含有氰基吡咯的環狀氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯聯芳基以及其制備方法

專利名稱：含有氰基吡咯的環狀氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯聯芳基以及其制備方法
背景技術：
本發明涉及用于制備環狀氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯化合物的方法。
用于制備含有氰基吡咯的環狀氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯聯芳基的方法已經公開在美國專利號6,509,334、6,566,358、6,436,929、6,407,101和6,562,857中。這種化合物可用作孕酮受體(PR)調節劑，其在藥學上可用于各種適應癥，所述適應癥包括避孕、治療和/或預防不正常流血、子宮肌層纖維瘤、子宮肌瘤、子宮內膜異位、良性前列腺肥大、多囊卵巢綜合癥、癌、腺癌、家畜發情期的同步化和刺激攝入食物。
當前用于制備在6-位被溴取代基取代的環狀氨基甲酸酯的方法需要至少三個步驟并且需要昂貴的試劑，包括1，1-羰基二咪唑和1，1-硫代羰基二咪唑。
環狀氨基甲酸酯到環狀硫代氨基甲酸酯的轉化另外需要使用硫化劑的第四步驟。這些方法通常形成各種雜質，包括吡咯硫代酰胺雜質。這些方法還需要使用多個步驟，是昂貴的和麻煩的。
現有技術中需要更加經濟有效的方法來制備環狀氨基甲酸酯和環狀硫代氨基甲酸酯。
發明概述本發明一方面提供了一種用于制備6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或環狀硫代氨基甲酸酯化合物的方法并且該方法包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯反應；(c)將(b)的產物與有機金屬親核試劑反應；和(d)將(d)的產物轉化為6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
本發明另一方面提供了一種用于制備6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯化合物的方法并且該方法包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與鄰氨基苯甲醇或其硝基醇反應；(c)將(b)的產物轉化為6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
本發明另一方面提供了一種用于制備6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯化合物的方法并且該方法包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與鄰氨基苯甲酮或其硝基酮反應；(c)將(b)的產物轉化為6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
本發明另一方面提供了一種用于制備6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物的方法并且該方法包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與溴代鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯反應；(c)將(b)的產物與有機金屬親核試劑反應；和(d)將(c)的產物轉化為6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
本發明再一方面提供了一種用于制備6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物的方法并且該方法包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與溴代鄰氨基苯甲醇或其硝基醇反應；(c)將(b)的產物轉化為6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
本發明另一方面提供了一種用于制備6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯的方法并且該方法包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與溴代鄰氨基苯甲酮或溴代鄰氨基苯甲硝基酮反應；(c)將(b)的產物轉化為6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
本發明另一方面提供了一種用于制備氰基吡咯鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯的方法并且該方法包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與鄰氨基苯甲酸酯反應。
本發明另一方面提供了一種用于制備氰基吡咯鄰氨基苯甲醇或其硝基醇的方法并且該方法包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與鄰氨基苯甲醇或其硝基醇反應，和(c)將(b)的產物與有機金屬親核試劑反應。
本發明另一方面提供了一種用于制備氰基吡咯鄰氨基苯甲酮或其硝基酮的方法并且該方法包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與鄰氨基苯甲酮或其硝基酮反應，和(c)將(b)的產物與有機金屬親核試劑反應。
另一方面，提供了以下化合物 本發明的其它方面和優點在本發明的以下詳細說明和優選實施方案中進一步說明。
發明詳述本發明提供了用于生產環狀氨基甲酸酯和環狀硫代氨基甲酸酯化合物和含氰基吡咯的化合物以及其衍生物的制備方法。特別地，本發明提供了用于制備環狀氨基甲酸酯和環狀硫代氨基甲酸酯化合物和含氰基吡咯的化合物的更加經濟有效的方法。
本發明方法通常包括(a)將任選取代的氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)使(a)的產物與鄰氨基苯甲酸酯、鄰氨基苯甲酸硝基酯、鄰氨基苯甲酮或鄰氨基苯甲硝基酮反應；(c)將(b)的產物轉化為相應的醇；和(d)形成環狀氨基甲酸酯和環狀硫代氨基甲酸酯。如果步驟(b)中包括將(a)的產物與鄰氨基苯甲醇或其硝基醇反應，則步驟(c)可以省略。例如參見方案1，其中Q、Z、M、M′和L定義如下。
方案1 I.定義此處使用的術語“偶聯劑”是指直接或間接地促進兩個或多個化合物(在方案1中描述為M-M′)偶聯的化合物。各種偶聯劑為本領域熟練技術人員所公知并且包括鎂、鋅、硅、錫或硼化合物。理想地，偶聯劑為硼酸三烷基酯例如硼酸三異丙基酯、鹵化鋅例如氯化鋅或溴化鋅、或鹵化鎂例如氯化鎂或溴化鎂。參見國際專利公開號WO03/105860。
