延長緩釋超過2個月的類固醇眼內植入物的制作方法

專利名稱：延長緩釋超過2個月的類固醇眼內植入物的制作方法
技術領域：
本發明總體上涉及治療患者眼睛的裝置和方法，更具體而言涉及眼內植入物，該眼內植入物可將治療劑緩釋到放入植入物的眼內。

背景技術：
通常通過局部注射、全身注射或眼周注射類固醇以治療葡萄膜炎，這些類固醇包括例如皮質類固醇、醋酸氟輕松(1，4-孕甾二烯-6α，9α-二氟-11β，16α，17，21-四醇-3，20-二酮16，17-縮酮，1，4-pregnadien-6α，9α-di fluoro-11β，16α，17，21-tetrol-3，20-dione 16，17-acetonide)。所有的三種送遞方法都有其缺陷，如局部給予皮質類固醇不能治療眼睛后面的疾病，全身給予皮質類固醇通常會引起許多有害副作用，而眼周注射有時會引起眼球穿孔、眼周纖維化以及上瞼下垂。
可克服上述送遞方法的缺陷的另一種方法是使用藥物緩釋送遞系統。Jaffe等人在2000年報道使用包被有硅酮和聚乙烯醇的壓縮型純醋酸氟輕松丸劑作為氟輕松緩釋的送遞裝置(Jaffe，G.J.et al.，Journalof Ophthalmology and Vision Surgery，Vol 41，No.11，October 2000)。就2-mg裝置和15-mg裝置而言，它們分別獲得了1.9±0.25μg/天(6個月)和2.2±0.6μg/天(45天)的釋放速率。2-mg裝置和15-mg裝置的釋放持續時間分別被估計為2.7年和18.6年。美國專利No.6,217,895和6,548,078公開了用于將皮質類固醇(如醋酸氟輕松)送遞到眼睛的緩釋植入物。但是Control Delivery Systems公司(美國專利No.6,217,895和6,548,078的受讓人)制備的醋酸氟輕松玻璃體內植入物不是很成功，導致出現白內障和眼內壓升高。
另外，玻璃體內注射醋酸去炎松(KENALOG)治療由于各種視網膜疾病所引起的非感染性葡萄膜炎和黃斑水腫似乎是安全有效的。
在許多專利中公開了用于放入眼內的其它生物相容性植入物，如美國專利No.4,521,210、4,853,224、4,997,652、5,164,188、5,443,505、5,501,856、5,766,242、5,824,072、5,869,079、6,074,661、6,331,313、6,369,116、6,699,493和6,726,918。
2004年10月14日提交的美國專利申請No.10/966,764，2005年1月19日提交的美國專利申請11/039,192以及2004年7月12日提交的60/587,092描述了其它玻璃體內治療方法。
最好是提供可植入眼內的藥物送遞系統(如眼內植入物)和使用該系統的方法，它們能以持續速率或可控速率在更長時間內并以副作用很少或沒有副作用的量釋放治療劑。


發明內容
本發明提供將藥物延長或持續釋放到眼內的新型藥物送遞系統以及使用該系統的方法，例如以獲得一種或多種所需治療效果。該藥物送遞系統為可放入眼內的植入物或植入元件形式。本系統和方法優先提供釋放時間更長的一種或多種治療劑。因此，眼內放入植入物的患者在長時間或更長時間內獲得了治療量的藥劑，而不需要另外再給予藥劑。例如，在放入植入物后，患者獲得基本穩定水平的治療活性藥劑，這可在相對較長一段時間(例如至少約兩個月的數量級上，如介于約兩個月到約六個月之間，或者甚至到約一年或約兩年或更長時間)里持續治療眼睛。該緩釋時間有助于獲得成功的治療結果。
本文所公開的眼內植入物含有治療組分和與之聯合的藥物緩釋組分。根據本發明，治療組分含有類固醇、基本由其組成或由其組成。藥物緩釋組分與治療組分聯合，以將有效治療量的類固醇緩釋到放入植入物的眼內。在植入物放入眼內后，有效治療量的類固醇在眼內釋放超過約兩個月的時間。
在一個實施方案中，眼內植入物含類固醇和可生物降解的聚合物基質。該類固醇與可生物降解的聚合物基質聯合，從植入物放入眼區或眼部開始，該聚合物基質以在超過約兩個月的時間里有效緩釋(如通過降解)有效治療量的來自植入物的類固醇的速率釋放藥物。眼內植入物是可生物降解的或可生物蝕解的，它在更長一段時間(如超過兩個月，例如約三個月或更長時間，高達六個月或更長時間)里將類固醇緩釋到眼內。
上述植入物的可生物降解的聚合物組分可為可生物降解的聚合物的混合物，其中至少一種可生物降解的聚合物為分子量小于40千道爾頓(kD)的聚乳酸或聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物。或者，上述植入物可含有具有末端游離酸性基團的第一種可生物降解的聚合物和具有末端游離酸性基團的不同的第二種可生物降解的聚合物。另外，上述植入物可含有不同的可生物降解的聚合物的混合物，每一種聚合物的固有粘度介于約0.16分升/克(dl/g)到約0.24dl/g之間。合適的可生物降解的聚合物的實例包括乳酸、羥乙酸的聚合物及其混合物。
在另一實施方案中，眼內植入物含有含類固醇的治療組分以及覆蓋治療組分的聚合物外層。該聚合物外層含有一個或多個孔口或開口或孔，它們在讓液體進入植入物以及讓類固醇離開植入物上是有效的。治療組分在植入物的核心部位或內部，聚合物外層包裹或包被核心部位。聚合物外層可包括一個或多個可生物降解的部分。植入物可在超過約兩個月、超過約一年、甚至超過約五年或約十年的時間里緩釋類固醇。
本文所公開的植入物的類固醇可為皮質類固醇或有效治療眼病的其它類固醇類。合適的類固醇的一個實例是氟輕松或醋酸氟輕松。合適的類固醇的另一實例是去炎松或醋酸去炎松。合適的類固醇的另一實例是丙酸倍氯米松或倍氯米松雙丙酸酯。另外，本植入物的治療組分可包括一種或多種有效治療眼病的其它不同治療劑。
植入物可放入眼部以治療各種眼病，包括影響眼睛的前部或后部的病癥。例如，植入物可用于治療多種眼病，包括但不限于黃斑病變和視網膜變性、葡萄膜炎、視網膜炎、脈絡膜炎、血管疾病和滲出性疾病、增生性病變、感染性病變、遺傳性病變、腫瘤、創傷和外科手術、視網膜撕裂或視網膜裂孔等。
本發明的藥盒可含有一種或多種本發明的植入物以及使用該植入物的說明書。例如，說明書會闡述如何將植入物給予患者以及可用植入物治療的病癥類型。
本文所描述的每一種特征以及兩種或者多種該特征的每一種組合均包含在本發明的范圍內，前提是該組合中包括的特征并不是相互矛盾的。另外，任何特征或特征的組合可能專門地被排除在本發明的任何實施方案外。
本發明的其他方面以及優點將具體結合


和實施例在下面的具體實施方式
以及權利要求中闡述。


圖1示出在0.9％鹽水中于37攝氏度所檢測的含有醋酸氟輕松的可生物降解的植入物的累積釋放曲線圖。
圖2與圖1相似，示出含有醋酸氟輕松的可生物降解的植入物(具有可生物降解的聚合物的不同組合)的累積釋放曲線圖。
圖3與圖1相似，示出含有醋酸去炎松的可生物降解的植入物的的累積釋放曲線圖。
圖4示出含有有菌醋酸氟輕松的植入物(具有不同的孔構造)的累積釋放曲線圖。
圖5示出圖4所描述的植入物每天釋放的氟輕松的量。
圖6示出含有無菌醋酸氟輕松的植入物(具有不同的孔構造)的累積釋放曲線圖。
圖7示出圖6所描述的植入物每天釋放的氟輕松的量。
圖8示出含有有菌醋酸氟輕松的植入物(具有不同于圖4所描述的孔構造)的累積釋放曲線圖。
圖9示出圖8所描述的植入物每天釋放的氟輕松的量。
圖10示出含有無菌醋酸氟輕松的植入物(具有與圖8所描述的孔構造相似的孔構造)的累積釋放曲線圖。
圖11示出圖10所描述的植入物每天釋放的氟輕松的量。
圖12示出含有無菌醋酸氟輕松的植入物(具有不同孔構造)的累積釋放曲線圖。
圖13示出圖12所描述的植入物每天釋放的氟輕松的量。
圖14示出含有有菌醋酸氟輕松的植入物(具有不同孔構造)的累積釋放曲線圖。
圖15示出圖14所描述的植入物每天釋放的氟輕松的量。
圖16示出圖14所描述的含有無菌醋酸氟輕松的植入物的累積釋放曲線圖。
圖17示出圖16所描述的植入物每天釋放的氟輕松的量。
圖18以時間函數的形式示出含有30％去炎松的植入物在磷酸鹽緩沖的鹽溶液中去炎松的總釋放百分比。
圖19以時間函數的形式示出含有50％去炎松的植入物在磷酸鹽緩沖的鹽溶液中去炎松的總釋放百分比。
圖20以時間函數的形式示出含有30％去炎松的植入物在檸檬酸鹽磷酸鹽緩沖的鹽溶液中去炎松的總釋放百分比。
圖21以時間函數的形式示出含有50％去炎松的植入物在檸檬酸鹽磷酸鹽緩沖的鹽溶液中去炎松的總釋放百分比。
圖22以時間函數的形式示出含有30％去炎松的植入物在磷酸鹽緩沖的鹽溶液中倍氯米松雙丙酸酯的總釋放百分比。
圖23以時間函數的形式示出含有50％去炎松的植入物在磷酸鹽緩沖的鹽溶液中倍氯米松雙丙酸酯的總釋放百分比。
圖24以時間函數的形式示出含有30％去炎松的植入物在檸檬酸鹽磷酸鹽緩沖液中倍氯米松雙丙酸酯的總釋放百分比。
圖25以時間函數的形式示出含有50％去炎松的植入物在檸檬酸鹽磷酸鹽緩沖液中倍氯米松雙丙酸酯的總釋放百分比。

具體實施例方式 如本文所述，通過使用一種或多種眼內植入物受控地和持續地給予治療劑可改進對不受歡迎的眼病的治療。植入物含有可藥用的聚合組合物，并被制成制劑，以在更長一段時間內釋放一種或多種具有藥學活性的藥劑，如類固醇。該植入物可有效地將治療有效劑量的藥劑直接提供到眼部以治療一種或多種不受歡迎的眼病。因此，通過單次給藥，治療劑可出現在需要它們的位點并在更長一段時間內得以維持，無需讓患者接受反復注射或自己給予滴劑，它們由于只有有限幾次暴露于活性藥劑而使得療效不佳。
本文所公開的一種眼內植入物含有治療組分和與之聯合的藥物緩釋組分。根據本發明，治療組分含有類固醇、基本由其組成或由其組成。藥物緩釋組分與治療組分聯合以將有效治療量的類固醇緩釋到放入植入物的眼內。植入物被放入眼內后，治療量的類固醇在超過約兩個月的一段時間內被釋放到眼內。
定義 就本說明書的目的而言，除非該詞的上下文表明該詞具有不同的意思，否則我們使用在本部分所定義的下述術語。
本文所使用的“眼內植入物”指具有一定結構、大小或形狀的可放入眼內的裝置或元件。眼內植入物一般與眼睛的生理條件生物相容并且不會引起不良副作用。眼內植入物可被放入眼內，且不損害眼睛的視力。
本文所使用的“治療組分”指眼內植入物的一部分，該眼內植入物包括用于治療眼睛的醫學病癥的一種或多種治療劑或治療物。該治療組分可為眼內植入物的獨立部分，或它可均勻分布于植入物之中。治療組分的治療劑一般為眼科學可接受的，并且在植入物放入眼內時以不引起不良反應的形式提供。
本文所使用的“藥物緩釋組分”指眼內植入物的一部分，它可有效提供植入物的治療劑的持續釋放。藥物緩釋組分可為可生物降解的聚合物基質，或者它可為覆蓋含有治療組分的植入物的核心區域的包衣。
本文所使用的“與......聯合”意味著“與......混合”、“分散在其中”、“與......偶聯”、覆蓋或包圍。對于含有與可生物降解的聚合物基質聯合的治療組分的眼內植入物，“與......聯合”特別排除在基質上或周圍的可生物降解的聚合物包衣。
本文所使用的“眼部”或“眼區”一般指眼球的任何位置，包括眼睛的前段和后段，并且它通常包括但不限于眼球內的任何功能性(如視力)或結構性組織，或部分或全部位于眼球的內側或外側的組織或細胞層。眼部的眼球區域的具體實例包括前房、后房、玻璃體腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、結膜、結膜下隙、鞏膜上腔、角膜內隙(intracornealspace)、角膜上隙(epicorneal space)、鞏膜、睫狀環、手術引起的無血管區、黃斑和視網膜。
