用于皮膚貼片的粘合劑及其制備方法

專利名稱：用于皮膚貼片的粘合劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種包含丙烯酸鹽基聚合物作為主要組分的用于皮膚貼片的粘合劑，例如用于外部使用的經皮吸收型制劑等。更具體地說，本發明涉及一種其物理性能例如粘附性(作為皮膚貼片來說這是重要的)具有較小發散性并且能夠確保穩定的質量的丙烯酸鹽基聚合物，并且還涉及其制備方法。
背景技術：
一般而言，含水型皮膚貼片例如膏藥通過聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸鈉共聚物、交聯聚丙烯酸等與鋁化合物離子交聯而形成。在離子交聯不充分的情況下，粘合層滲出到作為支承的非織造織物等上，以及皮膚上出現了“膠質殘渣”，給患者不愉快的感覺。另外，過度交聯使粘合層硬化而破壞了粘附性，導致例如從皮膚上脫離或者使藥物經皮吸收退化的問題。因此就質量而言，鋁化合物與丙烯酸鹽基聚合物之間的交聯是極其重要的。
作為在制備含水型皮膚貼片時使用的鋁化合物，通常使用水溶性較小的那些。這是因為在使用容易溶于水的那些的情況下交聯立即進行，由此使得交聯不均勻。因此，通常采用用酸將微溶性鋁化合物逐漸溶解以進行交聯的方法。使用羥基羧酸例如在分子中含有羥基和羧基的乳酸或酒石酸作為酸可以提高溶解速率以改進生產率(JP-A-60-226808)。因此，對于含水型皮膚貼片的質量而言，鋁化合物的量和羥基羧酸的量是重要的。
另外，在用于皮膚貼片的含水型粘合劑的組合物中，丙烯酸鹽基聚合物的共混量較大，僅次于水和潤濕劑例如甘油。然而，過去極少發現考慮了丙烯酸鹽基聚合物對聚合物與鋁化合物之間交聯程度的影響的文獻。
本發明人注意到通過嚴格控制鋁化合物和羥基羧酸的批量或含量，交聯度改變極大，本發明人對各種丙烯酸鹽基聚合物的制備方法作了認真的研究，用氣相色譜或液相色譜分析了丙烯酸鹽基聚合物的雜質，并且研究了它們與交聯度之間的關系。在此過程中發現β-羥基丙酸(氫化丙烯酸)具有強烈的關系并且本發明得以完成。
發明概述本發明旨在提供一種具有穩定的形狀保持性、粘附性和藥物經皮吸收性的皮膚貼片，由于使用了具有較少含量的β-羥基丙酸(鹽)的丙烯酸鹽基聚合物，從而穩定了聚合物中的羧基與鋁之間的交聯反應。
作為通過考慮那些問題而深入研究的結果，通過限制丙烯酸鹽基聚合物中β-羥基丙酸(鹽)的濃度可以容易地控制鋁化合物與聚合物之間的交聯速率，并且因此可以使粘合層的硬度恒定，還使粘附性穩定而且還可確保藥物吸收的再現性。另外，還減少了例如脫離的問題，有助于質量控制。另外，通過限制丙烯酸鹽基聚合物中β-羥基丙酸(鹽)的濃度可以提供應用于人體更安全的皮膚貼片用粘合劑。
如下所示，β-羥基丙酸由丙烯酸形成。
另一方面，在聚合中通常不會進行100％的反應并且總是留下未反應的單體。丙烯酸的聚合也不例外，在聚合后殘余的丙烯酸作為雜質存在于聚合物中。即是說，在水作為介質的方法存在的情況下，在由丙烯酸起始制備聚合物的方法中，β-羥基丙酸是必然包含的化合物。
另一方面，在含水型皮膚貼片例如糊劑的制備方法中將可溶性較小的鋁化合物用作交聯劑，并且通過使用羥基羧酸例如在分子中含有羥基和羧基的乳酸或酒石酸將其溶解。注意的是β-羥基丙酸也是一種羥基羧酸。
然而，已經知道當將羥基羧酸大量共混時倒是減緩了交聯速率。我們認為液體pH降低使聚合物凝結，并且羥基羧酸通過螯合作用而掩蔽了鋁離子，阻礙了鋁離子與聚合物羧酸鹽之間的離子鍵合。實際上，工業上通常將酒石酸或檸檬酸用作螯合劑(“nyuumon kireto kagaku(螯合物化學導言)”，由Keihei Ueno撰寫，來自Nankodo)。
即是說，我們認為當除了有意加入作為鋁化合物的溶解助劑的羥基羧酸之外的羥基羧酸存在時，其促進了鋁的溶解而使得交聯不均勻，或者相反地，其阻礙了鋁離子與聚合物離子之間的離子鍵合，從而使得交聯不充分。如上所述，β-羥基丙酸也是一種羥基羧酸，并且我們合理地認為其對交聯度產生了所不希望的作用，這取決于它的含量。
JP-A-6-56931描述了可以通過在聚合之前限制丙烯酸單體中的β-羥基丙酸(鹽)而降低聚合后聚合物中殘余單體的濃度。然而，這是實際上涉及到減少殘留在聚合物中的丙烯酸(鹽)并且旨在控制β-羥基丙酸(鹽)的濃度而作為減少丙烯酸的方法的一種發明。由于本發明旨在通過控制聚合物中β-羥基丙酸(鹽)的濃度而提高鋁化合物與丙烯酸鹽基聚合物之間交聯反應的精確性，因此其實際上不同于JP-A-6-56931中的發明。
即是說，本發明人注意到β-羥基丙酸(鹽)以少量含于丙烯酸鹽基聚合物中的重要性—這到目前為止根本沒被注意到，旨在通過限制其含量而穩定鋁化合物與丙烯酸鹽基聚合物之間的交聯反應，并且獲得了能夠制備高質量的皮膚貼片的用于皮膚貼片的粘合劑。
本發明涉及一種用于皮膚貼片的粘合劑和其制備方法，這在以下1-11中示出。
1.一種用于皮膚貼片的粘合劑，其包含含有5mol％或更多的丙烯酸(鹽)作為單體單元的丙烯酸鹽基聚合物，其中根據聚合物的固含量，β-羥基丙酸(鹽)的含量為5,000ppm或更少。
2.根據上述1的用于皮膚貼片的粘合劑，其使用其中重復單元由式(1)、(2)和(3)表示的丙烯酸鹽基聚合物 ————X————(3)其中M表示NH4+或堿金屬，X表示除了式(1)和(2)之外的不飽和單體單元，其中(1)/(2)的比例為100/0-0/100(摩爾比)并且(1)和(2)的總和/(3)為100/0-5/95。
3.根據上述2的用于皮膚貼片的粘合劑，其中M是鈉，重復單元(1)和(2)的比例為(1)/(2)＝20/80-80/20(摩爾比)，并且不包含重復單元(3)。
4.根據上述1的用于皮膚貼片的粘合劑，其中該丙烯酸鹽基聚合物是分子內交聯的。
5.根據上述1的用于皮膚貼片的粘合劑，其中丙烯酸鹽基聚合物是丙烯酸鈉-N-乙烯基乙酰胺共聚物。
6.一種制備根據上述1-5任一項的用于皮膚貼片的粘合劑的方法，其中包括將丙烯酸鹽基聚合物控制到40-160℃或更低的溫度下的干燥步驟。
7.制備根據上述1-5任-項的用于皮膚貼片的粘合劑的方法，其中包括將丙烯酸鹽基聚合物干燥的步驟，并且在干燥步驟之前將丙烯酸鹽基聚合物中的水含量控制到40％或更少。
8.根據上述7的制備用于皮膚貼片的粘合劑的方法，其中包括在干燥步驟之前預先用水溶性有機溶劑將丙烯酸鹽基聚合物脫水的脫水步驟。
9.根據上述6-8任-項的制備用于皮膚貼片的粘合劑的方法，其中包括通過將β-羥基丙酸(鹽)與亞臨界流體和/或超臨界流體接觸而降低β-羥基丙酸(鹽)含量的步驟。
10.根據上述9的制備用于皮膚貼片的粘合劑的方法，其中亞臨界流體和/或超臨界流體是二氧化碳。
11.一種用于皮膚貼片的粘合劑組合物，其包含0.1-20質量％的根據上述1-5任一項的用于皮膚貼片的粘合劑、0.01-20質量％的鋁化合物，和1-99.89質量％的水。
技術領域下面詳細描述本發明。
在本發明的用于皮膚貼片的粘合劑中，丙烯酸鹽基聚合物中的β-羥基丙酸(鹽)含量基于固含量基本為5,000ppm或更少，優選1,000ppm或更少，更優選500ppm或更少，最優選100ppm或更少(在本發明中，β-羥基丙酸(鹽)的含量是指β-羥基丙酸和β-羥基丙酸鹽的總含量)。在β-羥基丙酸(鹽)的含量超過5,000ppm的情況下，由于在所得用于皮膚貼片的粘合劑中交聯進行得不充分或者進行過度并且粘合層的硬度變得不穩定，因此藥物的吸收也不穩定。