此處使用的術語“偶聯基團”是指由偶聯劑產生并且連接到氰基吡咯化合物的取代基(在方案1中描述為M′)。這些基團可以在與其它試劑反應時被替換，例如其它試劑例如上述方案1和以下描述中的鄰氨基苯甲酸酯及其硝基酯和鄰氨基苯甲醇及其硝基醇。本發明中使用的特定偶聯基團依賴于進行的特定反應并且本領域熟練技術人員可以容易地確定。常用偶聯基團包括但不限于鎂、鋅、硅、錫或硼取代基。在一個實施方案中，偶聯基團為硼部分，包括取代硼酸鹽、二取代硼酸鹽、取代硼酸、二取代硼酸、取代硼酸酯、二取代硼酸酯，例如以下列出的酯，以及三鹵硼酸鹽例如三氟硼酸鹽(BF3-)、鹵化鋅、鎂部分、重氮鹽(N2+)、甲苯磺酸鹽(OTs)和銅部分。在另一實施方案中，偶聯基團為硼部分，包括取代硼酸、二取代硼酸、取代硼酸酯、二取代硼酸例如以下列出的硼酸酯、三鹵硼酸鹽例如三氟硼酸鹽(BF3-)、鹵化鋅或鎂部分。
其中R為烷基；并且Ar為芳基二取代硼酸酯此處使用的術語“催化劑”指的是促進兩種化合物偶聯的化合物。催化劑通常包括過渡金屬和連接于其上的一個或多個配體。多種過渡金屬可用于本發明并且尤其包括Pd和Ni金屬。幾種配體可以連接到過渡金屬并且無限制地包括醋酸根、羥基、腈、鹵離子和膦取代基。可用作催化劑的含有這些配體的多種過渡金屬絡合物可購自市場并包括Strem網址上所述的那些。在一個實施方案中，催化劑為四(三苯基膦)合鈀。
此處使用的術語“配體”指的是連接到過渡金屬的取代基。
此處使用的術語“烷基”指的是具有1至約10個碳原子并理想地具有1至約8個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂族烴。此處使用的術語“烯基”指的是具有一個或多個碳碳雙鍵并含有約2至約10個碳原子的直鏈或支鏈烷基。在一個實施方案中，術語烯基指的是具有一個或兩個碳碳雙鍵并具有2至約6個碳原子的烷基。此處使用的術語“炔基”指的是具有一個或多個碳碳三鍵并含有約2至約8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。在一個實施方案中，術語炔基指的是具有一個或兩個碳碳三鍵并具有2至約6個碳原子的烷基。
術語“取代烷基”指的是具有一個或多個取代基的基團，該取代基無限制的包括鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、烷基羧基和芳硫基，所述基團任選地被取代。這些取代基可連接到烷基、烯基或炔基的任何一個碳原子上，條件是連接部分構成穩定的化學部分。
此處使用的術語“芳基”指的是例如6-14個碳原子的芳香體系，其可包括單環或稠合或連接在一起的多個芳環，其中稠合或連接的環的至少一部分形成共軛芳香體系。在一個實施方案中，芳基包括苯基、萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基、菲基、茚基、苯并萘基、芴基和咔唑基。
術語“取代的芳基”指的是被一個或多個取代基取代的芳基，所述取代基包括鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和烷硫基，所述基團可任選被取代基取代。在一個實施方案中，取代的芳基被1至約4個取代基取代。
此處使用的術語“雜芳基”指的是穩定的4-7元單環或9-15元多環雜環，其為飽和的、部分不飽和的或全部不飽和的。雜環具有碳原子和包括氮、氧和硫的雜原子。在一個實施方案中，雜環在環的骨架上具有1-約4個雜原子。在另一實施方案中，當雜環在環的骨架上具有氮或硫原子時，氮或硫原子可被氧化。術語“雜環基”還指基中雜環稠合到芳基環的多環，例如9-15元的雜環。在另一實施方案中，雜環通過雜原子或碳原子連接到芳基環，只要所得的雜環結構是化學穩定的。
各種雜環基為本領域所知并且無限制地包括含氧環、含氮環、含硫環、含有混合雜原子的環、含有稠合雜原子的環以及其組合。含氧環包括但不限于呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、吡喃酮基和二英基；含氮環無限制的包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2-氧代哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮雜基、三嗪基、吡咯烷基和氮雜基環。含硫環無限制地包括噻吩基和二硫雜環戊烯基。含有混合雜原子的環無限制地包括氧雜硫雜環戊烯基、唑基、噻唑基、二唑基、三唑基、二唑基、噻唑基、氧雜硫雜環戊烯基、嗪基、噻嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫雜環庚三烯基和二氮雜基環。含有稠合雜原子的環無限制地包括苯并呋喃基、硫茚、吲哚基、benazazolyl、二氫嘌呤基、吡喃并吡咯基、異吲哚基、吲嗪基、苯并唑基、鄰氨基苯甲基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并二唑基、1，5-二氮雜萘基、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基、苯并嗪基、呫噸基、吖啶基和嘌呤基環。
此處使用的術語“取代的雜環”指的是具有一個或多個包括鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和烷硫基的取代基的雜環基，所述基團可被任選取代。在一個實施方案中，取代的雜環被1至約4個取代基取代。
此處使用的術語“氨基烷基”指的是仲胺和叔胺，其中連接點通過氮原子并且烷基任選被取代。烷基可以相同或不同。
此處使用的術語“鹵素”指的是氯、溴、氟或碘基。
此處使用的術語“烷氧基”指的是O(烷基)，其中連接點通過氧原子并且烷基被任選取代。
此處使用的術語“芳氧基”指的是O(芳基)，其中連接點通過氧原子并且芳基任選被取代。
此處使用的術語“芳硫基”指的是S(芳基)，其中連接點通過硫原子并且芳基被任選取代。
此處使用的術語“烷基羰基”指的是C(O)(烷基)，其中連接點通過羰基的碳原子并且烷基任選被取代。
此處使用的術語“烷基羧基”指的是C(O)O(烷基)，其中連接點通過羧基的碳原子并且烷基被任選取代。
此處使用的術語“離去基團”指的是存在于化合物上并且可被取代的取代基(此處使用術語L表示離去基團)。在本發明中使用的特定離去基團依賴于進行的特定反應并且本領域熟練技術人員可以容易地確定。常用的離去基團無限制地包括鹵離子和磺酸根(OSO2R1)。在一個實施方案中，離去基團為鹵素，例如為溴、氯或碘等，更優選為溴。
此處使用的術語“非親核性的強堿”指的是從分子絡合物中提取氫原子的化合物。在一個實施方案中，非親核性的強堿不與反應中使用的分子絡合物或試劑上的任何其它取代基反應。在另一實施方案中，非親核性的強堿為二異丙基氨基鋰(LDA)。各種非親核性的強堿為本領域熟練技術人員所知并且包括二異丙基胺鹽，例如在http//www.fmclithium.com(the FMC鋰網址)買到的非親核強堿。
此處使用的術語“有機金屬親核試劑”指的是與具有酸性氫原子的化合物反應的化合物。各種有機金屬親核試劑為本領域公知并且包括格利雅試劑和鋰試劑例如烷基鋰試劑。在一個實施方案中，有機金屬親核試劑為格利雅試劑例如R′MgX，其中R′為烷基例如甲基，或R為芳基例如苯酚，并且X為鹵素例如溴或氯。在另一實施方案中，格利雅試劑為甲基溴化鎂，其通常在降低的溫度下以在甲苯和THF混合物中的溶液(例如1.4M溶液)使用。在一個實施方案中，格利雅試劑為甲苯/THF的80∶20-70∶30的混合物或甲苯/THF的約75∶25混合物。降低的溫度通常為-7℃-0℃，然而根據進行的反應和反應條件，也可使用更低或更高的溫度。在另一實施方案中，有機金屬親核試劑為烷基鋰試劑，例如甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰或丁基鋰。
