
其中R1和R2獨(dú)立地表示具有7至23個(gè)碳原子、優(yōu)選11至19個(gè)碳原子的飽和的或不飽和的(例如鏈烯基)的支鏈或直鏈烷基；和R3表示酰胺或酯結(jié)合基，例如 -CH2-CH(OH)-CH2OH(磷脂酰甘油)， -CH2-CH2-N(CH3)3(磷脂酰膽堿)， -CH2-CH2-NH2(磷脂酰乙醇胺)， -H(磷脂酸)，或 -CH2-CH(NH2)-COOH(磷脂酰絲氨酸)。
所述磷脂可以是天然來(lái)源的。天然來(lái)源的磷脂優(yōu)選得自不同來(lái)源的植物源(例如油菜籽、向日葵等，或，優(yōu)選大豆)和動(dòng)物源(例如蛋黃、牛奶等)的膜脂質(zhì)。來(lái)自大豆的磷脂，主要的植物磷脂源，通常得自由脫膠法精煉粗大豆油中的副產(chǎn)物(例如卵磷脂)。卵磷脂可進(jìn)一步使用其它的物理單元操作(physical unit operations)來(lái)處理和純化，例如分餾法和/或色譜法。其它的磷脂也可通過(guò)擠壓適宜的多種適宜的種子和谷粒，然后通過(guò)溶劑提取，接著按上述方法處理得到。可提及的天然來(lái)源的磷脂包括以商品名Lipoid S75、Lipoid S100和Lipoid S75-3N(Lipoid GmbH，Germany)出售的，其全部為在大豆中發(fā)現(xiàn)的幾種不同磷脂的混合物。
所述磷脂可以是合成或半合成來(lái)源的(即，由化學(xué)合成制備)。例如，可采用多步化學(xué)合成方法，以得到主要的磷脂中間體1，2-二?；视?，來(lái)自(S)-1，2-亞異丙基甘油，后者提供了以磷脂為特征的甘油主鏈。當(dāng)將相應(yīng)的極性末端基團(tuán)經(jīng)由化學(xué)合成連接到1，2-二?；视椭虚g體，則可得到1，2-二乙?；牧字Ｈ欢ǔＴ诙鄠€(gè)步驟中使用的甘油和脂肪酸的來(lái)源可以是天然來(lái)源和合成來(lái)源。可提及的合成的和/或半合成的磷脂包括二月桂基磷脂酰膽堿(dilaurylphosphatidylcholine，DLPC)、二肉豆蔻基磷脂酰膽堿(dimyristolphosphatidylcholine，DMPC)、二棕櫚?；字Ｄ憠A(dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC)、二月桂?；字８视?dilaurylphosphatidylglycerol，DLPG)、二肉豆蔻基磷脂酰甘油(dimyristolphosphatidylglycerol，DMPG)、二油酰基磷脂酰膽堿(dioleoylphosphatidylcholine，DOPC)和二油酰基磷脂酰甘油(dioleoylphosphatidylglycerol，DOPG)。
極性脂質(zhì)也可包含糖脂(glycolipid)，或更優(yōu)選由糖脂組成。在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)＂糖脂＂指包含一個(gè)或多個(gè)單糖殘基的化合物，所述殘基通過(guò)糖苷鍵鍵合到疏水性部分，例如酰基甘油、鞘氨基醇或神經(jīng)酰胺(N-?；手?。
糖脂可以是糖基甘油脂質(zhì)(glycoglycerolipid)。在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)＂糖基甘油脂質(zhì)＂指包含一個(gè)或多個(gè)甘油殘基的糖脂。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方面，糖基甘油脂質(zhì)包含半乳糖甘油脂或由半乳糖甘油脂組成，更優(yōu)選為通式II的二半乳糖二?；视?