本文所使用的“眼病”為影響或涉及眼睛、眼睛的一部分或某個區域的疾病、微恙或病癥。泛泛而言，眼睛包括眼球和構成眼球的組織和液體、眼周肌肉(如斜肌和直肌)以及在眼球內或與眼球相鄰的部分視神經。
“前部眼病”指影響或涉及眼前部(即眼睛的前面)或眼區的疾病、微恙或病癥，這些部位為例如眼周肌肉、眼瞼或位于晶狀體囊或睫狀肌的后壁前端的眼球組織或液體。因此，前部眼部疾病主要影響或涉及結膜、角膜、前房、虹膜、后房(視網膜后但在晶狀體囊的后壁前面)、晶狀體或晶狀體囊以及使眼前部或眼區血管化和神經支配的血管和神經。
因此，前部眼病可包括疾病、微恙或病癥，例如無晶狀體、假晶狀體、散光、眼瞼痙攣、白內障、結膜疾病、結膜炎、角膜疾病、角膜潰瘍、干眼癥、眼瞼疾病、淚器疾病、淚管堵塞、近視、遠視、瞳孔異常、屈光異常以及斜視。青光眼也被認為是前部眼病，這是因為治療青光眼的臨床目的可在于降低眼睛前房中的房水高壓(即降低眼內壓)。
后部眼病為主要影響或涉及眼后部或眼區的疾病、微恙或病癥，這些部位為例如脈絡膜或鞏膜(位于穿過晶狀體囊后壁的平面的后部)、玻璃體、玻璃體腔、視網膜、視神經(即視盤)以及使眼后部或位點血管化和神經支配的血管和神經。
因此，后部眼病包括疾病、微恙或病癥，例如急性黃斑視神經視網膜病變(acute macular neuroretinopathy)、貝切特氏病、脈絡膜新生血管形成、糖尿病性葡萄膜炎、組織胞漿菌病、感染(如真菌或病毒引起的感染)、黃斑變性(如急性黃斑變性、非滲出性年齡相關黃斑變性以及滲出性年齡相關黃斑變性)、水腫(如黃斑水腫、囊樣黃斑水腫以及糖尿病性黃斑水腫)、多病灶脈絡膜炎、眼外傷(影響到后部眼區或眼區)、眼瘤、視網膜病癥(如視網膜中央靜脈阻塞、糖尿病性視網膜病變(包括增殖性糖尿病視網膜病變)、增殖性玻璃體視網膜病變(PVR)、視網膜動脈阻塞性疾病、視網膜剝離、葡萄膜炎視網膜病變(uveitic retinal disease))、交感性眼炎、伏格特-小柳-原田三氏(VKH)綜合征、葡萄膜擴散(uveal diffusion)、由眼部激光治療引起或受其影響的后部眼病、由下列因素引起或受其影響的后部眼病光動力學療法、光凝固法、放射性視網膜病變、視網膜前膜病變、視網膜分支靜脈阻塞、前部缺血性視神經病、非視網膜病變糖尿病性視網膜功能障礙、色素性視網膜炎和青光眼。青光眼可被認為是后部眼病，這是因為治療目的在于防止失明的出現或降低其出現的機率(即神經保護)，該失明是由于視網膜細胞或視神經細胞受到損害或該細胞丟失引起的。
術語“可生物降解的聚合物”指體內降解的聚合物，其中該一種或多種聚合物隨時間的蝕解與治療劑的釋放同時出現或出現在其后。具體而言，水凝膠(如甲基纖維素，它起通過聚合物溶脹釋放藥物的作用)特別被排除于術語“可生物降解的聚合物”之外。術語“可生物降解的”和“可生物蝕解的”是等價的，并在本文中可交互使用。可生物降解的聚合物可為均聚物、共聚物或含兩種以上不同聚合單位的聚合物。
本文中所使用的術語“治療”、“正在治療”或“治療方法”指減輕、消除或預防眼病、眼損傷或損害，或指促進損傷或損害的眼組織的治愈。
本文中所用的“治療有效量”是指治療眼疾患或減輕或預防損傷或損害，而對眼或眼部區域不引起顯著的負作用或不良反應的所需的藥物的水平或量。
已開發出可在不同時間段內釋放所負載藥物的眼內植入物。這些植入物在被放入眼內如放入到眼睛的玻璃體中時，可在更長一段時間內(如約兩個月或更長時間)提供治療水平的類固醇。所公開的植入物可有效治療眼病、如后部眼病。
在本發明的一個實施方案中，眼內植入物含有可生物降解的聚合物基質。可生物降解的聚合物基質是一類藥物緩釋組分。可生物降解的聚合物基質可有效形成可生物降解的眼內植入物。可生物降解的眼內植入物含有與可生物降解的聚合物基質聯合的類固醇。從植入物放入諸如眼睛玻璃體的眼部或眼區開始，該基質以在超過約兩個月的時間內持續釋放治療有效量的類固醇的速率降解。
植入物的類固醇可為皮質類固醇。在某些實施方案中，類固醇可為氟輕松、去炎松或氟輕松和去炎松的混合物。在一些實施方案中，植入物中的氟輕松以醋酸氟輕松的形式提供，植入物中的去炎松以醋酸去炎松的形式提供。醋酸去炎松由市售可得，其商品名為KENALOG。可用于本植入物中的另一種類固醇為丙酸倍氯米松或倍氯米松雙丙酸酯。因此，本植入物可含有一種或多種如下組分氟輕松、醋酸氟輕松、去炎松、醋酸去炎松、丙酸倍氯米松或倍氯米松雙丙酸酯。
類固醇可為微粒或粉劑形式，被可生物降解聚合物基質所捕獲。通常，類固醇胺顆粒的有效平均尺寸小于約3000納米。在某些植入物中，該顆粒的有效平均顆粒尺寸大約為小于3000納米的數量級。例如，顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約500納米。在其它植入物中，顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約400納米，在另外一些實施方案中，小于約200納米尺寸。
植入物的類固醇優選以重量計占植入物的約10％到90％。更優選地，類固醇以重量計占植入物的約50％到約80％。在一優選的實施方案中，類固醇以重量計占植入物的約50％。在另一實施方案中，類固醇以重量計占植入物的約70％。
用于植入物的合適的聚合物材料或組合物包括與眼睛相容(生物相容)的材料，以不顯著干擾眼睛的功能或生理。該材料優選至少部分可生物降解或可生物蝕解，更優選基本完全可生物降解或可生物蝕解。
有用的聚合物材料的實例包括但不限于諸如來源于和/或包括有機酯類和有機醚類的材料，在該材料降解時，它會產生生理上可接受的包括單體在內的降解產物。同樣，來源于和/或包括酐、酰胺、原酸酯等自身或與其它單體組合的聚合物材料也可以使用。聚合物材料可為加聚物或縮聚物，優選縮聚物。聚合物材料可交聯，也可不交聯，例如至多輕度交聯，如小于約5％或小于約1％的聚合物材料交聯在一起。對于大部分聚合物，除了碳和氫還包括氧和氮中的至少一種，優選氧。氧可以含氧形式出現，如羥基或醚基、羰基，如非氧化羰基(如羧酸酯)等等。氮可以酰胺、氰基和氨基的形式存在。Heller(Heller，Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery，InCRCCritical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems，Vol.1，CRCPress，Boca Raton，FL 1987，pp 39-90)已就聚合物進行了闡述，他描述了用于控制藥物送遞的膠囊化，這可用于本發明。
另外關注的還有羥基脂肪族羧酸(hydroxyaliphatic carboxylicacid)聚合物(均聚物或共聚物)和多糖。所研究的聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、消旋乳酸、羥乙酸、聚己內酯的聚合物及其組合。一般而言，通過采用L-乳酸鹽或D-乳酸鹽能得到緩慢蝕解的聚合物或聚合物材料，而消旋乳酸鹽顯著提高了蝕解作用。
有用的多糖包括但不限于藻酸鈣以及官能化的纖維素，特別是羧甲基纖維素酯，其特征在于例如不溶于水，分子量為約5kD到500kD。
所關注的其他聚合物包括但不限于生物相容以及可生物降解和/或生物蝕解的聚乙烯醇、聚酯、聚醚及其組合。
用于本發明的聚合物或聚合物材料的某些優選特征可包括生物相容性、與治療組分的相容性、聚合物用于制備本發明的藥物送遞系統的靈活性、在生理環境下的半衰期至少約6小時，優選超過約1天，不顯著提高玻璃體的粘度以及在水中的不可溶性。
所包括的用于形成基質的可生物降解聚合物材料最好具有酶學不穩定性或水解不穩定性。水溶性聚合物可與可水解的或生物降解的不穩定交聯物發生交聯以提供有用的不溶于水的聚合物。穩定程度變化范圍較大，這取決于單體的選擇、使用的是均聚物還是共聚物、是否使用了聚合物的混合物，并且該聚合物是否包括末端酸性基團。
對于控制聚合物的生物降解并由此控制植入物的延長釋放曲線同等重要的是植入物中所使用的聚合物組分的相對平均分子量。可將不同分子量的相同或不同聚合物組分包含在該植入物中以調節釋放曲線。在某些植入物中，聚合物的相對平均分子量介于約9到約60kD之間，通常介于約10到約54kD之間，更通常介于12到約45kD之間，最通常小于40kD。
在某些植入物中，使用了羥乙酸和乳酸的共聚物，此時生物降解的速率受到羥乙酸與乳酸的比率的調節。降解最快的共聚物其羥乙酸和乳酸的量幾乎相等。均聚物或比率不相等的共聚物更容易對抗降解。羥乙酸與乳酸的比率還會影響植入物的脆性，對于更大的幾何形狀需要更為柔韌的植入物。聚乳酸聚羥乙酸(PLGA)共聚物的聚乳酸百分比可為0-100％，優選約15-85％，更優選約35-65％。在某些植入物中使用了50/50 PLGA共聚物。
眼內植入物的可生物降解的聚合物基質可含有兩種或多種可生物降解的聚合物的混合物。例如，植入物可含有第一種可生物降解的聚合物和不同的第二種可生物降解的聚合物的混合物。一種或多種可生物降解的聚合物可具有末端酸性基團。在某些植入物中，基質含有具有末端酸性基團的第一種可生物降解的聚合物和具有末端酸性基團的不同的第二種可生物降解的聚合物。第一種可生物降解的聚合物可為聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。第二種可生物降解的聚合物可為聚(D，L-丙交酯)。
藥物從可蝕解聚合物釋放是幾種機制或其組合的結果。這些機制中的一些包括從植入物的表面解吸、溶解、通過水化聚合物的多孔通道擴散以及蝕解。蝕解可整體進行或在表面進行或兩者都有。如上所述，在眼內植入物被植入眼內后，它的基質以將有效治療量的類固醇有效緩釋超過三個月的速率釋放藥物。在某些植入物中，植入后治療量的類固醇釋放了超過四個月。例如，植入物可含有氟輕松，并且在植入物放入眼內后，其基質以將有效治療量的氟輕松有效緩釋約三個月的速率降解。如另一個實例，植入物可含氟輕松，并且基質以將治療有效量的氟輕松有效緩釋超過三個月(如從約三個月到約六個月)的速率釋放藥物。
藥物從本植入物的釋放還與植入物中的藥物的量以及植入物的聚合物的性質，如聚合物的分子量和羥乙酸與乳酸的比率有關。在本植入物的一個實施方案中，在第一時間段以第一速率釋放諸如類固醇的藥物，此時基本與聚合物的性質無關，在第一時間段后的第二時間段以第二速率釋放該藥物，此時有賴于植入物的聚合物性質。例如，植入物可含有類固醇和聚合物組分，該聚合物組分在約30天的一段時間內從植入物釋放類固醇是由于類固醇的溶出度，在30天后從植入物釋放類固醇主要是由于聚合物的性質。
可生物降解的眼內植入物的一個實例包括與可生物降解的聚合物基質聯合的類固醇，該聚合物基質含不同的可生物降解聚合物的混合物。至少有一種可生物降解的聚合物為分子量小于40kD的聚丙交酯。植入物放入眼內后，該混合物可將治療有效量的類固醇有效緩釋超過約兩個月。在某些實施方案中，聚丙交酯的分子量小于20kD。在其它實施方案中，聚丙交酯的分子量約為10kD。聚丙交酯可為聚(D，L-丙交酯)，并且聚丙交酯可含有具有末端游離酸性基團的聚合物。在一個具體實施方案中，植入物的基質含有聚(丙交酯-共-乙交酯)和聚丙交酯的混合物。每種聚(丙交酯-共-乙交酯)和聚丙交酯都有末端游離酸性基團。
可生物降解的眼內植入物的另一實例含有與可生物降解的聚合物基質聯合的類固醇，該聚合物基質含有不同的可生物降解的聚合物的混合物，每一種可生物降解的聚合物的固有粘度為約0.16dl/g到約0.24dl/g。例如，一種可生物降解的聚合物的固有粘度可為約0.2dl/g。或者，該混合物可含有兩種不同的可生物降解的聚合物，并且每種可生物降解的聚合物的固有粘度為約0.2dl/g。上文所鑒定的固有粘度可在0.1％氯仿中于25℃測定。
