作為jack3激酶調節劑的新的喹啉－甲酰胺類化合物的制作方法

專利名稱：作為jack3激酶調節劑的新的喹啉－甲酰胺類化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類作為JAK3激酶抑制劑的新的化合物、這些化合物的制備方法、含有它們的藥用組合物以及它們在醫療中的用途。
Janus激酶3(JAK3)是Janus蛋白激酶的家族成員。雖然該家族的其它成員基本上表達于所有的組織中，但是JAK3表達僅限于造血細胞中。這與其通過IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13和IL-15受體經JAK3與這些多鏈受體的共同的γ鏈的非共價結合的信號傳導的基本作用一致。這些細胞因子都具有一種共同的功能，即它們與淋巴細胞的分化和增殖有關。XSCID患者人群被檢查出JAK3蛋白水平的嚴重降低或者通常的γ鏈的遺傳缺陷，這表明免疫抑制應由阻斷通過JAK3途徑的信號引起。動物研究表明JAK3不僅在B-和T-淋巴細胞成熟中起關鍵作用，維持T-細胞功能基本上還需要JAK3。通過這種新機理調節免疫活性可以證明在T-細胞增殖疾病(如移植排斥和自身免疫性疾病)的治療上的用途。
在敲除小鼠中已描述了肥大細胞中JAK3的作用。因此，在由JAK3缺陷小鼠產生的肥大細胞中，IgE/抗原誘發的脫粒和介體的釋放基本降低。JAK3缺陷并不影響體外肥大細胞的增殖，還已證明在JAK3-/-和JAK3+/+肥大細胞中的IgE受體水平和介體(mediator)含量是相同的。因此，JAK3顯示出對IgE激發的肥大細胞的完全響應的必要性。在小鼠系統中已完全確立了肥大細胞激活中JAK3的作用，但是，對于在AR-SCID患者中肥大細胞的功能尚無公開的數據。靶向作用于JAK3提供新的和有效治療肥大細胞介導的過敏反應的基礎。
迄今已公開的JAK3抑制劑包括喹唑啉類(Sudbeck，E.A.等，Clinical Cancer Res.5(1999)1569-82，WO 00/0202)和吡咯并[2，3-d]嘧啶類(Blumenkopf，T.A.等，WO 99/65909)。具有JAK3抑制活性的4-苯胺基喹啉-3-甲酰胺公開于WO 02/092571中。在WO 00/18761和WO 98/43960中公開聲稱具有激酶抑制活性的取代的喹啉-3-甲腈衍生物。
EP 0 259 174、EP 0 346 208、EP 0 480 052和WO 2004/103998中公開具有其它藥理作用的喹啉衍生物，例如作為抗潰瘍劑、磷酸二酯酶抑制劑或胃酸分泌抑制劑。
本發明提供一種式(I)化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中X是-CHOH或-C＝O；R1和R2可以相同或不同，代表硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羥基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、Y(CR32)pOCOR6，或者R1和R2連接在一起為-OCH2O-或-OCH2CH2O-；R3基團獨立是氫、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基或者鹵素；p是0、1、2、3、4或5；Y是氧、CH2、-OSO2-或NR7；R4和R5各自獨立代表氫或選自下列的基團C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-CO-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)環烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7-(C1-C8)烷基、C3-C8環烷基，所述基團各自可被一或多個羥基、氰基、-CONH2或-CO-(C1-C8)烷氧基任選取代，或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成4-7元飽和或芳族雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環本身可被至少一個選自羥基、C1-C8烷基、＝O、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代，或者R4和R5中之一為氫或C1-C8烷基，而另一個是任選含有另外的氧、硫或氮原子的5-或6-元雜環環系；R6是氫、C1-C8烷基(本身任選被一或多個羥基、氰基、鹵素或氨基取代)、苯基、芐基、-CO(C1-C8)烷基或飽和單環的4-7元環，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，該環本身可被至少一個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、＝O、C1-C8烷基-CO-或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代，其中任何C1-C8烷基任選被一或多個羥基、氰基、鹵素或氨基取代；R7是氫或C1-C8烷基；Ra是氫或C1-C8烷基；Rx選自C1-C8烷基、C3-C8環烷基或包含一或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和單環的4-7元環，其中任何C3-C8環烷基或飽和單環的4-7元環被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素、-CONH2-、C1-C8烷基、(C1-C8烷基)CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基團任選取代，并且任何C1-C8烷基、(C1-C8烷基)CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-基團本身被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素或苯基的取代基任選取代；或者Rx是基團Ar；Ar選自苯基、四氫化萘基、吲哚基、吡唑基、二氫化茚基、1-氧代-2，3-二氫化茚基、吲唑基、二氫異喹啉基、氧代二氫異喹啉基、四氫異喹啉基或氧代四氫異喹啉基，其各自可被一或多個可以相同或不同的選自下列的基團任選取代鹵素、羥基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基(本身被一或多個羥基、疊氮基或氰基或氟原子任選取代)、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12、C1-C8烷基-SR12；R8是氫或C1-C8烷基；R9和R10各自獨立是氫或C1-C8烷基；
R11是氫或C1-C8烷基；R12是氫或選自C1-C8烷基、-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14的基團；n是0-5；R13基團獨立是氫、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、羥基(C1-C8)烷基、氨基或鹵素；R14是氫或選自下列的基團-NR15R16、C1-C8烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、-COOH、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-CONR15R16、-CO(C1-C8烷基)、-CO-O-(C1-C8烷基)或者飽和或不飽和的4-10元環，該環任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，所述基團各自可被一或多個選自下列的基團任選取代羥基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、羥基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基、硝基、-CONH2任選取代)、C1-C8烷氧基、C1-C8羥基烷基、-C＝O、氰基、氨基、硝基、鹵素、C1-C8烷基磺酰基或氨基磺酰基或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子；或者R11和R12與其連接的氮原子一起形成4-10元飽和或不飽和的雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環本身可被一或多個羥基、羥基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基團任選取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH基團或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，并且可被一或多個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷基)-CO-的取代基任選取代；以及R15和R16可以相同或不同，代表氫、C1-C8烷基、-CONH2或-C(NH2)＝NH；