其中R1和R2為上文定義的。
所述糖脂也可以是鞘糖脂(glycosphingolipid)。在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)＂鞘糖脂＂指包含至少一個(gè)單糖殘基和鞘氨基醇或神經(jīng)酰胺的脂質(zhì)。因此，該術(shù)語(yǔ)可包含中性鞘糖脂(glycophingolipids)，例如單和低聚鞘糖脂以及低聚和更優(yōu)選的單糖基神經(jīng)酰胺。該術(shù)語(yǔ)還可包含酸性鞘糖脂，例如sialoglycosphingolipids、uronoglycosphingolipids、磺基鞘糖脂、磷酸鞘糖脂和膦?；侍侵?。所述的鞘糖脂可以是神經(jīng)酰胺、單己糖神經(jīng)酰胺、二己糖神經(jīng)酰胺、鞘磷脂、lysosphingomyelin、鞘氨醇或其混合物。優(yōu)選地，鞘糖脂為鞘磷脂或其衍生的產(chǎn)品。所述鞘磷脂含量?jī)?yōu)選為通過(guò)色譜法確定。鞘磷脂可以從奶中提取，優(yōu)選牛奶、腦、蛋黃或來(lái)自動(dòng)物血的紅細(xì)胞，所述動(dòng)物優(yōu)選羊。為了避免疑惑，合成的和半合成的神經(jīng)鞘脂類(lèi)也包括在本發(fā)明中。
糖脂可以是糖磷脂酰肌醇。在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)＂糖磷脂酰肌醇＂指包含將糖的糖苷鍵連接到磷脂酰肌醇的肌醇部分的糖脂。
優(yōu)選的糖脂包括二半乳糖二酰基甘油(DGDG)。
優(yōu)選的極性脂質(zhì)(例如磷脂)為那些在水中可溶脹成可測(cè)定的程度的那些和/或能自發(fā)地形成脂質(zhì)體的那些。
如果極性(例如磷-)脂不能在水中自發(fā)地溶脹，本領(lǐng)域技術(shù)人員則可認(rèn)識(shí)到加入更大極性的、可溶脹的(例如磷-)脂例如陰離子(例如磷-)脂(例如磷脂酰甘油)，仍有可能得到脂質(zhì)體。
如果?；?鏈溶解；凝膠至液體結(jié)晶)的相轉(zhuǎn)移溫度低于水的凝固點(diǎn)，脂質(zhì)體形成可在高于約0℃(例如室溫)下進(jìn)行。
無(wú)論使用哪一種極性脂質(zhì)物質(zhì)(或其組合)，本發(fā)明的制劑中可使用的脂質(zhì)的適宜總量/濃度為約10mg/mL至約120mg/mL?？商峒暗谋景l(fā)明的組合物包括如下那些當(dāng)極性脂質(zhì)包含磷脂(無(wú)論是與另一種脂質(zhì)還是與其它的組合)時(shí)，組合物中磷脂的量為約10(例如約17，例如約20)mg/mL至約120mg/mL，更優(yōu)選為約25(例如約35)mg至約100(例如約70，例如約50，例如約40)mg/mL。
本發(fā)明的組合物也可包含抗氧劑，例如α-生育酚、抗壞血酸、丁羥茴醚、丁羥甲苯、檸檬酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、一硫代甘油、丙酸、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、亞硫酸鈉、酒石酸或維生素E。
根據(jù)本發(fā)明，可使用螯合劑來(lái)減少催化氧化磷脂和/或西替利嗪的金屬離子。有用的螯合劑的實(shí)例為乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺三乙酸和二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)。也可使用其它的試劑來(lái)保護(hù)本發(fā)明的組合物，特別地，任意不飽和的脂肪酸都可以防止氧化。
本發(fā)明的組合物可包含一種或多種防腐劑。通常用于液體藥物組合物的防腐劑的實(shí)例為氯芐烷銨、苯甲酸、丁羥茴醚、尼泊金丁酯、氯丁醇、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯氧乙醇或苯乙醇。
為了使本發(fā)明的組合物保留在其應(yīng)用部位，其也可包含增粘劑，例如親水性聚合物比如聚乙二醇或交聯(lián)的聚乙烯吡咯酮和/或纖維素衍生物比如羥丙甲基纖維素。增粘劑也可起保護(hù)性膠體的作用，以在給藥前實(shí)際上穩(wěn)定本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明的組合物也可包含調(diào)味劑(例如檸檬、薄荷腦或歐薄荷粉末)和/或甜味劑(例如新橙皮苷)。
本發(fā)明的組合物也可包含張力調(diào)節(jié)劑，例如氯化鈉、氯化鉀、甘油、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇等。
任選的添加劑，包括緩沖劑、防腐劑、增粘劑、抗氧劑、張力調(diào)節(jié)劑和螯合劑，都可根據(jù)它們的特性和使用量來(lái)選擇，應(yīng)保證它們對(duì)脂質(zhì)體穩(wěn)定性的有害效果應(yīng)當(dāng)保持至最小。對(duì)于給定的試劑而言，可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員理解范圍內(nèi)適宜的簡(jiǎn)單的試驗(yàn)來(lái)確定。然而，這種成分的適宜量為約0.01mg/mL至約10mg/mL。