其它植入物可含有可生物降解的聚合物的可生物降解的聚合物基質，至少有一種聚合物的固有粘度為約0.25dl/g到約0.35dl/g。其它植入物可含有可生物降解的聚合物的混合物，其中每一種聚合物的固有粘度為約0.5dl/g到約0.7dl/g。
類固醇從含有可生物降解的聚合物基質的眼內植入物釋放包括初始突發釋放，然后所釋放的類固醇的量逐漸增加，或者該釋放可包括初始類固醇的延滯釋放，然后釋放增加。植入物基本完全降解時，已被釋放的類固醇的百分比為約100％。與現有的植入物相比，本文所公開的植入物直到被放入眼內約兩個月后才會完全釋放，或釋放約100％的類固醇。因此，該植入物呈現的累積釋放曲線與現有的植入物相比較，該曲線的斜率較小或釋放速率較低、釋放時間更長。
在至少一個實施方案中，本植入物以毒性降低(相對于沒有聚合物組分的相同類固醇的快速濃注或液體注射而言)的量將類固醇釋放到眼內。例如，已報道單次或反復給予20mg劑量的Kenalog40引起視網膜的顯著變化，包括視網膜色素上皮細胞的改變。該劑量是液體制劑為使療效更長久所必需的。
相比起來，本植入物可在更長時間里提供治療有效量的類固醇，而不要求如此大的劑量。因此，本植入物含有1mg、2mg、3mg、4mg、或5mg類固醇，如醋酸去炎松或醋酸氟輕松，該類固醇隨時間逐漸釋放，不會引起與注射20mg液體制劑中的類固醇相關的明顯眼部毒性或其它不良副作用。因此，在一個實施方案中，玻璃體內的植入物含有醋酸去炎松和與之聯合的可生物降解的聚合物，該醋酸去炎松為玻璃體內植入物的形式，該植入物以與毒性降低(相對于與給予液體組合物中的醋酸去炎松相關的毒性而言)相關的量釋放醋酸去炎松。
在植入物的有效期間內最好以相對穩定的速率從植入物釋放類固醇。例如，在植入物的有效期間內最好是以每天約0.01μg到約2μg的量釋放類固醇。但是，釋放速率可能根據可生物降解的聚合物基質的配方升高或降低。另外，類固醇的釋放曲線可包括一個或多個線性部分和/或一個或多個非線性部分。優選地，一旦植入物開始降解或蝕解，釋放速率大于零。
植入物可為均一的(monolithic)，即具有均勻分布在聚合基質中的一種或多種活性劑，或者植入物可為膠囊式的，此時活性劑的容器被聚合基質包裹。由于制作簡單，通常優選均一而非膠囊式植入物。但是，由于膠囊式、容器型植入物所提供的更大可控性，在藥物的治療水平落在很窄的范圍內的某些情況下是有益的。另外，包括類固醇在內的治療組分可以非均一形式分布在基質中。例如，植入物可包括類固醇的濃度相對于植入物的第二部分更高的部分。
在本發明的另一實施方案中，眼內植入物含有包括類固醇在內的治療組分和包括覆蓋植入物的核心區域的包衣的藥物緩釋組分。治療組分在核心區域。聚合物外層可不通透治療組分和眼部液體。或者，聚合物外層開始不通透治療組分和眼部液體，但是隨著外層降解然后可通透治療組分或眼部液體。因此，聚合物外層可含有聚合物，如聚四氟乙烯、多氟化的乙丙烯、聚乳酸、聚羥乙酸、硅酮或其混合物。
上述植入物可被理解為包括一種或多種治療劑如類固醇的容器。在某些植入物中，類固醇可為皮質類固醇，如上述氟輕松或去炎松。美國專利No.6,331,313描述了含有治療劑的容器的植入物的一個實例。
在某些植入物中，藥物緩釋組分包括包裹治療組分的聚合物外層，該外層包括多個開口或小孔，通過這些開口或小孔，治療組分可從藥物送遞系統到植入物的外部環境，如眼睛的眼部。這些小孔能讓液體進入植入物的內部，并溶解在此含有的治療劑。治療劑從植入物釋放可受到藥物在液體中的溶解性、孔徑大小以及孔的數目的影響。在某些植入物中，孔徑大小以及孔的數目可有效提供植入物基本全部的所需釋放特征。因此，其它賦形劑不是獲得所需結果所必需的。但是，在其它植入物中，還要提供賦形劑以進一步增強植入物的釋放特征。
各種生物相容的基本不通透的聚合物組分可用于制備植入物的外層。在選擇聚合組合物中需要考慮的幾個相關因子包括聚合物與植入物的生物環境的相容性、藥物與聚合物的相容性、制作簡易性、在生理環境下的半衰期至少為幾天、玻璃體的粘度沒有顯著提高以及藥物釋放的所需速率。根據這些特征的相對重要性，組合物可有所變化。幾種這類聚合物及其制備方法為本領域所熟知。參見例如美國專利No.4,304,765、4,668,506、4,959,217、4,144,317和5,824,074，Encyclopediaof Polymer Science and Technology，Vol.3，published by IntersciencePublishers，Inc.，New York，latest edition以及Handbook of CommonPolymers by Scott，J.R.and Roff，W.J.，published by CRC Press，Cleveland，Ohio，latest edition。
所研究的聚合物可為均聚物、共聚物、直鏈的、支鏈的或交聯的衍生物。一些示例性聚合物包括聚碳酸酯或聚脲、交聯的聚乙酸乙烯酯等、酯含量為4到80％的乙烯乙烯酯共聚物，如乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)共聚物、乙烯-己酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丁酸乙烯酯共聚物、乙烯-戊酸乙烯酯共聚物、乙烯-三甲基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-二乙基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-3-甲基丁酸乙烯酯共聚物、乙烯-3，3-二甲基丁酸乙烯酯共聚物以及乙烯-苯甲酸乙烯酯共聚物或其混合物。
其它實例包括聚合物，如聚異丁烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯(poly(butylnethacrylate))、增塑聚氯乙烯、增塑聚酰胺、增塑尼龍、增塑柔性尼龍、增塑聚對苯二甲酸亞乙酯、天然橡膠、硅酮、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交聯的聚乙烯基砒咯烷酮、氯化聚乙烯、聚三氟氯乙烯、聚(乙烯-氯三氟乙烯)、聚四氟乙烯、聚(乙烯-四氟乙烯)、聚(4，4’-異丙叉二亞苯基碳酸酯)(poly(4，4′-isopropylidene diphenylenecarbonate))、聚烏拉坦、聚全氟丙烯、聚亞乙烯基二氟、1，1-二氯乙烯-丙烯腈共聚物、氯乙烯富馬酸二乙酯(vinyl chloride-diethylfumarate)共聚物、硅酮、(醫學級)硅酮橡膠(如Silastic醫學級ETR合成橡膠Q7-4750或DowCorningMDX 4-4210醫學級合成橡膠)以及交聯的聚二甲基硅氧烷聚合物的共聚物。
聚合物的一些其它的實例包括聚二甲亞砜基硅氧烷、乙丙橡膠、硅酮碳酸酯(silicone-carbonate)共聚物、1，1-二氯乙烯-氯化乙烯共聚物、氯化乙烯-丙烯腈共聚物、1，1-二氯乙烯-丙烯腈共聚物、聚烯烴、聚(乙烯-烯烴)、聚苯乙烯、聚鹵代烯烴、如聚乙酸乙烯酯形式的聚乙烯、交聯的聚乙烯醇、交聯的聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚乙烯基丙烯酸己酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇縮乙醛、增塑的乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇縮甲醛、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚氧化物、聚酯、聚酰胺以及聚碳酸酯或其混合物。
在某些方面，具有外層包衣有孔的植入物可為生物降解的，其中，藥物釋放達所需時間后外層降解。可生物降解的聚合組合物可含有任何上文鑒定的可生物降解的聚合物或其組合。在某些植入物中，聚合物為聚四氟乙烯(商品名Teflon)，乙基乙烯醇或亞乙基乙酸乙烯酯。
含類固醇的植入物在孔口被構造成總面積小于植入物的總表面積的1％時一般可具有所需的釋放時間。基本為圓柱形的植入物具有第一末端、第二末端以及介于第一末端和第二末端之間的主體部分。一般而言，本文所公開的植入物在第一末端和第二末端處密封。在植入物的主體部分形成了一個或多個孔。通常這些孔的直徑至少約250μm并小于約500μm。例如，孔的直徑為約250μm、325μm、375μm或500μm。也可能在其它植入物中提供較小的孔。一般而言，在植入物外層具有兩個或三個孔。對長約7mm到約10mm的植入物而言，孔間距可為約1mm到約2mm。
在一個含類固醇的植入物中，孔的總面積約為植入物的總表面積的0.311％。在另一個含類固醇的植入物中，孔的總面積約為植入物的總表面積的0.9％。可通過如下公式測定孔口或孔的面積 面積＝3.1416×r2 其中，r為孔的半徑。可測定每個孔的面積并將其相加確定總的孔面積。管狀植入物的表面積可通過如下公式確定 表面積＝3.1416×OD×長度+2×3.1416rod2 其中，OD為管狀植入物橫截面的外徑，長度為管狀植入物的長度，rod2為管狀植入物橫截面的半徑。
在上述構造中，植入物能以每天小于2μg的濃度釋放類固醇。某些植入物能以每天約0.5μg的濃度釋放類固醇。這些植入物能將治療有效量的類固醇提供到眼睛的眼部超過一年，如超過五年，甚至約13年。
美國專利No.6,331,313公開了所使用的材料的實例以及制備該植入物的方法。簡而言之，在含治療劑的核心周圍形成了包衣。該核心可含有與可生物降解的基質聯合的治療劑，或可通過填充已形成的如管的包衣形成該核心。
治療劑可以干粉、顆粒、微粒的形式或以壓縮固體的形式保存在已形成的包衣中。治療劑還可存在于溶液中。另外，核心可含有可生物降解的聚合物基質以及治療劑的混合物，如上述含基質的植入物。含有治療劑的基質中所使用的聚合物與身體組織以及體液生物相容，并且為可生物降解的或在體液中基本不溶。任何上述生物相容的聚合物組合物可用于制備基質。核心的聚合物的量以重量計可為約0％到80％。這些聚合物可商購，制備聚合物基質的方法為本領域所熟知，參見例如美國專利No.5,882,682。
通過將上述聚合組合物包被核心可獲得生物相容的基本不通透的外層。可使用有機溶劑形成包衣，然后真空干燥從包衣除去溶劑形成干的包被層。濃度為約10％到約80％(重量百分比)的聚合物在合適的溫度下溶于或懸浮于有機溶劑中，例如對聚丙交酯聚合物而言在60攝氏度到90攝氏度之間。可將所得到的混合物剪切、成形、射出成形、擠壓或澆灌，或將其噴灑到已形成的核心以制成用于植入的任何形狀或尺寸。噴灑可在轉鍋式涂布器或流化床涂布器完成，直到獲得所需包被厚度。
或者，核心可浸鍍或熱熔涂布。該涂布類型特別用于蠟類和油類。在另一實施方案中，核心可壓縮涂布，其中，可在已形成的核心上壓制合適的聚合組合物。另一方面，在涂布不通透的包衣前，先將粘性包衣如蟲膠或鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)涂于核心以提高不通透包衣對核心的黏附。這些技術為本領域所熟知。參見例如由J.R.Scott和W.J.Roff編著、CRC Press，Cleveland，Ohio于1971年出版的Handbook of Common Polymers的第64部分。