此處使用的術語“純化的”或“純凈的”指的是含有小于約10％雜質的化合物。在一個實施方案中，術語“純化的”或“純凈的”指的是含有小于約5％雜質，小于約2％雜質，或小于約1％雜質的化合物。術語“純化的”或“純凈的”還指的是含有約0％雜質的化合物術語“干燥”指的是除去殘存溶劑或揮發性固體的過程，殘存溶劑包括有機溶劑或水。
此處使用的術語“取代硼酸鹽”指的是具有連接于其上的-B(O-取代基)3基團的化合物，其中取代基與連接到硼原子上的O-原子形成穩定的鍵，并且存在平衡離子(此處用術語CC+表示)以形成穩定的化合物。在一個實施方案中，平衡離子為I或II族堿金屬或堿土金屬，尤其包括鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鈣、鍶或鋇。
此處使用的術語“二取代硼酸鹽”指的是具有連接于其上的-B(O-取代基)2基團的化合物，其中取代基與連接到硼原子上的O-原子形成穩定的鍵，并且存在平衡離子(此處用術語CC+表示)以形成穩定化合物。
此處使用的術語“取代硼酸酯”指的是具有連接于其上的-B(O-取代基)2基團的化合物，其中取代基形成連接到硼原子上的O-原子上的穩定的鍵。
此處使用的術語“二取代硼酸酯”指的是具有連接于其上的-B(O-取代基)基團的化合物，其中取代基與連接到硼原子上的O-原子形成穩定的鍵。
此處使用的術語“取代硼酸”指的是具有連接于其上的-B(OH)2基團的化合物。
此處使用的術語“二取代硼酸”指的是具有連接于其上的-B(OH)基團的化合物。
II.本發明的方法本發明的方法指向制備環狀氨基甲酸酯和環狀硫代氨基甲酸酯化合物，優選含有氰基吡咯取代基的環狀氨基甲酸酯和環狀硫代氨基甲酸酯化合物，以及其衍生物。在一個實施方案中，根據本發明方法制備了含有2-氰基吡咯的環狀氨基甲酸酯和環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一實施方案中，根據本發明制備了具有以下結構的化合物 其中Z相同或不同并且為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA。RA選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
Q相同或不同并且選自H、OH、NH2、CN、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB。RB選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
在另一實施方案中，根據本發明方法制備了下式化合物。
因此可以根據本發明制備5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈和5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈。
在一個實施方案中，下式結構的氰基吡咯與上面定義的偶聯劑反應。下式結構的CN基可以連接到五元環的任意一個碳原子，包括環的2-、3-、4-或5-位。
在另一實施方案中，與偶聯劑一起使用的氰基吡咯為2-氰基吡咯，或為具有下式結構的2-氰基吡咯，其中Q和Z定義如上。在再一實施方案中，氰基吡咯為1-甲基吡咯-2-腈。
在氰基吡咯與偶聯劑的反應后，形成下式結構的化合物，其中Q和Z定義如上。
在一個實施方案中，在氰基吡咯與偶聯劑反應后制備了以下2-氰基吡咯硼酸鹽或其衍生物。在這些化合物中，CC+表示得自非親核性的強堿的平衡陽離子(配對陽離子)，其與堿分子反應而形成穩定的化合物，并且Q、Z和CC定義如上。
在另一實施方案中，根據氰基吡咯與偶聯劑的反應制備了以下2-氰基吡咯硼酸鹽，或其衍生物。
在另一實施方案中，制備了以下取代硼酸、二取代硼酸、氰基吡咯硼酸和二(氰基吡咯)硼酸。這些取代硼酸和二取代硼酸典型地被原位分離并用于其它反應。使用如上所述的硼酸鹽并將硼酸鹽水解來制備取代硼酸和二取代硼酸。參見方案2，其中Q、Z和CC+定義如上。在另一實施方案中，使用水進行水解，水中含有其它試劑包括無機酸例如鹽酸。在又一實施方案中，取代硼酸為(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硼酸。
方案2 在另一實施方案中，根據本發明制備了以下氰基吡咯硼酸和二(氰基吡咯)硼酸，其中Q和Z定義如上。
在另一實施方案中，根據本發明制備了以下氰基吡咯硼酸和二(氰基吡咯)硼酸。
在另一實施方案中，通過將氟化劑和如上所述的硼酸鹽混合，制備了三氟硼酸鹽和氰基吡咯三氟硼酸鹽。可以使用多種氟化劑來制備三氟硼酸鹽，并尤其包括例如氟化氫的試劑，或其包括氟氫化鉀的衍生物。本領域熟練技術人員可以容易地確定合適的氟化劑來實現本發明。
在本發明另一實施方案中，根據本發明可以制備以下三氟硼酸鹽。

可以加入其它化合物以促進氰基吡咯和偶聯劑之間的反應，并且包括包括LDA在內的非親核強堿。本領域熟練技術人員可以容易地選擇偶聯反應中使用的其它試劑。
在氰基吡咯和偶聯劑反應之后，產物與任選取代的鄰氨基苯甲酸酯、鄰氨基苯甲酸硝基酯、鄰氨基苯甲醇、鄰氨基本家硝基醇、鄰氨基苯甲酮或鄰氨基苯鉀硝基酮反應。
(i)氰基吡咯和偶聯劑之間的反應產物可以與任選取代的鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯反應以形成氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲酸酯。合適的是，鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯任選地被離去基團(L)取代并具有以下結構。
其中Q相同或不同并且為H、OH、NH2、CN、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；RC為C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；L為鹵素或OSO2R1；并且R1為CF3、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
理想地，L為鹵素或烷基磺酸根離去基團并且鄰氨基苯甲酸酯另外被氨基或硝基取代。
在另一實施方案中，鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯具有以下結構
其中L、Q和Rc定義如上。
在另一實施方案中，鄰氨基苯甲酸酯為溴代鄰氨基苯甲酸酯或甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸酯。
根據本發明制備的氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯通常具有以下結構 其中Z為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；Q相同或不同并且為H、OH、NH2、CN、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；RC為C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
