專利名稱：：可生物利用的美他沙酮固體劑型的制作方法
技術領域：
：本發明涉及基本不溶于水的藥物的可生物利用的藥物制劑及其制備方法。具體地，本發明涉及可生物利用的、可制備的和穩定的藥物固體劑型及其制備方法，該固體劑型包含以肌肉松弛藥美他沙酮為例的基本不溶于水的藥物。
背景技術：
：當口服給藥時，某些藥物如基本不溶于水的藥物的生物利用度可能會受到限制。通常，制造者推薦將基本不溶于水的藥物隨食物一起服用以增強所述藥物的生物利用度。例如，美他沙酮或5-[(3，5-二甲基苯氧基)甲基]-2-噁唑烷酮是基本不溶于水的藥物，其在美國以商品名Skelaxin出售(由lanPharmaceuticals，Inc．擁有商標，由KingPharmaceuticals銷售)，指出該藥能輔助休息、物理治療和用于減輕與急性疼痛性肌與骨病癥相關的不適的其它方法。現在市場上可以獲得包含400mg和800mg美他沙酮的Skelaxin片劑。美國專利6,407,128和6,683,102中綜述了美他沙酮的物理和化學特性以及藥理學、治療和藥代動力學性質，這些文獻被引入本文以供參考。如那些專利和其中引用的相關文獻所述，美他沙酮是疏水性的基本不溶于水的粉末，當以包含400mg美他沙酮和其它惰性壓片賦形劑的Skelaxin片劑形式口服給藥時，顯示從胃腸道(GIT)的吸收有限。這兩篇專利提出了通過將Skelaxin片劑隨食物一起服用來改善Skelaxin片劑中美他沙酮的口服生物利用度的方法。明顯地，美他沙酮的生物利用度差是因為它的水溶性低，這導致在GIT的水性內容物中緩慢的藥物溶出速率。根據上述兩篇專利，用于制備Skelaxin片劑的制劑并沒有增強美他沙酮的水溶性并因此增強其溶出速率和口服生物利用度。因此，只有當隨食物一起給予Skelaxin片劑時，才能改善其中美他沙酮的口服生物利用度，其中食物中包含的脂質和其它脂肪和物質以及GIT中由食物引起的過量存在的膽酸鹽和消化酶一起作為美他沙酮的增溶劑，從而增加Skelaxin片劑的藥物溶出速率和口服生物利用度。因此，如果引入能增強藥物溶解度和溶出速率而不需要與食物一同給予的特別制劑，則對于藥物吸收的程度和速率，并且整體而言對基本不溶于水的藥物如美他沙酮的口服生物利用度將是有益的。因此，目前需要可制備和穩定的美他沙酮固體劑型，與市售的Skelaxin片劑相比，它將具有改善的口服生物利用度和/或藥物溶出速率。此外，還希望能夠制備可生物利用的美他沙酮藥物片劑制劑，與Skelaxin片劑相比，它將顯示改善的藥物溶出速率，同時將具有與市售產品相似的生物利用度性質，即在向禁食和/或未禁食人受試者單劑量口服給藥后與Skelaxin片劑是生物等效的。公開號為WO-2004/01993公開日期為2004年3月11日的國際專利申請涉及包含微粉化形式藥物的美他沙酮藥物組合物，其中將美他沙酮粒子減至粒徑水平低于10微米(μm)。特別地，99體積％的粒子粒徑低于10μm的值。WO-2004/019937的作者提出，在向禁食過夜的九(9)名健康男性志愿者單次口服給藥后，與市售的Skelaxin400-mg片劑相比，他們的方法獲得口服生物利用度增加的美他沙酮400-mg片劑。但是，按照自然對數轉換的受試/參比AUCinf百分比定義的吸收程度(在本說明書的較后部分中定義)，該專利申請中提出的所謂口服生物利用度增加是微小的。如WO-2004/019937的表8所示，所述受試/參比AUCinf百分比甚至沒有超過125％的值，該值被管理機構包括美國FDA廣泛接受作為90％置信區間的上限，其表示受試和參比產品的口服生物利用度之間有顯著性差異。此外，基于這些結果，WO-2004/019937的作者宣稱，使用他們的微粉化美他沙酮片劑制劑將不存在食物對口服生物利用度的影響。但是，在那些研究中觀察到的受試/參比AUCinf百分比的微小增加恰恰暗示相反的情況。換句話說，應該預期，如美國專利6,407,128和6,683,102所述，其中將參比Skelaxin片劑在禁食和未禁食條件下給藥，在禁食給藥條件下WO-2004/019937的美他沙酮片劑顯示的吸收程度與Skelaxin400-mg片劑的吸收程度非常相似，它也應該顯示食物對口服生物利用度的顯著影響，這種影響應該與市售Skelaxin400-mg片劑受到的影響非常相似。因此，仍然持續需要能改善基本不溶于水的藥物的生物利用的制劑及其制備方法。本發明的目的是提供包含基本不溶于水的藥物如美他沙酮和至少一種無活性成分的藥物組合物，與同一基本不溶于水的藥物的市售產品如Skelaxin相比，該組合物顯示改善的藥物溶出速率。另一個目的是提供包含基本不溶于水的藥物如美他沙酮和至少一種無活性成分的藥物組合物，與同一基本不溶于水的藥物的市售產品例如Skelaxin相比，該組合物顯示改善的藥物溶出速率和真正增強的生物利用度性質。此外，本發明的另一個目的是提供包含基本不溶于水的藥物和至少一種無活性成分的藥物組合物，與同一基本不溶于水的藥物的常規制備制劑或市售產品相比，在禁食和未禁食給藥條件下該組合物顯示最大增強的生物利用度性質。最后，本發明的另一個目的是提供包含基本不溶于水的藥物和至少一種無活性成分的藥物組合物，與同一基本不溶于水的藥物的常規制備制劑或市售產品相比，該組合物不僅顯示最大增強的生物利用度性質，而且食物對所述藥物的口服生物利用度沒有影響或沒有顯著的影響，即與所述藥物的常規或市售制劑相比，它們在向禁食和未禁食的人受試者給藥時顯示相似的生物利用度性質。