也提供制備本發(fā)明的組合物的方法。我們令人驚奇地發(fā)現(xiàn)可通過(guò)將極性脂質(zhì)直接溶脹在水介質(zhì)中，而不需要加入任意其它的通常需要的例如帶電脂質(zhì)和/或表面活性劑等的賦形劑來(lái)制備脂質(zhì)體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供制備本發(fā)明的組合物的方法，該方法包括 (a)提供在水介質(zhì)中可溶脹的極性脂質(zhì)或極性脂質(zhì)的混合物； (b)提供西替利嗪的水溶液； (c)攪拌下，將極性脂質(zhì)或其混合物加入到水溶液中，形成西替利嗪脂質(zhì)體制劑； (d)任選地通過(guò)加入酸或堿(例如適宜濃度(例如1M)的鹽酸和/或氫氧化鈉)調(diào)節(jié)制劑的pH至預(yù)期值約pH4(例如4.0)至約pH8(例如8.0)內(nèi)，優(yōu)選約pH5(例如5.0)至約pH7(例如7.0)； (e)任選地給制劑中加入緩沖溶液，更優(yōu)選加入水或鹽水，得到預(yù)期的終批量體積；和 (f)均質(zhì)化制劑，得到所述的藥物組合物。
如果和視情況而定，可以在上述方法的合適的階段用氮?dú)饣驓鍤鈨艋?purge)溶液/液體。
在本發(fā)明的內(nèi)容中，脂質(zhì)可以是在水介質(zhì)中可溶脹的，如果將其與這樣的介質(zhì)接觸，其可溶脹至可測(cè)定的程度。
優(yōu)選地，在將緩沖劑加入到脂質(zhì)之前，可將其加入到藥物的水溶液中(和/或可將藥物加入到緩沖水溶液中)。即使如此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到兩性離子西替利嗪固有的緩沖效果。
本發(fā)明的脂質(zhì)體形成通過(guò)下述方法促進(jìn)通過(guò)極性脂質(zhì)在水中自發(fā)性溶脹，形成具有最高約35％重量的或更高的(取決于極性脂質(zhì)性質(zhì))的水含量的層狀液體結(jié)晶相。根據(jù)使用的脂質(zhì)或脂質(zhì)混合物和其它條件，當(dāng)給這種層狀相中加入過(guò)量水時(shí)，可得到這種脂質(zhì)體的自發(fā)性形成(spontaneousformation)。如果沒(méi)有得到自發(fā)性形成，該脂質(zhì)體的制備可通過(guò)在過(guò)量水中對(duì)層狀的液體-結(jié)晶相進(jìn)行機(jī)械分散步驟(即上述方法的均質(zhì)化步驟(f))來(lái)實(shí)現(xiàn)。
均質(zhì)化/分散方法包括強(qiáng)力機(jī)械攪拌，例如通過(guò)Ultra Turrax(Jankel &Kuhnke，Germany)。也可進(jìn)行振搖、渦旋和旋轉(zhuǎn)，其作為上述方法的均質(zhì)化步驟的部分。
本發(fā)明的脂質(zhì)體的均勻粒徑分布可以是預(yù)期的，并可通過(guò)從孔徑為約100nm的膜濾器擠壓得到，所述膜濾器例如由聚碳酸酯制備。膜濾器可購(gòu)自vestin Inc.，Canada。
優(yōu)選地，當(dāng)脂質(zhì)體分散液經(jīng)過(guò)使用適宜的均質(zhì)器(homogenizer)(RannieAPV，type 7.30 VH，Rannie AS，Denmark)高壓均質(zhì)化約4至約8(例如7，例如6)次時(shí)，可得到減小的平均脂質(zhì)體粒徑和狹窄的脂質(zhì)體粒徑分布，均質(zhì)化例如在約300bar至約1000bar，例如在約400bar至約900bar，例如約500至約800bar。
令人驚奇的是，我們發(fā)現(xiàn)存在西替利嗪可導(dǎo)致脂質(zhì)體粒徑的減小。較小的脂質(zhì)體通常是有利的，因?yàn)槠鋵?shí)際上更穩(wěn)定，并且由于它們的更高的表面積/體積比率，它們更易被粘膜吸收。
我們優(yōu)選本發(fā)明的組合物中脂質(zhì)體的直徑小于約200nm(例如約40至約100nm)，其通過(guò)例如下文描述的激光衍射或動(dòng)態(tài)光散射測(cè)定。
而且，制備本發(fā)明的組合物的上述方法通常不需要使用有機(jī)溶劑例如氯仿或二氯甲烷進(jìn)行常規(guī)處理。然而，如果使用兩種或多種膜脂質(zhì)，在加入水性溶劑之前用有機(jī)溶劑處理它們是適宜和/或必要的。例如，可以將脂質(zhì)溶于揮發(fā)性溶劑或溶劑混合物中，例如氯仿或氯仿/甲醇。然后將該溶液儲(chǔ)存在圓底燒瓶的表面，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。然后可將過(guò)量的包含藥物的緩沖水溶液加入到干燥的脂質(zhì)薄膜，之后使其溶脹形成脂質(zhì)體。
本發(fā)明的組合物可用于治療任意已知西替利嗪指示的適宜癥，包括鼻炎。術(shù)語(yǔ)“鼻炎”可理解為包括鼻的任意刺激和/或炎癥，無(wú)論是過(guò)敏性的還是非過(guò)敏性的，包括季節(jié)性鼻炎(例如由戶(hù)外媒介物例如花粉引起的；花粉熱)和/或常年性鼻炎(例如由房塵螨、室內(nèi)霉菌等引起的)以及其癥狀。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供治療鼻炎的方法，包括給藥(例如經(jīng)鼻)患有或易于患這些疾病的人藥物有效量的本發(fā)明的組合物。