理想地，根據本發明制備的氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯為下式化合物
在另一實施方案中，根據本發明制備了2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯。
使用例如格利雅試劑或鋰試劑的有機金屬親核試劑，氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲酸酯及其硝基酯可以被轉化為氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲醇或其硝基醇。不受理論所限制，本發明人已經發現了本發明中使用的有機金屬親核試劑優選地加成到氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯的酯基團上，而不是吡咯的不受歡迎的氰基上。
(ii)將氰基吡咯與鄰氨基苯甲酮或其硝基酮偶聯或者，氰基吡咯與偶聯劑的反應產物與任選取代的鄰氨基苯甲酮或其硝基酮反應以形成氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲酮。在一個實施方案中，本發明中使用的鄰氨基苯甲酮或其硝基酮任選地被離去基團(L)取代并可具有以下結構 在另一實施方案中，鄰氨基苯甲酮或其硝基酮具有以下結構
在另一實施方案中，鄰氨基苯甲酮或其硝基酮含有鹵素或烷基磺酸根離去基團。在又一實施方案中，鄰氨基苯甲酮為溴代鄰氨基苯甲酮或1-(2-氨基-5-溴-苯基)乙酮。
根據本發明制備的氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲酮或其硝基酮通常為下式化合物 根據本發明制備的氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲酮或其硝基酮有利的為下式化合物 在另一實施方案中，根據本發明制備了2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯乙酮。
使用例如格利雅試劑或鋰試劑的如上所述的有機金屬親核試劑，氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲酮或其硝基酮可以被轉化為氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲醇或其硝基醇。
(iii)氰基吡咯與鄰氨基苯甲醇或其硝基醇的偶聯或者使用鄰氨基苯甲醇或其硝基醇代替鄰氨基苯甲酸酯、鄰氨基苯甲酸硝基酯、鄰氨基苯甲酮或鄰氨基苯甲硝基酮以形成氰基取代的鄰氨基苯甲醇或其硝基醇。由此，可以避免由氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯到相應氰基吡咯鄰氨基苯甲醇或其硝基醇的轉化。
該方法包括將鄰氨基苯甲醇或其硝基醇與氰基吡咯和偶聯劑的反應產物進行反應。鄰氨基苯甲醇或其硝基醇被離去基團(L)例如鹵素或烷基磺酸酯取代并且任選地被其它取代基例如氨基或硝基取代。在一個實施方案中，反應在催化劑的存在下進行，催化劑尤其為四(三苯基膦)合鈀。
在另一實施方案中，鄰氨基苯甲醇或其硝基醇具有如下結構，其中Z和Q定義如上。
在另一實施方案中，鄰氨基苯甲醇或其硝基醇具有如下結構，其中Z和Q定義如上。
在又一實施方案中，鄰氨基苯甲醇為溴代鄰氨基苯甲醇，其詳述于國際專利出版物WO 00/66570。
通常，根據本發明制備如下結構的氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲醇或其硝基醇 其中Z相同或不同并且選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA。RA選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基。Q相同或不同并且選自H、OH、NH2、CN、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB。RB選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
理想地，根據本發明制備了如下結構的氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲醇或其硝基醇 在另一實施方案中，如下氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲醇為5-[4-氨基-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈。
在鄰氨基苯甲酸硝基酯、鄰氨基苯甲硝基醇或鄰氨基苯甲硝基酮環化之前，其分別必須通過還原轉化為其相應的鄰氨基苯甲酸酯、鄰氨基苯甲醇或鄰氨基苯甲酮。本領域熟練技術人員將能夠選擇合適的還原劑以進行這些還原。多種用于此目的的還原劑是已知的并且無限制地包括R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，VCH Publishers，Inc.，New York，New York，1989中公開的那些，將其通過引用的方式并入此處。
氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲醇由此可轉化為氰基吡咯取代的環狀氨基甲酸酯或環狀硫代氨基甲酸酯化合物。通常使用環化劑進行。各種環化劑為本領域熟練技術人員所公知并且無限制地包括光氣、硫光氣、三光氣、1，1′-羰基二咪唑(CDI)、1，1′-硫代羰基二咪唑(TCDI)、在例如80℃高溫下的二硫化碳、或在堿存在下的二硫化碳，堿例如乙醇化的KOH、NaOH、咪唑、叔胺例如三乙胺，或三苯基膦、聚碳酸酯、氯代甲酸酯，例如氯代甲酸三氯甲基酯或三氯甲硫基氯。
在一個實施方案中，本發明提供了一種用于生產6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或環狀硫代氨基甲酸酯化合物的制備方法，包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物反應以形成氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲醇或其硝基醇；(c)將鄰氨基苯甲硝基醇還原為鄰氨基苯甲醇；(d)將氰基吡咯取代的醇轉化為6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一實施方案中，本發明提供了一種用于生產6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯反應；(c)將(b)的產物與有機金屬親核試劑反應；和(d)將(c)的產物轉化為6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一實施方案中，本發明提供了一種用于生產6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯反應；(c)將(b)的產物與有機金屬親核試劑反應；(d)任選地將氰基吡咯鄰氨基苯甲酸硝基酯轉化為氰基吡咯鄰氨基苯甲酸酯；和(e)將氰基吡咯鄰氨基苯甲酸酯轉化為6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一實施方案中，本發明提供了一種用于生產6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與鄰氨基苯甲醇或其硝基醇反應；和(c)將(b)的產物轉化為6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