發明概述按照本發明制備的藥物組合物包含基本不溶于水的藥物如美他沙酮，其經微溶于水或基本不溶于水的、天然或合成的親水膠體和聚合物的各種組合在使用或不使用幾種揮發性液體和/或不揮發液體的情況下處理，同時顯示某些合意的藥物溶出速率和口服生物利用度。除非另有說明，本發明的實踐使用化學和藥物合成和配制的常規方法，它們都在本領域的技術范圍內。在文獻中已經充分解釋了這些技術。參見例如RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，由AlfonsoR.Gennar編著(19thedition2000)，該文獻被引入本文以供參考。附圖簡述圖1顯示在未禁食條件下，以作為受試產品給藥的Ex.#2美他沙酮400-mg片劑(批號BB5800087)和作為參比產品給藥的市售Skelaxin400-mg片劑(批號GS1109A)的形式給予美他沙酮的統計分析總結。圖2顯示在禁食條件下，以作為受試產品給藥的Ex.#2美他沙酮400-mg片劑(批號BB5800087)和作為參比產品給藥的Skelaxin400-mg片劑(批號GS1109A)的形式給予美他沙酮的統計分析總結。圖3顯示在禁食條件下，以作為受試產品給藥的Ex.#2美他沙酮400-mg片劑(批號BB5800087)和作為參比產品給藥的市售Skelaxin400-mg片劑(批號GS1109A)的形式給予美他沙酮后，從0小時至36小時的平均血漿濃度(ng/mL)。圖4顯示在禁食條件下，以作為受試產品給藥的Ex.#2美他沙酮400-mg片劑(批號BB5800087)和作為參比產品給藥的市售Skelaxin400-mg片劑(批號GS1109A)的形式給予美他沙酮后，從0小時至36小時的半自然對數級平均血漿濃度(ng/mL)。圖5顯示在禁食條件下，以作為受試產品給藥的生物利用度最大的新型Ex.#4美他沙酮400-mg片劑(批號BB5800056)和作為參比產品給藥的市售Skelaxin400-mg片劑(批號GS803A)的形式給予美他沙酮后，從0小時至36小時的平均血漿濃度(ng/mL)。說明性實施方案詳述總體上，本發明涉及基本不溶于水的藥物如美他沙酮的組合物，與市售制劑如Skelaxin片劑相比，該組合物顯示改善的“藥物溶出速率”和/或“口服生物利用度”，等于或大于市售制劑的“藥物溶出速率”和/或“口服生物利用度”。在1982年1月1日之前，FDA批準Skelaxin(400mg強度)作為NDA#13-217。在2002年，批準了補充的新藥物應用NDA#13-217/S-044(400mg)和NDA#13-217/S-036(800mg)，它們涉及隨食物一起給予Skelaxin。術語“藥物溶出速率”在本文中定義為在給定的時間段內，即在溶出的第一個30分鐘內，基本不溶于水的藥物如美他沙酮從單位固體劑型，例如從進行特定溶出試驗的含400mg美他沙酮的一個片劑中溶解的量或重量百分比，所述特定溶出試驗的特征是將某體積和類型的所用液體溶出介質，其被保持在某溫度并以給定的速率和某類型的攪拌裝置攪拌。在本研究中，使用三種溶出試驗(即試驗A、B和C)來評價和對比所評價產品的溶出性質。在本說明書的較后部分描述了這些溶出試驗。術語“口服生物利用度”在本文中定義為在雙周期交叉臨床研究過程中，在禁食或未禁食條件下，在健康人志愿者中藥物吸收的速度和程度的量度，其以Cmax和AUCinf表示，Cmax是每個研究過程中從人受試者獲得的平均最大美他沙酮血漿濃度，而AUCinf是在單劑量口服給予藥物產品如400-mg美他沙酮片劑(Skelaxin或試驗片劑)后獲得的美他沙酮血漿濃度-時間曲線下的平均面積。對于與本發明相關的工作，使用43名至8名的不同數目的健康男性志愿者進行幾個雙周期交叉相對生物利用度研究，以對比Skelaxin參比片劑與試驗美他沙酮受試片劑的口服生物利用度。在本說明書的較后部分詳細描述了每個這些生物學研究使用的方法學和統計分析。總體上，在所進行的每個生物學研究中，通過使用ANOVA處理評價基于在向每個受試者單次口服給予給定的受試或參比產品后的不同時間間隔獲得的未轉換和自然對數轉換的藥物血漿濃度的AUCinf和Cmax的各受試/參比百分比的幾何平均和90％置信區間(CI)的上限和下限來對比給定的受試產品(即試驗美他沙酮400-mg片劑)和參比產品(即市售Skelaxin400-mg片劑)。應該說明的是，在與本發明相關的工作中，如果所獲得的自然對數轉換平均受試/參比AUCinf和Cmax百分比以及它們相應的CI下限和上限兩者都在下限80％和上限125％之間，則認為受試的給定試驗美他沙酮片劑制劑與參比NDA#13-217Skelaxin片劑是“生物等效的”。另一方面，未轉換和自然對數轉換平均受試/參比Cmax、AUC0-t和AUCinf百分比均大于上限125％的試驗美他沙酮產品被認為是比參比NDA#13-217Skelaxin片劑“具有更高的生物利用度”。此外，在試驗美他沙酮片劑制劑的未轉換和自然對數轉換平均受試/參比Cmax、AUC0-t和AUCinf百分比均大于150％的情況下，認為這種產品是比參比NDA#13-217Skelaxin片劑“具有顯著更高的生物利用度”。這種“具有顯著更高的生物利用度的”試驗美他沙酮片劑制劑是本發明特有的，并且在本文中也將它們稱為“生物利用度最高的”組合物。