前提是，當Rx是Ar，X是-CO，且R1和R2獨立是硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羥基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、-CH2(CH2)pOCOR6，或者R1和R2連接在一起為-OCH2O-或-OCH2CH2O-，其中各R3基團獨立是氫、C1-C8烷基、羥基或者鹵素，R4和R5各自獨立代表氫或C1-C8烷基，或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成4-7元飽和或芳族雜環環系，該環系任選含有另外的氧、硫或NR6基團，或者R4和R5中之一為氫或C1-C8烷基，而另一個是任選含有另外的氧、硫或氮原子的5-或6-元雜環環系；以及R6選自氫、(C1-C8)烷基、-CO(C1-C8)烷基、羥基取代的(C1-C8)烷基、鹵素取代的(C1-C8)烷基、苯基或芐基時，則Ar選自二氫異喹啉基、氧代二氫異喹啉基、四氫異喹啉基或氧代四氫異喹啉基，其各自可任選被取代，或者Ar是被至少一個選自下列取代基取代的苯基疊氮基取代的C1-C8烷基、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12或C1-C8烷基-SR12，其中R12選自-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14，或者R11和R12與其連接的氮原子一起形成4-10元飽和或不飽和的雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環本身被一或多個羥基、羥基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基團任選取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH基團或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，并且可被一或多個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代，前提是Ar不是被一或多個選自下列基團取代的苯基C1-C8烷基-NR11-C1-C8烷基、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基或C1-C6烷酰基氧基C1-C6烷基。
除另有說明，術語“烷基”當單獨或聯合使用時，指直鏈或支鏈烷基部分。C1-C8烷基具有1-8個碳原子，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基、正己基等。對于單一的烷基，如“丙基”，僅特指直鏈基因，對于單一的支鏈烷基，如“異丙基”，僅特指支鏈基團。
類似地，術語“C1-C8烷氧基”當單獨或聯合使用時，應清楚指直鏈或支鏈的、分別具有1-8個或者1-4個碳原子的基團，包括諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基。
術語“環烷基”當單獨或聯合使用時，指具有3-8個碳原子的飽和脂族基團，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基等。
術語芳基包括苯基和萘基。
C2-C4鏈烯基是例如乙烯基或烯丙基。C2-C4炔基是例如乙炔基或丙炔-2-基。
在此使用的“任選取代的”是指在任何適合的可利用的位置上，被特定的基團任選取代。
“雜原子”是氮、硫或氧原子。當環包括氮原子時，如果必要，它們可被取代以滿足氮的價鍵要求，或者它們可通過該氮原子連接于該結構的其余的部分。氮原子也可以是N-氧化物形式。硫原子可以是S、S(O)或SO2形式。在雜環基環中，-CH2-基團可由-C(O)任選替換。
此處所用的術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
可以任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子的“飽和或不飽和的4-10元環”可以是飽和、部分飽和或不飽和的單環或雙環。該環可以是碳環(是僅具有環碳原子的脂族環)或者是含有4-10個原子的雜環，其中至少一個原子是選自氮、氧和硫的雜原子，并且除另有說明，該環可以是碳或氮連接。適合的碳環的實例包括環丁基、環戊基、環己基和環庚基。適合的4-10元雜環可以是吡啶基、咪唑基、異唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、硫嗎啉基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌嗪基、咪唑并吡咯、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、異吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹啉基(如1，2-二氫喹啉基或1，2，3，4-四氫喹啉基)、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基。因此，應清楚含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和的單環的4-7元環是指含有4-7個原子的雜環，除另有說明，該環可以是碳或氮連接。這些環系的具體實例包括如上所列中包括的吡咯烷基和哌啶基。
“含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的4-7元雜芳環”是完全不飽和的、芳族的單環，其含有4-7個原子，其中至少一個原子是選自氮、氧和硫的雜原子，并且除另有說明，該環可以是碳或氮連接。這些環系的具體實例包括以上給出的吡啶基、咪唑基、異唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基或噻吩基。
應清楚的是將選擇本發明化合物中環上的取代基的數量和性質以避免立體空間上不合要求的組合。
在一具體實施方案中，本發明提供一種式(Ia)化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中X是-CHOH或-C＝O；R1和R2中之一代表硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羥基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、Y(CR32)pOCOR6，或者R1和R2連接在一起為-OCH2O-或-OCH2CH2O-；R3基團獨立是氫、羥基、C1-C8烷氧基或者鹵素；p是0、1、2、3、4或5；Y是氧、CH2、-OSO2-或NR7；R4和R5各自獨立代表氫或選自下列的基團C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)環烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7-(C1-C8)烷基、C3-C8環烷基，所述基團各自可被一或多個羥基、氰基、-CONH2或-CO-(C1-C8)烷氧基任選取代，或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成4-7元、飽和或芳族雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環本身可被至少一個選自羥基、C1-C8烷基、＝O、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代，或者R4和R5中之一為氫或C1-C8烷基，而另一個是任選含有另外的氧、硫或氮原子的5-或6-元雜環環系；R6是氫、C1-C8烷基(本身任選被一或多個羥基、氰基、鹵素或氨基取代)、苯基、芐基、-CO(C1-C8)烷基或飽和單環的4-7元環，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，該環本身可被至少一個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、＝O、C1-C8烷基-CO-或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代，其中任何C1-C8烷基任選被一或多個羥基、氰基、鹵素或氨基取代；R7是氫或C1-C8烷基；Ra是氫或C1-C8烷基；Rx選自C1-C8烷基、C3-C8環烷基或包含一或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和單環的4-7元環，其中任何C3-C8環烷基或飽和單環的4-7元環被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素、-CONH2-、C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基團任選取代，并且任何C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-基團本身被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素或苯基的取代基任選取代；或者Rx是基團Ar；Ar選自苯基、四氫化萘基、吲哚基、吡唑基、二氫化茚基、1-氧代-2，3-二氫化茚基、吲唑基、二氫異喹啉基、氧代二氫異喹啉基、四氫異喹啉基或氧代四氫異喹啉基，其各自可被一或多個可以相同或不同的選自下列的基團任選取代鹵素、羥基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基(本身被一或多個羥基、疊氮基或氰基或氟原子任選取代)、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12、C1-C8烷基-SR12；R8是氫或C1-C8烷基；R9和R10各自獨立是氫或C1-C8烷基；R11是氫或C1-C8烷基；R12是氫或選自C1-C8烷基、-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