在又一實施方案中，本發明提供了一種用于生產6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與鄰氨基苯甲醇或其硝基醇反應；(c)將氰基吡咯鄰氨基苯甲硝基醇還原為氰基吡咯鄰氨基苯甲醇；和(d)將氰基吡咯鄰氨基苯甲醇轉化為6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一實施方案中，本發明提供了一種用于生產6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與鄰氨基苯甲酮或其硝基酮反應；和(c)將(b)的產物轉化為6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
在又一實施方案中，本發明提供了一種用于生產6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與鄰氨基苯甲酮或其硝基酮反應；(c)將氰基吡咯鄰氨基苯甲硝基酮還原為氰基吡咯鄰氨基苯甲酮；和(d)將氰基吡咯鄰氨基苯甲酮轉化為6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一實施方案中，本發明提供了一種用于生產6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與溴代鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯反應；(c)將(b)的產物與有機金屬親核試劑反應；和(d)將(c)的產物轉化為6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
在又一實施方案中，本發明提供了一種用于生產6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與溴代鄰氨基苯甲醇或其硝基醇反應；和(c)將(b)的產物轉化為6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一實施方案中，本發明提供了一種用于生產6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物與溴代鄰氨基苯甲酮或其硝基酮反應；和(c)將(b)的產物轉化為6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一實施方案中，本發明提供了一種用于生產氰基吡咯鄰氨基苯甲酸酯化合物的方法，包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；和(b)使(a)的產物與鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯反應。
在另一實施方案中，本發明提供了一種用于生產氰基吡咯鄰氨基苯甲醇或其硝基醇化合物的方法，包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)使(a)的產物與鄰氨基苯甲酸酯、鄰氨基苯甲酸硝基酯、鄰氨基苯甲酮或鄰氨基苯甲硝基酮反應；和(c)將(b)的產物與有機金屬親核試劑反應。
在又一實施方案中，本發明提供了根據方案3生產6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或環狀硫代氨基甲酸酯化合物的方法，其中取代基R和CC+定義如上。
方案3 III.本發明化合物本發明還提供了可根據本發明制備的新化合物。在一個實施方案中，可根據本發明上述方法制備2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯和5-[4-氨基-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈。
這些化合物可在溶液中原位使用、作為原料分離并且無須進一步純化而使用、或分離并純化以得到純凈化合物。純化可使用本領域熟練技術人員公知的方法，包括色譜，例如薄層色譜法(TLC)和包括高效液相色譜法(HPLC)在內的液相色譜(LC)、萃取、重結晶、洗滌和干燥。
IV.使用本發明化合物的方法本發明的化合物，包括其中間體，是孕酮受體(PR)以調節劑，包括拮抗劑和激動劑，如美國專利號6,509,334、6,566,358、6,436,929、6,407,101和6,562,857所述。本發明化合物在功能模型中作為體內和/或體內PR的調節劑。本發明化合物可用于避孕、治療纖維瘤、子宮內膜異位、乳房、子宮、卵巢和前列腺癌，用于制備其藥劑，以及激素替代治療，包括絕經前夕和絕經后激素替代治療。
本發明化合物可以以由藥學上或生理學上可接受的酸或堿得到的鹽的形式使用。這些鹽包括但不限于以下無機酸或有機酸鹽，無機酸例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸，有機酸例如乙酸、草酸、琥珀酸和馬來酸。其它鹽包括與堿金屬或堿土金屬形成的酯、氨基甲酸酯形式的鹽或其它常規“前藥”形式，堿金屬或堿土金屬例如鈉、鉀、鈣或鎂，當以這種形式給藥時在體內轉化為活性形式。
本發明包括含有一種或多種本發明化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。本發明還包括治療方法，包括向哺乳動物給藥藥學有效量的一種或多種作為孕酮受體調節劑的如上所述化合物，以及本發明化合物在制備用于治療上述病癥的藥劑中的應用。
單獨或組合使用的本發明化合物用于避孕方法和治療和/或預防良性和惡性腫瘤。本發明化合物和藥物組合物的特定應用包括治療和/或預防不正常流血、子宮肌層纖維瘤、子宮肌瘤、子宮內膜異位、良性前列腺肥大、多囊卵巢綜合癥、子宮內膜、卵巢、乳房、結腸、前列腺、垂體癌和腺癌、腦膜瘤以及其它依賴于激素的腫瘤。
本發明化合物的其它應用包括家畜發情期的同步化和刺激攝入食物。
當本發明化合物用于上述應用時，其可以與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑，例如溶劑、稀釋劑等組合，并可以以例如片劑、膠囊、可分散性粉劑、粒劑，或含有例如約0.05-5％懸浮劑的懸浮液、含有例如約10-50％糖的糖漿，以及含有例如約20-50％乙醇的酏劑等形式口服給藥，或者以消毒注射溶液或等滲介質中含有約0.05-5％懸浮劑的懸浮液的形式腸胃外給藥。這些藥物制劑含有例如約25-約90％的活性組分和更加通常在約5-60重量％之間的載體。
