專利名稱：氨基－丙醇衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及氨基-丙醇衍生物、它們的制備方法、它們的用途以及包含它們的藥物組合物。
更特別地，本發明提供了游離形式或鹽形式的式I化合物 其中R1是任選地被OH、C1-2烷氧基或1至6個氟原子取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；或C2-6炔基；R2是式(a)、(b)或(c)的基團 其中R6是任選地被環烷基、苯基、雜芳基或雜環殘基取代的C1-12烷基，其中C1-12烷基任選地被一個或多個O或C＝O間斷；并且其中苯基、雜芳基、環烷基和/或雜環殘基可以被1至5個取代基取代，該取代基選自羥基，鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氰基，苯基和被1至5個選自羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氰基的取代基取代的苯基；R7是H、苯基或雜芳基，其中苯基和/或雜芳基獨立地可以被1至5個選自羥基、鹵素、C1-4烷基、被1至5個氟原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、被1至5個氟原子取代的C1-4烷氧基和氰基的取代基取代；X 是O、C＝O、S或鍵；Z 是N或CH；R3是式(d)或(e)的基團 其中Y是CH或CF，R8是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基，Z1是直接的鍵、CH2、CHF、CF2或O，并且R9和R10各自獨立地是H或任選地被1、2或3個鹵原子取代的C1-4烷基；并且R4和R5各自獨立地是H、任選地被1、2或3個鹵原子取代的C1-4烷基或酰基。
烷基或烷基部分可以是直鏈或支鏈的，例如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。鏈烯基可以是例如乙烯基。環烷基可以是例如C3-6環烷基。
酰基可以是殘基W-CO，其中W是C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或苯基C1-4烷基。
鹵素可以是F、Cl或Br，優選為F或Cl。
雜芳基可以是包含1至4個選自N、O和S的雜原子的5至8元芳環，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、唑基、異唑基、噻吩基、噻唑基、噻吩基(thiophenyl)、異噻唑基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。
雜環殘基指的是3至8元、優選為5至8元飽和或不飽和的雜環，包括例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、吖丙啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基。
式I化合物可以以游離形式或鹽形式存在，例如與如無機酸的加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽或硫酸鹽，與有機酸的鹽，例如乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。水合物或溶劑化物形式的式I化合物和其鹽也是本發明的部分。
當式I化合物在分子中具有不對稱中心時，可以獲得多種旋光異構體。本發明也包含對映異構體、外消旋體、非對映異構體以及它們的混合物。例如，連有R1、R3和NR4R5的中心碳原子可以具有R或S構型。具有以下三維構型的化合物是通常優選的 另外，當式I化合物包括幾何異構體時，本發明包括順式化合物、反式化合物以及它們的混合物。類似的考慮也適用于以上提及的存在不對稱碳原子或不飽和鍵的原料，例如，以下說明的式II或式III化合物。
在式I化合物中，單獨地或以任何亞組合優選以下含義1.R1是CH3或CH2-OH；2.R3是式-CH(R8)(OH)或式-CH(R8)(OPO(OR9)(OR10))殘基；3.R4和R5各自是氫；4.X是O或鍵；5.式(a)的XR6是在對位與式I連接的；6.在式(b)的萘基中，XR6是在5位；7.R7是氫、苯基或噻吩基；并且8.R8是甲基、乙基、乙炔基或苯基；9.R9是H；10.R10是H。
本發明也包括制備式I化合物的方法，該方法包括a)除去式II化合物中存在的保護基團 其中R1、R2和R5如上文所定義，R’3是-Y(R8)(OH)，其中Y和R8如上文所定義，并且R’4是氨基保護基團，b)除去式III化合物中存在的保護基團
其中R1、R2、R’4和R5如上文所定義，R”3是式(e’)殘基 其中Y、Z1和R8如上文所定義，并且R’9和R’10各自是可水解的或可氫解的基團或R’9和R’10共同形成二價橋連殘基，該殘基任選地與環(例如苯環)稠合，并且，如果需要，將獲得的游離形式的式I化合物轉化為所需的鹽形式，反之亦然。
保護基團的除去可以根據本領域中公知的方法進行。氨基保護基團的除去可以方便地根據本領域中公知的方法進行，例如，在酸性介質中如應用鹽酸通過水解進行。氨基保護基團的實例是例如在“Protective Groups inOrganic Synthesis”T.W.Greene，J.Wiley&Sons NY，第二版.，第七章，1991以及其中的參考文獻中公開的，例如芐基、對甲氧基芐基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三烷基硅烷基、酰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、三氟乙酰基等。
本發明也包括制備式II化合物的方法，其中X是O或S，該方法包括將式IV化合物烷基化 其中R1、R’3、R’4、R5如上文所定義，并且R’2是式(a’)或(b’)或(c’)或(d’)的基團
其中R7如上文所定義以引入所需的殘基R6。
式IV化合物的烷基化可以根據本領域中公知的方法進行，例如通過親核取代進行，例如通過與烷基化試劑R6-X3反應，其中X3是甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、硝基苯磺酸根(nosylate)或鹵素如氯、溴或碘。烷基化也可以按照Mitsunobu方法(例如在Hughes，Organic Preparationsand Procedures International 28，127-64，1996或D.L.Hughes，Org.React.42，335，1992中公開的)在溶液中或在固相支持合成物上，例如通過將式IV化合物連接到樹脂上進行。或者，可以使用三苯膦或例如與樹脂例如聚苯乙烯鍵合的偶氮二甲酸二乙酯。
在沒有具體描述原料的制備的情況下，這些化合物是已知的或者可以根據與本領域中公知的方法相類似的方法或如下文實施例中所公開的方法制備。用下面的實施例來對本發明進行說明。熔點是未經校正的。
RT ＝室溫DMF＝N，N-二甲基甲酰胺AcOEt ＝乙酸乙酯THF＝四氫呋喃RP-HPLC＝反相高效液相色譜TFA＝三氟乙酸流程
圖1合成概述方法A、B、G和H是本領域公知的，并且可以按照K.Hinterding等人，Synthesis 2003，1667中公開的方法進行。