14的基團；n是0-5之間；R13獨立是氫、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、羥基(C1-C8)烷基、氨基或鹵素；R14是氫或選自下列的基團-NR15R16、C1-C8烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、-COOH、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-CONR15R16、-CO(C1-C8烷基)、-CO-O-(C1-C8烷基)或者飽和或不飽和的4-10元環，該環任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，所述基團各自可被一或多個選自下列的基團任選取代羥基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、羥基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基、硝基、-CONH2任選取代)、C1-C8烷氧基、C1-C8羥基烷基、-C＝O、氰基、氨基、硝基、鹵素、C1-C8烷基磺酰基或氨基磺酰基或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子；或者R11和R12與其連接的氮原子一起形成4-10元、飽和或不飽和的雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環本身可被一或多個羥基、羥基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、羥基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基團任選取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，并且可被一或多個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷基)-CO-的取代基任選取代；以及R15和R16可以相同或不同，代表氫、C1-C8烷基、-CONH2或-C(NH2)＝NH；R1和R2中的另一個是Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6或Y(CR32)pOCOR6，其中至少一個R3是C1-C8烷氧基，或者R4和R5中之一選自任選取代的-CO-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)環烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7(C1-C8)烷基或C3-C8環烷基，或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成一個取代的4-7元、飽和或芳族雜環環系，該環系任選含有另外的氧、硫或NR6基團，或者R6選自-CO(C1-C8)烷基或任選取代的飽和單環的4-7元環，該環系任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，并且該環可被至少一個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基-CO-、＝O或(C1-C8烷氧基)-CO-任選取代，其中任何C1-C8烷基被一或多個羥基、氰基、鹵素或氨基任選取代；
在另一具體實施方案中，本發明提供一種式(Ib)化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中X是-CHOH或-C＝O；R1和R2可以相同或不同，代表硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羥基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、Y(CR32)pOCOR6，或者R1和R2連接在一起為-OCH2O-或-OCH2CH2O-；R3基團獨立是氫、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基或者鹵素；p是0、1、2、3、4或5；Y是氧、CH2、-OSO2-或NR7；R4和R5各自獨立代表氫或選自下列的基團C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-CO-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)環烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7-(C1-C8)烷基、-C3-C8環烷基，所述基團各自可被一或多個羥基、氰基、-CONH2或-CO-(C1-C8)烷氧基任選取代，或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成一個4-7元、飽和或芳族雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環本身可被至少一個選自羥基、C1-C8烷基、＝O、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代，或者R4和R5中之一為氫或C1-C8烷基，而另一個是任選含有另外的氧、硫或氮原子的5-或6-元雜環環系；R6是氫、C1-C8烷基(本身任選被一或多個羥基、氰基、鹵素或氨基取代)、苯基、芐基、-CO(C1-C8)烷基或飽和單環的4-7元環，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，該環本身可被至少一個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、＝O或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代；C1-C8烷基-CO-，其中任何C1-C8烷基任選被一或多個羥基、氰基、鹵素或氨基取代；R7是氫或C1-C8烷基；Ra是氫或C1-C8烷基；Rx選自C1-C8烷基、C3-C8環烷基或包含一或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和單環的4-7元環，其中任何C3-C8環烷基或飽和單環的4-7元環被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素、-CONH2-、C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基團任選取代，并且任何C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-基團本身被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素或苯基的取代基任選取代；或者Rx基團是Ar；Ar選自二氫異喹啉基、氧代二氫異喹啉基、四氫異喹啉基或氧代四氫異喹啉基，其各自可被一或多個可以相同或不同的選自下列的基團任選取代鹵素、羥基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基(本身被一或多個羥基、疊氮基或氰基或氟原子任選取代)、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12、C1-C8烷基-SR12；或者Ar是被至少一個選自下列取代基取代的苯基疊氮基取代的C1-C8烷基、C1-C8烷基-NR11R12a、C1-C8烷基-OR12a、C1-C8烷基-SR12a，其中R12a選自-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14；R8是氫或C1-C8烷基；R9和R10各自獨立為氫或C1-C8烷基；R11是氫或C1-C8烷基；R12是氫或選自C1-C8烷基、-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14；
n是0-5；R13基團獨立是氫、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、羥基(C1-C8)烷基、氨基或鹵素；R14是氫或選自下列的基團-NR15R16、C1-C8烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、-COOH、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-CONR15R16、-CO(C1-C8烷基)、-CO-O-(C1-C8烷基)或者飽和或不飽和的4-10元環，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，所述基團各自可被一或多個選自下列的基團任選取代羥基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、羥基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基團任選取代)、C1-C8烷氧基、C1-C8羥基烷基、-C＝O、氰基、氨基、硝基、鹵素、C1-C8烷基磺酰基或氨基磺酰基或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氰、氧和硫的雜原子；或者R11和R12與其連接的氮原子一起形成一個4-10元、飽和或不飽和的雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環本身可被一或多個羥基、羥基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基團任選取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH基團或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，并且可被一或多個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷基)-CO-的取代基任選取代；以及R15和R16可以相同或不同，代表氫、C1-C8烷基、CONH2或-C(NH2)＝NH；前提是Ar不是被一或多個選自下列基團取代的苯基C1-C8烷基-NR11-C1-C8烷基、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基或C1-C6烷酰基氧基C1-C6烷基。