使用的活性組分的有效劑量將隨著使用的特定化合物、給藥方式和治療的疾病的嚴重程度而改變。然而在一個實施方案中，當本發明化合物以約0.5-約500毫克/千克動物體重的日劑量給藥，或者每天二到四次分次給藥，或者以緩釋方式持續給藥時，得到了令人滿意的效果。對于大多數哺乳動物，總日劑量為約1-100毫克，或約2-80毫克。適于內服使用的劑型包括與固態或液態藥學上可接受的載體緊密混合的約0.5-約500毫克活性化合物。調節給藥方案以提供最佳治療學效應。例如每天幾次分次劑量或根據治療情況的要求相應減少劑量。
這些活性物質可以口服、靜脈內、肌注或皮下給藥。根據活性組分的特性和所需給藥的特定方式，固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油，例如玉米油、花生油和芝麻油。在制備藥物組合物中使用的常用助劑有利地包括例如增香劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑，例如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
在一個實施方案中，由于易于制備和給藥，使用固態藥物組合物。在另一實施方案中，使用片劑和硬填充或液體填充膠囊。在又一實施方案中，化合物口服給藥。
在另一實施方案中，這些活性物質腸胃外或腹膜內給藥。在另一實施方案中，這些活性化合物作為游離堿或藥學上可接受的鹽的溶液或懸浮液可以在水中，與例如羥丙基纖維素的表面活性劑混合制備。在其它實施方案中，制備了分散體，例如在甘油、液體聚乙二醇以及其在油類中的混合物中制備。在通常的儲存和使用條件，這些制劑含有防腐劑以防止微生物的生長。
適于注射應用的藥物形式包括消毒水溶液或分散體，和用于消毒注射液或分散體一次性制品的消毒粉。在所有情況下，藥物形式是無毒的并且使得液體在某種程度上容易注射。其在制造和儲存條件下穩定，并且防止例如細菌和真菌的微生物的污染作用。載體為溶劑或分散介質，含有例如水、醇(例如甘油、丙二醇和液態聚乙二醇)和其合適的混合物，以及植物油。
以下實施例用于說明本發明而不限制本發明的范圍。本領域熟練技術人員將會認識到雖然在以下實施例中限定了特定試劑和條件，可以在本發明精神和范圍內做出改變。
實施例實施例1-2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯的制備1-甲基吡咯-2-腈(0.106克，1.0毫摩爾)、硼酸三異丙基酯(270微升，1.2毫摩爾)和四氫呋喃(THF-4毫升)在裝有氮氣進口、磁力攪拌器和溫度控制器的50毫升燒瓶中混合。將溶液冷卻到-3℃后，滴加2M LDA溶液(0.6毫升，1.2毫摩爾)并將混合物加熱到環境溫度。依次加入甲苯(5毫升)、四(三苯基膦)合鈀(25毫克)、乙醇(1.6毫升)、碳酸鉀(0.326克)、水(2毫升)和溴代鄰氨基苯甲酸甲酯(0.225克，0.98毫摩爾)。將反應混合物溫和地回流加熱7小時，然后冷卻并用5％鹽酸(HCl)和10％氯化銨淬滅。用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機相用鹽水洗滌、通過硫酸鎂干燥、過濾并蒸發，得到含有2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯的暗的、非常粘的油(0.307克)。
實施例2-5-[4-氨基-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈的制備以類似的制備方法，用1-甲基吡咯-2-腈(0.104克，0.98毫摩爾)、溴代鄰氨基苯甲醇(0.245克，1.1毫摩爾)為起始物在四(三苯基膦)合鈀(32毫克)的存在下偶聯。標準吸收和蒸發后，得到含有氰基吡咯苯胺的玻璃狀物質(0.198克，收率約93％)。
實施例3-6-溴-4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-苯并嗪的制備2-(2-氨基-5-溴苯基)-丙-2-醇(1.028克，4.4毫摩爾)溶于THF(12毫升)，將TCDI(1.087克，6.1毫摩爾)以固體加入以形成渾濁溶液。將混合物攪拌140分鐘后，將其轉入含有5％HCl的分液漏斗。相分離后，用1∶1的乙酸乙酯/THF萃取水相兩次。將合并的有機層用水洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發得到1.081克產物(收率89％)。
實施例4-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1H-吡咯-2-腈和(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1H-吡咯-2-腈的制備將根據實施例2制備的5-[4-氨基-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈溶于THF并加入TCDI或CDI。使用稀鹽酸水溶液萃取，分別得到約當量產量的(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1H-吡咯-2-腈和(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1H-吡咯-2-腈。
實施例5-在1-甲基-1H-吡咯-2-腈的存在下向鄰氨基苯甲酸甲酯中選擇性地加入甲基格利雅試劑將1-甲基吡咯-2-腈(0.302克，2.85毫摩爾)溶于THF(6毫升)。加入鄰氨基苯甲酸甲酯(0.425克，2.81毫摩爾)，然后在約-7℃加入甲基溴化鎂在甲苯/THF 75/25(4毫升，5.6毫摩爾，2當量)中的1.4M溶液。標準在標準的分離和蒸發后，將產物(0.695克)以1-甲基-1H-吡咯-2-腈和2-(2-氨基苯基)丙-2-醇1∶1的混合物形式分離出來。
說明書中提到的所有出版物并入此處作為參考。雖然本發明已經說明了具體實施方案，應當認識到在不理開本發明主旨的范圍內可以做出改變。這些改變落入權利要求的范圍之內。
權利要求
1.一種用于制備6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或環狀硫代氨基甲酸酯化合物的方法，所述方法包括以下步驟(a)將氰基吡咯與偶聯劑反應；(b)將(a)的產物轉化為氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲醇或其硝基醇；(c)將所述的鄰硝基苯甲醇還原成氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲醇；和(d)將氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲醇轉化為6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
2.根據權利要求1的方法，其中氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲醇是通過使(a)的產物與鄰氨基苯甲醇反應而形成的。