當外層射出成形或擠壓形成所需形狀時，外層所形成的空腔可被治療劑組合物所填充。然后用端蓋封閉末端。在裝置上至少鉆了一個孔。視情況在壁上鉆或預形成孔，或者用破壞式拉環封孔，在使用時，該破壞式拉環可破開、切開等。
或者，例如可通過在足以吸收治療劑的一段時間里將裝置浸入含治療劑的溶液中將治療劑裝載到沒有核心的裝置中。該裝置可配備中空纖維，并且治療劑可直接裝載到纖維中，隨后封閉該裝置。填充治療劑的裝置然后可在治療劑的活性不受到影響的條件下被干燥或部分干燥，儲存備用。當所選擇的治療劑的活性對暴露于溶劑、熱或者上述的常規溶劑蒸發法、成形法、擠壓法或其它方法的其它方面敏感時，該方法可具有特殊用途。
可使用本領域所熟知的方法形成孔。例如可使用針或其它形式的鉆孔裝置如機械鉆孔機或激光除去裝置不通透部分的一部分而形成孔。或者，可將專門設計的沖頭引入壓縮裝置中以在壓縮點刺穿不通透部位。
通過使用機械方法或以激光為基礎的方法在裝置的壁上鉆大小合適的孔可制備孔。在某些植入物中，數碼激光標記系統被用于鉆孔。該系統可同時并以適合生產劑型的速率在劑型的兩面鉆出一列孔。該方法使用了數碼激光標記系統(例如DigiMarkTM可調標記系統，Directed Energy公司可得)，以便以實際上適合劑型生產的速率在劑型的表面或包衣上生產許多孔。
激光鉆孔方法采用如下步驟數碼激光標記系統聚焦于一個激光平臺(laser stage)；將劑型移到激光平臺上，數碼激光標記系統通過脈沖給予那些所需的激光管以能量，使其沿劑型的線性排列鉆出所需的孔，劑型在激光平臺上向前遷移，并且數碼激光標記系統如所需要的那樣再次脈沖，以產生其它線性排列的孔；然后將劑型移開激光平臺。
美國專利No.3,845,770、3,916,899、4,063,064和4,008,864公開了孔以及形成孔的設備。美國專利No.4,200,098和4,285,987公開了通過浸瀝法形成的孔。美國專利No.4,063,064和美國專利No.4,088,864公開了激光鉆孔機器，該機器具有用于定位裝置的成像波長檢測系統。
本文所公開的眼內植入物可通過針頭給予，其大小介于約5μm到約10mm之間，或介于10μm到約1mm之間，也可通過外科手術植入，其大小大于1mm或大于2mm，如3mm或最高達10mm。就針頭注射式植入物而言，該植入物可具有任何合適的長度，只要植入物的直徑使得植入物可以穿過針頭。例如，長度為約6mm到約7mm的植入物可被注射到眼內。通過針頭給予的植入物應該具有小于針頭內徑的直徑。在某些植入物中，直徑小于約500μm。人的玻璃體腔能容納相對較大的不同幾何形狀的植入物，例如其長度為1到10mm。植入物可為圓柱形藥片(如棒劑)，大小約為2mm×0.75mm(直徑)。或者植入物可為長度為約7mm到約10mm并且直徑為約0.75mm到約1.5mm的圓柱形藥片。
植入物至少還有少許柔韌度，這樣有助于將植入物放入眼內(如玻璃體內)，并有助于容納植入物。植入物的總重量通常為約250-5000μg，更優選約500-1000μg。例如，植入物可為約500μg或約1000μg。對除人外的個體而言，植入物的大小以及總重量可更大也可更小，這取決于個體類型。例如，人的玻璃體體積約為3.8ml，而馬的約為30ml，大象的約為60-100ml。因此對其它動物而言，大小適用于人的植入物可按比例放大或縮小，例如就用于馬的植入物而言可放大約8倍，或者，例如就用于大象的植入物而言可放大約26倍。
因此，可以制備植入物，其中中心可為一種材料，表面可為一層或多層相同或不同組合物，并且層之間可交聯，或者分子量不同、密度或孔隙率不同等等。例如，在需要快速釋放初始大量藥物時，中心可為聚乳酸-聚羥乙酸共聚物包被的聚乳酸，以提高初始降解速率。或者，中心可為聚乳酸包被的聚乙烯醇，這樣一旦外面的聚乳酸降解，中心將溶解并快速流出眼睛。
植入物(特別是具有與可生物降解的聚合物基質聯合的類固醇的植入物)可為任何幾何形狀，包括纖維狀、片層狀、薄膜狀、微球狀、球狀、圓盤狀、斑狀等。植入物大小的上限可由下述因子決定植入物的耐受性、放入的尺寸限制、操作簡易性等。使用片層或薄膜時，為操作簡單，它們的大小至少約為0.5mm×0.5mm，通常約為3-10mm×5-10mm，厚度約為0.1-1.0mm。使用纖維時，纖維直徑一般為約0.05到3mm，并且纖維的長度一般為約0.5-10mm。球形直徑為約0.5μm到4mm，并且其體積與其它形狀顆粒相當。
植入物的大小以及形式還可用于控制釋放速率、治療時間以及植入位點的藥物濃度。較大植入物可送遞成比例增多的劑量，但是這取決于表面積與質量的比，并且該植入物可能釋放速率較慢。選擇特定尺寸和幾何形狀的植入物以適合植入位點。
類固醇、聚合物以及任何其它改性劑的比例可通過制備不同比例的幾種植入物通過經驗決定。USP批準的溶解或釋放檢驗的方法可用于測量釋放速率(USP 23；NF 18(1995)pp.1790-1798)。例如，使用無限沉降法(infinite sink method)，將已知重量的植入物樣本加入已知體積的溶液中(含有溶于水的0.9％ NaCl)，此時溶液體積可滿足釋放后藥物濃度小于5％的飽和度。將混合物維持在37℃并緩慢攪拌保持植入物懸浮。已溶解藥物的溶出的時間函數可通過本領域所熟知的方法獲得，如分光光度計法、HPLC、質譜法等等，直到吸光度變得穩定或者超過90％的藥物已被釋放。
除了包含在本文所公開的眼內植入物的類固醇或類固醇類之外，眼內植入物還可含有一種或多種其它眼科學上可接受的治療劑。例如，植入物可含有一種或多種抗組胺、一種或多種抗生素、一種或多種β阻斷劑、一種或多種不同的皮質類固醇、一種或多種抗腫瘤藥、一種或多種免疫抑制劑、一種或多種抗病毒劑、一種或多種抗氧化劑，以及它們的混合物。
可用于本系統的藥理劑或治療劑包括但不限于在美國專利NO.4,474,451第4-6欄以及NO.4,327,725第7-8欄所公開的藥理劑或治療劑。
抗組胺的實例包括但不限于氯雷他定(loradatine)、羥嗪、苯海拉明、氯苯那敏、溴苯那敏、賽庚啶、特非那定、氯馬斯汀、曲普利定、氯苯吡醇胺、二苯拉林、苯茚胺、阿扎他定、曲吡那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、甲吡吩嗪以及阿利嗎嗪(trimprazine)、多西那敏、非尼拉敏、新安替根、chiorcyclizine、嘧啶二胺、以及它們的衍生物。
抗生素的實例包括但不限于頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢砒硫、頭孢唑肟、頭孢哌酮、頭孢替坦、cefutoxime、頭孢氨噻、頭孢羥氨芐、頭孢他啶、頭孢氨芐、頭孢噻吩、頭孢羥唑、頭孢西丁、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢曲松、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢氨呋肟、氨芐青霉素、阿莫西林、環青霉素、氨芐青霉素、青霉素G、青霉素V鉀、哌拉西林、苯唑西林、巴氨西林、氯唑西林、替卡西林、阿洛西林、羧芐西林、甲氧苯青霉素、萘夫西林、紅霉素、四環素、多西環素、米諾環素、氨曲南、氯霉素、鹽酸環丙沙星、克林霉素、甲硝唑、慶大霉素、林可霉素、妥布霉素、萬古霉素、硫酸多粘菌素B、粘菌素M、粘菌素、阿奇霉素、奧格門汀、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶，以及它們的衍生物。
β阻斷劑的實例包括醋丁洛爾、阿替洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、普萘洛爾(propranolol)、噻嗎洛爾，以及它們的衍生物。
類固醇的實例包括皮質類固醇，如可的松、潑尼松龍、氟甲松龍(flurometholone)、地塞米松、6α-甲-11β-羥孕酮、氯替潑諾、氟扎可特、氫化可的松、潑尼松、倍他米松、潑尼松、甲基氫化潑尼松龍、己酸丙炎松(riamcinolone hexacatonide)、醋酸對氟米松、二氟拉松、氟輕松(fluocinonide)、、以及它們的衍生物和混合物。
抗腫瘤藥的實例包括阿霉素、環磷酰胺、放線菌素、博萊霉素、柔紅霉素(duanorubicin)、羥基紅比霉素、表阿霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡鉑、卡莫斯汀(BCNU)、司莫司汀、順鉑、依托泊苷、干擾素、喜樹堿及其衍生物、膽甾醇對苯乙酸氮芥、紫杉醇及其衍生物、紫杉特爾及其衍生物、長春堿、長春新堿、他莫西芬、依托泊苷、哌泊舒凡、環磷酰胺和氟利坦，以及它們的衍生物。
免疫抑制劑的實例包括環孢霉素A(cyclosporine)、硫唑嘌呤、他克莫司，以及它們的衍生物。
抗病毒劑的實例包括γ干擾素、齊多夫定、鹽酸金剛烷胺、利巴韋林、阿昔洛韋、伐昔洛韋(valciclovir)、二脫氧胞苷、膦甲酸(phosphonoformic acid)、更昔洛韋，以及它們的衍生物。
抗氧化劑的實例包括維生素C、維生素E、甘露醇、還原谷胱甘肽、各種類胡蘿卜素、半胱氨酸、尿酸、牛磺酸、酪氨酸、超氧化歧化酶、葉黃素、玉米黃素、隱黃素(cryotpxanthin)、蝦紅素(astazanthin)、番茄烴、N-乙酰半胱氨酸、肌肽、γ-谷氨酰半胱氨酸、槲皮素、乳鐵蛋白、二氫硫辛酸、檸檬酸鹽、銀杏葉提取物、茶葉兒茶酸、越桔提取物、維生素E或維生素E的酯類、棕櫚酸視黃酯，以及它們的衍生物。
其它治療劑包括角鯊胺(squalamine)、碳酸酐酶抑制劑、α激動劑、前列腺酰胺、前列腺素、抗寄生蟲藥、抗真菌藥及其衍生物。
用于植入物的活性藥劑的量(分別或者其組合)隨著所需要的有效劑量以及所需要的從植入物釋放的速率的變化而有很大變化。通常藥劑至少約為植入物的重量百分比的1％、更通常至少為約10％，并且通常不超過植入物的重量百分比的約80％，更通常不超過約40％。
除了治療組分外，本文所公開的眼內植入物可包括有效量的緩沖劑、防腐劑等。合適的水溶性緩沖劑包括但不限于堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽等，如磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等。這些試劑優選以足以將系統的pH維持在約2到約9(更優選在約4到約8)之間的量存在。因此，這種緩沖劑以重量計可約為植入物總重的5％。合適的水溶性防腐劑包括亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、維生素C、苯扎氯胺、三氯叔丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、對羥苯甲酸酯、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇、苯基乙醇等，及它們的混合物。這些藥劑可以重量計0.001到約5％(優選以重量計0.01到約2％)的量存在。
在某些情況下，可利用采用相同或不同藥理劑的植入物的混合物。通過這種途徑，用單次給藥進行兩相或三相釋放，就可獲得混合釋放的效果，此時釋放模式可能有很大變化。