適合的X是-CHOH或-C＝O，優選-C＝O。
在一實施方案中，Rx選自C1-C8烷基、C3-C8環烷基或包含一或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和單環的4-7元環，其中任何C3-C8環烷基或飽和單環的4-7元環被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素、-CONH2-、C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基團任選取代，并且任何C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-本身被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素或苯基的取代基任選取代。
在一優選的實施方案中，Rx是C3-C8環烷基或包含一或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和單環的4-7元環，所述基團各自按如上所述被任選取代。優選的Rx是如上所述被任選取代的環己基、吡咯烷基或哌啶基。
取代基可以存在于Rx基團的任何位置上，可以存在可相同或不同的一個以上的取代基。當Rx被取代時，優選被1或2個取代基取代。
Rx上的優選的取代基包括C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-，其各自任選被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素、-CONH2、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷氧基)-CO-或苯基的取代基取代。
Rx上的特別優選的取代基包括甲基、乙基、芐基、(CH3)C-O-CO-、-COCN。
在另一實施方案中，Rx是Ar。
適合的Ar選自任選按如上所述取代的苯基、四氫化萘基、吲哚基、吡唑基、二氫化茚基、1-氧代-2，3-二氫化茚基或吲唑基。取代基可以存在于Ar基團的任何合適位置上。可以存在一個以上的取代基，這些取代基可以相同或不同。優選的Ar是任選被取代的二氫異喹啉基、氧代二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、氧代四氫異喹啉基或苯基，最優選苯基。
當Ar是苯基時，其優選被1個以及尤其是2個取代基取代。優選的取代基包括C1-C8烷基，如甲基或乙基，羥基(C1-C8)烷基，如羥基甲基或羥基乙基，或者C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12、C1-C8烷基-SR12，如CH2SR12、CH2OR12或尤其是-CH2NR11R12。
在一優選的實施方案中，Ar是被至少一個選自下列取代基取代的苯基C1-C8烷基-NR11R12a、C1-C8烷基-OR12a、C1-C8烷基-SR12a，其中R12a選自-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14；前提是Ar不是被一或多個選自下列基團取代的苯基C1-C8烷基-NR11-C1-C8烷基、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基或C1-C6烷酰基氧基C1-C6烷基。
在一實施方案中，R11優選是氫。
在另一實施方案中，R12優選是-(CR132)nR14。
R13優選是氫。
R14可以是氫、-NR15R16或C1-C8烷基，但是優選是飽和或不飽和的4-10元環，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，所述基團各自可被一或多個選自下列的基團任選取代羥基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基團任選取代)、C1-C8烷氧基、C1-C8羥基烷基、-C＝O、氰基、氨基、硝基、鹵素、C1-C8烷基磺酰基或氨基磺酰基或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子；在一具體的實施方案中，R11和R12與其連接的氮原子一起形成一個4-10元、飽和或不飽和的雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環本身可被一或多個羥基、羥基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基團任選取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基或-COOH基團或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，并且可被一或多個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代。
Ra是氫或C1-C8烷基，如甲基或乙基。當Ra是C1-C8烷基時，其優選是甲基。
在一實施方案中，Ra是C1-C8烷基，尤其是甲基。
在一具體的實施方案中，Ra是氫。
適合的R1和R2獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羥基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、Y(CR32)pOCOR6；或者R1和R2一起連接為-OCH2O-或-OCH2CH2O-。
在一實施方案中，R1和R2獨立優選代表C1-C8烷氧基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pOCOR6、Y(CR32)pR6。
在一實施方案中，R1和R2中之一或兩者是Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6或Y(CR32)pOCOR6，其中至少一個R3是烷氧基，或者R4和R5中之一選自-CO-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)環烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7-(C1-C8)烷基或-C3-C8環烷基，所述基團各自可被一或多個羥基、氰基、-CONH2或-CO-(C1-C8)烷氧基任選取代，或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成一個4-7元、飽和或芳族雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環系可被至少一個選自羥基、C1-C8烷基、＝O、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-任選取代，或者R6選自-CO(C1-C8)烷基或飽和單環的4-7元環，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，該環本身可被至少一個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代。
在另一實施方案中，R1和R2獨立優選代表甲氧基、乙氧基、-O(CH2)2NR4R5、-O(CH2)3NR4R5、-OR6、-O(CH2)2R6、-N(CR3)2NR4R5、-N(CR3)3NR4R5、-N(CR3)2OR6、-N(CR3)3OR6。
R3各自獨立可以代表氫、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基或者鹵素，但是優選R3各自獨立代表氫或C1-C8烷氧基，如甲氧基或乙氧基。
R4和R5各自獨立優選代表氫或選自C1-C8烷基、-CO(C1-C8)烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-C3-C8環烷基的基團，所述基團各自可按如上所述被任選取代，或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成一個4-7元、取代或未取代的、飽和或芳族雜環環系，該環系任選含有另外的氧、硫或NR6基團。特別優選R4和R5各自獨立代表氫、-CH3、-(CH2)2CN、-COCH3、-COCH(CH3)2、-CH(CH3)2、環丙基、-CO-環丙基、-SO2CH3、-C(＝O)-O-(CH3)3，或者R4和R5一起代表任選取代的哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、1，2，4-三唑基、2，5-二氧代吡咯烷基或2，5-二氧代咪唑烷基。