3.根據權利要求1的方法，其中氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲醇是通過如下步驟形成的(i)將(a)的產物與鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯反應而形成氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯；和(ii)使所述的氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯與有機金屬親核試劑反應。
4.根據權利要求3的方法，其中所述的鄰氨基苯甲酸酯是溴代鄰氨基苯甲酸酯。
5.根據權利要求1的方法，其中所述的氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲醇是通過如下步驟形成的(i)將(a)的產物與鄰氨基苯甲酮或其硝基酮反應而形成氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲酮或其硝基酮；和(ii)使所述的氰基吡咯取代的鄰氨基苯甲酮或其硝基酮與有機金屬親核試劑反應。
6.根據權利要求1-5中任意一項所述的方法，其中步驟(d)是使用光氣、硫光氣、三光氣、1，1′-羰基二咪唑(CDI)、1，1′-硫代羰基二咪唑(TCDI)、二硫化碳或二硫化碳在堿的存在下進行。
7.根據權利要求1-6中任意一項所述的方法，其中所述氰基吡咯為 其中Z為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；Q為H、OH、NH2、CN、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；并且RB為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
8.根據權利要求1-7中任意一項所述的方法，其中所述氰基吡咯為1-甲基-2-氰基吡咯。
9.根據權利要求1-8中任意一項所述的方法，其中所述偶聯劑為硼酸三烷基酯。
10.根據權利要求1-9中任意一項所述的方法，其中所述硼酸三烷基酯為硼酸三異丙基酯。
11.根據權利要求1-10中任意一項所述的方法，其中所述步驟(a)進一步包括二異丙基氨基鋰。
12.根據權利要求2、6-11中任意一項所述的方法，其中所述鄰氨基苯甲醇或其硝基醇為 其中Z相同或不同并為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；Q相同或不同并且為H、OH、NH2、CN、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；RC為C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；L為鹵素或OSO2R1；并且R1為H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
13.根據權利要求2、6-12中任意一項所述的方法，其中所述鄰氨基苯甲醇被離去基團所取代。
14.根據權利要求3或6-13中任意一項所述的方法，其中所述鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯為 其中Q相同或不同并且為H、OH、NH2、CN、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；RC為C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；L為鹵素或OSO2R1；并且R1為H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
15.根據權利要求3或6-14中任意一項所述的方法，其中所述鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯被離去基團取代。
16.根據權利要求12或14所述的方法，其中所述離去基團為鹵素或烷基磺酸根。
17.根據權利要求3或6-16中任意一項所述的方法，其中所述鄰氨基苯甲酸酯為4-溴-甲基鄰氨基苯甲酸酯。
18.根據權利要求2，6-16中任意一項所述的方法，其中所述鄰氨基苯甲醇為溴代鄰氨基苯甲醇。
19.根據權利要求2，6-16中任意一項所述的方法，其中所述鄰氨基苯甲醇為4-溴-甲基鄰氨基苯甲醇。
20.根據權利要求5或6-13中任意一項所述的方法，其中所述鄰氨基苯甲酮或其硝基酮為 其中Q相同或不同并且為H、OH、NH2、CN、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；L為鹵素或OSO2R1；并且R1為H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
21.根據權利要求20的方法，其中所述鄰氨基苯甲酮為1-(2-氨基-5-溴-苯基)乙酮。
22.根據權利要求3-21中任意一項所述的方法，其中所述有機金屬親核試劑為有機鋰試劑或格利雅試劑。
23.根據權利要求1-22中任意一項所述的方法，其中步驟(b)在催化劑的存在下進行。
24.根據權利要求23的方法，其中所述催化劑為四(三苯基膦)合鈀。
25.根據權利要求1-24中任意一項所述的方法，其中步驟(a)的產物為 其中M′為含硼、鋅、錳或硅的偶聯基團，Z為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；Q為H、OH、NH2、CN、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
26.根據權利要求1-25中任意一項所述的方法，其中步驟(a)的產物為
27.根據權利要求1-25中任意一項所述的方法，其中步驟(a)的產物為(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硼酸。
28.根據權利要求1-25中任意一項所述的方法，其中步驟(a)的產物為 其中R為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基和取代芳基。
29.根據權利要求1-28中任意一項所述的方法，其中步驟(b)的產物為 其中Z相同或不同并且為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；Q相同或不同并且為H、OH、NH2、CN、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；并且RB為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
30.根據權利要求1-29中任意一項所述的方法，其中所述鄰氨基苯甲醇為5-[4-氨基-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈。
31.根據權利要求1-30中任意一項所述的方法，其中所述6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯化合物為 其中Z相同或不同并且為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；Q相同或不同并且為H、OH、NH2、CN、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；并且RB為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