M可以是本領域公知的應用于醛加成反應的任何金屬或金屬鹽，例如MgCl、MgBr、MgI、Li、Zn、Cu。
PG指保護基團。
[(R)-1-甲酰基-3-(4-庚氧基-苯基)-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的制備
(方法D) 向攪拌的含[(R)-1-羥甲基-3-(4-庚氧基-苯基)-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.98g，5.03mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入N-嗎啉-N-氧化物(884mg，7.54mmol)和四-正丙基過鐐酸銨(177mg，0.50mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時。然后將混合物通過SiO2短柱過濾，用乙醚洗脫。濾液在減壓下濃縮得到標題化合物。該粗產物足夠純，可不經進一步純化直接用于下一步驟。
1H-NMR(CDCl3)9.33(s，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.82-6.76(m，2H)，5.18(br s，1H)，3.92(t，2H)，2.60-2.49(m，1H)，2.44-2.19(m，2H)，2.01-1.93(m，1H)，1.80-1.71(m，2H)，1.55(s，3H)，1.48-1.25(m，17H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝414.2[M+Na]+。
{(R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-1-甲酰基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的制備標題化合物按照以上描述的方法制備(方法D)。
MS(ESI+)m/z＝430.2[M+Na]+，837.5[2M+Na]+ {(R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-1-羥甲基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的制備(方法C) 向攪拌的含[(R)-1-羥甲基-3-(4-羥基-苯基)-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.39mmol)的DMF(2mL)溶液中加入咪唑(1.15g，16.9mmol)和叔丁基二甲基硅烷氯(1.28g，8.49mmol)。反應物在室溫下攪拌6小時。然后將反應混合物傾倒至AcOEt和NaHCO3(飽和水溶液)的二相混合物中。水相用AcOEt萃取兩次。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并且在減壓下濃縮。柱色譜用含3％AcOEt的庚烷洗脫得到{(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，為無色油狀物。
MS(ESI+)m/z＝546.3[M+Na]+，1069.5[2M+Na]+。
向攪拌的含{(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(8.84g，16.8mmol)的乙腈(150mL)溶液中加入H2O(1.52mL，84.3mmol)和Sc(OTf)3(83mg，0.2mmol)。反應物在室溫下攪拌3小時。然后將反應混合物傾倒至AcOEt和NaHCO3(飽和水溶液)的二相混合物中。水相用AcOEt萃取(3次)。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并且在減壓下濃縮。柱色譜用含0％→40％AcOEt的庚烷洗脫得到{(R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-1-羥甲基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，為無色油狀物。
MS(ESI+)m/z＝473.2[M+Na+CH3CN]+，841.3[2M+Na]+。
{(1R，2R)-1-[2-(4-庚氧基-苯基)-乙基]-2-羥基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯和{(1R，2S)-1-[2-(4-庚氧基-苯基)-乙基]-2-羥基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的制備(方法E)
將攪拌的含[(R)-1-甲酰基-3-(4-庚氧基-苯基)-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(380mg，0.97mmol)的乙醚(3mL)溶液冷卻至0℃。加入MeMgBr(1.62mL，3.0M的Et2O，4.9mmol)并且反應物在0℃下攪拌1.25小時。然后將反應混合物傾倒至AcOEt和NH4Cl(飽和水溶液)的二相混合物中。水相用AcOEt萃取(3次)。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并且在減壓下濃縮。柱色譜用含20％AcOEt的庚烷洗脫得到標題化合物的混合物(d.r.＝3∶1)。非對映異構體通過RP-HPLC在ZORBAX Extend C-18柱上分離，用5％→95％CH3CN的水溶液(+0.1％TFA)洗脫。
(1R，2R)1H-NMR(CDCl3)7.10-7.02(m，2H)，6.82-6.77(m，2H)，4.58(br s，1H)，3.92(t，2H)，3.86(d，J＝7Hz，1H)，3.83(d，J＝7Hz，1H)，2.60-2.48(m，2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.79-1.71(m，2H)，1.70-1.61(m，1H)，1.48-1.25(m，20H)，1.25(d，J＝6Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)。[α]25D=-5.4]]>(c＝0.65，CHCl3)。
(1R，2S)1H-NMR(CDCl3)7.11-7.06(m，2H)，6.83-6.78(m，2H)，4.56(br s，1H)，3.92(t，2H)，3.82(d，J＝7Hz，1H)，3.78(d，J＝7Hz，1H)，2.63(dt，J＝5Hz，12Hz，1H)，2.48(dt，J＝5Hz，12Hz，1H)，2.15(dt，J＝5Hz，12Hz，1H)，1.95(dt，J＝5Hz，12Hz，1H)，1.78-1.70(m，2H)，1.70-1.25(m，17H)，1.19(d，J＝7Hz，3H)，1.15(s，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)。[α]25D=-8.0]]>(c＝1.0，CHCl3)。