在本發明的用于皮膚貼片的粘合劑中，優選的是作為組成丙烯酸鹽基聚合物的單體單元的丙烯酸鹽基酸(鹽)的比例為5-100mol％(在本發明中，丙烯酸(鹽)是指丙烯酸和丙烯酸鹽的總和)。在本發明中，為了進一步使交聯反應穩定，丙烯酸(鹽)的比例優選為10-100mol％，并且進一步為40-100mol％。在丙烯酸(鹽)的含量少于5mol％的情況下，與鋁化合物的交聯反應花費了很多時間并且需要延長生產時間和提高鋁化合物的濃度，從而提高了成本，這不是優選的。在該共聚比例的范圍內，盡管還包括了丙烯酸(鹽)比例較低的那些，但重要的是β-羥基丙酸(鹽)的含量。即使在聚合進料時裝入15％的丙烯酸(鹽)，由于與配對的單體共聚能力差，也可能有時在聚合物中最終僅僅含有5％。在該情況下，未反應的丙烯酸(鹽)有時達到10％，其被轉化成β-羥基丙酸(鹽)。
在本發明的用于皮膚貼片的粘合劑中，特別優選其中重復單元由式(1)、(2)和(3)表示的丙烯酸鹽基聚合物 ————X————(3)其中M表示NH4+或堿金屬，X表示除了式(1)和(2)的那些之外的不飽和單體單元，其中(1)/(2)＝100/0-0/100(摩爾比)并且特別優選(1)和(2)的總和/(3)＝100/0-5/95。
具體而言，丙烯酸鹽基聚合物包括，丙烯酸的堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽以及銨鹽的均聚物、丙烯酸的堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽以及銨鹽與丙烯酸的共聚物，以及丙烯酸的均聚物等。在制備皮膚貼片時，它們可以組合使用。在它們當中，為了獲得具有優良物理性能的聚合物而優選鈉鹽或鉀鹽并特別優選鈉鹽。
還優選的是在該聚合物中丙烯酸是鈉鹽，上述重復單元(1)和(2)的比例為20/80-80/20(摩爾比)并且不含上述重復單元(3)。
在本發明的用于皮膚貼片的粘合劑中使用的全部不飽和單體中，還可以將除了丙烯酸(鹽)之外的不飽和單體以至多95mol％的量使用。
除了丙烯酸(鹽)之外的不飽和單體包括，例如含有酸基團的親水性不飽和單體如甲基丙烯酸、馬來酸、馬來酸酐、富馬酸、巴豆酸、衣康酸、乙烯基磺酸、苯乙烯磺酸、2-(甲基)丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸、2-(甲基)丙烯酰基乙烷磺酸，和2-(甲基)丙烯酰基丙烷磺酸及其鹽；非離子親水性不飽和單體例如N-乙烯基乙酰胺、N-甲基-N-乙烯基乙酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-乙基-(甲基)丙烯酰胺、N-正丙基(甲基)丙烯酰胺、N-異丙基(甲基)丙烯酰胺、N，N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸2-羥乙酯、(甲基)丙烯酸2-羥丙酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、單(甲基)丙烯酸聚乙二醇酯、乙烯基吡啶、N-乙烯基吡咯烷酮、N-丙烯酰基哌啶和N-丙烯酰基吡咯烷；陽離子親水性不飽和單體例如N，N-二甲基氨乙基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二乙基氨乙基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二甲基氨丙基(甲基)丙烯酸酯、N，N-二甲基氨丙基(甲基)丙烯酰胺，和其季鹽；苯乙烯、氯乙烯、丁二烯、異丁烯、乙烯、丙烯、(甲基)丙烯酸硬脂酰酯和(甲基)丙烯酸月桂酯等，并且可以使用選自上述的一種或多種。另外，還可以使用通過官能團水解而形成親水性樹脂的不飽和單體，例如(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯和乙酸乙烯酯。
在它們當中，特別優選N-乙烯基乙酰胺、N-甲基-N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸(鹽)、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、N，N-二甲基氨乙基(甲基)丙烯酸酯和丙烯酰胺。
在本發明的用于皮膚貼片的粘合劑中，制備其中將丙烯酸鹽基聚合物中根據固含量的β-羥基丙酸含量限制到5,000ppm或更少的量的用于皮膚貼片的粘合劑的方法沒有特別限制。
盡管用于本發明的皮膚貼片用粘合劑的聚合方法可以包括公眾已知的方法，例如(a)通過自由基聚合引發劑的方法、(b)通過輻射線的方法、(c)通過電子束的方法、(d)通過感光劑的紫外線聚合等，但為了獲得高性能的丙烯酸鹽基聚合物而優選上述(a)中通過自由基聚合引發劑的聚合。
該聚合方法(a)包括公眾已知的聚合方法，例如各種水溶液聚合如在模腔中的聚合、通過將含水凝膠聚合物細碎的聚合和在加壓條件下的聚合、反相懸浮聚合、反相乳液聚合、沉淀聚合和本體聚合，特別優選反相懸浮聚合或水溶液聚合。該聚合方法可以是連續式、半間歇式或間歇式的任何一種，并且可以在減壓、升高的壓力或大氣壓的任何一種條件下實施。
盡管聚合可以是本體聚合或沉淀聚合，但考慮到聚合的性質或容易控制，優選溶液聚合。用于聚合體系的溶劑沒有特別限制，只要其是可溶解不飽和單體的液體，并且包括例如水、甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，特別優選水或含水液體。另外，在溶液聚合的情況下不飽和單體的濃度沒有特別限制，并且其可以超過飽和濃度。考慮到各種物理性能和殘余單體的減少，其通常為20質量％-飽和濃度，并且優選為25-50質量％。另外當聚合時，可以將鏈轉移劑和親水性聚合物例如淀粉、纖維素或其衍生物、聚乙烯醇、聚-N-乙烯基乙酰胺交聯產物等加入不飽和單體中。它們要使用的量通常對于鏈轉移劑而言為5質量份之內，并且對于親水性聚合物而言為50質量份之內。鏈轉移劑包括次磷酸鹽例如次磷酸和次磷酸鈉，含硫化合物例如硫代乙酸、硫代乙醇酸和巰基乙醇，二硫化物，鹵化產物例如四氯化碳，以及亞磷酸鹽例如亞磷酸和亞磷酸鈉。
用于聚合的自由基聚合引發劑包括，例如過硫酸鹽如過硫酸鉀、過硫酸銨和過硫酸鈉；有機過氧化物例如氫過氧化叔丁基和氫過氧化枯烯；過氧化氫；偶氮化合物例如2，2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二元酸鹽；以及公知的聚合引發劑例如亞氯酸鹽、次氯酸鹽、鈰鹽和高錳酸鹽，并且在所有這些當中，優選選自過硫酸鹽、過氧化氫和偶氮化合物的一種或多種。另外，在使用氧化性自由基聚合引發劑的情況下，可以一起使用還原劑例如亞硫酸氫鹽、鐵、L-抗壞血酸等。在使用偶氮類聚合引發劑等的情況下，還可以結合使用紫外線。可以將這些自由基聚合引發劑等共同加入或者依次加入到聚合體系中，并且其用量基于不飽和單體通常為0.001-2mol％，優選0.01-1mol％。
在本發明的用于皮膚貼片的粘合劑中，還可以將丙烯酸鹽基聚合物交聯。通過使用交聯的聚合物，可以提高皮膚貼片的形狀保持性和溶劑保持性。
交聯方法沒有特別限制，并且包括例如(a)獲得丙烯酸鹽基聚合物并且然后在聚合期間或之后通過加入交聯劑而進一步進行后交聯的方法，(b)通過自由基聚合引發劑自由基交聯，和(c)借助于電子束等輻射線交聯。為了提高產量，優選(d)通過將預定量的內交聯劑加入不飽和單體中進行聚合，然后在聚合的同時或者在聚合之后進行交聯反應。