在一具體的實施方案中，R1和R2都是C1-C8烷氧基，或者R1和R2中之一是C1-C8烷氧基，而另一個是Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、Y(CR32)pOCOR6。
當R1和R2都是C1-C8烷氧基時，其優選是甲氧基或乙氧基。在一具體的實施方案中，R1和R2都是甲氧基或乙氧基。
本發明優選的化合物包括(1)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(2)6，7-二乙氧基-4-{[2-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(3)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(4)6，7-二乙氧基-4-{[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(5)4-{[3-(疊氮基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(6)6，7-二乙氧基-4-{[2-甲基-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(7)4-{[3-({[4-(氨基磺酰基)芐基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(8)4-({2-乙基-3-[(1H-1，2，4-三唑-5-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(9)4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(10)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(11)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基環己基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(12)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-噻吩基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(13)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1H-咪唑-2-基硫代)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(14)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(硫代嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(15)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-噻吩基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(16)4-({2-乙基-3-[(4-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(17)4-[(2-乙基-3-{[4-(羥基甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸鹽，(18)4-({2-乙基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(19)1-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二甲氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基芐基)-1H-咪唑-4-甲酸，(20)4-({3-[(環戊基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(21)4-{[2-乙基-3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(22)4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(23)4-({2-乙基-3-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(24)4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(25)4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(26)4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)芐基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(27)4-({3-[(芐基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(28)4-({2-乙基-3-[(3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(29)4-({2-乙基-3-[(1H-四唑-5-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(30)4-({3-[(5-氨基-1H-四唑-1-基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(31)4-{[2-乙基-3-({[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(32)4-{[2-乙基-3-({[(2S)-2-羥基環己基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(33)4-({2-乙基-3-[(哌啶-4-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(34)4-{[2-乙基-3-({[(1R)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(35)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(36)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(37)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[2-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(38)4-{[3-(1，4’-聯哌啶-1’-基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(39)4-[(3-{[4-(氨基羰基)哌啶-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(40)4-[(3-{[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(41)4-[(3-{[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(42)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(43)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(44)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(45)4-{[3-({[2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基-喹啉-3-甲酰胺，(46)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(47)4-{[3-({[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(48)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(49)4-{[3-({[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(50)4-{[3-({[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(51)4-{[3-({[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(52)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-喹啉-3-甲酰胺，(53)4-({3-[(環戊基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(54)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-喹啉-3-甲酰胺，(55)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]-喹啉-3-甲酰胺，(56