另外，如在美國專利No.5,869,079中所描述的釋放調節劑可包含在本植入物中。所使用的釋放調節劑的量取決于所需釋放曲線、調節劑的活性，還取決于沒有調節劑時糖皮質激素組分的釋放曲線。諸如氯化鈉和氯化鉀的電解質也可包括在本植入物中。當緩沖劑或增強劑為親水性時，它們還可起到釋放加速劑的作用。親水性添加劑通過加快溶解圍繞在藥物顆粒周圍的材料起到提高釋放速率的作用，這增加了所暴露的藥物的表面面積，由此提高藥物蝕解的速率。同樣，疏水性緩沖劑或增強劑溶解更緩慢，減慢了藥物顆粒的暴露，由此減慢藥物蝕解的速率。
可使用各種技術生產本文所描述的植入物。有用的技術包括但不限于溶劑蒸發法、相分離法、界面法、成形法、射出成形法、擠壓法、共擠壓法、carver壓制法、模切法(die cutting method)、熱壓縮法(heatcompression)、以及它們的組合等。
具體的方法在美國專利No.4,997,652中討論。可使用擠壓法避免在制造中使用溶劑。在使用擠壓法時，選擇在制造所需溫度條件下穩定存在的聚合物和藥物，所述溫度通常至少為約85攝氏度。擠壓法使用的溫度為約25攝氏度到約150攝氏度，更優選約65攝氏度到約130攝氏度。可通過將溫度設為約60攝氏度到約150攝氏度(如約130攝氏度)將藥物/聚合物混合0到1小時、0到30分鐘或5-15分鐘，以生產植入物。例如，時間可為約10分鐘，優選約0到5min。然后在溫度約60攝氏度到約130攝氏度(如約75攝氏度)擠壓植入物。
另外，可共擠壓植入物，這樣在制造植入物的過程中在核心區形成了包被層。
壓縮法可用于制備植入物，通常用于生產與擠壓法所生產的植入物相比具有較快釋放速率的植入物。壓縮法可使用的壓力約為50-150psi，更優選約70-80psi，更優選約76psi，并且使用的溫度為約0攝氏度到約115攝氏度，更優選約25攝氏度。
通過各種方法，包括在鞏膜切一個2-3mm的切口，然后通過鑷子或套針放置，本發明的植入物可放入眼內，例如可放入眼睛的玻璃體腔內。放置方法可影響治療組分或藥物釋放動力學。例如，與用鑷子放置相比，用套針送遞植入物可使得植入物被放置到玻璃體的更深處，這使得植入物更接近玻璃體的邊緣。植入物的位置可影響元件周圍的治療組分或藥物的濃度梯度，由此影響釋放速率(如放置到更接近玻璃體邊緣的元件可減緩釋放速率)。
根據本發明可被治療或處理的疾病或病癥包括但不限于如下疾病或病癥 黃斑病變/視網膜變性非滲出性年齡相關黃斑病變(ARMD)、滲出性年齡相關黃斑變性(ARMD)、脈絡膜新生血管形成、糖尿病視網膜病變、急性黃斑視神經視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫。
葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎急性多病灶魚鱗板狀色素上皮病、貝切特病、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜病變(BirdshotRetinochoroidopathy)、感染(梅毒、萊姆病、結核、弓形蟲病)、中間葡萄膜炎(睫狀體扁平部炎)、多病灶脈絡膜炎、多發性一過性白點綜合征(MEWDS)、眼部肉樣瘤病、后鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網膜下纖維化以及葡萄膜炎綜合癥、伏格特-小柳-原田三氏綜合征。
血管病變/滲出性病變視網膜動脈阻塞病、視網膜中央靜脈阻塞、彌散性血管內凝血病、視網膜分支靜脈阻塞、高血壓眼底改變、眼缺血綜合征、視網膜動脈微動脈瘤、外層滲出性視網膜病變(Coat’s病)、旁中心凹毛細血管擴張、半側視網膜靜脈阻塞、視乳頭靜脈炎(papillophlebitis)、視網膜中央動脈阻塞、視網膜分支動脈阻塞、頸動脈疾病(CAD)、霜樣樹枝狀血管炎(Frosted Branch Angitis)、鐮刀狀紅細胞視網膜病變(Sickle Cell Retinopathy)和其它血紅蛋白病變、視網膜血管樣條紋癥(Angioid Streaks)、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、伊爾斯病(Eales Disease)。
創傷/外科手術交感性眼炎、葡萄膜視網膜疾病(Uveitic RetinalDisease)、視網膜剝離、創傷、激光、PDT、光凝固法、外科手術期間血液灌流不足、輻射性視網膜病變、骨髓移植視網膜病變。
增生性病變增生性玻璃體視網膜病變(Proliferative VitrealRetinopathy)和黃斑視網膜前膜(Epiretinal Membrane)、增生性糖尿病性視網膜病變。
感染病變眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、可疑眼組織胞漿菌病綜合征(POHS)、眼內炎、弓形蟲病、與HIV感染相關視網膜疾病、與HIV感染相關脈絡膜疾病、與HIV感染相關葡萄膜炎性疾病、病毒性視網膜炎、急性視網膜壞死、進行性外部視網膜壞死(ProgressiveOuter Retinal Necrosis)、真菌性視網膜疾病、眼梅毒、眼內結核、彌散性單側亞急性視神經視網膜炎、蠅蛆病。
遺傳病變色素性視網膜炎、與視網膜營養不良相關的全身性病變(Systemic Disorders with Accosiated Retinal Dystrophies)、先天性靜止性夜盲、錐體營養不良、斯塔加特(Stargardt′s)病和黃點狀眼底、貝斯特病、圖形樣視網膜色素上皮細胞營養不良(PatternDystrophy of the Retinal Pigmented Epithelium)、X染色體連鎖視網膜劈裂癥(X-Linked Retinoschisis)、索斯比氏眼底營養不良、良性同心黃斑病變(Benign Concentric Maculopathy)、比蒂氏結晶型營養障礙(Bietti′s Crystalline Dystrophy)、彈性假黃色瘤。
視網膜撕裂/視網膜裂孔視網膜剝離、黃斑裂孔、巨大視網膜撕裂。
腫瘤與腫瘤相關的視網膜病變、先天性視網膜色素上皮細胞肥大、后葡萄膜黑色素瘤(Posterior Uveal Melanoma)、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜轉移、視網膜和視網膜色素上皮細胞的聯合性錯構瘤(Combined Hamartoma of the Retina and Retinal PigmentedEpithelium)、視網膜母細胞瘤、眼底血管增生腫瘤(VasoproliferativeTumors of the Ocular Fundus)、視網膜星形細胞瘤、眼內淋巴瘤。
雜癥點狀內脈絡膜病變、急性后極部多發性鱗狀色素上皮病變，急性多發性缺血性脈絡膜病變、近視性視網膜病變、急性視網膜色素上皮炎等等。
在一個實施方案中，植入物(如本文描述的植入物)可給予人或動物(優選人或動物活體)患者眼睛的后段。在至少一個實施方案中，給予植入物無需進入眼睛的視網膜下隙。例如，治療患者的方法可包括將植入物直接放入眼睛的后房。在其它實施方案中，治療患者的方法可包括通過下述注射方法中的至少一種將植入物給予患者玻璃體內注射、結膜下注射、筋膜囊下(sub-tenon)注射、眼球后注射以及脈絡膜上注射。
在至少一個實施方案中，治療患者眼后部疾病的方法包括通過下述注射方法中的至少一種將一個或多個含上述類固醇組分的植入物給予患者玻璃體內注射、結膜下注射、筋膜囊下注射、眼球后注射以及脈絡膜上注射。注射器裝置包括尺寸合適的針頭，例如22號針頭、27號針頭或30號針頭，它們可有效用于將組合物注射到人或動物眼睛的后段。由于類固醇組分可從植入物長期釋放，通常不需要反復注射。
本植入物給需要眼部治療的患者提供較長的療法。如上所述，在植入物放入患者眼睛的玻璃體內后，本植入物可釋放類固醇至少約2個月。在某些植入物中，類固醇和/或其它治療劑可釋放至少約1年，例如約三年。在其它的植入物中，類固醇可以治療有效量釋放超過三年，如約五年。
本發明的另一方面，提供了治療眼睛的眼病的藥盒，包括a)含有釋放時間更長的植入物的容器，該植入物含有包括類固醇如氟輕松或去炎松的治療組分和藥物緩釋組分；以及b)使用說明書。說明書可包括如下步驟如何處理植入物、如何將植入物放入眼部以及使用植入物所期望得到的結果。
關于本文的公開，可生物降解的眼內植入物的一個實施方案包括類固醇(如醋酸去炎松、醋酸氟輕松、地塞米松等)以及可生物降解的聚合物組分，并且基本沒有聚乙烯醇。該植入物可用于治療包括非感染性葡萄膜炎在內的葡萄膜炎以及其它眼病，包括黃斑水腫、年齡相關黃斑變性以及上述病變。優選地，這些植入物可放入患者眼睛的玻璃體內，可提供一種或多種療效，并且副作用相對較小或沒有副作用。例如，諸如醋酸氟輕松的類固醇可從植入物釋放，患者不出現白內障、玻璃體積血、視網膜新生血管形成和/或高眼壓。
在另一實施方案中，植入物可含有類固醇如醋酸氟輕松，并且植入物可具有片劑外的其它形式。例如，植入物可為棒劑、丸劑等。在某些植入物中，與壓縮片劑相比，植入物為擠壓元件。植入物可含有粘性組分，該組分將植入物維持在眼睛內的固定位置。例如，某些植入物如非片劑的植入物，可包括聚乙烯醇縫合線。其它植入物(包括壓縮型片劑)可含有沒有聚乙烯醇的粘性組分。例如，水凝膠可用于將植入物附著在患者眼內。
在其它實施方案中，植入物可含有類固醇(如醋酸氟輕松或醋酸去炎松)和降低眼內壓的藥劑(如α2腎上腺素能激活劑)。這些植入物特別用于防止與類固醇從植入物釋放到眼睛相關的眼內壓的升高。
在另一實施方案中，含有類固醇的眼內片劑可含有包被在片劑體上的聚乙烯醇，并基本沒有硅酮組分。有用的包衣的一些實例包括上述的那些包衣。
實施例 下文的非限制性實施例為本領域的普通技術人員提供了本發明的范圍內的具體而優選的藥物送遞系統、制備該系統的方法以及治療病癥的方法。下述實施例無意于限制本發明的范圍。
實施例1 制備和測試含氟輕松和可生物降解的聚合物基質的植入物 將醋酸氟輕松與聚合物在不銹鋼研缽中組合并使用設定為96RPM的Turbula振蕩器混合15分鐘。將氟輕松和聚合物的粉末從不銹鋼研缽的壁上刮離，然后再混合15分鐘。在110℃到160℃(取決于所使用的聚合物)將粉狀混合物共加熱30分鐘，形成聚合物/藥物熔融物。將熔融物作成顆粒狀，然后將顆粒裝入桶中并擠壓形成纖維。最后將纖維剪成約0.5mg或約1mg大小的植入物。該植入物重約450μg到約550μg，或約900μg到約1100μg。1mg大小的植入物長度為約2mm長，直徑為約0.72mm。
將每種植入物放入裝有10ml 0.9％鹽溶液的20ml螺旋蓋小瓶中。將小瓶放入37℃振蕩水浴鍋中。在第1、4、7天移去9ml的等份試樣并換上相同體積的新鮮介質，之后每周換一次。體外釋放測試在每個批次的植入物上進行，每次六個重復。
用HPLC進行藥物分析，該HPLC由Waters 2690分離模塊(或2696)以及Waters 2996光電二極管陣列檢測器組成。VarianMicrosorb-MVTM 100 C18柱用于分離，檢測器設為254nm。流動相為(50∶50)乙腈/0.005M乙酸鈉(pH＝4.0)。流速為1ml/min，總運行時間為6min。通過計算在一定體積的介質中的藥物隨著時間變化而釋放的量測定釋放速率(μg/天)。
制備了總共20個醋酸氟輕松制劑(示于表1)。所使用的聚合物為Boehringer Ingelheim Resomers RG755、RG503、R202H、RG502H和RG502。固有粘度分別為約0.6、0.4、0.2、0.2和0.2dl/g。平均分子量分別為40000、28300、6500、8400和11400道爾頓。