{(1S，2S)-1-[2-(4-庚氧基-苯基)-乙基]-2-羥基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯和{(1S，2R)-1-[2-(4-庚氧基-苯基)-乙基]-2-羥基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的制備標題化合物按照以上描述的方法制備(方法E)。
(1S，2S)1H-NMR(CDCl3)7.10-7.02(m，2H)，6.82-6.77(m，2H)，4.58(br s，1H)，3.92(t，2H)，3.86(d，J＝7Hz，1H)，3.83(d，J＝7Hz，1H)，2.60-2.48(m，2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.79-1.71(m，2H)，1.70-1.61(m，1H)，1.48-1.25(m，20H)，1.25(d，J＝6Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)。[a]25D=+5.3]]>(c＝0.65，CHCl3)。
(1S，2R)1H-NMR(CDCl3)7.11-7.06(m，2H)，6.83-6.78(m，2H)，4.56(br s，1H)，3.92(t，2H)，3.82(d，J＝7Hz，1H)，3.78(d，J＝7Hz，1H)，2.63(dt，J＝5Hz，12Hz，1H)，2.48(dt，J＝5Hz，12Hz，1H)，2.15(dt，J＝5Hz，12Hz，1H)，1.95(dt，J＝5Hz，12Hz，1H)，1.78-1.70(m，2H)，1.70-1.25(m，17H)，1.19(d，J＝7Hz，3H)，1.15(s，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)。[a]25D=+9.5]]>(c＝1.2，CHCl3)。
((1R，2R)-1-{2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙基}-2-羥基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯和((1S，2R)-1-{2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙基}-2-羥基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的制備標題化合物按照以上描述的方法制備(方法E)。
MS(ESI+)m/z＝869.4[2M+Na]+。
{(1R，2R)-2-羥基-1-[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的制備(方法F) 向攪拌的含((1R，2R)-1-{2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙基}-2-羥基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(19mg，0.045mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入HF(0.2mL，40％溶液)，并且反應物在室溫下攪拌3.5小時。然后將反應混合物傾倒至AcOEt和NaHCO3(飽和水溶液)的二相混合物中。水相用AcOEt萃取(3次)。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并且在減壓下濃縮。柱色譜用含30％AcoEt的庚烷洗脫得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)7.03(d，J＝9Hz，2H)，6.72(d，J＝9Hz，2H)，4.58(br s，1H)，3.80(q，J＝6Hz，1H)，2.62(dt，J＝5Hz，13Hz，1H)，2.46(dt，J＝5Hz，13Hz，1H)，2.19(dt，J＝5Hz，13Hz，1H)，1.95(dt，J＝5Hz，13Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.20(d，J＝7Hz，3H)，1.15(s，3H)。
實施例1(2R，3R)-3-氨基-5-(4-庚氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-醇 將{(1R，2R)-1-[2-(4-庚氧基-苯基)-乙基]-2-羥基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.074mmol)溶解于飽和的含HCl的甲醇溶液中。溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下去除溶劑后，化合物通過與Et2O研磨而純化并且獲得其鹽酸鹽。
1H-NMR(CDCl3)8.12(br s，3H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，6.72(d，J＝9Hz，2H)，4.60(br s，1H)，4.07-4.00(m，1H)，3.85(t，J＝7Hz，2H)，2.79-2.70(m，2H)，1.97-1.88(m，2H)，1.77-1.61(m，2H)，1.47-1.23(m，11H)，1.20(d，J＝6Hz，3H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝308.2[M+H]+。
實施例2(2S，3R)-3-氨基-5-(4-庚氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-醇 標題化合物應用適當的原料按照實施例1中描述的方法制備。化合物從二烷中凍干得到白色、無定形粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)7.79(br s，3H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，5.39(d，J＝5Hz，1H)，3.90(t，J＝7Hz，2H)，3.72-3.63(m，1H)，2.65-2.45(m，2H)，1.81(dt，J＝4Hz，13Hz，1H)，1.70-1.58(m，3H)，1.42-1.22(m，8H)，1.20(s，3H)，1.11(d，J＝7Hz，3H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝308.2[M+H]+。
實施例3(2S，3S)-3-氨基-5-(4-庚氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-醇 標題化合物應用適當的原料按照實施例1中描述的方法制備。化合物通過用Et2O處理而純化并且獲得其鹽酸鹽。