為避免疑惑，“治療”包括病癥的治療治療和癥狀療法、預(yù)防或診斷。
本發(fā)明的組合物可通過(guò)鼻腔噴霧、滴鼻劑和/或滴眼劑的方式給藥。也可以通過(guò)噴霧法將本發(fā)明的組合物以微粉霧施藥給肺。對(duì)于鼻腔給藥而言，可使用適于制備水性脂質(zhì)體分散液噴霧的工藝水平裝置。
當(dāng)在本文的度(例如pH值、粒徑、溫度、壓力等)和量(例如組合物或組合物的組分中各個(gè)組分的數(shù)量、重量和/或濃度、脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)內(nèi)部/外部的藥物比例、活性成分的絕對(duì)劑量等)內(nèi)容中使用詞“約”時(shí)，可理解為這樣的變量為大約為本文具體描述的數(shù)量，以該數(shù)量可改變±10％，例如±5％，優(yōu)選±2％(例如±1％)。
本發(fā)明的組合物，和用于它們的制劑的上述方法，具有前述的優(yōu)點(diǎn)。特別地，本發(fā)明的組合物可減少用例如鼻腔給藥西替利嗪制劑通常觀察到的不適的副作用(尤其是刺激)的發(fā)生率。
本發(fā)明的組合物易于制備，并能制成即刻使用形式的脂質(zhì)體基制劑，避免了給藥前重構(gòu)的需要。
本發(fā)明的組合物也具有優(yōu)點(diǎn)它們可使用確定的藥物制備方法制備，并且使用的材料也已被批準(zhǔn)可用于食品或藥物或調(diào)節(jié)體質(zhì)的物質(zhì)。
本發(fā)明的組合物也具有下述優(yōu)點(diǎn)與本領(lǐng)域已知的藥物組合物相比，無(wú)論用于治療鼻炎還是用于治療其它疾病，它們可更有效、毒性更小、作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)、藥效更強(qiáng)、產(chǎn)生的副作用更小、更容易被吸收和/或具有更好的藥動(dòng)學(xué)特性，和/或具有其它有用的藥理學(xué)、物理或化學(xué)特性。
本發(fā)明可通過(guò)下述實(shí)施例來(lái)闡述。
實(shí)施例1 表1 批制劑 *)白色固體，結(jié)晶自THF/乙腈/水2∶1∶0.28。用硝酸中和游離堿從市售的西替利嗪二鹽酸鹽得到。**)Lipoid S75，Lipoid GmbH，Germany 一般步驟 稱(chēng)重和定容參照上述表1中確定的。在2000mL容量瓶中，將緩沖試劑磷酸氫二鈉二水合物(Na2HPO4 2H2O)和磷酸二氫鉀(KH2PO4)溶于1600mL水(總批量體積的80％)中制備緩沖溶液。將稱(chēng)重量的活性試劑加入到緩沖溶液中，用磁性攪拌器攪拌溶解，然后加入100ml的1M氫氧化鈉水溶液。單獨(dú)稱(chēng)重磷脂，加入到西替利嗪溶液中。連續(xù)攪拌，至形成良好分散的混懸液，用1.0M NaOH和/或1.0M HCl調(diào)節(jié)pH為7.0±0.1。然后定容制劑的體積至2000mL的終體積。將制劑轉(zhuǎn)移至5L的Ultra TurraxT25homogeniser(Jankel & Kuhnke，Germany)的玻璃容器中。以22000rpm進(jìn)行均質(zhì)化3×2分鐘，其間間隔10分鐘的沉降期。從攪拌的分散液中移出10mL如此得到的組合物的等分試樣，轉(zhuǎn)移至玻璃瓶中，灌注后，通過(guò)螺旋裝置使噴頭(VP7 or VP7D；Valois S.A.，F(xiàn)rance)壓(crimped on)或貼(attached)在其上。攪拌的組合物和瓶中的組合物等分試樣應(yīng)避光。
發(fā)現(xiàn)超聲處理可進(jìn)一步減小平均粒徑。在該方法中，將含有均質(zhì)化組合物的玻璃瓶置于超聲處理浴(ultrasonication bath)中，超聲處理2×10分鐘，與由Ultra-Turrax均質(zhì)化得到的不透明組合物相比，樣品具有幾乎透明的外觀。
表2中比較前述的粒徑減小方法。用激光衍射(Mastersizer 2000，MalvernInstrument，UK)確定粒徑分布。使用基于Fraunhofer-理論的方法來(lái)計(jì)算高速均質(zhì)化樣品的粒徑，而基于MIE(2.50/0.001)理論的方法用于計(jì)算另外經(jīng)過(guò)超聲處理的樣品粒徑。
表2 粒徑減小 實(shí)施例2 表3 組合物 一般方法 稱(chēng)重和定容參照表3中確定的。在200mL容量瓶中，將無(wú)水檸檬酸和固體氫氧化鈉溶于160mL水(總批量體積的80％)中制備緩沖溶液。加入稱(chēng)重量的活性試劑，用磁性攪拌器攪拌溶解。單獨(dú)稱(chēng)重磷脂，加入到西替利嗪溶液中。連續(xù)攪拌，至形成良好分散的混懸液，用1.0M NaOH和/或1.0M HCl調(diào)節(jié)pH至5.0±0.1。然后定容制劑的體積至200mL的終體積。將制劑轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)器(homogeniser)(Rannie APV，type 7.30 VH，Rannie AS，Denmark)中，在500-800bar均質(zhì)化5次。從集中的容器中移出這些得到的組合物的等分試樣，轉(zhuǎn)移至玻璃瓶中。