32.根據權利要求1-30中任意一項所述的方法，其中所述6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯化合物為5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈或其藥學上可接受的鹽。
33.根據權利要求1-29中任意一項所述的方法，其中所述6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯化合物為 其中Z相同或不同并且為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；Q相同或不同并且為H、OH、NH2、CN、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；并且RB為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
34.根據權利要求1-30或33中任意一項所述的方法，其中所述6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯化合物為5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氫-2H-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈或其藥學上可接受的鹽。
35.一種用于制備6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或環狀硫代氨基甲酸酯化合物的方法，所述方法包括以下步驟(a)使氰基吡咯、鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯和有機金屬親核試劑反應；(b)將所述的鄰氨基苯甲硝基醇還原為所述的鄰氨基苯甲醇；和(c)將步驟(a)和(b)的鄰氨基苯甲醇轉化為所述6-(氰基吡咯)-環狀氨基甲酸酯或環狀硫代氨基甲酸酯化合物。
36.一種用于制備式(I)的6-(氰基吡咯)-環狀硫代氨基甲酸酯或環狀氨基甲酸酯化合物的方法， 其中Z相同或不同并且為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；每個Q相同或不同并且為H、OH、NH2、CN、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；并且RB為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；所述方法包括a)將下式的氰基吡咯 其中Z和Q定義如上，與偶聯劑M-M′反應以得到下式化合物 其中Z和Q定義如上，并且M′為衍生自M的取代基，和b)使步驟a)的產物與i)下式的鄰氨基苯甲酸酯或其硝基酯 ii)下式的鄰氨基苯甲醇或其硝基醇 iii)下式的鄰氨基苯甲酮或其硝基酮反應 其中式Q和Z定義如上，L為離去基團，并且RC為C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；以得到相應的式A、B、C、D、E或F的化合物； 并且其中產物為式(A)的鄰氨基苯甲酸酯、式(B)的鄰氨基苯甲酸硝基酯、式(E)的鄰氨基苯甲酮、式(F)的鄰氨基苯甲硝基酮，并且將式(A)、(B)、(E)或(F)的化合物與含有Z的有機金屬親核試劑例如格利雅試劑或鋰試劑反應以得到式(C)或(D)化合物；并且將其中得到的式D化合物的硝基還原而得到式(C)化合物，其中NHQ取代基為NH2；并且c)將在步驟b)中制備的式(C)的鄰氨基苯甲醇用氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯形成劑例如光氣、硫光氣、三光氣、1，1′-羰基二咪唑(CDI)、1，1′-硫代羰基二咪唑(TCDI)、二硫化碳、聚碳酸酯或氯代甲酸酯，例如氯代甲酸三氯甲基酯或三氯甲硫基氯環化以得到式(I)化合物。
37.根據權利要求36所述的方法，其中步驟(c)使用光氣、硫光氣、三光氣、1，1′-羰基二咪唑(CDI)、1，1′-硫代羰基二咪唑(TCDI)、二硫化碳或二硫化碳在堿的存在下進行。
38.根據權利要求36或37所述的方法，其中所述氰基吡咯為
39.根據權利要求38所述的方法，其中所述氰基吡咯為1-甲基-2-氰基吡咯。
40.根據權利要求36-39中任意一項所述的方法，其中所述偶聯劑為硼酸三烷基酯。
41.根據權利要求40所述的方法，其中所述硼酸三烷基酯為硼酸三異丙基酯。
42.根據權利要求36-41中任意一項所述的方法，其中所述步驟(a)另外包括二異丙基氨基鋰。
43.根據權利要求36所述的方法，其中L為鹵素或OSO2R1；并且R1為H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
44.根據權利要求36所述的方法，其中Rc為甲基。
45.根據權利要求36或權利要求44所述的方法，其中L為鹵素或OSO2R1；并且R1為H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
46.根據權利要求36-45中任意一項所述的方法，其中所述L為溴。
47.根據權利要求36-46中任意一項所述的方法，其中所述NHQ為NHMe。
48.根據權利要求36-47中任意一項所述的方法，其中所述有機金屬親核試劑為有機鋰試劑或格利雅試劑。
49.根據權利要求36-48中任意一項所述的方法，其中步驟(b)在催化劑的存在下進行。
50.根據權利要求49所述的方法，其中所述催化劑為四(三苯基膦)合鈀。
51.根據權利要求36-48中任意一項所述的方法，其中步驟(a)的產物為
52.根據權利要求36-50中任意一項所述的方法，其中步驟(a)的產物為(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硼酸。
53.根據權利要求36-50中任意一項所述的方法，其中步驟(a)的產物為 其中R為H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基和取代的芳基。
54.根據權利要求1-53中任意一項所述的方法生產的產品。
55.一種化合物，其為2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯。
56.一種化合物，其為5-[4-氨基-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈。
57.一種化合物，其為2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯乙酮。
全文摘要
提供了用于制備式(I)的含有氰基吡咯部分的環狀氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯化合物的方法，Z相同或不同并且為H、C
文檔編號A61K31/538GK1946716SQ200580013271
公開日2007年4月11日 申請日期2005年4月25日 優先權日2004年4月27日
發明者B·K·維爾克 申請人:惠氏公司