最后，自然對數轉換平均受試/參比AUCinf和/或Cmax百分比小于80％的CI下限導致的結論是，這種受試的美他沙酮片劑是比NDA#13-217Skelaxin片劑“生物利用度更低的”。基于根據本發明開發的美他沙酮片劑制劑，現已發現可以制備包含美他沙酮的藥物組合物，所述美他沙酮經微溶于水或基本不溶于水的、天然或合成的親水膠體和聚合物的各種組合在使用或不使用各種揮發性和/或不揮發液體的情況下處理，所述藥物組合物與市售Skelaxin片劑相比顯示顯著改善的美他沙酮口服生物利用度和/或藥物溶出速率。本發明的美他沙酮固體劑型中優選使用的親水膠體和聚合物包括但不限于海藻酸及其鹽衍生物如藻酸鈉、藻酸銨和藻酸鈣等(在本文中統稱為“藻酸鹽賦形劑”或“藻酸鹽粉末賦形劑”)；纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素等；丙烯酸共聚物如甲基丙烯酸共聚物等；各種類型和級別的聚乙烯吡咯烷酮；和可以改善美他沙酮的水溶性和/或該藥物的潤濕性的其它天然、半合成或合成的親水膠體和/或其它聚合物。優選用于制備本發明美他沙酮固體劑型的揮發性液體包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、水或其組合。另一方面，優選用于制備本發明美他沙酮固體劑型的不揮發液體包括但不限于助溶劑如液體或半固體聚乙二醇、丙二醇甘油、pharmasolve等；液體或半固體表面活性劑如液體或半固體聚山梨醇酯、cremophors、斯盤、myglyols、pluronics等；和可以改善美他沙酮的水溶性和/或該藥物的潤濕性的其它油或油狀液體如魚油、橄欖油、蓖麻油、維生素E、卵磷脂等或它們的組合。用于本文時，術語“不揮發液體”是指在海平面和標準壓力條件(即空氣壓力等于1atm)下沸點高于蒸餾水的沸點，即沸點高于100℃的任何液體。另一方面，術語“揮發性液體”是指在海平面和1atm壓力下沸點等于或低于100℃的任何液體。本領域技術人員會理解，只要使用揮發性液體潤濕粉末摻混物以促進制粒過程，隨后就會通過干燥從最終的顆粒粉末摻混物中除去它。但是，這在將不揮發液體引入制劑中時則不會發生。在這種情況下，所述不揮發液體在干燥過程中不蒸發，并且在產品的壽命中仍然保留在最終的劑型內。包含不揮發液體的藥物組合物稱為液固體系(LiquisolidSystem)，并且描述于美國專利5,800,834、5,968,550、6,096,337和6,423,339中，這些文獻被引入本文以供參考。除了上述的優選成分，本發明的美他沙酮組合物還可以包含各種無活性的藥用賦形劑。本領域技術人員會理解，術語“賦形劑”通俗地用于包括藥用輔劑如填充劑、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、色素、著色劑、包衣劑、潤滑劑等。“填充劑”和“稀釋劑”是為了改善最終產品中藥物的分布、均勻性、穩定性和加工性，用于增加藥物/粉末摻混物體積的粉末。“粘合劑”是將制劑的成分保持在一起的試劑。“崩解劑”是在最終產品的溶出過程中增強將緊密材料轉化為細微的原始粒子的試劑。“助流劑”是減少最終藥物/粉末摻混物的粒子摩擦并誘導良好流動性的添加劑。“潤滑劑”是在制片過程中用于防止產品制劑粘至工具的添加劑。本領域的普通技術人員會理解，這些無活性的藥用材料應該與本發明的總體精神一致。因此，可以使用不損害本文所述的加工且不干擾所得產品穩定性的這些材料。因此，本文所用的術語“賦形劑”、“粉末賦形劑”或“無活性粉末賦形劑”包括但不限于上述“親水膠體和聚合物”如“藻酸鹽粉末賦形劑”(即海藻酸和藻酸鈉、藻酸銨和藻酸鈣)、纖維素衍生物、丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和其它天然、半合成或合成的親水膠體和聚合物；“纖維素粉末賦形劑”如微晶纖維素、粉末和無定形纖維素、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和乙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和其它纖維素衍生物和改性纖維素；“淀粉粉末賦形劑”如玉米淀粉、maze淀粉、馬鈴薯淀粉、預膠化淀粉、淀粉乙醇酸鈉和其它淀粉衍生物；“糖基粉末賦形劑”如乳糖、蔗糖、麥芽糖、右旋糖、果糖、環糊精等；和“其它粉末輔劑”如磷酸二鈣和磷酸三鈣、無定形二氧化硅、熱解法二氧化硅、滑石、croscaramelose鈉、聚維酮、交聯聚維酮、硬脂酸鎂、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蠟和用于制片或裝膠囊的其它惰性粉末，包括穩定劑、著色劑和包衣劑。“藥學可接受的”或“藥理學可接受的”是指該材料不是生物學或其它方面不合意的，即該材料能被給予個體而不引起任何不合意的生物效應或以有害的方式與包含它的制劑中的任何成分相互作用。在本發明的一些優選實施方案中，將藥物與某些無活性和藥學可接受的粉末賦形劑干混合。然后在某些藥學可接受的不揮發液體存在或不存在下，用某些藥學可接受的揮發性液體將藥物/粉末摻混物潤濕并制粒。然后將濕顆粒干燥、研磨并接著與其它粉末賦形劑混合，以獲得最終的藥物/粉末摻混物，然后將其壓制成片，以制備藥物組合物或最終的固體劑型。本文所用的術語“干燥”是指從顆粒中充分除去揮發性制粒液體。可以用本領域技術人員公知的許多方式實現干燥，這些方式包括但不限于使用烘箱、流化床和其它類似的設備。