實(shí)施例3 在表4中，比較如在實(shí)施例2中描述的高壓均質(zhì)化粒徑減小法和如在實(shí)施例1中描述的高速均質(zhì)化法(Ultra TurraxT25 homogeniser；Jankel &Kuhnke，Germany)。使用的組合物為實(shí)施例1的組合物。粒度分布是用動(dòng)態(tài)光散射(Zetasizer 4，Malvem Instruments，UK)確定的，角度為90°，室溫，使用ZET5104分篩細(xì)胞和自動(dòng)的CONTIN分析模式。
表4 粒徑減小 用于制備這些示范性批量組合物的方法也適于制備下述另外的實(shí)施例。
實(shí)施例4 實(shí)施例5 實(shí)施例6 實(shí)施例7 *DOPC，Larodan Fine Chemicals，Sweden 實(shí)施例8 *DOPG，Avanti Polar Lipids，AL，USA 實(shí)施例9 *DGDG Larodan Fine Chemicals，Sweden 實(shí)施例10 狗模型的鼻刺激測(cè)試 給藥每組四只雄性比格犬(5-6月齡，秤重10.1-14.2kg)西替利嗪二硝酸鹽(在實(shí)施例1、4和5的組合物中分別為5.6、11.1和22.2mg/mL，；振搖，而不是高速或高壓均質(zhì)化)，每天兩次，給藥14天。在研究過(guò)程中監(jiān)測(cè)臨床癥狀和體重。進(jìn)行尸體剖檢，收集鼻腔并處理(固定、脫鈣和用蘇木精和曙紅染色)。用顯微鏡評(píng)價(jià)鼻腔的四個(gè)切片鱗片覆蓋物(covering squamous)、纖毛呼吸器官(ciliated respiratory)和嗅上皮。給藥期間沒(méi)有觀察到與處理相關(guān)的臨床癥狀。給藥期后平均體重增量不明顯。鼻腔和鼻粘膜標(biāo)本的肉眼檢查和顯微鏡檢查沒(méi)有顯示出任何粘膜刺激癥狀或其它改變。
實(shí)施例11 兔子模型的眼部刺激測(cè)試 也以眼刺激測(cè)試評(píng)價(jià)本發(fā)明的組合物可能的刺激性，每次處理使用三只稱(chēng)重為2.8至3.4kg的白色的(白化體)、雌性新西蘭兔。對(duì)實(shí)施例1的組合物，研究濃度為5.6、11.1和22.2mg/mL。將0.1ml的組合物置于每只兔子的左眼部。右眼作為未處理的對(duì)照。處理前和處理后的1、24、48和72小時(shí)檢查眼睛。根據(jù)主觀的數(shù)值評(píng)分系統(tǒng)對(duì)處理的眼部反應(yīng)分級(jí)。在接受包含22.2mg/mL西替利嗪二硝酸鹽的組合物的組中觀察到兩只兔子有結(jié)膜刺激(發(fā)紅)癥狀。在第一只兔子中，處理后1小時(shí)，按0至3的評(píng)分等級(jí)記錄為得分2(彌散，深紅色，個(gè)別血管不易辨別)。在第二只兔子中，處理后第24小時(shí)，按4個(gè)評(píng)分等級(jí)記錄為得分1(某些充血的血管)。在這兩種情況下，其后觀察不存在發(fā)紅，因此，可認(rèn)為發(fā)紅是可逆的。在任一只所述動(dòng)物中沒(méi)有觀察到其它的眼刺激癥狀。
實(shí)施例12 鼻刺激測(cè)試 分四個(gè)部分，給五名健康受試者給藥單劑量(每個(gè)鼻孔110μL)的西替利嗪二硝酸鹽(11.1mg/mL)，每個(gè)部分給藥四種制劑(I-IV；詳見(jiàn)表5)中的一種。制劑I、II和III為上述實(shí)施例制劑，而參照制劑IV不是本發(fā)明的制劑。進(jìn)行測(cè)試來(lái)研究與純緩沖溶液相比，脂質(zhì)體制劑引起的刺激的減少。也研究粒徑和磷脂與西替利嗪比例對(duì)制劑的影響。
表5 測(cè)試鼻刺激中使用的西替利嗪二硝酸鹽制劑 *參見(jiàn)表2 給藥后1、10、30分鐘評(píng)價(jià)鼻腔癥狀得分。鼻腔癥狀得分包含下述變量鼻充血、鼻漏、瘙癢/噴嚏、燒/疼痛和味覺(jué)。由受試者根據(jù)無(wú)、輕微、中度、重度癥狀得分(0-3)來(lái)表示這些癥狀。結(jié)果用總分表示，總分為加合所有五個(gè)項(xiàng)目的得分(最大得分為15)。
所述磷脂制劑比純緩沖溶液具有更好的耐受性。較小脂質(zhì)體似乎有某些優(yōu)勢(shì)。對(duì)兩種通過(guò)超聲處理減小的顆粒的制劑(II和III)而言，報(bào)道所有受試者在1分鐘有輕微不適，在10分鐘后所述不適完全消失。相反，對(duì)制劑I而言，報(bào)道最初的輕微不適持續(xù)至10分鐘。增加磷脂與西替利嗪的比率沒(méi)有進(jìn)一步改善制劑的性能。
表6 健康受試者中的鼻刺激 實(shí)施例13 鼻刺激測(cè)試 分四個(gè)部分，給四名健康受試者給藥單劑量(每個(gè)鼻孔110μL)的西替利嗪二硝酸鹽(11.1Mg/mL)，每個(gè)部分給藥四種制劑(I-IV；詳見(jiàn)表7)中的一種。用不同的天然源和合成源的膜脂質(zhì)進(jìn)行測(cè)試來(lái)研究制劑的刺激性。