作為用于優選方法(d)的內交聯劑，使用一種或多種以下的內交聯劑，這些內交聯劑包括例如N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺、二(甲基)丙烯酸(聚)乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸(聚)丙二醇酯、三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、三羥甲基丙烷二(甲基)丙烯酸酯、(聚)乙二醇二(β-丙烯酰氧基丙酸酯)、三羥甲基丙烷三(β-丙烯酰氧基丙酸酯)、聚(甲基)烯丙氧基鏈烷烴、(聚)乙二醇二縮水甘油醚、乙二醇、聚乙二醇、甘油、季戊四醇、乙二胺和聚乙烯亞胺。其使用量基于不飽和單體通常為0.005-5mol％，優選為0.01-1mol％。在它們當中，優選使用在一個分子中含有兩個或多個可聚合的不飽和基團的可聚合內交聯劑。
作為減少β-羥基丙酸(鹽)的方法，由于β-羥基丙酸作為單體前體存在于例如丙烯酸中，因此可以考慮通過使用具有較少含量的β-羥基丙酸(鹽)的丙烯酸(鹽)聚合的方法、通過在聚合時的催化劑制備而在聚合之后減少殘余的丙烯酸(鹽)的方法，或者在聚合之后在聚合物的后處理中抑制β-羥基丙酸(鹽)的形成或除去β-羥基丙酸(鹽)的方法。
在通過使用溶液形式的不飽和單體進行聚合時，在聚合之后可以將丙烯酸鹽基聚合物就其原來的狀態用作皮膚貼片用的粘合劑，但從操作性的觀點出發，優選將其干燥。
干燥通過已知方法進行。例如，可以采用在高濃度下進行聚合由此通過聚合熱同時進行干燥和聚合的方法，或者可以取決于聚合后的固含量而將得到的凝膠狀聚合物進一步干燥。另外，在進行干燥的情況下，可以采用這些方法，例如熱空氣轉移式干燥、材料攪拌式干燥(使用流化床干燥機等)、材料運輸和沉降式干燥、滾筒干燥、紅外線干燥、微波干燥、過熱蒸汽干燥等。
可以通過限制作為干燥條件的干燥溫度來降低β-羥基丙酸(鹽)的濃度。這是因為即使當氣氛不是堿性時，在高溫下在水的存在下也形成β-羥基丙酸。即是說，在低溫下干燥可以降低由聚合物中殘余的丙烯酸形成β-羥基丙酸的比例。
因此，在本發明的用于皮膚貼片的粘合劑的制備方法中，干燥步驟通常在40-160℃，優選在50-150℃，更優選在70-140℃下進行。在上述溫度范圍之外，β-羥基丙酸(鹽)的濃度升高。干燥時間取決于聚合物的水含量和粒徑、干燥溫度等而任意地確定。其通常為10分鐘-12小時。
另外，鑒于形成β-羥基丙酸的機理，可以通過在干燥之前限制丙烯酸鹽基聚合物中的水含量作為干燥條件來降低β-羥基丙酸(鹽)的濃度。
在干燥之前，丙烯酸鹽基聚合物中的水含量通常為40％或更少，更優選為30％或更少，進一步優選為10％或更少。在干燥之前丙烯酸鹽基聚合物中的水含量為40％或更少的情況下，干燥溫度可以超過160℃。
盡管在干燥之前將丙烯酸鹽聚合物中的水含量限制到40％或更少的方法包括例如冷凍干燥或真空干燥，但使用水溶性有機溶劑脫水的方法是簡單并且便利的。該水溶性有機溶劑沒有特別限制，只要其溶于水中，并且包括例如醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、異戊醇、4-甲基-2-戊醇、1-庚醇、2-庚醇、1-辛醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇和環己醇；酮例如丙酮和甲乙酮，溶纖劑、二烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亞砜。在它們當中，考慮到脫水效率而優選甲醇、乙醇和丙醇，并且考慮到對人體的安全性而特別優選乙醇。
該水溶性有機溶劑可以就其原來的狀態使用，也可以作為水溶液使用，并且可以進一步將多種水溶性有機溶劑混合使用。在此情況下，優選選擇溶劑的組成以使得丙烯酸鹽基聚合物不會被溶掉。
在本發明的用于皮膚貼片的粘合劑的制備方法中，可以通過將丙烯酸鹽基聚合物與亞臨界流體和/或超臨界流體接觸來減少β-羥基丙酸(鹽)。與使用有機溶劑的方法不同，將丙烯酸鹽基聚合物與亞臨界流體和/或超臨界流體接觸的方法不含殘余的溶劑，并且考慮到皮膚貼片應用于人體上的用途因而適宜采用。優選在200℃或更低的溫度下將要與亞臨界流體和/或超臨界流體接觸的丙烯酸鹽基聚合物預先干燥。盡管取決于干燥溫度，β-羥基丙酸(鹽)的產生速率可能高，但可以通過將丙烯酸鹽基聚合物與亞臨界流體和/或超臨界流體接觸來減少β-羥基丙酸(鹽)的生成。
在本發明的用于皮膚貼片的粘合劑的制備方法中，亞臨界流體是在低于臨界溫度和/或低于臨界壓力的條件下的流體。另外，超臨界流體是在臨界或更高溫度以及在臨界或更高壓力的條件下的流體。具體用作亞臨界流體和超臨界流體的流體種類沒有特別限制，可以使用目前公知的各種流體。另外，可以將多種亞臨界流體和超臨界流體一起使用。在將它們的多種一起使用的情況下，可以將它們同時混合使用或者可以單獨和依次使用。
作為亞臨界流體和超臨界流體，可以優選使用至少一種或多種選自以下物質的流體例如二氧化碳、一氧化碳、氮氧化物(例如一氧化二氮)、氨、飽和烴(甲烷、乙烷、丙烷、丁烷等)、不飽和烴(乙烯、丙烯、丁烯等)、氮氣、氫氣、氧氣和鹵代烴(氯氟碳氣體等)以及二甲醚。
在上述流體當中，從使用后容易從丙烯酸鹽聚合物中分離的觀點出發，優選在常溫和常壓(10℃，大氣壓)的條件下為氣態的那些物質。另外，從使用后的可分離性和穩定性的觀點出發，優選二氧化碳、一氧化碳、一氧化二氮、氨、甲烷、乙烷、丙烷、丁烷和二甲醚。特別地，由于二氧化碳具有適度的臨界溫度并且安全性和穩定性優良，因此其被特別優選使用。
在用于減少丙烯酸鹽基聚合物中的β-羥基丙酸(鹽)之后，可以借助于純化操作(例如蒸餾操作、吸附操作、吸收操作等)或者不借助于這些純化操作而將該亞臨界流體和超臨界流體再次使用。
在本發明的用于皮膚貼片的粘合劑的制備方法中，還可以任選地將夾帶劑(萃取助劑)加入到亞臨界流體和/或超臨界流體中。夾帶劑的使用可以提高含于丙烯酸鹽基聚合物中的β-羥基丙酸(鹽)的溶解能力，或者提高分離時的選擇性。要使用的夾帶劑沒有特別限制，并且可以出于作為目標的雜質來考慮以及從與要使用的亞臨界流體/或超臨界流體的親合性、回收的容易性、安全性和穩定性的觀點出發來選擇。
夾帶劑包括，例如有機溶劑、水，以及有機溶劑和水的液體混合物。有機溶劑的具體例子包括，例如1-30個碳原子的醇、3-30個碳原子的酮、2-30個碳原子的醚、3-30個碳原子的乙酸酯、1-30個碳原子的烴、3-30個碳原子的碳酸酯，和6-30個碳原子的芳烴。
具體例子包括，例如醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、異戊醇、4-甲基-2-戊醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、環己醇、1-庚醇、2-庚醇和1-辛醇；酮例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、2-己酮、3-己酮、2-戊酮和3-戊酮；醚例如二甲醚、二乙醚和二異丙醚；乙酸酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯和丁酸丁酯；烴例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷和環己烷；碳酸酯例如碳酸亞乙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯和碳酸二苯酯；芳烴例如苯、甲苯和二甲苯。
在它們當中，考慮到作為夾帶劑的效果和回收的容易性，優選甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、二甲醚、二乙醚、二異丙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲烷、乙烷、丙烷、丁烷和戊烷，并且特別地，更優選甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮和二甲醚。