在優選實施方案中，將顆粒在50℃的烘箱中干燥約8小時，以從顆粒中充分除去揮發性液體。在另一個優選實施方案中，將顆粒在50℃的烘箱中干燥約10小時，以從顆粒中充分除去揮發性液體。混合、制粒、干燥、研磨、壓片、包衣和制備藥物固體制劑的工藝對本領域技術人員是公知的。參見例如Theory&PracticeofIndustrialPharmacy，3rdEdition，Liberman，Lachman和Kanig編著(Philadelphia，PennsylvaniaLea&Febiger)，該文獻被引入本文以供參考。在本發明中制備了幾種美他沙酮片劑制劑，并用下述三種不同的溶出試驗測試它們的藥物溶出速率。此外，通過用市售Skelaxin400-mg片劑作為參比產品進行相對生物利用度研究，測試四種試驗美他沙酮產品。如下所述，在禁食和未禁食給藥條件下，在單劑量雙周期交叉研究中，用各種數目的健康男性志愿者比較這些受試美他沙酮產品與參比Skelaxin片劑的生物利用度性質。實施例制劑表1列出了所制備和測試的試驗美他沙酮片劑制劑。通常，通過將美他沙酮粉末與無活性粉末化成分干混合來制備美他沙酮制劑。然后，在不揮發液體存在或不存在下，用各種揮發性液體將所得粉末摻混物濕法制粒。將顆粒干燥并研磨后，將其它粉末賦形劑與該顆粒化粉末摻混以制備最終的美他沙酮產品摻混物，將其壓制成每個包含400-mg美他沙酮的片劑。應該注意，當將不揮發液體引入最終的劑型如下表1所示的試驗美他沙酮制劑Ex.#4和Ex.#5中時，使用與液固技術和體系的原理相關的技術和組成。美國專利5,800,834、5,968,550、6,096,337和6,423,339討論了液固體系及其制備方法，這些文獻被引入本文以供參考。本文制備的試驗美他沙酮片劑制劑的成分列于表1中。表1所制備的試驗美他沙酮片劑制劑(Ex.#1-5)的成分和其它特性溶出研究使用基于改良USP溶出裝置II(槳法)的三種不同溶出試驗(試驗-A、-B和-C)來評價本文制備的每種試驗美他沙酮400-mg片劑制劑(即Ex.#1-5)和多批市售Skelaxin400-mg片劑的藥物溶出曲線。在溶出試驗-A中，將每種400-mg美他沙酮片劑(Skelaxin或試驗片劑)放入盛有1000mL凈化水的玻璃peak容器中，將其保持在室溫(即25℃)并以100rpm槳速攪拌。在溶出試驗-B中，將每種400-mg美他沙酮片劑放入盛有1000mL凈化水的標準玻璃容器中，將其保持在35℃并以100rpm槳速攪拌。最后，在溶出試驗-C中，將每種400-mg美他沙酮片劑放入盛有500mL0.1％w/v十二烷基硫酸鈉(SLS)水溶液的玻璃peak容器中，將其保持在37℃并以50rpm槳速攪拌。在表2中對比用溶出試驗-A、試驗-B和試驗-C從五種試驗美他沙酮片劑制劑(Ex.#1-5)和市售多批Skelaxin400-mg片劑獲得的美他沙酮30分鐘藥物溶出速率(即在溶出的第一個30分鐘內溶解的藥物％)。表2用3種不同溶出試驗(即試驗-A、試驗-B和試驗-C)從試驗美他沙酮片劑制劑(Ex.#1.5)和市售Skelaxin片劑獲得的美他沙酮藥物溶出速率(在第一個30分鐘內溶解的藥物％)。<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="758">美他沙酮片劑制劑藥物溶出速率(在溶出的第一個30分鐘內溶解的藥物％)溶出試驗-Apeak容-1000mL水(25℃)-100rpm槳法溶出試驗-B標準容器-1000mL水(35℃)-100rpm槳法溶出試驗-Cpeak容g0-500mLO.1％SLS(37℃)-50rpm槳法Ex.#1(BB5800040)400-mg片劑9％22％13％Ex.#2(BB5800087)400-mg片劑29％40％30％Ex.#3(BB5800047)400-mg片劑34％48％37％Ex.#4(BB5800056)400-mg片劑39％52％42％Ex.#5(NB119048)400-mg片劑46％57％48％SKELAXIN(市售批次)400-mg片劑13％28％27％</table></tables>生物利用度研究在禁食(四個研究、)或未禁食(一個研究、)給藥條件下，用由MutualPharmaceuticalCompany，Inc.制備的四種試驗美他沙酮片劑制劑，即Ex.#1-4作為受試產品，用由Mallinckrodt，Inc.為CarnrickLaboratories，Inc.(lanPharmaceuticals的分支)制造的市售Skelaxin400-mg片劑制劑作為參比產品，進行五個相對生物利用度(生物等效性)研究。具體地，在禁食給藥條件下，在35名健康男性志愿者中測試比較Ex.#l(批號BB5800040)美他沙酮400-mg片劑與批號為GS639A的Skelaxin400-mg片劑。分別在禁食和未禁食條件下，在43名和24名健康男性志愿者中測試比較Ex.#2(批號BB5800087)美他沙酮400-mg片劑和批號為GS1109A的Skelaxin400-mg片劑。在禁食條件下，在24名健康男性志愿者中測試比較Ex.#3(批號BB5800047)美他沙酮400-mg片劑與批號為GS639A的Skelaxin400-mg片劑。最后，在禁食給藥條件下，在8名健康男性志愿者中測試比較Ex.