1H-NMR(CDCl3)8.12(br s，3H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，6.72(d，J＝9Hz，2H)，4.60(br s，1H)，4.07-4.00(m，1H)，3.85(t，J＝7Hz，2H)，2.79-2.70(m，2H)，1.97-1.88(m，2H)，1.77-1.61(m，2H)，1.47-1.23(m，11H)，1.20(d，J＝6Hz，3H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝308.2[M+H]+。
實施例4(2R，3S)-3-氨基-5-(4-庚氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-醇 標題化合物應用適當的原料按照實施例1中描述的方法制備。化合物從二烷中凍干得到白色、無定形粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)7.79(br s，3H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，5.39(d，J＝5Hz，1H)，3.90(t，J＝7Hz，2H)，3.72-3.63(m，1H)，2.65-2.45(m，2H)，1.81(dt，J＝4Hz，13Hz，1H)，1.70-1.58(m，3H)，1.42-1.22(m，8H)，1.20(s，3H)，1.11(d，J＝7Hz，3H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝308.2[M+H]+。
實施例5(3R，4R)-4-氨基-6-(4-庚氧基-苯基)-4-甲基-己-3-醇 向攪拌的含{(1R，2R)-1-[2-(4-庚氧基-苯基)-乙基]-2-羥基-1-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.06mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入TFA(0.3mL)。溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下去除溶劑后，殘留物從二烷中凍干得到標題化合物，為其三氟乙酸鹽，白色、無定形粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)7.69(br s，3H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，5.41(d，J＝6Hz，1H)，3.90(t，J＝7Hz，2H)，3.35-3.22(m，1H)，2.60-2.45(m，2H)，1.81(dt，J＝4Hz，13Hz，1H)，1.70-1.44(m，5H)，1.40-1.25(m，11H)，0.92(t，J＝7Hz，3H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝322.2[M+H]+。
實施例6(3S，4R)-4-氨基-6-(4-庚氧基-苯基)-4-甲基-己-3-醇
標題化合物應用適當的原料按照實施例5中描述的方法制備。化合物從二烷中凍干得到白色、無定形粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)7.66(br s，3H)，7.10-7.04(m，2H)，6.85-6.80(m，2H)，5.45(br s，1H)，3.89(t，J＝7Hz，2H)，3.40-3.25(m，1H)，2.60-2.40(m，2H)，1.80(dt，J＝4Hz，13Hz，1H)，1.70-1.61(m，4H)，1.52-1.42(m，1H)，1.40-1.19(m，8H)，1.12(s，3H)，0.92(t，J＝7Hz，3H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝322.2[M+H]+。
實施例7(1R，2R)-2-氨基-4-(4-庚氧基-苯基)-2-甲基-1-苯基-丁-1-醇 標題化合物應用適當的原料按照類似實施例1中描述的方法制備。產物通過RP-HPLC(ZORBAX Extend C-18)純化，用5％→95％CH3CN的水溶液(+0.1％TFA)洗脫。化合物從二烷中凍干得到白色、無定形粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)7.70(br s，3H)，7.41-7.30(m，5H)，7.05-6.99(m，2H)，6.82-6.78(m，2H)，6.40(br s，1H)，4.66(s，1H)，3.88(t，J＝7Hz，2H)，2.67-2.41(m，2H)，1.70-1.59(m，4H)，1.40-1.20(m，8H)，1.11(s，3H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝370.2[M+H]+。
實施例8(1S，2R)-2-氨基-4-(4-庚氧基-苯基)-2-甲基-1-苯基-丁-1-醇 標題化合物應用適當的原料按照實施例1中描述的方法制備。化合物從二烷中凍干得到白色、無定形粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)7.90(br s，3H)，7.40-7.28(m，5H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，6.79(d，J＝9Hz，2H)，6.40-6.36(m，1H)，4.70-4.65(m，1H)，3.88(t，J＝7Hz，2H)，3.33-3.28(m，1H)，2.60-2.40(m，2H)，1.89-1.78(m，1H)，1.69-1.61(m，2H)，1.45-1.20(m，11H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝370.2[M+H]+。
實施例9(R)-4-氨基-6-(4-庚氧基-苯基)-4-甲基-己-1-炔-3-醇 在-78℃下，向攪拌的含三甲基甲硅烷基乙炔(0.18mL，1.27mmol)的THF(18mL)溶液中加入正丁基鋰(0.49mL，2.5M的環己烷溶液)。5分鐘后，加入含[(R)-1-甲酰基-3-(4-庚氧基-苯基)-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.51mmol)的THF(2mL)溶液并且反應物在-78℃攪拌5小時。之后，去除冷卻并且反應物在室溫下攪拌16小時。然后將反應混合物傾倒至AcOEt和NaHCO3(飽和水溶液)的二相混合物中。水相用AcOEt萃取(3次)。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并且在減壓下濃縮。柱色譜用含8％→45％AcOEt的庚烷洗脫得到(R)-5-乙炔基-4-[2-(4-庚氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-唑烷-2-酮以及其C5差向異構體。