表1.醋酸氟輕松制劑 FA＝醋酸氟輕松 I.V.＝固有粘度 Melt T＝熔融溫度 Extru T＝擠壓溫度 Nozzle＝噴嘴直徑(μm) DDS size＝藥物送遞系統大小(即單個植入物的重量) 在所制備的20個制劑中，篩選了16個制劑用于釋放測試(制劑#1-11和16-20)。最初，釋放介質為10mL磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS)，并在每個時間點替換1ml，但是在高達三周的時間里幾乎沒有觀察到釋放。隨后將釋放介質改為PBS，并且每次替換9ml，但是釋放并不穩定，具有不可接受的高標準差。最后，釋放介質換為0.9％的鹽水，并在每個時間點替換9ml。釋放曲線在圖1和2中示出。
大部分醋酸氟輕松制劑在約2～3個月的時間里釋放了全部的載藥量。在16個制劑中有11個制劑釋放了約2個月，在11個制劑中有6個釋放了約3個月。
特別地，用Resomer RG755(453-98A、453-98B和453-99)和RG752(453-117)制備的所有制劑在4天后幾乎不釋放，其釋放研究在一個月后終止。
用RG503(453-100和453-101)和RG502(453-119)制備的制劑先有3-4周的延滯，然后在第49天和第56天之間100％釋放。
用RG502H(453-118)制備的制劑似乎釋放最快，在第49天完全釋放。
用RG502H和R202H的(1∶1)混合物制備的制劑釋放時間最長，高達84天。
最后，用RG502H和RG752的(1∶1)混合物制備的制劑在開始時似乎比用RG502H(453-118)制備的制劑釋放慢，但是最終以在第49天完全釋放結束。
基于這些數據，表明RG502H和其它較慢釋放的聚合物的混合物提供了釋放時間更長并且相對更接近零級動力學的制劑。一種具有所需釋放特征的制劑是RG502H和R202H的1∶2混合物，該制劑使得在84天后釋放了94％的氟輕松。
實施例2 制備和測試含有去炎松和可生物降解的聚合物基質的植入物 將醋酸去炎松與聚合物在不銹鋼研缽中組合并使用設定為96RPM的Turbula振蕩器混合15分鐘。將氟輕松和聚合物的粉末從不銹鋼研缽的壁上刮離，然后再混合15分鐘。在110℃到160℃(取決于所使用的聚合物)將粉狀混合物共加熱30分鐘，形成聚合物/藥物熔融物。將熔融物作成顆粒狀，然后將顆粒裝入桶中并擠壓形成纖維。最后將纖維剪成約0.5mg或約1mg大小的植入物。該植入物重約450μg到約550μg，或約900μg到約1100μg。1mg大小的植入物長度為約2mm長，直徑為約0.72mm。
如實施例1所述對去炎松植入物進行測試。
制備了總共16個醋酸去炎松制劑(示于表2)。所使用的聚合物為Boehringer Ingelheim Resomers RG755、RG503、R202H、RG502H和RG502。固有粘度分別為約0.6、0.4、0.2、0.2和0.2dl/g。平均分子量分別為40000、28300、6500、8400和11400道爾頓。
表1.醋酸去炎松制劑 TA＝醋酸去炎松 I.V.＝固有粘度 Melt T＝熔融溫度 Extru T＝擠壓溫度 Nozzle＝噴嘴直徑(μm) DDS size＝藥物送遞系統大小(即單個植入物的重量) 在所制備的16個制劑中，篩選了8個制劑用于釋放測試(制劑#1-8)。，釋放介質面臨了與氟輕松一樣的問題。釋放介質換為0.9％的鹽水，并在每個時間點替換9ml。釋放曲線在圖3中示出。
某些醋酸去炎松制劑的釋放時間為約4-6個月。在8個制劑中有5個制劑釋放了4個月或更長時間，并且兩個制劑釋放超過五個月。
用RG755(453-96)，RG752(453-114)和R202H(453-115)制備的制劑的釋放基本為零或釋放緩慢。
用RG502H(453-113)制備的制劑具有釋放最快并可能最為平緩的釋放曲線，并且最小延滯持續接近4個月。
用RG502(453-112)制備的制劑等速釋放4個月，但是它也具有2-3個星期的延滯期。
用(453-97)制備的制劑釋放時間超過4個月，但它也有四個星期的延滯期。
與實施例1的制劑相似，用RG502H and R202H lot(453-123)的(1∶1)混合物制備的制劑具有接近5到6個月的所需釋放曲線。該釋放曲線最線性化，時間最長(＞140天)。
基于實施例1和2的數據，相比于單一聚合物，聚合物混合物似乎獲得更需要的控釋速率。使用降解緩慢的聚(D，L-丙交酯)如R202H，并將其與降解迅速的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)如RG502H相混合，可有效控制氟輕松和醋酸去炎松的釋放速率。
實施例3 制備和體外測試含氟輕松和聚合物包衣的植入物 將硅酮管(Specialty Silicone Fabricators，Inc，SSF-METN-755，P.N.OP-2)剪切成10mm或7mm的管以形成植入元件。在所剪切的管上鉆(Photomachining，Inc)不同大小的孔。每個管的構造的特征在于孔的數目、孔徑和孔間距以及管長和管的無菌性。每一個鉆孔的管均用硅酮粘合劑(Nusil Silicone Technology，MED-1511)在一端粘合并在室溫下干燥72小時，然后裝入醋酸氟輕松。每個10mm長的管含有4到5mg氟輕松，而每個7mm長的管含有2到3mg的氟輕松。最后，粘合每個管的另一端并干燥72小時。植入物并不含有任何其它賦形劑或釋放改性劑。總共檢驗了30個不同的管構造并描述于表3。
表3.氟輕松容器送遞技術的構造 在37℃將30種植入物中的每一種放入裝有1ml磷酸鹽緩沖鹽溶液(pH7.4，PBS)的5ml離心瓶中。在第1、4、7、14、28天全部替換為相同體積的新鮮培養基，然后每周換一次。用Waters HPLC系統進行藥物分析，該HPLC系統包括2690(或2696)分離模塊以及2996光電二極管陣列檢測器。Rainin C18、4.6×100mm柱用于分離，檢測器設為254nm。流動相為(50∶50)乙腈-0.005M NaOAc/HOAc(pH＝4.0)，流速為1mL/min，每個樣本的總運行時間為10min。通過計算在一定體積的介質中的藥物隨著時間變化而釋放的量確定釋放速率，表示為μg/天。對30種構造進行了釋放測試，每種構造三個重復，除了構造#5到8，這幾種構造中的每一種只有一個樣本被測試。
如表3所示，所研究的植入物其孔的數目(2或3)、孔的大小(250、325、375、460或500μm)，孔間距(1mm、1.5mm或2mm)、植入物的長度(1cm或0.7cm)以及γ滅菌前后有所變化。
一般而言，全部30種植入物在第一天均表現出初始的藥物突發釋放，然后逐漸變少，一直到第七天或更晚，并且最終在第14天后逐漸進入平衡釋放的范圍。如表3所示，在每一種裝置中，前8種構造為長度為1cm，載藥量約為4.5mg±0.2mg。構造1到4為有菌的，而構造5到8為無菌的。累積釋放量(μg)的時間函數和每天釋放量(μg)的時間函數在圖4到圖7示出。
從第14天到第487天，構造#1(2個孔-250μm)、#2(2個孔-500μm)、#3(3個孔-250μm)以及#4(3個孔-500μm)的平均釋放速率分別為0.63±0.23、1.72±0.52、0.94±0.30和2.82μg/天±0.41μg/天。這些結果同其無菌配對組構造#5、#6、#7和#8相當，從第14天到第448天，這些構造的平均釋放速率分別為0.88、1.10、2.48和2.84μg/天。在前四種構造中觀察到某種構造的孔的數目與其每日平均釋放量具有良好的相關性。例如，構造#3具有三個孔，而構造#1具有同#3相同直徑的兩個孔，構造#3每天釋放的氟輕松是構造#1的1.5倍。在構造#4和#2中觀察到了相似的結果。
在構造#5(2個孔-250μm)、#6(2個孔-500μm)、#7(3個孔-250μm)和#8(3個孔-500μm)中，我們發現在構造#7和#5之間釋放速率約提高了三倍，構造#8和#6也如此。這較有菌配對組升高了兩倍。構造#5(2個孔-250μm)的平均釋放速率為1μg/天，而構造#7(2個孔-500μm)的平均釋放速率為3μg/天。
制備了構造#9(2個孔-375μm)、#10(2個孔-460μm)、#11(3個孔-325μm)以及#12(3個孔-375μm)，它們是有菌的，而構造13到16是無菌配對組。累積釋放量(μg)的時間函數和每天釋放量(μg)的時間函數在圖8到11中示出。第14天到397天的結果表明構造9、10、11和12的平均釋放速率分別為1.02±0.25、1.22±0.29、1.06±0.21和1.50±0.39μg/天。同樣，構造13、14、15和16(無菌配對組)的數據表明其平均釋放速率分別為1.92±0.23、2.29±0.33、1.94±0.18和3.15±0.64μg/天。每一種無菌構造的釋放速率似乎為其有菌配對組的兩倍。
從第14天到376天，構造#13(2個孔-375μm-間隔2mm)的平均釋放速率為1.92±0.23μg/天。同樣，從第14天到第376天，構造#15(3個孔-325μm-間隔2mm)平均釋放速率為1.94±0.18μg/天。在同一段時間里，構造#14和#16的平均釋放速率分別為2.29μg±0.33μg/天和3.15μg±0.64μg/天。另外，在376天后構造#13和#15總釋放率分別為16.02％±0.78％和14.22％±1.13％。以上述釋放速率為基礎，構造#13和#15的預期生命周期分別為6.4和7.24年。
還制備了氟輕松的釋放速率為約0.5μg/天的植入物。管狀植入物的長度約為0.7cm，并填充了約2.8mg±0.34mg的藥物，并被稱為構造17、18、19和20。所釋放的氟輕松累積量(μg)的時間函數以及每天釋放量(μg)的時間函數分別在圖12和13中示出。
結果表明從第14天到第329天，構造17、18、19和20的平均釋放速率分別為0.95±0.14、1.71±0.55、1.93±0.56和2.76±0.27μg/天。由于構造17、18、19和20的管長從1.0cm縮短到0.7cm，從兩端各除去了約0.15cm的硅酮管。因此，孔距管的末端更近，以致在制備過程中膠幾乎接觸到孔的環狀面。尚不清楚這是否影響到釋放曲線。為解決這個可能的問題，制備了孔彼此更接近并更接近中心遠離末端的構造。
最后10種構造長0.7cm，每個裝置的載藥量為約2.69mg±0.36mg。構造21到25未滅菌，而構造26到30為無菌的。所釋放的累積量(μg)的時間函數以及每天釋放量(μg)的時間函數在圖14到17中示出。
第14天到第289天的結果表明構造21、22、23、23和25的平均釋放速率分別為1.01±0.23、1.76±0.57、1.73±0.30、3.0±1.26和3.32±1.06μg/天。同樣，構造26、27、28、29和30(無菌配對組)的數據表明從第14天到第289天，它們的平均釋放速率分別為0.48±0.03、0.85±0.09、0.82±0.08、1.19±0.15和1.97±0.69μg/天。構造#26(2個孔-250μm-間隔1mm)的平均釋放速率為0.5μg/天(如從第14天到第289天為0.48±0.03μg/天)并且在289天或接近9.5個月里總釋放率為5.76％±0.32％。以上述釋放速率為基礎，其生命周期為13.75年。一般而言，有菌構造的釋放速率約為無菌配對組的兩倍。