#4(批號BB5800056)美他沙酮400-mg片劑與批號為GS803A的Skelaxin400-mg片劑。在每個研究中，使用隨機雙交叉設計來比較受試產品(A)和參比產品(B)的相對生物利用度(藥物吸收的速率和程度)。最初為參與每個研究的人受試者隨機指派順序AB或BA。在禁食條件下或者在一個涉及Ex.#2的研究中在未禁食條件下，以劑量間至少7天的洗凈期向位于兩個獨立場合的志愿者給予單個口服劑量的受試產品(A)和參比產品(B)。在每個限制期控制食物和流質攝入。取決于生物研究，以0小時(在給藥前一小時內獲得)至36或48小時的預先計劃的時間間隔，在每個時期從每個受試者收集約18至23個血樣，用于藥物含量分析。從一些樣品收集計劃時間輕微偏離是可以接受的，在這種情況下，在統計分析中使用實際時間間隔。在由PRACSInstitute，Ltd.的分析實驗室分析確定每個樣品中美他沙酮的血漿濃度后，為了用特別設計用于分析藥代動力學數據的WinNonlinTM，Version3.1軟件計算藥代動力學參數，由PRACSInstitute，Ltd.的統計部評價結果。使用用于血管外輸入的WinNonlinTMModel200。使用用于Windows的SAS，Version8.2軟件完成所有其它計算。使用實際樣品收集時間從血漿濃度數據計算以下藥代動力學參數AUC0-t從零時到最后可定量濃度時間(t)的血漿濃度-時間曲線(ng-hr/mL)下面積，用線性梯形法則計算Σi(ti-ti-1)(Ci+Ci-1)/2，i＝1至t，其中Ci是時間ti的血漿濃度。AUCinf從零時外推至無窮的血漿濃度曲線(ng-hr/mL)下面積，用AUC0-1+(Clast/kelim)計算，其中Clast是所述最后可定量濃度，而kelim是終點消除速率常數。Cmax最大濃度或峰濃度，由檢查獲得(ng/mL)。Tmax最大濃度或峰濃度的時間，由檢查獲得(hr)。kelim終點消除速率常數(1/hr)。通過在半對數濃度-時間曲線終點相的線性衰減估算該值。t1/2產品的半衰期(hr)，用ln(2)/kelim計算。計算Cmax、AUC0-t和AUCinf的自然對數(In)轉換。以此方式，計算自然對數轉換的最小二乘平均的幾何平均。在每個研究中，用SAS軟件對每個藥代動力學參數進行方差分析(ANOVA)。用包含因素如產品順序、順序內的受試者、周期和產品的ANOVA模型比較受試產品和參比產品的效果。以5％水平的統計顯著性報告差異。對所有藥代動力學參數計算平均受試值與平均參比值之比的90％置信區間。還用SAS軟件計算ANOVA冪以檢查等于20％參比平均的差異。對所述冪和置信區間的計算使用最小二乘平均(LSMEANS)和估計標準誤差，兩者均由SAS軟件產生。還計算AUC0-t、AUCinf以及Cmax的自然對數轉換數據的幾何平均之比和相應的90％置信區間。應該注意，美他沙酮的定量下限是10.00ng/mL。對于統計分析，低于定量下限(BLQ)的受試者樣品值報告為零。在表3和4中分別給出從每個研究獲得的關鍵藥代動力學參數和它們對應的受試/參比百分比的未轉換和自然對數轉換計算結果，其中可以看出，與參比Skelaxin400-mg片劑相比，受試美他沙酮片劑是“生物利用度更低的”(即Ex.#1)、“生物等效的”(即Ex.#2，在禁食和未禁食給藥條件下)、“具有更高的生物利用度的”(即Ex.#3)或“具有顯著更高的生物利用度的”(即Ex.#4)。圖1和2顯示與禁食和未禁食生物等效性研究相關的統計分析總結表，所述研究用Ex.#2美他沙酮400-mg片劑(批號BB5800087)作為受試產品，而用Skelaxin400-mg片劑(批號GS1109A)作為參比產品。此外，在圖3、4和5中比較單次口服給予作為受試產品給予的試驗美他沙酮片劑Ex.#2(正常和半自然對數圖)或Ex.#4(僅正常圖)后，相對于參比Skelaxin片劑的吸收曲線(即在每個時間間隔從所有受試者獲得的美他沙酮平均血漿濃度-時間曲線)。表3美他沙酮口服生物利用度的比較，其由以下值定義在雙周期交叉研究中，從健康人志愿者的臨床生物研究獲得的關鍵藥代動力學參數的未轉換最小二乘平均和Cmax、AUCinf、AUC0-t、Tmax、kelim和t1/2的未轉換平均受試/參比百分比，所述雙周期交叉研究涉及對比在禁食條件下單劑量口服給予用作受試產品的四種試驗美他沙酮片劑制劑和用作參比產品的Skelaxin400-mg片劑。還列出了預期從類似的生物等效性研究獲得的預計值，所述類似的生物等效性研究比較第五個試驗片劑制劑(Ex.#5)和參比Skelaxin400-mg片劑。表4美他沙酮口服生物利用度的比較，其定義如下在雙周期交叉研究中，從健康人志愿者的臨床生物研究獲得的關鍵藥代動力學參數的自然對數轉換最小二乘平均和Cmax、AUCinf和AUC0-t的自然對數轉換幾何平均受試/參比百分比，所述雙周期交叉研究涉及對比在禁食和未禁食條件下單劑量口服給予用作受試產品的四種試驗美他沙酮片劑制劑(Ex.#1-4)和用作參比產品的Skelaxin400-mg片劑。還列出了預期從類似的生物等效性研究獲得的預計值，所述類似的生物等效性研究比較第五個試驗片劑制劑(Ex.#5)和參比Skelaxin400-mg片劑。結果討論如以上表2-4所示，發現在所有三種溶出實驗中均顯示比Skelaxin400-mg片劑更慢的藥物溶出速率的Ex.#1美他沙酮片劑制劑(BB5800040)比NDA#13-217Skelaxin參比產品“生物利用度更低”。