向攪拌的含(R)-5-乙炔基-4-[2-(4-庚氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-唑烷-2-酮的乙醇(1mL)溶液中加入NaOH(1mL，1M水溶液)。混合物在回流溫度下加熱20小時。然后將反應混合物傾倒至AcOEt和NaHCO3(飽和水溶液)的二相混合物中。水相用AcOEt萃取(3次)。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并且在減壓下濃縮。產物通過RP-HPLC(ZORBAX Extend C-18)純化，用5％→95％CH3CN的水溶液(+0.1％TFA)洗脫得到標題化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)7.70(br s，3H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，6.78(d，J＝9Hz，2H)，4.53(br s，1H)，3.89(t，J＝7Hz，2H)，2.70-2.57(m，2H)，2.53(s，1H)，2.11-1.92(m，2H)，1.73(qt，J＝7Hz，2H)，1.50-1.21(m，11H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝318.2[M+H]+。
實施例10(R)-4-氨基-6-(4-庚氧基-苯基)-4-甲基-己-1-炔-3-醇(實施例9的C3差向異構體)標題化合物應用適當的原料按照實施例9中描述的方法制備。產物通過RP-HPLC(ZORBAX Extend C-18)純化，用5％→95％CH3CN的水溶液(+0.1％TFA)洗脫得到標題化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)7.85(br s，3H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，6.79(d，J＝9Hz，2H)，4.52(br s，1H)，3.90(t，J＝7Hz，2H)，2.75-2.50(m，3H)，2.23-2.12(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.75(qt，J＝7Hz，2H)，1.50-1.23(m，11H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝318.2[M+H]+。
實施例11(2S，3R)-3-氨基-5-(6-戊氧基-萘-2-基)-3-甲基-戊-2-醇 標題化合物應用適當的原料按照實施例1中描述的方法制備。化合物從二烷中凍干得到白色、無定形粉末。
1H-NMR(MeOD)7.82(t，J＝8Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.45(dd，J＝1Hz，8Hz，1H)，7.32(d，J＝2Hz，1H)，7.22(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)，4.69(s，3H)，4.20(t，J＝7Hz，2H)，3.95(q，J＝7Hz，1H)，2.95(t，J＝9Hz，2H)，2.25-2.13(m，1H)，2.07-1.91(m，3H)，1.68-1.50(m，7H)，1.38(d，J＝8Hz，3H)，1.10(t，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝330.2[M+H]+。
實施例12(2R，3R)-3-氨基-5-(6-戊氧基-萘-2-基)-3-甲基-戊-2-醇 標題化合物應用適當的原料按照實施例1中描述的方法制備。化合物從二烷中凍干得到白色、無定形粉末。
1H-NMR(MeOD)7.68(t，J＝8Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.30(dd，J＝1Hz，8Hz，1H)，7.16(d，J＝2Hz，1H)，7.08(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)，4.55(s，3H)，4.08(t，J＝7Hz，2H)，3.88(q，J＝7Hz，1H)，2.90-2.71(m，2H)，2.09-1.99(m，1H)，1.92-1.78(m，3H)，1.55-1.39(m，4H)，1.32(s，3H)，1.25(d，J＝8Hz，3H)，0.95(t，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝330.2[M+H]+。
實施例13(2S，3R)-3-氨基-3-甲基-5-[4-(5-苯基-戊氧基)-苯基]-戊-2-醇
標題化合物應用適當的原料按照實施例1中描述的方法制備。化合物從二烷中凍干得到白色、無定形粉末。
1H-NMR(MeOD)7.28-7.10(m，7H)，6.88-6.80(m，2H)，4.60(br s，3H)，3.95(t，J＝7Hz，2H)，3.70(q，J＝7Hz，1H)，2.70-2.59(m，4H)，2.04-1.92(m，1H)，1.85-1.66(m，5H)，1.55-1.45(m，2H)，1.38(s，3H)，1.25(d，J＝7Hz，3H)。MS (ESI+)m/z＝356.2[M+H]+。
實施例14(2R，3R)-3-氨基-3-甲基-5-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-戊-2-醇 標題化合物應用適當的原料按照實施例1中描述的方法制備。化合物從二烷中凍干得到白色、無定形粉末。
1H-NMR(MeOD)7.28-7.08(m，7H)，6.86-6.80(m，2H)，4.57(br s，3H)，3.98-3.92(m，2H)，3.82(q，J＝7Hz，1H)，2.70-2.53(m，4H)，1.94-1.86(m，1H)，1.82-1.71(m，5H)，1.26(s，3H)，1.21(d，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝342.3[M+H]+。
實施例15(2S，3R)-3-氨基-3-甲基-5-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-戊-2-醇 標題化合物應用適當的原料按照實施例1中描述的方法制備。化合物從二烷中凍干得到白色、無定形粉末。
1H-NMR(MeOD)7.27-7.08(m，7H)，6.84-6.80(m，2H)，4.58(br s，3H)，3.97-3.92(m，2H)，3.72(q，J＝7Hz，1H)，2.70-2.54(m，4H)，1.91-1.84(m，1H)，1.80-1.75(m，4H)，1.74-1.67(m，1H)，1.28(s，3H)，1.20(d，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝342.2[M+H]+。
實施例16(2S，3R)-3-氨基-5-[4-(2-聯苯-4-基-乙氧基)-苯基]-3-甲基-戊-2-醇 標題化合物應用適當的原料按照實施例1中描述的方法制備。化合物從二烷中凍干得到白色、無定形粉末。
1H-NMR(MeOD)7.64-7.55(m，4H)，7.47-7.38(m，4H)，7.36-7.30(m，1H)，7.17-7.12(m，2H)，6.90-6.85(m，2H)，4.60(br s，3H)，4.22(t，J＝7Hz，2H)，3.73(q，J＝7Hz，1H)，3.11(t，J＝7Hz，2H)，2.68-2.58(m，2H)，1.93-1.83(m，1H)，1.78-1.67(m，1H)，1.28(s，3H)，1.22(d，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝390.2[M+H]+。