)4-{[3-({[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(57)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)-喹啉-3-甲酰胺，(58)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1，3-噻唑烷-3-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(59)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(60)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(61)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(2-噻吩基)芐基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(62)4-{[3-({[4-(氨基磺酰基)芐基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(63)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(64)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(65)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(1-乙基哌啶-3-基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(66)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(67)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(68)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(69)4-({3-[(芐基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(70)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(71)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(72)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(73)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(74)4-({3-[({2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(75)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(76)4-[(3-{[(4-氯芐基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(77)4-[(3-{[(1-芐基哌啶-4-基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(78)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-甲氧基芐基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(79)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-甲氧基芐基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(80)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(81)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)，(82)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-羥基-1-(1H-吲哚-2-基甲基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)，(83)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)，(84)6，7-二乙氧基-4-{2-乙基-3-[(2-羥基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-喹啉-3-甲酰胺，(85)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(86)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羥基-1-(羥基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(87)N-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基芐基)絲氨酸(serinate)甲酯雙(三氟乙酸鹽)，(88)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(89)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(90)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(91)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S，2R)-2-羥基-1-(羥基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(92)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1S)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(93)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基)丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(94)4-{3-[(1-氨基甲酰基-2-羥基-丙基氨基)-甲基]-2-乙基-苯基氨基}-6，7-二乙氧基-喹啉-3-甲酰胺，(95)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[[(1R，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基](甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(96)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(97)4-{[3-({[2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(98)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(99)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(100)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(101)4-[(3-{[(2，3-二羥基丙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(102)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(羥基甲基)苯基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(103)4-{[3-({[(1S)-1-芐基-2-羥基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)，(104)4-{[3-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)，(105)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(106)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(107)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(108)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S，2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(109)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)，(110)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(111)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