但是，令人驚訝地，如圖1-4和表2-4所示，盡管在溶出試驗-A和試驗-B中，Ex.#2美他沙酮片劑制劑(BB5800087)表現出比Skelaxin400-mg片劑顯著更快的藥物溶出速率，但發現其與NDA#13-217Skelaxin片劑是“生物等效的”。因此，可以制備如下的美他沙酮片劑，其可以表現出比它們的市售Skelaxin對應藥更高的藥物溶出速率，同時在禁食和未禁食條件下都顯示與NDA#13-217Skelaxin參比產品相似的生物利用度性質。另一方面，如表2-4所示，不含不揮發液體的Ex.#3美他沙酮片劑制劑(BB5800047)在所有三種溶出實驗中都顯示比Skelaxin400-mg片劑更快的藥物溶出速率，發現其比NDA#13-217Skelaxin參比產品“具有更高的生物利用度”。但是，最重要的是，包含不揮發液體(即聚乙二醇400)的Ex.#4美他沙酮液固片劑制劑(BB5800056)不僅在所有三種溶出試驗中均顯示比Ex.#3美他沙酮片劑和參比Skelaxin400-mg片劑更快的藥物溶出速率，而且還發現它比NDA#13-217Skelaxin參比產品具有顯著更高的生物利用度。此外，包含更多量另一種不揮發液體(即聚山梨醇酯80)的Ex.#5美他沙酮液固片劑(NB119048)顯示甚至比生物利用度最高的Ex.#4美他沙酮液固片劑制劑更快的藥物溶出速率。基于從溶出試驗-C獲得的藥物溶出速率的數學預計和模型導致如下結論，即應該預期Ex.#5美他沙酮的受試/參比Cmax和AUCinf百分比甚至大于從生物利用度最高的Ex.#4美他沙酮片劑獲得的受試/參比Cmax和AUCinf百分比。在表3和4中包括Ex.#5的這種預計最大增強生物利用度性質與NDA#13-217Skelaxin參比產品的生物利用度性質的比較。總結起來，基于本文所示的結果，明顯地，可以使用本文討論的成分組成和制備方法制備基本不溶于水的藥物如美他沙酮的藥物固體劑型。與所述基本不溶于水的藥物的市售批次如Skelaxin400-mg相比，這種組合物顯示改善的藥物溶出速率，同時與常規制備和/或市售的參比產品如NDA#13-217Skelaxin片劑相比，它是生物等效的、具有更高的生物利用度的或具有顯著更高的生物利用度的。如本文所示，可以使用液固技術制備包含各種量的不揮發液體的美他沙酮產品，其比參比NDA#13-217Skelaxin片劑具有顯著更高的生物利用度。基于本文所示的方法、組成、結果和預計，明顯地，這種美他沙酮液固片劑是生物利用度最高的，從而導致新型美他沙酮劑型，即使與參比NDA#13-217Skelaxin400-mg片劑相比，它們在每個單位劑量中包含更少劑量的美他沙酮(即液固美他沙酮50mg對350mg片劑)，它們仍會與所述NDA#13-217Skelaxin400-mg片劑生物等效。這種生物利用度最高的低劑量液固美他沙酮產品代表獨特、新型和商業合意的產品，并作為本發明的一個優選實施方案引入本文中。最后，還應預期，根據本發明制備和與Skelaxin片劑相比在禁食條件下顯示最大增強的生物利用度性質的美他沙酮產品將不呈現食物對口服生物利用度的任何影響，即它們在禁食和未禁食給藥條件下都會顯示相似的口服生物利用度。前述討論列出了實施本發明的具體實施方案的幾個實施例。這些實施例僅為了說明目的而提供，并非以任何方式限制本發明的范圍。本文引用的所有公開、專利和專利申請均被全文引入本文以供參考。除非內容另有清楚的說明，本說明書和所附權利要求中所用的單數形式“一個”、“該”和“所述”包括復數指代物。因此，例如，指代物“賦形劑”包括兩種或多種賦形劑的混合物。閱讀本說明書和權利要求書，本發明的其它方面會變得明顯，從中可以理解落入本發明精神內的所有這些方面。權利要求1.藥物固體劑型，其包含有效量的美他沙酮和至少一種無活性粉末賦形劑，其中與NDA#13-217美他沙酮產品相比，所述劑型呈現改善的藥物溶出速率。2.如權利要求1所述的藥物固體劑型，其中所述劑型包含至少一種不揮發液體。3.如權利要求1或2所述的藥物固體劑型，其中在向禁食或未禁食人受試者口服給藥后，所述劑型與NDA#13-217美他沙酮產品是生物等效的。4.如權利要求1或2所述的藥物固體劑型，其中在向禁食或未禁食人受試者口服給藥后，所述劑型比NDA#13-217美他沙酮產品具有更高的生物利用度。5.如權利要求1或2所述的藥物固體劑型，其中在向禁食或未禁食人受試者口服給藥后，所述劑型比NDA#13-217美他沙酮產品具有顯著更高的生物利用度。6.藥物固體劑型，其包含美他沙酮和至少一種無活性粉末賦形劑，并且其中(i)在將所述劑型放入盛有1000mL凈化水、保持在25℃并用USPII型(槳法)裝置以100rpm槳速攪拌的peak玻璃溶出容器中后約30分鐘，有13重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者(ii)在將所述劑型放入盛有1000mL凈化水、保持在35℃并用USPII型(槳法)裝置以100rpm槳速攪拌的標準玻璃溶出容器中后約30分鐘，有28重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者(iii)在將所述劑型放入盛有500mL每體積水0.1％重量的十二烷基硫酸鈉的水溶液、保持在37℃并用USPII型(槳法)裝置以50rpm槳速攪拌的peak玻璃溶出容器中后約30分鐘，有27重量％或更多的所述美他沙酮溶解。