表7 測(cè)試鼻刺激中使用的西替利嗪二硝酸鹽制劑 給藥后1、10、30分鐘評(píng)價(jià)鼻腔癥狀得分。鼻腔癥狀得分包含下述變量鼻充血、鼻漏、瘙癢/噴嚏、燒/疼痛和味覺(jué)。由受試者根據(jù)無(wú)、輕微、中度、重度癥狀得分(0-3)來(lái)表示這些癥狀。結(jié)果用總分表示，總分為加合所有四個(gè)項(xiàng)目的得分(最大得分為12)。
在第1分鐘，包含DOPC和DOPG的制劑有非常好的耐受性，幾乎沒(méi)有癥狀記錄。在第10分鐘，與天然來(lái)源的膜脂質(zhì)相比，這兩種制劑仍有更好耐受性的趨勢(shì)。
表8 健康受試者的鼻刺激測(cè)試 根據(jù)類(lèi)似于上文描述的方法制備下述的實(shí)施例。
實(shí)施例14 實(shí)施例15 實(shí)施例16 實(shí)施例17 實(shí)施例18 實(shí)施例19 實(shí)施例20 實(shí)施例21 實(shí)施例22 實(shí)施例23 實(shí)施例24 實(shí)施例25 實(shí)施例26 實(shí)施例27 實(shí)施例28 實(shí)施例29 實(shí)施例30 實(shí)施例31 實(shí)施例32 實(shí)施例33 實(shí)施例34 實(shí)施例35
權(quán)利要求
1.通過(guò)鼻腔或眼部給藥用于治療鼻炎的藥物組合物，包含兩性離子西替利嗪、極性脂質(zhì)脂質(zhì)體和可藥用水性載體。
2.如權(quán)利要求1中所述的均質(zhì)的組合物。
3.如權(quán)利要求1或2中所述的組合物，其進(jìn)一步包含能提供pH為約pH4至約pH8的可藥用緩沖劑。
4.如權(quán)利要求3中所述的組合物，其中pH范圍為約pH5至約pH7。
5.如權(quán)利要求3或4所述的組合物，其中緩沖劑為磷酸鹽、檸檬酸鹽或醋酸鹽緩沖劑。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中緩沖劑為磷酸二鈉、磷酸二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、膦酸加堿鹽、檸檬酸鈉、檸檬酸加堿鹽、醋酸鈉或醋酸加堿鹽。
7.如權(quán)利要求3至6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中緩沖劑的量為約1mg/mL至約30mg/mL。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中西替利嗪以鹽的形式提供。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述鹽為氯化物鹽、鹽酸鹽或硝酸鹽。
10.如權(quán)利要求9中所述的組合物，其中所述鹽為西替利嗪二硝酸鹽。
11.如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的組合物，其中在制備組合物中應(yīng)用的西替利嗪或其鹽的量以?xún)尚噪x子形式計(jì)算為約1mg/mL至約30mg/mL。
12.如在權(quán)利要求11中所述的組合物，其中所述量為約5.5mg/mL至約22mg/mL。
13.如在任一項(xiàng)前述權(quán)利要求中所述的組合物，其中極性脂質(zhì)為天然來(lái)源的、合成的或半合成來(lái)源的或包含這兩者的混合物。
14.如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的組合物，其中極性脂質(zhì)包含磷脂或磷脂的混合物或由其組成。
15.如在權(quán)利要求14中所述的組合物，其中磷脂包含選自磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸或其混合物中的一種。
16.如權(quán)利要求14或15中所述的組合物，其中磷脂包含通式I表示的一種
其中R1和R2獨(dú)立地表示具有7至23個(gè)碳原子的飽和的或不飽和的、支鏈或直鏈烷基，R3表示酰胺或酯結(jié)合基。
17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其中酰胺或酯結(jié)合基為-CH2-CH(OH)-CH2OH、-CH2-CH2-N(CH3)3、-CH2-CH2-NH2、-H或-CH2-CH(NH2)-COOH。
18.如權(quán)利要求14至17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中磷脂包含衍生自大豆的膜脂質(zhì)。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中磷脂包含Lipoid S75、Lipoid S100和/或Lipoid S75-3N。
20.如在權(quán)利要求14至19中任一項(xiàng)所述的組合物，其中磷脂包含二月桂基磷脂酰膽堿、二肉豆蔻基磷脂酰膽堿、二棕櫚?；字Ｄ憠A、二月桂基磷脂酰甘油、二肉豆蔻基磷脂酰甘油、二油酰基磷脂酰膽堿或二油?；字８视汀?br> 21.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的組合物，其中極性脂質(zhì)包含糖脂或糖脂類(lèi)的混合物或由其組成。