實施例4 制備和體內測試含氟輕松和聚合物包衣的眼內植入物 用實施例3中的示為構造#29的植入物進行體內測試。如實施例3所述制備植入物。構造#29的平均釋放速率為1.19±0.15μg/天，并且體外測試時在289天里總釋放率為14.28％±1.59％。
在四只兔種進行體內研究。含氟輕松的植入物通過外科手術植入每只兔的右眼(OD)和左眼(OS)的后段(即玻璃體)內。從前兩只兔中收集房水(15-20μL)和玻璃體液(150-200μL)，而剩下兩只兔的樣本通過采樣計劃測定，其中采樣時間為第7、14、21、40和60、90和120天。體內研究的結果在表4中示出。
表4.兔眼的玻璃體液的醋酸氟輕松水平 后段 氟輕松(ng/ml) 氟輕松的平均玻璃體水平在第一周相對較高，然后在第二周后維持在約30到50ng/mL之間。在任何時間點均未在全部眼睛的前房中檢測到醋酸氟輕松。
因此，通過實施例3和4已開發了送遞氟輕松的植入物，在更長一段時間里(如1-2年里)該植入物的釋放速率基本恒定，為2μg/天或0.5μg/天。
構造#29(2個孔-500μm-1mm)被用于體內研究，并測得在120天里玻璃體內的醋酸氟輕松的濃度介于0.026μg/mL到0.096μg/mL之間，而在房水中基本沒有發現醋酸氟輕松。
注意到釋放曲線取決于何時將植入物滅菌。就某些構造而言，滅菌前的釋放速率約為滅菌后的二倍，而在其它構造中觀察到相反的結果。這可能是滅菌可改變植入物的孔徑。在第120天后兩只動物出現白內障。
實施例5 用含與可生物降解的聚合物基質聯合的氟輕松的眼內植入物治療 葡萄膜炎 一名48歲的女性患有后葡萄膜炎。她抱怨對光敏感和眼部疼痛。使用套針將含250μg醋酸氟輕松和250μg可生物降解的聚合物的組合物(實施例1所述的R502H和R202H，比率為1∶2)的植入物放入該婦女的雙眼的玻璃體內。約2天后，該婦女開始注意到眼部疼痛減輕和對光的敏感性降低。她還注意到視力模糊的減輕、懸浮物減少。在約7天內葡萄膜炎癥狀顯著緩解，并維持了約三個月。
實施例6 用含與聚合物包衣聯合的氟輕松的眼內植入物治療葡萄膜炎 一名62歲的男性患有后葡萄膜炎。使用套針將含250μg醋酸氟輕松、具有聚合物包衣(兩個直徑為500μm的孔相距1mm)的植入物放入該患者雙眼的玻璃體內。患者報告說植入后一個星期內疼痛降低并且視力有所提高。該提高持續了約兩年。在這段時間內沒有出現白內障。
實施例7 用含類固醇的眼內植入物治療黃斑水腫 一名53歲的男性患有黃斑水腫，通過使用具有針頭的注射器將可生物降解的植入物注入患者每只眼睛的玻璃體內治療該患者。該植入物含500μg醋酸氟輕松和500μg PLGA。患者報告說植入后一個星期內疼痛降低并且視力有所提高。該提高持續了約兩年。在這段時間內沒有出現白內障。
實施例8 用含類固醇的眼內植入物治療黃斑變性 一名82歲的女性被診斷出其右眼患有黃斑變性。通過玻璃體內放入含600μg醋酸氟輕松和500μg PLGA的可生物降解的植入物治療該患者。該植入物被放置在接近視網膜中心凹處，但不干擾患者的視力。進一步的眼科學診斷表明黃斑變性被阻止，并且患者未感受到黃斑變性相關的視力減弱。通過治療，眼內壓維持在可接受的限度內。
實施例9 聚合物性質和載藥量對眼內植入物的影響 本實施例描述了聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物的性質以及載藥量對聚合植入物的類固醇的體外釋放曲線的影響。更具體而言，本實施例描述了聚合物的分子量(MW)、丙交酯-乙交酯(LG)比率以及類固醇負載對含有醋酸去炎松(TA)或倍氯米松雙丙酸酯(BD)的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物植入物的醋酸去炎松(TA)或倍氯米松雙丙酸酯(BD)的釋放曲線的影響。
本發明的藥物釋放曲線涉及聚合物(如本實施例中的PLGA)的分子量(MW)、聚合物的丙交酯-乙交酯的比率(LG)以及植入物中的載藥量或藥物量。在磷酸鹽緩沖鹽溶液(pH7.4；PBS)或含有0.1％十六烷基三甲基溴化銨(pH5.4，CTAB)的檸檬酸鹽磷酸鹽緩沖液中檢測類固醇從植入物的釋放。
簡而言之，通過熔融擠壓法制備植入物，然后在磷酸鹽緩沖鹽溶液(pH7.4)或含0.1％十六烷基三甲基溴化銨(pH5.4)的檸檬酸鹽磷酸鹽緩沖液中于37℃孵育，然后通過HPLC分析類固醇從植入物的釋放。去炎松從植入物的釋放被監測了90天，倍氯米松雙丙酸酯從植入物的釋放被監測了35天。
這些試驗的結果表明兩種類固醇在檸檬酸鹽緩沖液中比在磷酸鹽緩沖液中釋放得快得多。盡管醋酸去炎松的水溶性是倍氯米松雙丙酸酯的150倍，但是在最初的30天里兩種類固醇的釋放曲線還是非常相似。聚合物的特征在釋放曲線的這段時間內(如在約最初的30天內)對釋放曲線有微小的影響。在早期，釋放似乎受到藥物溶出度的影響。在最初的30天后或在釋放曲線的第二段時間里，聚合物特征變得更為重要，這是由于聚合物的水解速率的差異變得更為重要。
從Pharmacia Upjon公司獲得醋酸去炎松。從Sigma公司獲得倍氯米松雙丙酸酯。從Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH & Co.(德國)獲得PLGA聚合物RG502、RG504、RG752和RG755。從VWRScientific獲得鹽溶液(0.9％ NaCl)。從Aldrich獲得十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)。
使用如下設備球磨機(型號mm200；F.Kurt Retsch GmbH & Co.，德國)、渦旋振蕩器(型號T2F Nr.990720，Glen Mills，Inc.，美國新澤西)、活塞式擠壓機(APS Engineering，Inc.)、壓緊器(型號A-1024，Jamesville Tool & Manufacturing，Inc.，Milton Wisconsin)、振蕩水浴鍋(型號50，Precision Scientific，Winchester，VA)、高壓液相色譜(HPLC，型號Alliance 2695，配備Waters 2497雙波長吸光度檢測器，Waters，Inc.，Milford，MA)以及烤箱(型號1330F，VWR Scientific，Cornelius，OR)。
在本實施例中，通過擠壓方法生產植入物。在具有兩個不銹鋼混合球的不銹鋼球磨機容器中混合類固醇和聚合物。該容器在20cps的球磨機上放置五分鐘。將容器從球磨機上取出并用藥刀混合內容物，然后放回球磨機中。該過程重復兩次或多次，每次五分鐘。然后將球磨機型容積在20cps的渦旋混合器上放置五分鐘。用藥刀和小的不銹鋼漏斗將容器中的內容物每次少量地放入填充有模具(die)的擠壓機桶中。每次添加后，用設為50psi的壓緊器在擠壓機桶中壓緊粉劑。在擠壓機桶被填滿時，將其轉移到擠壓機，然后將擠壓機加熱到一定的溫度并實現平衡。以0.025in/min將聚合物類固醇混合物擠壓通過模具，所得到的纖維被剪切成約4英寸長，并放入60mL螺旋蓋小瓶中，將小瓶裝在具有干燥劑包的金屬薄袋中。
擠壓醋酸去炎松以及倍氯米松雙丙酸酯的實驗條件分別在表5和表6中示出。
表5醋酸去炎松/PLGA擠壓參數 表6倍氯米松雙丙酸酯/PLGA擠壓參數 *擠壓開始前將API和聚合物的混合物在90℃放置在擠壓機中10分鐘。
擠壓得到的纖維被剪切成1-mg重的棒狀植入物(棒劑)。將每種棒劑放入37℃的振蕩水浴鍋中的60-mL小瓶中，該小瓶裝有50ml的磷酸鹽緩沖鹽溶液(pH7.4)或0.1％十六烷基三甲基溴化銨(pH5.4)的檸檬酸鹽磷酸鹽緩沖液。通過HPLC在每個時間點分析所釋放的類固醇(n＝6)，并且將溶液從小瓶中除去并換上新鮮的緩沖液。在第1、4、7、14、21、28、35、48、69、77和90天測量類固醇的釋放。
通過使用采用Waters Symmetry C18、4.6×75mm，3μm柱的HPLC(Waters，Milford，MA)分析從PLGA(聚(丙交酯-共-乙交酯))聚合物植入物釋放的醋酸去炎松(TA)。流動相為乙腈-水(35∶65，v/v)，流速為1.0mL/min，并且加樣體積為20μL。TA的紫外線檢測在243nm進行。總的運行時間為10分鐘，TA的滯留時間為4.0min。以峰面積以及醋酸去炎松的標準化曲線為基礎進行定量。
通過使用采用Discovery HS F5 C18，4.6×150mm，5μm柱的HPLC(Waters，Milford，MA)分析從PLGA聚合物植入物釋放的倍氯米松雙丙酸酯(BD)。流動相為乙腈-水(85∶15)，v/v)，流速為0.8mL/min，并且加樣體積為30μL。BD的紫外線檢測在240nm進行。總的運行時間為5分鐘，TA的滯留時間為2.5min。以峰面積以及BD的標準曲線為基礎進行定量。
在溶解期間的三個時間點即早期、中期和晚期對從該設計得到的結果進行定性分析。
醋酸去炎松的釋放結果分別在表7-10以及圖18到21中示出。
正如所示出的那樣，TA被釋放到CTAB緩沖液中的速度比它被釋放到PBS緩沖液中的快。藥物釋放速率還受到pH以及表面活性劑的影響，它們可改變聚合物的水解速率，由此改變藥物的釋放速率。
在前30天里，與MW與LG比率相比，聚合物中的載藥量對藥物釋放速率的正面影響最大。過了前30天，LG比率主要影響藥物釋放速率并表現出負面影響。換句話說，較高的LG比率使得釋放速率降低。并不希望受到任何具體理論或作用原理所束縛，但是這些影響可能與在溶解早期較高的載藥量相關，這使得在聚合植入物表面可獲得更多藥物。當可獲得的藥物減少時，藥物的釋放速率可受到聚合物的水解的控制，對較低LG比率的聚合物而言聚合物的水解更快。
聚合物的分子量對藥物釋放速率、特別是在溶解晚期具有正面的影響-觀察到MW較高的聚合物釋放地更快。盡管并不希望受到任何具體理論或作用原理所束縛，但是這可能出現是由于較低MW的聚合物裝配地更致密，并且較高MW聚合物水解地更快。總而言之，這些數據表明早期的藥物釋放受到載藥量調控，而在晚期藥物釋放速率受到聚合物水解速率的調控。
表7.30％載藥量在磷酸鹽緩沖鹽溶液(pH7.4)中的去炎松釋放結果 總釋放率(％) 標準差 表8.50％載藥量在磷酸鹽緩沖鹽溶液(pH7.4)中的去炎松釋放結果 總釋放率(％) 標準差 表9.30％載藥量在檸檬酸鹽磷酸鹽緩沖鹽溶液(pH5.4)中的去炎松釋放結果 總釋放率(％) 標準差 表10.50％載藥量在檸檬酸鹽磷酸鹽緩沖鹽溶液(pH5.4)中的去炎松釋放結果 總釋放率(％)標準差 倍氯米松雙丙酸酯釋放結果分別在表11-14以及所作的圖22到25中示出。
在這些實驗中，對倍氯米松雙丙酸酯的釋放檢測了約一個月。在這段時間的早期(如在約1個月內)，BD和TA的釋放曲線是相似的，即使TA的溶解度約為BD的150倍。換成酸性介質后所釋放的BD的量有所提高，但是不如更換相同介質時TA的釋放量的提高顯著。在磷酸鹽緩沖液中，BD的釋放并不隨著載藥量的升高而升高，但是在CTAB緩沖液中，其釋放隨著載藥量的升高而升高。在第一個月里兩種類固醇對LG比率升高的反應性相同。在前30天里該影響相對較小，但是LG比率的升高降低了所釋放的藥物的量。就兩種類固醇而言MW的影響是不同的，在兩種介質中隨著MW的增加去炎松的釋放有所升高，而隨著MW的增加倍氯米松雙丙酸酯的釋放在PBS中降低而在CTAB中升高。