7.如權利要求6所述的藥物固體劑型，其中(i)在將所述劑型放入盛有1000mL凈化水、保持在25℃并用USPII型(槳法)裝置以100rpm槳速攪拌的peak玻璃溶出容器中后約30分鐘，有29重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者(ii)在將所述劑型放入盛有1000mL凈化水、保持在35℃并用USPII型(槳法)裝置以100rpm槳速攪拌的標準玻璃溶出容器中后約30分鐘，有40重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者(iii)在將所述劑型放入盛有500mL每體積水0.1％重量的十二烷基硫酸鈉的水溶液、保持在37℃并用USPII型(槳法)裝置以50rpm槳速攪拌的peak玻璃溶出容器中后約30分鐘，有30重量％或更多的所述美他沙酮溶解。8.如權利要求6所述的藥物固體劑型，其中(i)在將所述劑型放入盛有1000mL凈化水、保持在25℃并用USPII型(槳法)裝置以100rpm槳速攪拌的peak玻璃溶出容器中后約30分鐘，有34重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者(ii)在將所述劑型放入盛有1000mL凈化水、保持在35℃并用USPII型(槳法)裝置以100rpm槳速攪拌的標準玻璃溶出容器中后約30分鐘，有48重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者(iii)在將所述劑型放入盛有500mL每體積水0.1％重量的十二烷基硫酸鈉的水溶液、保持在37℃并用USPII型(槳法)裝置以50rpm槳速攪拌的peak玻璃溶出容器中后約30分鐘，有37重量％或更多的所述美他沙酮溶解。9.如權利要求6所述的藥物固體劑型，其中(i)在將所述劑型放入盛有1000mL凈化水、保持在25℃并用USPII型(槳法)裝置以100rpm槳速攪拌的peak玻璃溶出容器中后約30分鐘，有39重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者(ii)在將所述劑型放入盛有1000mL凈化水、保持在35℃并用USPII型(槳法)裝置以100rpm槳速攪拌的標準玻璃溶出容器中后約30分鐘，有52重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者(iii)在將所述劑型放入盛有500mL每體積水0.1％重量的十二烷基硫酸鈉的水溶液、保持在37℃并用USPII型(槳法)裝置以50rpm槳速攪拌的peak玻璃溶出容器中后約30分鐘，有42重量％或更多的所述美他沙酮溶解。10.如權利要求6所述的藥物固體劑型，其中(i)在將所述劑型放入盛有1000mL凈化水、保持在25℃并用USPII型(槳法)裝置以100rpm槳速攪拌的peak玻璃溶出容器中后約30分鐘，有46重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者(ii)在將所述劑型放入盛有1000mL凈化水、保持在35℃并用USPII型(槳法)裝置以100rpm槳速攪拌的標準玻璃溶出容器中后約30分鐘，有57重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者(iii)在將所述劑型放入盛有500mL每體積水0.1％重量的十二烷基硫酸鈉的水溶液、保持在37℃并用USPII型(槳法)裝置以50rpm槳速攪拌的peak玻璃溶出容器中后約30分鐘，有48重量％或更多的所述美他沙酮溶解。11.如權利要求6-10之任一項所述的藥物固體劑型，其中所述劑型包含至少一種不揮發液體。12.如權利要求6-11之任一項所述的藥物固體劑型，其中在向禁食或未禁食人受試者口服給藥后，所述劑型與NDA#13-217美他沙酮產品是生物等效的。13.如權利要求6-11之任一項所述的藥物固體劑型，其中在向禁食或未禁食人受試者口服給藥后，所述劑型比NDA#13-217美他沙酮產品具有更高的生物利用度。14.如權利要求6-11之任一項所述的藥物固體劑型，其中在向禁食或未禁食人受試者口服給藥后，所述劑型比NDA#13-217美他沙酮產品具有顯著更高的生物利用度。15.藥物固體劑型，其包含美他沙酮和至少一種無活性粉末賦形劑，其中在向禁食或未禁食人受試者口服給藥后，所述劑型與NDA#13-217美他沙酮產品是生物等效的，并且其中(i)在將所述劑型放入盛有1000mL凈化水、保持在25℃并用USPII型(槳法)裝置以100rpm槳速攪拌的peak玻璃溶出容器中后約30分鐘，有多于13重量％且少于39重量％的所述美他沙酮溶解；或者(ii)在將所述劑型放入盛有1000mL凈化水、保持在35℃并用USPII型(槳法)裝置以100rpm槳速攪拌的標準玻璃溶出容器中后約30分鐘，有多于28重量％且少于52重量％的所述美他沙酮溶解；或者(iii)在將所述劑型放入盛有500mL每體積水0.1％重量的十二烷基硫酸鈉的水溶液、保持在37℃并用USPII型(槳法)裝置以50rpm槳速攪拌的peak玻璃溶出容器中后約30分鐘，有多于27重量％且少于42重量％的所述美他沙酮溶解。16.如權利要求15所述的藥物固體劑型，其中所述劑型包含至少一種不揮發液體。