實施例17(2R，3R)-3-氨基-5-[4-(2-聯苯-4-基-乙氧基)-苯基]-3-甲基-戊-2-醇 標題化合物應用適當的原料按照實施例1中描述的方法制備。化合物從二烷中凍干得到白色、無定形粉末。
1H-NMR(MeOD)7.67-7.58(m，4H)，7.50-7.40(m，4H)，7.39-7.33(m，1H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，6.90(d，J＝9Hz，2H)，4.60(br s，3H)，4.23(t，J＝7Hz，2H)，3.82(q，J＝7Hz，1H)，3.16(t，J＝7Hz，2H)，2.72-2.56(m，2H)，1.93(dt，J＝5Hz，14Hz，1H)，1.77(dt，J＝5Hz，14Hz，1H)，1.28(s，3H)，1.26(d，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝390.3[M+H]+。
實施例18磷酸單-[(1R，2R)-2-氨基-4-(4-庚氧基-苯基)-1，2-二甲基-丁基]酯 將{(1R，2R)-2-(二叔丁氧基-磷酰基氧基)-1-[2-(4-庚氧基-苯基)-乙基]-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.067mmol)溶解于飽和的含HCl的甲醇(5mL)溶液中并且在室溫下攪拌24小時。溶劑在減壓下蒸發。從二烷/H2O(3∶1)中凍干得到標題化合物，為白色、無定形粉末。
1H-NMR(MeOD)7.14(d，J＝8Hz，2H)，6.82(d，J＝8Hz，2H)，4.46-4.40(m，1H)，3.92(t，J＝7Hz，2H)，2.73(dt，J＝5Hz，14Hz，1H)，2.57(dt，J＝5Hz，14Hz，1H)，2.00(dt，J＝4Hz，14Hz，1H)，1.82(dt，J＝4Hz，14Hz，1H)，1.76-1.69(m，2H)，1.50-1.27(m，14H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)。MS (ESI+)m/z＝388.2[M+H]+，776.4[2M+H]+。
實施例19磷酸單-[(1S，2R)-2-氨基-4-(4-庚氧基-苯基)-1，2-二甲基-丁基]酯 標題化合物應用適當的原料按照實施例18中描述的方法制備。化合物從二烷中凍干得到白色、無定形粉末。
1H-NMR(MeOD)7.13(d，J＝8Hz，2H)，6.83(d，J＝8Hz，2H)，4.38-4.31(m，1H)，3.93(t，J＝7Hz，2H)，2.70-2.58(m，2H)，2.02-1.94(m，1H)，1.88-1.79(m，1H)，1.78-1.70(m，2H)，1.48-1.27(m，14H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝388.2[M+H]+，776.4[2M+H]+。
實施例20磷酸單-[(1R，2R)-2-氨基-1，2-二甲基-4-(6-戊氧基-萘-2-基)-丁基]酯 標題化合物應用適當的原料按照實施例18中描述的方法制備。化合物從二烷中凍干得到白色、無定形粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)7.71-7.63(m，2H)，7.60(s，1H)，7.33(d，J＝9Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.10-7.04(m，1H)，4.33-4.21(m，1H)，4.03(t，J＝7Hz，2H)，2.88-2.60(m，2H)，1.84-1.67(m，4H)，1.47-1.30(m，4H)，1.22(s，3H)，1.18(d，J＝7Hz，3H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)。MS(ESI+)m/z＝432.1[M+Na]+。
游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物表現出有價值的藥理學性質，例如淋巴細胞再循環調節性質，例如如在體外和體內試驗中所說明的，因此它們適合用于治療。
A.體外如在以下測定中所測定的，式I化合物對于各個人S1P受體具有結合親合性。
1-磷酸鞘氨醇(S1P)受體的情況用人S1P受體EDG-1(S1P1)、EDG-3(S1P3)、EDG-5(S1P2)、EDG-6(S1P4)和EDG-8(S1P5)試驗了化合物的激動劑活性。通過對化合物誘導的GTP[γ-35S]與膜蛋白的結合進行定量來評價功能受體活化，所述的膜蛋白是由穩定表達適當的人S1P受體的轉染的CHO或RH7777細胞制備的。所用的測定技術是SPA(閃爍親近測定法)。簡言之，將DMSO溶解的化合物連續稀釋并在50mM Hepes、100mM NaCl、10mM MgCl2、10μMGDP、0.1％無脂肪BSA和0.2nM GTP[γ-35S](1200Ci/mmol)存在下加入到SPA-珠(Amersham-Pharmacia)固定的表達S1P受體的膜蛋白(10-20μg/孔)中。在96孔微量滴定板中于室溫下孵育120分鐘后，通過離心步驟分離未結合的GTP[γ-35S]。由TOPcount讀板儀(Packard)定量由膜結合的GTP[γ-35S]引發的SPA珠的發光。用標準曲線擬合軟件計算EC50。在該測定中，式I化合物對S1P1受體的結合親合性＜50nM。
B.體內血淋巴細胞消減將式I化合物或媒介物通過管飼法口服施用于大鼠。在第1天尾部采血以進行血液監測，得到各個基線值，并且在施用后2、6、24、48和72小時尾部采血以進行血液監測。在該測定中，當以0.03-3mg/kg的劑量施用時，式I化合物消減外周血淋巴細胞。例如，獲得以下結果外周血淋巴細胞消減大于50％。
實施例10.07mg/kg，口服，6小時后實施例120.4mg/kg，口服，6小時后實施例130.5mg/kg，口服，6小時后實施例140.1mg/kg，口服，6小時后實施例150.6mg/kg，口服，6小時后實施例170.2mg/kg，口服，6小時后因此，式I化合物可用于治療和/或預防淋巴細胞相互作用介導的疾病或病癥，例如在移植中，如細胞、組織或器官的同種異體移植物或異種移植物的急性或慢性排斥反應或移植物功能延遲恢復(delayed graftfunction)、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病例如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發性硬化、重癥肌無力、I型或II型糖尿病和與其相關的病癥、脈管炎、惡性貧血、舍格倫綜合征、眼色素層炎、銀屑病、格雷夫斯眼病(Graves opthalmopathy)、斑禿等、變應性疾病例如變應性哮喘、特應性皮炎、變應性鼻炎/結膜炎、變應性接觸性皮炎、任選地伴有潛在異常反應的炎性疾病例如炎性腸病、克隆病或潰瘍性結腸炎、內源性哮喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動脈粥樣硬化、骨關節炎、刺激性接觸性皮炎以及另外的濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫學介導的病癥的皮膚表征、炎性眼病、角膜結膜炎、心肌炎或肝炎、缺血/再灌注損傷例如心肌梗死、中風、腸局部缺血、腎衰竭或出血性休克、外傷性休克、血管生成、阿爾茨海默病、癌癥例如乳腺癌、T細胞淋巴瘤或T細胞白血病、感染性疾病例如中毒性休克(例如超抗原誘導的)、敗血癥性休克、成人呼吸窘迫綜合征或病毒性感染例如AIDS、病毒性肝炎、慢性細菌性感染或老年性癡呆。細胞、組織或實體器官移植的實例包括例如胰島、干細胞、骨髓、角膜組織、神經元組織、心、肺、心肺聯合、腎、肝、腸、胰腺、氣管或食管。對于以上用途，所需劑量當然將根據施用方式、待治療的具體疾病和所需的效果而變化。