這些夾帶劑可以單獨或者以其兩種或多種的組合使用。在使用其多種的情況下，可以將它們同時使用或者單獨和依次使用。
夾帶劑可以貫穿將丙烯酸鹽基聚合物與亞臨界流體和/或超臨界流體接觸的步驟而使用，或者可以在將丙烯酸鹽基聚合物與亞臨界流體和/或超臨界流體接觸的步驟的一部分中使用。具體而言，這可以包括例如(1)將加入夾帶劑的亞臨界流體和/或超臨界流體與丙烯酸鹽基共聚物接觸并且然后將不含夾帶劑的亞臨界流體和/或超臨界流體與丙烯酸鹽基聚合物接觸的方法，或(2)將不含夾帶劑的亞臨界流體和/或超臨界流體與丙烯酸鹽基聚合物接觸并且然后將加入夾帶劑的亞臨界流體和/或超臨界流體與丙烯酸鹽基聚合物接觸的方法等。
在使用后可以借助于純化操作(例如蒸餾操作、吸附操作等)將夾帶劑再次使用。另外也可以不借助于純化操作將其再次使用。
在使用夾帶劑的情況下，基于100質量份亞臨界流體和/或超臨界流體，其加入量優選為0.0001-100質量份，更優選為0.001-30質量份，特別優選為0.01-10質量份，最優選為0.1-3質量份。在使用多種夾帶劑的情況下，加入量在這里是指它們的總質量。在將以上述范圍的每一種使用的夾帶劑的量適宜地降低每一上限的情況下，可以降低回收負荷。另外，在適當增加每一下限的情況下，可以提供充分的萃取作用。
在將丙烯酸鹽基聚合物與亞臨界流體和/或超臨界流體接觸之前，可以任選地將預處理操作用于丙烯酸鹽基聚合物。
作為預處理操作，可以通過使用干燥或潤濕型的粉碎裝置而連續或間歇地控制固態的丙烯酸鹽類聚合物的粒徑。另外，當需要分粒時，可以通過使用干燥或潤濕型的分類裝置而連續或間歇地進行分粒。在該情況下，還可以使用同時具有粉碎機制和分粒機制的裝置。相反，在丙烯酸鹽基聚合物的粒徑過小而造成操作困難的情況下，還可以使用自持造粒系統或強制造粒系統進行造粒操作。
另外，作為預處理操作，可以進行用于包含大量β-羥基丙酸(鹽)內容物的丙烯酸鹽基聚合物的初步清洗操作。例如，可以在例如不會造成丙烯酸鹽基聚合物變性的溫度條件下通過使用在常溫和常壓條件下為液體或固體的清洗溶劑(例如水、甲醇等)來進行清洗。根據本發明的方法，可以通過使用亞臨界流體和/或超臨界流體而將初步清洗后丙烯酸鹽基聚合物中的雜質(還包括殘余的清洗溶劑)從丙烯酸鹽基聚合物中分離。另外，在進行初步清洗操作之前和之后丙烯酸鹽基聚合物的相態(固態、液態、凝膠態等)也沒有特別限制，但優選粉末態。
在將丙烯酸鹽基聚合物與亞臨界流體和/或超臨界流體接觸的情況下，可以通過選擇溫度和壓力條件(在該條件下丙烯酸鹽基聚合物中含有的至少部分β-羥基丙酸(鹽)溶解)，在無論夾帶劑不存在或存在的條件下將它們接觸合適的時間。
溫度條件優選為夾帶劑臨界溫度的0.2-10倍，更優選為該臨界溫度的0.8-5倍，特別優選為該臨界溫度的0.9-2倍。對于每一范圍而言，上限值具有抑制丙烯酸鹽基聚合物變性等的意義，而下限值具有降低冷卻所需的負荷等的意義。
在無論夾帶劑不存在或存在的條件下，壓力條件優選為臨界壓力的0.2-60倍，更優選為臨界壓力的0.5-10倍，特別優選為臨界壓力的0.8-5倍。對于每一范圍而言，上限值具有避免了需要裝置耐高壓從而使其設計困難的意義，而下限值具有β-羥基丙酸(鹽)對亞臨界流體和/或超臨界流體的溶解性的意義。
接觸時間通常為50小時或更少，優選為10小時或更少，更優選為2小時或更少，特別優選為30分鐘或更少，最優選為1分鐘或更少。對于每一范圍而言，上限值具有避免了需要大尺寸裝置從而使得設計困難的意義，而下限值具有將β-羥基丙酸(鹽)從丙烯酸鹽基聚合物中充分除去的意義。
要使用的亞臨界流體和/或超臨界流體的量沒有特別限制。其可以是根據丙烯酸鹽基聚合物中的β-羥基丙酸(鹽)濃度能夠獲得高純度目標丙烯酸鹽基聚合物的量。基于1質量份丙烯酸鹽基聚合物，具體用量優選為500質量份或更少，更優選為300質量份或更少，特別優選為100質量份或更少。對于每一范圍而言，上限值具有降低回收負荷等的意義，而下限值具有提供充分除去β-羥基丙酸(鹽)的作用的意義。
將丙烯酸鹽基聚合物與亞臨界流體和/或超臨界流體接觸的操作可以是連續式操作、半間歇式操作或間歇式操作的任何一種。還優選進行連續的多級萃取操作，從而以逆流方式或并流方式將丙烯酸鹽基聚合物與亞臨界流體和/或超臨界流體接觸。
用于丙烯酸鹽聚合物與亞臨界流體和/或超臨界流體接觸的裝置沒有特別限制。可以根據丙烯酸鹽基聚合物的性質來選擇優選的裝置。具體地說，也可以采用例如用于液-液萃取操作和固-液萃取操作的裝置。更具體而言，它們包括例如，攪拌釜、固定床型裝置、轉移床型裝置、捏合裝置、單螺桿或雙螺桿捏合機等。另外，在與亞臨界流體和/或超臨界流體接觸之前和之后丙烯酸鹽基聚合物的相態(固態、液態、凝膠態等)沒有特別限制。
在本發明的用于皮膚貼片的粘合劑的制備方法中，在丙烯酸鹽基聚合物與亞臨界流體和/或超臨界流體接觸之后的處理沒有特別限制。
例如，可以將丙烯酸鹽聚合物、雜質、夾帶劑和亞臨界流體和/或超臨界流體分離成所希望的成分和/或成分組。具體的分離方法包括設置以下條件的方法使得通過控制溫度和/或壓力將丙烯酸鹽基聚合物、β-羥基丙酸(鹽)、除了β-羥基丙酸(鹽)之外的雜質、夾帶劑和亞臨界流體和/或超臨界流體的至少一部分基本分離。可以將溫度和/或壓力條件設置為多級。可以將至少一部分所分離的成分和/或成分組重新使用。另外，可以在重新使用之前進行分離操作(例如蒸餾操作、吸附操作等)。
由此獲得的根據本發明的包含丙烯酸鹽基聚合物的皮膚貼片用粘合劑可以其原來的狀態使用，或者可以通過進一步粉碎或造粒來控制粒徑。盡管目標粒徑可以取決于丙烯酸鹽基聚合物的種類而變化，但平均粒徑通常為10-2000μm，更優選50-1000μm，最優選150-500μm左右。
由于根據本發明獲得的用于皮膚貼片的粘合劑具有優良的性能，因此其可被用于如下所述的各種應用。
(I)藥物例如經皮吸收的制劑，經粘膜吸收的制劑。
(II)醫療助劑例如生熱時用于受侵襲部位的冷卻劑、傷口愈合藥物、醫療襯墊、外科液體吸收劑、燒傷愈合劑。
(III)化妝品，準藥品例如面膜、剝斯式面膜劑、曬傷(sun-turn)愈合產品、痤瘡愈合產品。
(IV)雜貨例如除熱冷卻片。
基于用作皮膚貼片的組合物總量，根據本發明的用于皮膚貼片的粘合劑優選以0.1-20質量％使用，更優選1％-10％使用。在用量少于0.1％的情況下，脫水收縮液體從凝膠體中釋放而使得粘合層不均勻。另一方面，如果用量超過20％，則在模塑時溶膠的粘度增加，并且模塑或者與其他成分的混合變得困難。
另外，當將本發明的用于皮膚貼片的粘合劑成型為皮膚貼片時，加入鋁化合物作為交聯劑以保持粘合層的形狀保持性或者防止“膠質殘渣”到達皮膚。
可以任選地通過改變鋁化合物的量來控制粘附性。基于組合物的總量，鋁化合物優選以0.01-20％，更優選以0.1-10％加入。在加入量少于0.01％的情況下，交聯變得不充分，造成基礎試劑(base agent)起粘絲。如果超過20％，則凝膠過度硬化，使得組合物的粘附性退化。