22.如權(quán)利要求21中所述的組合物，其中糖脂包含糖基甘油酯。
23.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中糖基甘油脂質(zhì)包含半乳糖甘油酯。
24.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中糖基甘油脂質(zhì)包含通式II的二半乳糖二?；视?，
其中R1和R2如在權(quán)利要求1中的定義。
25.如在權(quán)利要求21至24中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述糖脂包含二半乳糖二?；视?。
26.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中糖脂包含鞘糖脂。
27.如權(quán)利要求26所述的組合物，其中鞘糖脂包含單鞘糖脂、低聚鞘糖脂、寡糖基神經(jīng)酰胺、單糖基神經(jīng)酰胺、sialoglycosphingolipid、uronoglycosphingolipid、磺基鞘糖脂、磷酸鞘糖脂、膦?；侍侵⑸窠?jīng)酰胺、單己糖神經(jīng)酰胺、二己糖神經(jīng)酰胺、鞘磷脂、lysosphingomyelin、鞘氨醇或其混合物。
28.如權(quán)利要求27所述的組合物，其中鞘糖脂包含鞘磷脂或從其衍生的產(chǎn)品。
29.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中糖脂包含糖磷脂酰肌醇。
30.如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求中所述的組合物，其中使用的極性脂質(zhì)的量為約10mg/mL至約120mg/mL。
31.如在權(quán)利要求1至20或30中所述的組合物，其中組合物中磷脂的量為約17mg/mL至約70mg/mL。
32.如權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述量為約20mg/mL至約40mg/mL。
33.如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的組合物，其還包含抗氧劑。
34.如權(quán)利要求33所述的組合物，其中抗氧劑為α-生育酚、抗壞血酸、丁羥茴醚、丁羥甲苯、檸檬酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、一硫代甘油、丙酸、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、亞硫酸鈉、酒石酸和/或維生素E。
35.如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的組合物，其還包含螯合劑。
36.如權(quán)利要求35所述的組合物，其中螯合劑為乙二胺四乙酸、乙二胺三乙酸和/或二亞乙基三胺五乙酸。
37.如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的組合物，其還包含防腐劑。
38.如權(quán)利要求37所述的組合物，其中防腐劑為氯芐烷銨、苯甲酸、丁羥茴醚、尼泊金丁酯、氯丁醇、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯氧乙醇和/或苯乙醇。
39.如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的組合物，其還包含增粘劑。
40.如權(quán)利要求39所述的組合物，其中增粘劑為聚乙二醇、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮和/或羥丙甲基纖維素。
41.如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的組合物，其中脂質(zhì)體的直徑為小于約200nm。
42.如權(quán)利要求41所述的組合物，其中直徑為約40nm至約100nm。
43.制備如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的組合物的方法，其中該方法包含
(a)在攪拌下，將在水介質(zhì)中可溶脹的極性脂質(zhì)或極性脂質(zhì)的混合物加入到西替利嗪的水溶液中；和
(b)均質(zhì)化該制劑。
44.如權(quán)利要求43所述的制劑，其中，在均質(zhì)化步驟之前，通過(guò)加入酸或堿調(diào)節(jié)pH至預(yù)期值。
45.如權(quán)利要求43或44所述的制備方法，其中，在均質(zhì)化步驟之前，將水、鹽水或緩沖液加入到制劑中得到預(yù)期的最終批量體積。
46.如權(quán)利要求45(從屬于權(quán)利要求44)所述的制備方法，其中在pH調(diào)節(jié)步驟后再加入水、鹽水或緩沖液。
47.如權(quán)利要求43至46中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中至少一種溶液/液體用氮和/或氬凈化。