17.如權利要求15或16所述的藥物固體劑型，其中在向禁食或未禁食人受試者口服給藥后，所述劑型比NDA#13-217美他沙酮產品具有更高的生物利用度。18.如權利要求15或16所述的藥物固體劑型，其中在向禁食或未禁食人受試者口服給藥后，所述劑型比NDA#13-217美他沙酮產品具有顯著更高的生物利用度。19.藥物固體劑型，其包含美他沙酮、至少一種無活性粉末賦形劑和至少一種不揮發溶劑，其中所述劑型比NDA#13-217美他沙酮產品具有更高的生物利用度，并且其中(i)在將所述劑型放入盛有1000mL凈化水、保持在25℃并用USPII型(槳法)裝置以100rpm槳速攪拌的peak玻璃溶出容器中后約30分鐘，有39重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者(ii)在將所述劑型放入盛有1000mL凈化水、保持在35℃并用USPII型(槳法)裝置以100rpm槳速攪拌的標準玻璃溶出容器中后約30分鐘，有52重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者(iii)在將所述劑型放入盛有500mL每體積水0.1％重量的十二烷基硫酸鈉的水溶液、保持在37℃并用USPII型(槳法)裝置以50rpm槳速攪拌的peak玻璃溶出容器中后約30分鐘，有42重量％或更多的所述美他沙酮溶解。20.如權利要求19所述的藥物固體劑型，其中在向禁食或未禁食人受試者口服給藥后，所述劑型比NDA#13-217美他沙酮產品具有顯著更高的生物利用度。21.藥物固體劑型，其包含美他沙酮和至少一種無活性粉末賦形劑，其中在向禁食或未禁食人受試者口服給藥后，所述劑型與NDA#13-217美他沙酮產品是生物等效的，并且其中與每單位的NDA#13-217美他沙酮產品中的藥物含量相比，所述劑型包含更低量的美他沙酮。22.如權利要求19所述的藥物固體劑型，其中所述劑型包含至少一種不揮發液體。23.藥物固體劑型，其包含美他沙酮和至少一種無活性粉末賦形劑，其中在向禁食和未禁食人受試者給藥時，所述劑型顯示相似的口服生物利用度性質。24.如權利要求21所述的藥物固體劑型，其中所述劑型包含至少一種不揮發液體。25.如前述權利要求之任一項所述的藥物固體劑型，其中要求保護的所述劑型包含至少一種無活性粉末賦形劑，其中所述至少一種無活性粉末賦形劑包括藻酸鈉、藻酸銨、藻酸鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、粉末纖維素、無定形纖維素、預膠化淀粉、玉米淀粉、maze淀粉、馬鈴薯淀粉、淀粉乙醇酸鈉、乳糖、蔗糖、麥芽糖、右旋糖、瓊脂糖、環糊精、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物、磷酸二鈣、磷酸三鈣、無定形二氧化硅、滑石、蠟或其組合。26.如前述權利要求之任一項所述的藥物固體劑型，其中要求保護的所述劑型包含至少一種不揮發液體，其中所述至少一種不揮發液體包括丙二醇、甘油、液體聚乙二醇、半固體聚乙二醇、pharmasolve、液體聚山梨醇酯、半固體聚山梨醇酯、液體斯盤、半固體斯盤、液體cremophors、半固體cremophors、液體pluronics、半固體pluronics、液體myglyols、半固體myglyols、不揮發油、維生素E、卵磷脂或其組合。27.治療肌與骨病癥的方法，其包括給予包含有效量的美他沙酮和至少一種無活性粉末賦形劑的固體劑型，其中與NDA#13-217美他沙酮產品相比，所述給予的劑型顯示改善的藥物溶出速率。28.治療肌與骨病癥的方法，其包括給予包含有效量的美他沙酮、至少一種無活性粉末賦形劑和至少一種不揮發液體的固體劑型，其中與NDA#13-217美他沙酮產品相比，所述給予的劑型顯示改善的藥物溶出速率。29.如權利要求27或28所述的方法，其還包括識別患有所述肌與骨病癥的哺乳動物。30.如權利要求27或28所述的方法，其還包括評價哺乳動物中與所述肌與骨病癥相關的不適程度。31.如權利要求30所述的方法，其中在給予所述劑型之前進行所述評價。32.如權利要求30所述的方法，其中在給予所述劑型之后進行所述評價。33.制備前述任一權利要求的藥物固體劑型的方法，其中在向禁食或未禁食人受試者口服給藥后，所述劑型與NDA#13-217美他沙酮產品是生物等效的。34.制備前述任一權利要求的藥物固體劑型的方法，其中在向禁食或未禁食人受試者口服給藥后，所述劑型比NDA#13-217美他沙酮產品具有更高的生物利用度。35.制備前述任一權利要求的藥物固體劑型的方法，其中在向禁食或未禁食人受試者口服給藥后，所述劑型比NDA#13-217美他沙酮產品具有顯著更高的生物利用度。36.制備前述任一權利要求的藥物固體劑型的方法，其中與NDA#13-217美他沙酮產品相比，所述劑型顯示改善的藥物溶出速率。全文摘要本發明提供包含美他沙酮的藥物組合物及其制備方法，與市售產品相比，該組合物顯示改善的溶出和生物利用度特性。在優選實施方案中，在向禁食或未禁食人受試者口服給藥后，包含美他沙酮和至少一種無活性粉末賦形劑的劑型與其市售對應藥(Skelaxin文檔編號A61K9/42GK1980642SQ200580014388公開日2007年6月13日申請日期2005年3月8日優先權日2004年3月8日發明者斯皮里東·斯皮里亞斯申請人:斯皮里東·斯皮里亞斯