鋁化合物包括，例如氯化鋁、鉀明礬、銨明礬、硝酸鋁、硫酸鋁、EDTA-鋁、氫氧化鋁、碳酸氫鈉共沉淀物(例如“KUMULITE”等，由KyowaChemical Industry Co.Ltd.生產)、合成硅酸鋁、硬脂酸鋁、尿囊素鋁、合成水滑石(例如“ALCAMAC”、“ALCAMIZER”、“KYOWARD”等，由Kyowa Chemical Industry Co.Ltd.生產)、氧化鋁-氫氧化鎂(例如“SANALMIN”等，由Kyowa Chemical Industry Co.Ltd.生產)、氫氧化鋁(例如“干燥的氫氧化鋁凝膠S-100”等，由Kyowa Chemical IndustryCo.Ltd.生產)、乙酸鋁、氨基乙酸二羥基鋁(例如“GLYCINAL”，由KyowaChemical Industry Co.Ltd.生產)、高嶺土、鋁偏硅酸鎂(例如“NEUSILIN”，由Fuji Chemical Industry Co，Ltd.生產)和鋁硅酸鎂。該鋁化合物可以是水溶性的或者是微溶的。這些鋁化合物可以單獨使用或者以它們的兩種或多種的組合使用，并且水溶性鋁化合物和可溶性較小的鋁化合物結合使用可以借助于前者進行初始交聯并且隨后借助于后者交聯，并且可以在短時間內獲得形狀保持性優良的粘合層。
還可以加入其他的交聯劑。具體例子包括，例如鈣、錫、鐵、鎂、錳、鋅和鋇的無機酸鹽(例如氯化鈣、氯化鎂、鐵明礬、硫酸鐵、硫酸鎂、EDTA-鈣、EDTA-鎂、氯化亞錫、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鎂、硫酸鋇、硅酸鎂、硬脂酸鎂、檸檬酸鎂)，氫氧化物(例如氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂(例如“KISUMA”等，由Kyowa Chemical Industry Co.Ltd.生產)、氫氧化鐵、氫氧化亞錫等)，氧化物(例如氧化鎂(例如“KYOWAMAG”、“MAGSARAT”等，由Kyowa Chemical Industry Co.Ltd.生產))，甲醛和環氧化合物例如乙二醇二縮水甘油醚、丙三醇二縮水甘油醚、聚乙二醇二縮水甘油醚、丙二醇二縮水甘油醚、聚丙二醇二縮水甘油醚等。這些交聯劑可以單獨或者以它們的兩種或多種的組合使用。
加入水以提高丙烯酸鹽基聚合物的溶解性并且提供粘度。加入量為1-99.89％。在少于1％的情況下，由于使丙烯酸鹽基聚合物的粘度增加的作用降低，因此這造成了在其中聚合物殘留在隔離紙上或在使用了皮膚貼片的皮膚表面上出現所謂的“膠質殘渣”現象，或者造成其中用于皮膚貼片的粘合劑滲過支撐物的所謂的“返透(back through)”現象。另一方面，在加入量超過99.89％的情況下，組合物中的化學物質的溶解性變差并且藥物的擴散速率降低，使得皮膚的吸收性退化。
另外，作為交聯反應速率的控制劑，可以使用有機酸、有機酸鹽，和對金屬離子具有螯合或配合能力的有機堿，例如酒石酸、檸檬酸、乳酸、乙醇酸、蘋果酸、水楊酸、富馬酸、甲磺酸、馬來酸、乙酸、EDTA二鈉、脲、三乙胺和氨，以及無機酸例如鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸和氫溴酸。
另外，為了提高藥物在用于皮膚貼片的粘合劑中的溶解性和活性并且改善其到皮膚內的遷移，可以混入多元醇。多元醇包括，例如乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、乙二醇單丁醚、二甘醇、三甘醇、1，4-丁二醇(二元醇)，甘油、三氧基異丁烷(三元醇)，赤蘚醇、季戊四醇(四元醇)、木糖醇、阿東糖醇(adnitol)(五元醇)，別衛矛醇(allodulcitol)、山梨糖醇、山梨糖醇溶液、甘露醇(六元醇)，聚甘油和二丙甘醇。在這些當中，考慮到安全性和與丙烯酸鹽基聚合物的親合性，特別優選甘油。這些多元醇可以單獨使用或者以它們的兩種或多種的組合使用。
還可以加入除了多元醇之外的溶劑。這些溶劑包括可與水混溶的有機溶劑例如一元醇如甲醇、乙醇、丙醇、芐醇、乙氧苯基醇、異丙醇、異丁醇、己醇、2-乙基己醇、環己醇、辛醇、丁醇和戊醇，酮例如丙酮和甲乙酮，溶纖劑、二烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亞砜，以及不與水混溶的有機溶劑例如乙酸乙酯和克羅米通。
通過使用根據本發明的用于皮膚貼片的粘合劑可以加入各種藥物，并且典型的例子在下面示出。
(a)皮質甾類皮質甾醇、脫氫可的松(predonisone)、倍氯米松丙酸酯(becromethasone propionate)、氟甲松、去炎松、去炎松丙酮化物、膚輕松、膚輕松丙酮化物、乙酸膚輕松丙酮化物，和丙酸氯倍他索。
(b)抗炎性的鎮痛藥水楊酸、水楊酸乙二醇酯、水楊酸甲酯、1-薄荷醇、樟腦、蘇靈大、三次甲基鈉、萘普生、芬布芬、吡羅昔康、去炎松、乙酸皮質甾醇酯、消炎痛、酮洛芬、乙酰氨基芬(acetoaminophen)、撲濕痛、氟滅酸、異丁基苯乙酸、樂活布洛芬、苯噻布洛芬(tiaprofen)、普拉洛芬、環氟拉嗪、環氟拉嗪鈉、阿氯芬酸、氯諾昔康、羥基保泰松、布洛芬、聯苯乙酸、痛立消、貝爾洛芬、那布米酮、萘普生、氟比洛芬、乙酸氟輕松、丙酸氯倍他索、COX-2抑制劑(依托度酸、塞來考昔、羅非考昔、尼美舒利、美洛昔康等)，等等。
(c)抗真菌劑克霉唑、托萘酯(tolnaphtate)、硝酸益康唑、硝酸雙醚康唑(omoconazole nitrate)、硝酸噻康唑、硝酸酮康唑、硝酸咪康唑、硝酸異康唑、硝酸硫康唑、硝吡咯菌素、匹馬菌素、十一碳烯酸、水楊酸、干蠕孢菌素、制霉菌素、依沙酰胺、苯基碘代十一碳酸、二甲硫蒽(thiantol)、環吡酮胺、鹵普羅近、曲古霉素(tricomycin)、擬青霉素、戊霉素、兩性霉素B，等等。
(d)抗組胺劑抗生素例如鹽酸四環素、鹽酸苯海拉明、氯曲米通、二苯基咪唑和氯霉素，苯海拉明、馬來酸氯曲米通，等等。
(e)催眠鎮靜劑苯巴比妥、異戊巴比妥、環巴比妥、氯羥安定、氟哌丁苯，等等。
(f)鎮靜劑氟非那嗪、茶堿利噠嗪(theoridazine)、安定、氟硝安定、氯丙嗪，等等。
(g)抗高血壓藥長壓寧、鹽酸長壓寧、心得靜、心得安、鹽酸心得安、氯甲苯心安、茚心安、香豆丁心安、心痛定，等等。
(h)降壓利尿劑氫噻嗪、環戊噻嗪，等等。
(i)抗菌素青霉素、四環素、土霉素、硫酸新霉素、紅霉素、氯霉素，等等。
(j)麻藥利多卡因、苯佐卡因、氨基苯甲酸乙酯、地布卡因，等等。
(k)抗菌物質潔爾滅、呋喃西林、制霉菌素、乙酰磺胺、克霉唑，等等。
(l)維他命維他命A、麥角鈣化醇、膽鈣化醇、辛硫胺、丁酸核黃素，等等。
(m)鎮癲癇劑硝基安定、眠爾通、氯硝安定，等等。
(n)冠狀血管擴張藥硝化甘油、硝化甘醇、二硝酸異山梨醇酯、四硝酸赤蘚醇酯、四硝酸季戊四醇酯、丙帕硝酯，等等。
(o)抗組胺劑鹽酸苯海拉明、氯曲米通、二苯基咪唑，等等。
(p)止咳藥美沙芬、叔丁喘寧、麻黃素、鹽酸麻黃素，等等。
(q)性激素孕酮、雌二醇，等等。
(r)抗抑郁藥多慮平等。
(s)抗心絞痛藥止汗藥例如二乙基酰胺、樟腦、硝基甘油、硝酸異山梨醇醇，等等。
(t)麻醉止痛藥鹽酸嗎啡、乙基鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、鹽酸可卡因、鹽酸派替啶、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、檸檬酸芬太尼、舒芬太尼(Sufentanyl)、鹽酸麥啶，等等。
(u)生藥材軟木樹皮、杏樹皮、運志根、莪術、春黃菊、瓜簍子、甘草根、桔梗屬、杏仁、牛黃、五味子、山皂角、柴胡根、細辛根、車前草籽、升麻、美遠志、蒼術、桑白皮、丁香、柑橘皮、吐根、天竺子、貝母鱗莖、麥冬莖、半夏莖、蒼術根莖、天仙子葉、邪蒿藤(Seseleas radix)、麻黃屬、番胡椒提取物等。
(v)其它5-氟尿嘧啶、二氫麥角胺、芬太尼、去氨加壓素、地高辛、滅吐靈、哌雙咪酮、東莨菪堿、東莨菪堿溴化氫，以及動物藥材、催眠藥、用于循環系統的治療藥物、大腦新陳代謝活性藥物、殺菌劑、酶制劑、酶抑制劑、活體藥物(多肽)、用于角化病的藥物、麻醉劑、抗腫瘤藥物、全身麻醉劑、抗焦慮藥物、哮喘/鼻子過敏藥物、抗帕金森綜合征藥物、化學治療藥物、抗寄生蟲藥物、抗原生蟲藥(anti-protozol)、止血劑、強心劑、興奮劑/抗眠藥、用于習慣性成癮的藥物、草藥、放射藥物、用于泌尿生殖器官和肛門的藥物、低血糖藥物、抗潰瘍藥物、用于頭發的藥物、螯合藥物、止汗藥、鎮靜劑、抗血凝劑、抗風濕藥、抗痛風藥和抗凝劑。