一般而言，表明以約0.03-2.5mg/kg體重的日劑量全身性施用時可獲得滿意的結果。在較大的哺乳動物例如人中，適用的日劑量在約0.5mg至約100mg范圍內，該日劑量可以方便地例如以每天不超過4次的分劑量施用或以緩釋形式施用。對于口服施用而言，適合的單位劑量形式包含約0.1-50mg活性成分。
式I化合物可以通過任何常規途徑施用，特別是腸道施用，例如口服施用，例如以片劑或膠囊劑的形式腸道施用；或非腸道施用，例如以可注射溶液劑或混懸劑的形式非腸道施用；局部施用，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳劑的形式局部施用；或以鼻用形式或栓劑形式施用。包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物以及至少一種可藥用的載體或稀釋劑的藥物組合物可以用常規方法通過與可藥用的載體或稀釋劑混合來制備。
優選地，其中R3是式(d)基團的式I化合物，即式1.1化合物，口服施用，并且優選地具有R，R構型(如圖1所示)。優選地，其中R3是式(e)基團的式I化合物，即式1.2化合物，非腸道施用，并且優選地具有S，R構型(如圖1所示)。
圖1.式1.1和1.2化合物優選的構型式I化合物可以以游離形式或可藥用鹽形式，例如上述的可藥用鹽形式施用。該類鹽可以用常規方法制備并且具有與游離化合物相同級別的活性。
根據前述內容，本發明還提供了1.1在需要這類治療的受試者中預防或治療如上所述的淋巴細胞介導的病癥或疾病的方法，該方法包括對所述的受試者施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽；1.2在需要這類治療的受試者中預防或治療如上所述的急性或慢性移植排斥反應或T-淋巴細胞介導的炎性或自身免疫性疾病的方法，該方法包括對所述的受試者施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽；2.例如在以上1.1或1.2項下所述的任意一種方法中用作藥物的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物。
3.藥物組合物，例如在以上1.1或1.2項下所述的任意一種方法中使用的藥物組合物，其包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物以及可藥用的稀釋劑或載體。
4.用于制備在以上1.1或1.2項下所述的任意一種方法中使用的藥物組合物的式I化合物或其可藥用鹽。
式I化合物可以作為唯一的活性成分被施用，或者與例如作為輔藥的其它藥物聯合施用，所述的其它藥物例如免疫抑制或免疫調節劑或其它抗炎劑，例如用于治療或預防同種異體移植物或異種移植物的急性或慢性排斥反應或炎性或自身免疫性病癥的上述藥物；或化療劑，例如抗惡性細胞增殖劑。例如，式I化合物可以與以下藥物組合使用鈣調磷酸酶抑制劑，例如環孢菌素A、FK506或ISATX247；mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA93、biolimus 7或biolimus 9；具有免疫抑制性質的子囊菌素，如ABT281、ASM981等；皮質類固醇；環磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；來氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸或其鹽，例如鈉鹽；麥考酚酸嗎乙酯；15-去氧斯潘格寧或免疫抑制同系物、類似物或其衍生物；免疫抑制單克隆抗體，如白細胞受體例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86或其配體的單克隆抗體；其它免疫調節化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突變體的胞外結構域，例如至少與非CTLA4蛋白序列結合的CTLA4或其突變體，例如CTLA4Ig(例如稱為ATCC 68629)或其突變體的胞外部分的重組結合分子，例如LEA29Y；粘附分子抑制劑，如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或化療劑，例如紫杉醇、吉西他濱、順鉑、阿霉素或5-氟尿嘧啶；或抗感染劑。
當式I化合物與其它免疫抑制/免疫調節、抗炎、化療或抗感染治療聯合施用時，共同施用的免疫抑制、免疫調節、抗炎、化療或抗感染化合物的劑量當然將根據所用的共同施用藥物的類型(例如它是甾類化合物還是鈣調磷酸酶抑制劑)、所用的具體藥物、待治療的癥狀等而變化。根據上述內容，本發明在另一方面還提供了5.如上所定義的方法，其包括共同施用，例如以并行或相繼方式共同施用治療有效的無毒量的式I化合物和至少一種第二種藥物，例如免疫抑制、免疫調節、抗炎、化療或抗感染藥物，例如上文所述的那些。
6.藥物組合，如藥盒，其包含a)第一種藥物，其是本文所公開的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，和b)至少一種聯用藥物，例如免疫抑制、免疫調節、抗炎、化療或抗感染劑。該藥盒可以包含關于其施用的說明書。
本文所用的術語“共同施用”或“組合施用”等意指包括將所選擇的治療劑施用于單個患者，并且旨在包括其中各物質不一定通過相同的施用途徑或在相同時間進行施用的治療方案。
本文所用的術語“藥物組合”意指通過將一種以上的活性成分相混合或組合而得到的產品，它包括活性成分的固定組合和非固定組合。術語“固定組合”意指活性成分，例如式I化合物與聯用藥物以單一實體或劑量的形式被同時施用于患者。術語“非固定組合”意指活性成分，例如式I化合物與聯用藥物作為分開的實體被同時、并行或者無特定時間限制地相繼施用于患者，其中所述施用在患者體內提供了治療有效水平的兩種化合物。后者也適用于雞尾酒療法(cocktail therapy)，例如施用3種或更多種活性成分。
權利要求