表11.30％載藥量在磷酸鹽緩沖鹽溶液(pH7.4)中倍氯米松雙丙酸酯的釋放結果 總釋放率(％) 標準差 表12.50％載藥量在磷酸鹽緩沖鹽溶液(pH7.4)中的倍氯米松雙丙酸酯的釋放結果 總釋放率(％) 標準差 表13.30％載藥量在檸檬酸鹽磷酸鹽緩沖鹽溶液(pH5.4)中的倍氯米松雙丙酸酯的釋放結果 總釋放率(％) 標準差 表14.50％載藥量在檸檬酸鹽磷酸鹽緩沖鹽溶液(pH5.4)中的倍氯米松雙丙酸酯的釋放結果 總釋放率(％) 標準差 基于這些結果，水溶性較低的類固醇從PLGA植入物中釋放基本受限于在前30天里類固醇的溶出度而非類固醇的負載或量，或聚合物基質的特征。在溶解早期(如在藥物釋放曲線的第一部分)，盡管兩種類固醇的溶解度相當不同，但是它們的釋放速率非常相似。在此期間里，藥物釋放速率似乎受控于類固醇的溶出度，同時聚合物的性質也有微小的影響。在溶解晚期(如在藥物釋放曲線的第二部分)，隨著聚合物的水解速率變得越來越重要，類固醇的釋放更多地取決于聚合物的性質。換成pH較低、表面張力較低的介質提高了兩種類固醇的釋放量。
本發明還包括本文所公開的治療劑的任何或所有可能的組合在制備藥劑中的用途，所述藥劑例如藥物送遞系統或含有該藥物送遞系統的組合物，用于治療一種或多種包括上述眼病的眼病。
本文所引用的全部參考文獻、文章、出版物和專利以及專利申請通過援引全文納入本文。
盡管已就不同具體實施例和實施方案進行了描述了本發明，但是應該理解的是本發明并不受限于此，并且可在權利要求的范圍內以各種方式實施本發明。
權利要求
1.一種可生物降解的眼內植入物，含有
與可生物降解的聚合物基質聯合的類固醇，在植入物放入眼部或眼區后，該基質以將治療有效量的類固醇從植入物有效緩釋超過約兩個月的速率釋放藥物。
2.權利要求1的植入物，其中所述類固醇為皮質類固醇。
3.權利要求1的植入物，其中所述類固醇選自氟輕松、去炎松及其混合物。
4.權利要求1的植入物，除了類固醇外，還含有眼科學可接受的其他治療劑。
5.權利要求1的植入物，其中所述類固醇分散在可生物降解的聚合物基質中。
6.權利要求1的植入物，其中所述基質含有具有末端酸性基團的第一種可生物降解的聚合物以及具有末端酸性基團的第二種可生物降解的聚合物。
7.權利要求6的植入物，其中所述第一種可生物降解的聚合物為聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。
8.權利要求7的植入物，其中所述第二種可生物降解的聚合物為聚(D，L-丙交酯)。
9.權利要求1的植入物，其中，在植入物放入眼睛的玻璃體后，所述基質以將有效治療量的類固醇從植入物有效緩釋超過三個月的速率釋放藥物。
10.權利要求1的植入物，其中，在植入物放入眼睛的玻璃體后，所述基質以將有效治療量的類固醇從植入物有效緩釋超過四個月的速率釋放藥物。
11.權利要求1的植入物，其中所述類固醇為氟輕松，并且所述基質以將有效治療量的氟輕松有效緩釋約三個月的速率釋放藥物。
12.權利要求1的植入物，其中所述類固醇為去炎松，并且所述基質以將有效治療量的去炎松有效緩釋超過三個月的速率釋放藥物。
13.權利要求12的植入物，其中所述基質以將有效治療量的去炎松有效緩釋約三個月到約六個月的速率釋放藥物。
14.權利要求1的植入物，其中所述基質含有可生物降解的聚合物的混合物，至少有一種可生物降解的聚合物為分子量小于40kD的聚丙交酯。
15.權利要求14的植入物，其中所述聚丙交酯的分子量小于20kD。
16.權利要求14的植入物，其中所述聚丙交酯的分子量約為10kD。
17.權利要求14的植入物，其中所述聚丙交酯為聚(D，L-丙交酯)。
18.權利要求14的植入物，其中所述聚丙交酯具有末端游離酸性基團。
19.權利要求14的植入物，其中所述基質含有聚(丙交酯-共-乙交酯)和聚丙交酯的混合物。
20.權利要求19的植入物，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)以及聚丙交酯均具有末端游離酸性基團。
21.權利要求1的植入物，其中所述基質含有具有末端游離酸性基團的第一種可生物降解的聚合物以及具有末端游離酸性基團的不同的第二種可生物降解的聚合物。
22.權利要求21的植入物，其中所述第一種可生物降解的聚合物為聚(丙交酯-共-乙交酯)。
23.權利要求22的植入物，其中所述第二種可生物降解的聚合物為聚乳酸。
24.權利要求1的植入物，其中所述基質含有不同的可生物降解的聚合物的混合物，每一種可生物降解的聚合物的固有粘度介于約0.16dl/g到約0.24dl/g之間。
25.權利要求24的植入物，其中每一種可生物降解的植入物的固有粘度約為0.2dl/g。
26.權利要求1的植入物，所述植入物通過擠壓方法形成。
27.一種制備可生物降解的眼內植入物的方法，包括如下步驟擠壓類固醇和可生物降解的聚合物的混合物，以形成可生物降解的材料，從植入物放入眼區或眼部開始，該材料以將有效治療量的類固醇從植入物有效緩釋超過約兩個月的速率釋放藥物。
28.權利要求27的方法，其中所述類固醇為皮質類固醇。
29.權利要求27的方法，其中所述類固醇為氟輕松或去炎松。
30.權利要求27的方法，在擠壓步驟前還包括將類固醇與聚合物相混合的步驟。
31.權利要求27的方法，其中所述類固醇和聚合物為粉劑形式。
32.權利要求27的方法，其中所述聚合物含有可生物降解的聚合物的混合物，至少有一種可生物降解的聚合物為分子量小于40kD的聚丙交酯。
33.權利要求27的方法，其中所述聚合物含有具有末端游離酸性基團的第一種可生物降解的聚合物以及具有末端游離酸性基團的不同的第二種可生物降解的聚合物。
34.權利要求27的方法，其中所述聚合物含有不同的可生物降解的聚合物的混合物，每一種可生物降解的聚合物的固有粘度介于約0.16dl/g到約0.24dl/g之間。
35.一種藥劑，為權利要求1的植入物，用于通過將該植入物放入患者的眼內以在至少約兩個月的時間里提供給患者有效治療量的類固醇治療患者的眼病。
36.權利要求35的藥劑，其中所述眼病為眼部炎癥。
37.權利要求35的藥劑，其中所述植入物放在眼后部。
38.權利要求35的藥劑，其中所述植入物用套針放入眼內。
39.權利要求35的藥劑，其中所述植入物用注射器放入眼內。
40.權利要求35的藥劑，其中除了給予患者所述類固醇，還給予其他治療劑。
41.一種眼內植入物，含有
覆蓋含類固醇的核心的聚合層，該聚合層包括多個孔，在植入物放入患者的眼內后，該孔的大小允許液體流通，還允許類固醇以小于2μg/天的速率從植入物進入外部環境至少達到約兩個月的時間。
42.權利要求41的植入物，其中所述聚合物外層包括聚四氟乙烯、多氟化的乙丙烯、聚乳酸、聚羥乙酸、硅酮、或它們的混合物。
43.權利要求41的植入物，其中所述聚合物外層為可生物降解的。
44.權利要求41的植入物，其中所述聚合物具有的孔少于四個。
45.權利要求41的植入物，其中每個孔的直徑為約250μm到約500μm。
46.權利要求41的植入物，其中所述類固醇為皮質類固醇。
47.權利要求41的植入物，其中所述類固醇為氟輕松、去炎松或其混合物。
48.權利要求41的植入物，其中所述孔為每天從植入物釋放約0.5μg類固醇的構造。
49.權利要求41的植入物，其中所述孔為類固醇從植入物釋放約一年的構造。
50.權利要求41的植入物，除了所述類固醇，還含有另一種治療劑。
51.一種藥劑，為權利要求41的植入物，用于通過將植入物放入患者的眼內以在至少約兩個月的時間里提供給患者有效治療量的類固醇治療患者的眼病。
52.權利要求51的藥劑，其中所述眼病為眼部炎癥。
53.權利要求51的藥劑，其中所述植入物放入眼后部。
54.權利要求51的藥劑，其中所述植入物用套針放入眼內。
55.權利要求51的藥劑，其中所述植入物用注射器放入眼內。
56.權利要求51的藥劑，其中，除了將類固醇給予患者，還將其他治療劑給予患者。
57.一種制備眼內植入物的方法，包括如下步驟
在含類固醇的核心外形成聚合物包衣；并在包衣上形成多個孔，在植入物放入患者的眼內后，該孔的大小允許液體流通，還允許類固醇以小于2μg/天的速率從植入物進入外部環境至少達到約兩個月的時間。
58.權利要求57的方法，其中所述孔為允許類固醇以約0.5μg/天的速率從植入物通過的構造。
59.一種可生物降解的眼內植入物，含有
與可生物降解的聚合物聯合的類固醇，為具有類固醇釋放速率曲線的眼內植入物形式，該釋放速率曲線具有第一部分和第二部分，在第一部分里，類固醇的釋放基本不依賴可生物降解的聚合物的水解性質；在第二部分里，類固醇的釋放與第一部分相比更多地依賴于可生物降解的聚合物的水解性質。
60.權利要求59的植入物，其中所述類固醇選自地塞米松、氟輕松、醋酸氟輕松、去炎松、醋酸去炎松、其鹽及其混合物。
61.權利要求59的植入物，其中所述可生物降解的聚合物為聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物。
62.權利要求59的植入物，其中所述釋放速率曲線的第一部分對應于植入物放入液體環境后約1天到約30天的一段時間。
63.權利要求62的植入物，其中所述釋放速率曲線的第二部分對應于植入物放入液體環境后約30天到約90天的一段時間里。
64.權利要求59的植入物，其中所述釋放速率曲線的第一部分對應于少于約10％的類固醇從植入物釋放的一段時間。
65.權利要求64的植入物，其中所述第二部分對應于少于約40％的類固醇從植入物釋放的一段時間。
66.權利要求64的植入物，其中第二部分對應于少于約100％的類固醇從植入物釋放的一段時間。
67.一種可生物降解的眼內植入物，含有
與可生物降解的聚合物組分聯合的類固醇，為被構造成放入個體眼睛的玻璃體內的眼內植入物形式，所述類固醇的存在量可有效治療眼睛的眼病，并且相對于玻璃體內注射含相同類固醇的液體組合物毒性降低。
68.權利要求67的植入物，其中所述類固醇選自地塞米松、氟輕松、醋酸氟輕松、去炎松、醋酸去炎松、其鹽及其混合物。
69.權利要求67的植入物，其中所述可生物降解的聚合物組分含聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物。
70.權利要求67的植入物，其中，所述植入物放入眼睛的玻璃體內后，所述類固醇從植入物釋放至少約兩個月。
71.一種可生物降解的眼內植入物，含有
與基本不含硅酮的聚合物組分聯合的類固醇，為放入患者眼睛的玻璃體內的構造的眼內植入物形式，并且，在該植入物放入眼睛的玻璃體內后，它可從植入物有效釋放有效治療量的類固醇至少約兩個月。
72.權利要求71的植入物，其中所述類固醇選自地塞米松、氟輕松、醋酸氟輕松、去炎松、醋酸去炎松、其鹽及其混合物。
73.權利要求71的植入物，其中所述聚合物組分含可生物降解的聚合物。
74.權利要求71的植入物，為片劑形式。
75.權利要求71的植入物，還包括黏附成分以將植入物附著在眼睛的玻璃體內。
76.權利要求71的植入物，其中所述植入物釋放有效治療量的類固醇，并且患者不出現白內障。
全文摘要
生物相容性眼內植入物含有彼此聯合的類固醇和聚合物，這有助于在超過約兩個月的時間里將類固醇釋放到眼內。類固醇與可生物降解的聚合物基質如兩種可生物降解的聚合物的基質聯合。或者，該類固醇可與聚合物包衣聯合，該聚合物包衣具有一個或多個可將類固醇有效釋放到外部環境中的開口。該植入物可放入眼內以治療一種或多種眼病。類固醇從植入物釋放超過約兩個月，并可釋放超過幾年。
文檔編號A61K31/573GK1972678SQ20058001374
公開日2007年5月30日 申請日期2005年4月28日 優先權日2004年4月30日
發明者G·T·黃, T·尼維吉利, L·T·斯帕達, 杉本博, W·M·布蘭達, 張念原, O·奧勒尼克 申請人:阿勒根公司