可以任選地將上述藥物的兩種或多種組合使用。優選地，基于用于皮膚貼片的粘合劑總質量，藥物的配制比例為0.01-30質量％，并且優選為2-20質量％。
在本發明的用于皮膚貼片的粘合劑中，可以在溶液階段、在凝膠懸浮階段或者在用于交聯反應的老化之后摻入藥物。合適的方法根據藥物的物理性質、將要加入藥物的部位、目標釋放速率等來選擇。
另外，可以加入用于促進藥物吸收的輔助劑。這些助劑包括，例如角蛋白軟化藥物例如乙醇、異丙醇、正丁醇、1，3-丁二醇、丙二醇、聚乙二醇#400、聚乙二醇#200、聚乙二醇#300、聚乙二醇#600、聚乙二醇#1500、聚乙二醇#1540、聚乙二醇#1000、聚乙二醇#4000、聚乙二醇#6000、聚乙二醇#20000、聚乙二醇#35000、甘油、克羅米通、芐醇、苯基乙醇、碳酸亞丙酯、己基十二烷醇、丙醇、水楊酸、尿囊素、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、月桂酸乙酯、羊毛脂、eizon、1-鎵烷基(1-gelanyl)氮雜環庚-2-酮(GACH)、脂肪酸二烷基醇酰胺、水楊酸衍生物、脲和硫，潤濕劑例如吡咯烷酮羧酸，表面活性劑例如單油酸丙二醇酯、聚氧乙烯單硬脂酸山梨聚糖酯、單硬脂酸山梨聚糖酯和單硬脂酸甘油酯，酯例如肉豆蔻酸異丙酯和癸二酸二乙酯，高級醇例如油醇、硬脂醇和月桂醇，脂肪酸例如硬脂酸、己酸、壬酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、油酸和亞油酸，萜烯-基的化合物和表面活性劑例如薄荷醇、薄荷酮、萜二烯、蒎烯、薄荷烯酮(piperitone)、萜品烯、萜品油烯、萜品油和香芹醇，助劑例如尿囊素、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、月桂酸乙酯、羊毛脂和eizon，以及任選的冷卻劑例如薄荷醇和樟腦，油組分例如杏仁油、橄欖油、山茶油、桃仁油、薄荷油、芝麻油、大豆油、貂油、棉籽油、玉米油、紅花油、棕櫚油、桉葉油、蓖麻油、液體石蠟、凡士林、角鯊烯、角鯊烷和羊毛脂，膠凝劑例如羧基乙烯基聚合物，和中和劑例如二異丙醇胺。可以將它們單獨混合入或者將它們的兩種或多種混合入。考慮到皮膚刺激性等，混入量優選基于100質量份組合物為0.1-5質量份。
使用根據本發明的用于皮膚貼片的粘合劑的皮膚貼片可以與在不使粘附性能退化的范圍內選擇的下面例舉的添加劑共混，以進一步開發這些特性，或者提高生產或模塑性能和質量以及提高藥物在粘合層中的分散性和穩定性等。
(1)保濕劑甘油、丙二醇、山梨糖醇、1，3-丁二醇、二吡咯烷酮羧酸、乳酸鈉等。
(2)收斂劑檸檬酸、酒石酸、乳酸、氯化鋁、硫酸鋁、尿囊素氯羥基鋁、尿囊素二羥基鋁、苯酚磺酸鋁、對-苯酚硫酸鋅、硫酸鋅、氯氫氧化鋁等。
(3)潤濕劑多元醇例如甘油、丙二醇、1，3-丁二醇、山梨糖醇、聚甘油、聚乙二醇和二丙甘醇，NMF成分例如乳酸鈉，水溶性聚合物例如透明質酸、膠原、粘多糖和硫酸軟骨素。
(4)增稠劑天然聚合物例如阿拉伯膠、胺黃樹膠、槐豆膠、瓜爾膠、ECO膠、刺梧桐樹膠、瓊脂、淀粉、角叉菜膠、海藻酸、海藻酸鹽(例如海藻酸鈉)、海藻酸丙二醇酯、右旋糖酐、糊精、直鏈淀粉、明膠、膠原、支鏈淀粉、果膠、氨基果膠、氨基果膠半葡糖酸鈉、甲殼質、白蛋白和酪蛋白，半合成聚合物例如聚谷氨酸、聚天冬氨酸、甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基淀粉、堿金屬羧甲基纖維素、堿金屬纖維素硫酸鹽、纖維素接枝聚合物、交聯的明膠、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、淀粉-丙烯酸接枝聚合物、鄰苯二甲酸酐改性的明膠和琥珀酸改性的明膠，以及合成聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物、乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸乙酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮-苯乙烯共聚物、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-(甲基)丙烯酸共聚物和聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物，N-乙烯基乙酰胺類聚合物例如N-乙烯基乙酰胺交聯產物，N-甲基-N-乙烯基乙酰胺類聚合物例如N-甲基-N-乙烯基乙酰胺交聯產物，聚乙烯基磺酸、N-乙烯基乙酰胺交聯產物、聚衣康酸、聚丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酰胺、丙烯酰胺-丙烯酸共聚物和苯乙烯-馬來酸酐共聚物。
(5)增粘劑粘合材料例如硅橡膠、聚異戊二烯橡膠、苯乙烯嵌段共聚物橡膠、丙烯酸系橡膠和天然橡膠。
(6)抗癢劑樟腦、百里酚、薄荷醇、聚氧乙烯十二烷基醚、苯茚胺(antihystamine)和苯甲酸乙氨酯。
(7)角質軟化和剝離劑硫、羥苯噻酮、硫化硒、水楊酸和間苯二酚等。
(8)誤吸入預防材料辣椒粉、辣椒香精等。
(9)粉末狀原料蒙脫石無水硅酸、石膏、炭黑、硅藻土、紅氧化鐵、碳酸鈣、水滑石、滑石、玻璃、高嶺土、斑脫土、金屬皂、氧相二氧化硅、鈦云母、氯氧化鉍、魚鱗等，鋅粉末、二氧化鈦等。
(10)油原料杏仁油、橄欖油、硬化油、山茶油、蓖麻油、木蠟油、棕櫚油、蜂蠟、鯨蠟、羊毛脂、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、液體石蠟、凡士林、微晶蠟、地蠟、角鯊烯、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、月桂醇、鯨蠟醇、硬脂醇、油醇、辛基十二烷醇、膽固醇、己基癸醇、白固醇、乳酸十六烷基酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷醇酯、硬脂酸丁酯、可可油、加州希蒙得木油、葡萄籽油、鱷梨油、貂油、羊毛油、地蠟油、石蠟、山萮酸、己二酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、油酸辛基十二烷基酯和油酸膽固醇酯等。
(11)表面活性劑陰離子表面活性劑例如十二烷基硫酸酯鹽、聚氧乙烯烷基醚硫酸鹽、烷基苯磺酸鹽、聚氧乙烯烷基醚磷酸、聚氧乙烯烷基苯醚磷酸、N-酰基氨基酸鹽、硬脂酸鈉、棕櫚酸鉀、十六烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺棕櫚酸鹽、聚氧乙烯十二烷基磷酸鈉、酰基谷氨酸鈉和表面活性素(surfactin)，陽離子表面活性劑例如氯化芐烷銨、苯索氯銨(benzetonium chloride)、硬脂酰基三甲基氯化銨、二硬脂酰基二甲基氯化銨和硬脂酰基二甲基芐基氯化銨，以及兩性表面活性劑例如烷基二氨乙基甘油氯化氫、2-烷基-N-羧甲基-N-羥乙基咪唑啉甜菜堿、月桂基二甲基氨基乙酸甜菜堿和卵磷脂，非離子表面活性劑例如多元醇脂肪酸酯、單硬脂酸甘油酯、親油性單油酸甘油酯、單硬脂酸乙二醇酯、單硬脂酸丙二醇酯、山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯酚醚、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、N-酰基氨基酸酯、蔗糖脂肪酸酯、羥烷基酰胺脂肪酸酯、聚氧乙基化的固醇、聚氧乙基化的羊毛脂和聚氧乙烯硬化蓖麻油。