48.如權(quán)利要求43至47中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中在加入脂質(zhì)之前，通過(guò)將緩沖液加入到西替利嗪或其鹽的水溶液中形成或?qū)⑽魈胬夯蚱潲}加入到緩沖溶液中形成西替利嗪水溶液。
49.如權(quán)利要求43至48中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，如果使用極性脂質(zhì)的混合物，其先用有機(jī)溶劑預(yù)處理。
50.如權(quán)利要求43至49中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中均質(zhì)化步驟(b)包含強(qiáng)力機(jī)械混合、高速均質(zhì)化、振搖、蝸旋和/或轉(zhuǎn)動(dòng)。
51.如權(quán)利要求43至50中任一項(xiàng)所述的制備方法，其包含另外的脂質(zhì)體顆粒減小步驟。
52.如權(quán)利要求51所述的制備方法，其中顆粒減小步驟包含擠壓穿過(guò)膜過(guò)濾器。
53.如權(quán)利要求43至49、51或52中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中均質(zhì)化步驟和/或顆粒減小步驟包含高壓均質(zhì)化。
54.通過(guò)下述方法得到的藥物組合物，所述方法包括
(a)在攪拌下，將在含水介質(zhì)中可溶脹的極性脂質(zhì)或極性脂質(zhì)的混合物加入到西替利嗪的水溶液中；和
(b)均質(zhì)化該制劑。
55.如權(quán)利要求54所述的組合物，其中在該方法中，在均質(zhì)化步驟之前，通過(guò)加入酸或堿調(diào)節(jié)pH至預(yù)期值。
56.如權(quán)利要求54或55所述的組合物，其中在該步驟中，在均質(zhì)化步驟之前，將水、鹽水或緩沖液加入到該制劑中得到預(yù)期最終批量體積。
57.如權(quán)利要求56(從屬于權(quán)利要求55)所述的組合物，其中在pH調(diào)節(jié)步驟之后，加入水、鹽水或緩沖液。
58.如權(quán)利要求54至57中任一項(xiàng)所述的組合物，其中在制備方法中，其中至少一種溶液/液體用氮?dú)夂?或氬氣凈化。
59.如權(quán)利要求54至58中任一項(xiàng)所述的組合物，其中在制備方法中，在加入脂質(zhì)之前，通過(guò)將緩沖液加入到西替利嗪或其鹽的水溶液中形成或?qū)⑽魈胬夯蚱潲}加入到緩沖溶液中形成西替利嗪水溶液。
60.如權(quán)利要求54至59中任一項(xiàng)所述的組合物，其中在制備方法中，如果使用極性脂質(zhì)的混合物，對(duì)其用有機(jī)溶劑預(yù)處理。
61.如權(quán)利要求54至60中任一項(xiàng)所述的組合物，其中在制備方法中，其中均質(zhì)化步驟(b)包含強(qiáng)力機(jī)械混合、高速均質(zhì)化、振搖、蝸旋和/或轉(zhuǎn)動(dòng)。
62.如權(quán)利要求54至61中任一項(xiàng)所述的組合物，其在制備方法中包含另外的脂質(zhì)體顆粒減小步驟。
63.如權(quán)利要求62中所述的組合物，其中顆粒減小步驟包含擠壓穿過(guò)膜過(guò)濾器。
64.如權(quán)利要求54至60、62或63中任一項(xiàng)所述的組合物，其中在制備方法中，均質(zhì)化步驟和/或顆粒減小步驟包含高壓均質(zhì)化。
65.如權(quán)利要求1至42或54至64中任一項(xiàng)所述的組合物用于藥物。
66.一種治療鼻炎的方法，包含將如權(quán)利要求1至42、或54至64中任一項(xiàng)所述的組合物給藥患有那些疾病或?qū)ζ涿舾械幕颊摺?br> 67.如權(quán)利要求1至42、或54至64中任一項(xiàng)所述的組合物用于制備治療鼻炎的藥物中的用途，其中治療包含給藥患有或?qū)δ切┘膊∶舾械幕颊吣切┙M合物。
68.如權(quán)利要求66所述的方法，或如權(quán)利要求67所述的用途，其中給藥為鼻內(nèi)給藥。
69.如權(quán)利要求66所述的方法，或如權(quán)利要求67所述的用途，其中給藥為眼內(nèi)給藥。
70.如權(quán)利要求66所述的方法，或如權(quán)利要求67所述的用途，其中給藥至肺內(nèi)。
全文摘要
提供通過(guò)例如鼻腔或眼部給藥來(lái)治療鼻炎的藥物組合物，所述的藥物組合物包含兩性離子西替利嗪、極性脂質(zhì)脂質(zhì)體和可藥用含水載體。所述組合物優(yōu)選地以其性質(zhì)均質(zhì)化的。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1984643SQ20058001531
公開(kāi)日2007年6月20日 申請(qǐng)日期2005年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月11日
發(fā)明者莉娜·佩雷斯維托夫莫拉思, 安德斯·卡爾森 申請(qǐng)人:比奧里波克斯公司