1.游離形式或鹽形式的式I化合物 其中R1是任選地被OH、C1-2烷氧基或1至6個氟原子取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；或C2-6炔基；R2是式(a)、(b)或(c)的基團 其中R6是任選地被環烷基、苯基、雜芳基或雜環殘基取代的C1-12烷基，其中C1-12烷基任選地被一個或多個O或C＝O間斷；并且其中苯基、雜芳基、環烷基和/或雜環殘基可以被1至5個取代基取代，該取代基選自羥基，鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氰基，苯基和被1至5個選自羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氰基的取代基取代的苯基；R7是H、苯基或雜芳基，其中苯基和/或雜芳基獨立地可以被1至5個選自羥基、鹵素、C1-4烷基、被1至5個氟原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、被1至5個氟原子取代的C1-4烷氧基和氰基的取代基取代；X是O、C＝O、S或鍵；Z是N或CH；R3是式(d)或(e)的基團 其中Y是CH或CF，R8是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基，Z1是直接的鍵、CH2、CHF、CF2或O，并且R9和R10各自獨立地是H或任選地被1、2或3個鹵原子取代的C1-4烷基；并且R4和R5各自獨立地是H、任選地被1、2或3個鹵原子取代的C1-4烷基或酰基。
2.根據權利要求1中所述的化合物，其中R1是CH3或CH2-OH；R3是式-CH(R8)(OH)或式-CH(R8)(OPO(OR9)(OR10))殘基，R4和R5各自是氫；X是O或鍵；式(a)的XR6是在對位與式I連接的；在式(b)的萘基中，XR6在5位；R7是氫、苯基或噻吩基；并且R8是甲基、乙基、乙炔基或苯基；R9是H；并且R10是H。
3.根據權利要求1或2中所述的化合物，其中該化合物選自(2R，3R)-3-氨基-5-(4-庚氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-醇；(2S，3R)-3-氨基-5-(4-庚氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-醇；(2S，3S)-3-氨基-5-(4-庚氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-醇；(2R，3S)-3-氨基-5-(4-庚氧基-苯基)-3-甲基-戊-2-醇；(3R，4R)-4-氨基-6-(4-庚氧基-苯基)-4-甲基-己-3-醇；(3S，4R)-4-氨基-6-(4-庚氧基-苯基)-4-甲基-己-3-醇；(1R，2R)-2-氨基-4-(4-庚氧基-苯基)-2-甲基-1-苯基-丁-1-醇；(1S，2R)-2-氨基-4-(4-庚氧基-苯基)-2-甲基-1-苯基-丁-1-醇；(R)-4-氨基-6-(4-庚氧基-苯基)-4-甲基-己-1-炔-3-醇；(R)-4-氨基-6-(4-庚氧基-苯基)-4-甲基-己-1-炔-3-醇；(2S，3R)-3-氨基-5-(6-戊氧基-萘-2-基)-3-甲基-戊-2-醇；(2R，3R)-3-氨基-5-(6-戊氧基-奈-2-基)-3-甲基-戊-2-醇；(2S，3R)-3-氨基-3-甲基-5-[4-(5-苯基-戊氧基)-苯基]-戊-2-醇；(2R，3R)-3-氨基-3-甲基-5-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-戊-2-醇；(2S，3R)-3-氨基-3-甲基-5-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-戊-2-醇；(2S，3R)-3-氨基-5-[4-(2-聯苯-4-基-乙氧基)-苯基]-3-甲基-戊-2-醇；(2R，3R)-3-氨基-5-[4-(2-聯苯-4-基-乙氧基)-苯基]-3-甲基-戊-2-醇；磷酸單-[(1R，2R)-2-氨基-4-(4-庚氧基-苯基)-1，2-二甲基-丁基]酯；磷酸單-[(1S，2R)-2-氨基-4-(4-庚氧基-苯基)-1，2-二甲基-丁基]酯；磷酸單-[(1R，2R)-2-氨基-1，2-二甲基-4-(6-戊氧基-萘-2-基)-丁基]酯。
4.根據權利要求1至3中任意一項所述的用作藥物的游離形式或可藥用鹽形式的化合物。
5.藥物組合物，該藥物組合物包括根據權利要求1至3中任意一項所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物以及可藥用的稀釋劑或載體。
6.根據權利要求1至3中任意一項所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物或根據權利要求5中所述的藥物組合物在制備用于治療或預防淋巴細胞介導的疾病或病癥的藥物中的用途。
7.根據權利要求1至3中任意一項所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物或根據權利要求5中所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預防T-淋巴細胞介導的急性或慢性炎性疾病或病癥、自身免疫性疾病、急性或慢性移植物排斥反應、癌癥或感染性疾病的藥物中的用途。
8.藥物組合物，該藥物組合物包括根據權利要求1至3中任意一項所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物，以及另一種選自免疫抑制、免疫調節、抗炎、化療、抗增殖和抗感染劑的藥物。
9.制備根據權利要求1或權利要求2中所述的式I化合物的方法，該方法包括a)除去式II化合物中存在的保護基團 其中R1、R2和R5如權利要求1和權利要求2中所定義，R’3是-Y(R8)(OH)，在該式中，Y和R8如權利要求1和權利要求2中所定義，并且R’4是氨基保護基團，b)除去式III化合物中存在的保護基團 其中R1、R2和R5如權利要求1和權利要求2中所定義，R’4是H或氨基保護基團，R”3是式(e’)殘基 其中Y、Z1和R8如權利要求1和權利要求2中所定義，并且R’9和R’10各自是可水解的或可氫解的基團或R’9和R’10共同形成二價橋連殘基，該殘基任選地與環稠合，并且，如果需要，將獲得的游離形式的式I化合物轉化為所需的鹽形式，反之亦然。
10.在需要這類治療的受試者中治療或預防T-淋巴細胞介導的病癥或疾病的方法，該方法包括對所述的受試者施用有效量的根據權利要求1至3中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽。
11.式II化合物或其鹽 其中R1、R2和R5如權利要求1和權利要求2中所定義，并且R’3和R’4如權利要求9中所定義。
12.制備根據權利要求11中所述的式II化合物的方法，其中X是O或S，該方法包括將式IV化合物烷基化 其中R1、R’3、R’4、R5如權利要求1、2和9中所定義，并且R’2是式(a’)或(b’)或(c’)或(d’)的基團 其中R7如權利要求1和2中所定義。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物，在式(I)中，R
文檔編號A61P17/00GK1946679SQ200580012823
公開日2007年4月11日 申請日期2005年5月25日 優先權日2004年5月27日
發明者K·欣特爾丁, K·赫根奧爾, P·努斯鮑默 申請人:諾瓦提斯公司