(12)著色劑黃氧化鐵、紅氧化鐵、黑氧化鐵、群青、炭黑、氫氧化鉻、氧化鉻、焦油顏料、色淀、Red No.2、Red No.3、Red No.102、Red No.201、Yellow No.4、Yellow No.5、Blur No.1、Blur No.2等。
(13)香料植物香料例如芥子油(mustered oil)、橙油、胡椒油、茉莉油、雪松油、菖蒲油、萜品油、橙花油、玫瑰油、桉葉油、梨莓油、檸檬油、日本薄荷油(Japanese menthal oil)和迷迭香油，動物香料例如麝香、麝貓香、海貍香、龍涎香，烴香料例如溴代蘇合香烯(bromostylol)、蒎烯和檸檬油精，醇香料例如芐醇和1-薄荷醇，酯類香料例如乙酸乙酯和水楊酸甲酯，醛類香料例如苯甲醛和水楊醛，酮類香料例如樟腦、麝香酮(muscone)、麝香酮(musk ketone)和1-薄荷酮，醚類香料例如黃樟素，酚類香料例如百里酚，內酯類香料，酸類香料例如苯基乙酸，和氮化合物類香料例如吲哚等。
(14)UV-射線阻斷劑苯基酮系列例如ASL-24、Cyasorb UV-9和Uvinul M-40，苯甲酸系列例如Salol，吡咯系列例如Tinuvin P，腈系列例如Uninul N-35，脲系列例如Ancour UA，對氨基酸系列例如Neo HeliopanGive tan F、2-羥基-4-甲氧基苯基酮、對氨基苯甲酸辛基二甲酯和對甲氧基肉桂酸乙基己酯，水楊酸系列，苯并呋喃系列，香豆素系列和吡咯系列等。
(15)防腐殺菌劑酸例如苯甲酸、水楊酸、二氫乙酸、山梨酸和硼酸及其鹽，酚例如苯酚、氯甲酚、氯二甲酚、異丙基甲基苯酚、間苯二酚、鄰-苯基苯酚、對-氧基苯甲酸酯、苯氧基乙醇、百里酚、扁柏酚和噻克索酮，鹵化雙酚例如六氯苯和2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚，酰胺化合物例如三氯二苯脲、鹵代烴和單乙醇酰胺十一碳烯酸酯，季銨化合物例如氯化芐烷銨、烷基溴化異喹啉、苯索氯銨和十六烷基氯化吡啶，兩性表面活性劑例如月桂基-二(氨乙基)甘油、2-吡啶硫醇-1-氧化物鋅鹽、葡糖酸、氯雙己咪唑(chlorohexydine)、二硫化四甲秋蘭姆N-三氯甲基硫代-4-環己烯-1，2-二羧基酰亞胺和氯丁醇等。
(16)抗氧劑去甲二氫愈創木酸、藥用愈創木(guaiacum officinalis)、沒食子酸丙酯、丁羥基茴香醚、二丁羥基甲苯(BHT)、生育酚(維他命E)、2，2’-亞甲基雙(4-甲基-6-叔丁基)苯酚等。
(17)螯合劑乙二胺四乙酸鹽、焦磷酸鹽、六偏磷酸鹽、檸檬酸、酒石酸、葡糖酸等。
(18)UV-射線散射劑氧化鈦、高嶺土和滑石。
(19)pH調節劑堿性物質例如堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物，伯、仲或叔烷基胺，或者伯、仲或叔鏈烷醇胺，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氨、氨水、三乙醇胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、三異丙醇胺、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺和聚乙醇胺，另外的酸例如檸檬酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、鹽酸、硝酸、蘋果酸和磷酸，以及還使用酸性或堿性聚合物，這些包括例如海藻酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、淀粉-丙烯酸接枝聚合物、聚丙烯酸、乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物、乙酸乙烯酯-(甲基)丙烯酸共聚物、聚乙烯基磺酸、聚衣康酸、苯乙烯-馬來酸酐共聚物和丙烯酰胺-丙烯酸共聚物。
(20)其它穩定劑、填料、防腐劑、增塑劑、軟化劑、變質抑制劑等。
皮膚貼片的制備方法在通過使用根據本發明的用于皮膚貼片的粘合劑制備皮膚貼片中，在將相應的原料混合之后將它們以溶膠狀態澆鑄在合適的模具中，在模具中通過交聯將它們模塑，或者在交聯之后通過使用合適的模制機、制表機等將凝膠直接制成各種模制品。例如，可以通過適當地選擇性使用例如捏合機、共捏合機、捏合擠出機(kneader ruder)、攪拌勻相混合機、行星齒輪混合機、雙行星齒輪混合機等將原料混合。
為了將用于皮膚貼片的粘合劑形成片材，可以將用于皮膚貼片的粘合劑以合適的量涂覆在支承的一個或兩個表面上，這些支承例如為紙，木質材料，金屬，玻璃纖維，織物(法蘭絨、織造織物、非織造織物等)，合成樹脂(聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯(例如聚對苯二甲酸乙二醇酯)、聚烯烴(例如聚乙烯和聚丙烯)、聚酰胺(例如尼龍6和尼龍66)、聚偏氯乙烯、聚四氟乙烯等)，金屬箔例如鋁箔、橡膠或纖維素衍生物及其模制品(例如具有塑料薄膜的層壓薄膜)、片材(薄片)或帶。為了有助于得到的片狀皮膚貼片用粘合劑的保存，優選將用硅氧烷處理或者用類似的其他合適方式處理的隔離片貼在涂覆有皮膚貼片用粘合劑的表面上，或者將未涂覆有皮膚貼片用粘合劑的表面用硅氧烷處理或者用類似的其他合適方式處理以形成可隔離的表面并且然后將其卷起以使其覆蓋住未涂覆凝膠的表面。使用聚乙烯薄膜、聚丙烯薄膜、隔離紙、玻璃紙、聚氯乙烯、聚酯等作為隔離片。
附圖簡述

圖1表示在實施例1和比較例1中獲得的丙烯酸-丙烯酸鈉共聚物的交聯試驗中凝膠強度的老化變化。
圖2表示在實施例2和比較例2中獲得的聚丙烯酸鈉的交聯試驗中凝膠強度的老化變化。
實施本發明的最好方式然后，在下面通過參考實施例來描述本發明，然而，本發明并不限于此。在實施例中，“份”是“質量份”。
丙烯酸鹽基聚合物的制備方法實施例1將丙烯酸、丙烯酸鈉和水裝入2L的可分離燒瓶中。丙烯酸/丙烯酸鈉比例為50/50(摩爾比)。向其中加入作為聚合引發劑的過硫酸銨、作為聚合促進劑的亞硫酸氫鉀和作為鏈轉移劑的次磷酸鈉，并且在20℃的聚合起始溫度下進行聚合10小時。將得到的瓊脂狀凝膠切碎、用乙醇脫水(乙醇脫水后切片中的水含量35％)，在氮氣流下在210℃下通過熱吹將其干燥一整天。
用乙腈水溶液萃取聚合物中的β-羥基丙酸，并且通過HPLC定量測量。使用0.1％磷酸水溶液作為洗脫液并用SHODEX KC-811(由Showa Denko K.K.生產)作為柱在40℃的柱溫度下在218nm下進行UV檢測。結果，β-羥基丙酸為30ppm。
比較例1將丙烯酸、丙烯酸鈉和水裝入2L的可分離燒瓶中。丙烯酸/丙烯酸鈉比例為50/50(摩爾比)。加入作為聚合引發劑的過硫酸銨、作為聚合促進劑的亞硫酸氫鉀和作為鏈轉移劑的次磷酸鈉，并且在20℃的聚合起始溫度下進行聚合10小時。將得到的瓊脂狀凝膠切碎并且在氮氣流下在210℃下通過熱吹干燥一整天。
當以與上述相同的方式定量測量聚合物中β-羥基丙酸的含量時，其為7800ppm。
實施例2將丙烯酸鈉和水裝入2L的可分離燒瓶中。向其中加入作為聚合引發劑的過硫酸銨、作為聚合促進劑的亞硫酸氫鉀和作為鏈轉移劑的次磷酸鈉，并且在10℃的聚合起始溫度下進行聚合15小時。將得到的瓊脂狀凝膠切碎并且在50℃下通過熱吹干燥一整天。
當以與上述相同的方式定量測量聚合物中β-羥基丙酸的含量時，其為110ppm。
比較例2將丙烯酸鈉和水裝入2L的可分離燒瓶中。向其中加入作為聚合引發劑的過硫酸銨、作為聚合促進劑的亞硫酸氫鉀和作為鏈轉移劑的次磷酸鈉，并且在10℃的聚合起始溫度下進行聚合15小時。將得到的瓊脂狀凝膠切碎并且在200℃下通過熱吹干燥一整天。
當以與上述相同的方式定量測量聚合物中β-羥基丙酸的含量時，其為8600ppm。
實施例3通過水相聚合反應聚合丙烯酸鈉-N-乙烯基乙酰胺共聚物(共聚比丙烯酸鈉/N-乙烯基乙酰胺＝40/60質量比)。將得到的瓊脂狀凝膠(水含量75％)在200℃下通過熱吹干燥一整天并且形成為粉末。然后，通過使用氣態二氧化碳的超臨界流體將粉末純化。將由Showa Tansan Co.，LTD生產的超臨界CO2萃取裝置(標準型)用于純化。純化前β-羥基丙酸的濃度為6700ppm。
作為處理條件，將100g聚合物裝入500mL萃取器中并且使1000NL氣態二氧化碳通過1小時。使其在40℃，30MPa的條件下僅僅通過一次。由于該共聚物是細粉末，因此使氣態二氧化碳從萃取器的上方和下方通過以抑制在壓力上升并且壓力升高至10MPa期間樣品在萃取器中的擴散。在10MPa或更高的壓力下，僅僅使氣態二氧化碳從下方路徑通過。作為降低壓力的條件，將其降低至4Mpa 10-12分鐘(500NL/h-1000NL/h)且將其從4MPa降低至大氣壓5分鐘(500NL/h或更低)。在該處理之后沒有觀察到樣品的膨脹。
當以與上述相同的方式定量測量聚合物中β-羥基丙酸的含量時，其為10ppm。
實施例4通過使用氣態二氧化碳超臨界流體將聚丙烯酸交聯產物(Carbopol934，由NOVEON Inc.生產，粉末)純化。將由Showa Tansan Co.，LTD生產的超臨界CO2萃取裝置(標準型)用于純化。純化前β-羥基丙酸的濃度為5600ppm。
作為處理條件，將30g聚合物裝500mL萃取器中并且使1000NL氣態二氧化碳通過5小時。在40℃、15MPa的條件下加入乙醇作為夾帶劑。使氣體通過兩次。由于該聚合物是細粉末，因此使氣態二氧化碳從萃取器的上方和下方通過以抑制在壓力上升并且壓力升高至10MPa期間樣品在萃取器中的擴散。在10MPa或更高的壓力下，僅僅使氣態二氧化碳從下方路徑通過。作為降低壓力的條件，將其降低至4MPa 10-12分鐘(500NL/h-1000NL/h)且將其從4MPa降低至大氣壓5分鐘(500NL/h或更低)。在該處理之后沒有觀察到樣品的膨脹。
當以與上述相同的方式定量測量聚合物中β-羥基丙酸的含量時，其為350ppm。
交聯試驗1使用在實施例1中得到的丙烯酸-丙烯酸鈉共聚物(0.2％的水溶液，粘度450mPa·s)和在比較例1中得到的丙烯酸-丙烯酸鈉共聚物(0.2％的水溶液，粘度463mPa·s)，并且通過以下共混物和配制劑進行交聯試驗。
丙烯酸-丙烯酸鈉共聚物 16份甘油120份酒石酸 0.8份干燥的氫氧化鋁凝膠 1.6份水 240份 將聚丙烯酸鈉聚合物(16g)、甘油(120g)和干燥的氫氧化鋁凝膠(1.6g)的液態分散體加入到水(240g)和酒石酸(0.8g)的混合溶液中并捏合，直到它們勻化。在將得到的溶膠模塑并且緊密密封之后，將其在約20℃下老化10天。測量凝膠強度作為評價交聯程度的參數。即，通過使用數字測力計(DFG-0.2K，由NIDEC-SHIMPO CORPORATION生產)和專門用于其的試驗臺根據卡片張力計的原理測量。操作軸(由鋁制成)是10mm直徑和12mm高的圓桿，移動距離為30mm，移動速度為5mm/秒。通過以溶膠狀態澆鑄到由樹脂制成的樣品瓶中來進行凝膠化并且在n＝3下測量。
根據上述測量方法的凝膠強度測量值與根據手指接觸的功能試驗之間的關系如下所示。
表1

結果示于圖1中。從圖1中可以看出，具有高含量β-羥基丙酸(鹽)的比較例1的聚合物表現出緩慢的凝膠化速率(交聯程度的進展程度)。
交聯試驗2使用在實施例1中得到的聚丙烯酸鈉(0.2％的水溶液，粘度560mPa·s)和在比較例2中得到的聚丙烯酸鈉(0.2％的水溶液，粘度551mPa·s)，并且通過以下共混物和配制劑進行交聯試驗。
聚丙烯酸鈉 16份甘油120份乳酸 1.6份甘油醛(glycinal) 0.4份水 240份[配制劑]將聚丙烯酸鈉聚合物(16g)、甘油(120g)和甘油醛(glycinal)(0.4g)的液態分散體加入并且與水(240g)和乳酸(1.6g)的液態混合物混合并捏合，直到它們勻化。在將得到的溶膠模塑并且緊密密封之后，將其在約20℃下老化10天。以與交聯試驗1中相同的方式測量凝膠強度。結果示于圖2中。可以看出，具有高含量的β-羥基丙酸(鹽)的比較例2的聚合物表現出緩慢的凝膠化速率(交聯程度的進展程度)。
工業實用性由于根據本發明的丙烯酸鹽基聚合物含有較少含量的β-羥基丙酸(鹽)，因此在該聚合物中的羧基與鋁之間的交聯反應可以穩定地進行，可以制得具有穩定的形狀保持性、粘附性和藥物經皮吸收性的皮膚貼片。
權利要求
1.一種用于皮膚貼片的粘合劑，其包含含有5mol％或更多的丙烯酸(鹽)作為單體單元的丙烯酸鹽基聚合物，其中根據聚合物的固含量，β-羥基丙酸(鹽)的含量為5,000ppm或更少。
2.根據上述權利要求1的用于皮膚貼片的粘合劑，其使用其中重復單元由式(1)、(2)和(3)表示的丙烯酸鹽基聚合物 其中M表示NH4+或堿金屬，X表示除了式(1)和(2)之外的不飽和單體單元，(1)/(2)的比例為100/0-0/100(摩爾比)并且(1)和(2)的總和/(3)為100/0-5/95。
3.根據上述權利要求2的用于皮膚貼片的粘合劑，其中M是鈉，重復單元(1)和(2)的比例為(1)/(2)＝20/80-80/20(摩爾比)，并且不包含重復單元(3)。
4.根據上述權利要求1的用于皮膚貼片的粘合劑，其中該丙烯酸鹽基聚合物是分子內交聯的。
5.根據上述權利要求1的用于皮膚貼片的粘合劑，其中丙烯酸鹽基聚合物是丙烯酸鈉-N-乙烯基乙酰胺共聚物。
6.一種制備根據上述權利要求1-5任一項的用于皮膚貼片的粘合劑的方法，其中包括將丙烯酸鹽基聚合物控制到40-160℃或更低的溫度下的干燥步驟。
7.制備根據上述權利要求1-5任一項的用于皮膚貼片的粘合劑的方法，其中包括將丙烯酸鹽基聚合物干燥的步驟，并且在干燥步驟之前將丙烯酸鹽基聚合物中的水含量控制到40％或更少。
8.根據上述權利要求7的制備用于皮膚貼片的粘合劑的方法，其中包括在干燥步驟之前預先用水溶性有機溶劑將丙烯酸鹽基聚合物脫水的脫水步驟。
9.根據上述權利要求6-8任一項的制備用于皮膚貼片的粘合劑的方法，其中包括通過將β-羥基丙酸(鹽)與亞臨界流體和/或超臨界流體接觸而降低β-羥基丙酸(鹽)含量的步驟。
10.根據上述權利要求9的制備用于皮膚貼片的粘合劑的方法，其中亞臨界流體和/或超臨界流體是二氧化碳。
11.一種用于皮膚貼片的粘合劑組合物，其包含0.1-20質量％的根據上述權利要求1-5任一項的用于皮膚貼片的粘合劑、0.01-20質量％的鋁化合物，和1-99.89質量％的水。
全文摘要
本發明提供一種用于皮膚貼片的粘合劑，該粘合劑包含其中重復單元由式(1)、(2)和(3)表示、含有5mol％或更多的由式(1)表示的丙烯酸(鹽)作為單體單元的丙烯酸鹽基聚合物并且具有穩定的形狀保持性、粘附性和藥物經皮吸收性；其制備方法；以及包含該用于皮膚貼片的粘合劑、鋁化合物和水的用于皮膚貼片的粘合劑組合物。其中M表示NH
文檔編號A61L15/44GK1950474SQ20058001362
公開日2007年4月18日 申請日期2005年4月26日 優先權日2004年4月27日
發明者石井徹彌 申請人:昭和電工株式會社