(112)6，7-二乙氧基-4-{2-乙基-3-[(2-羥基-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)甲基]苯基氨基}-喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(113)4-[(3-{[(2-氰基乙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(114)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(115)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)芐基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(116)(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基芐基)氨基甲酸叔丁基酯，(117)4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(118)4-{[3-(氨基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(119)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-酪氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(120)6，7-二乙氧基-4-{[3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}甲基)-2-甲基苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(121)4-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(122)6，7-二乙氧基-4-({2-甲基-3-[({[(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基]磺酰基}氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(123)4-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(124)4-{[2-乙基-3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(125)4-[(2-乙基-3-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(126)4-({2-乙基-3-[(L-纈氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(127)4-[(3-{[(3-環己基-L-纈氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(128)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-甲硫氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(129)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-脯氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(130)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-蘇氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(131)N～1～-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基芐基)-L-α-谷氨酰胺二(三氟乙酸鹽)，(132)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-纈氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(133)4-({3-[(L-精氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)，(134)4-({3-[(L-丙氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(135)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-絲氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)-喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(136)4-[(3-{[(3-環己基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(137)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4S)-1，3-噻唑烷-4-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(138)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-4-羥基-L-脯氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(139)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(140)N～1～-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基芐基)-L-天冬酰胺二(三氟乙酸鹽)，(141)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2S)-哌啶-2-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(142)4-[(3-{[(3-環己基-D-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(143)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2R)-哌啶-2-基羰基]氨基}甲基)-苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(144)4-{[3-({[(2S)-2-氨基戊-4-烯酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)(145)4-{[3-({[(2S)-氮雜環丁烷-2-基羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(146)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-([(5-甲基-L-正亮氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(147)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-1，3-噻唑烷-4-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(148)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-硝基-D-苯丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二[三氟乙酸鹽)，(149)4-{[3-({[(1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(150)4-{[3-({[(1-氨基環己基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(151)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3R)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(152)4-{[3-({[(2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(153)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(154)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-哌啶-4-基-L-脯氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)，(155)4-[(3-{[(3-氨基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)，(156)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-苯丙氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(157)4-{[3-({[(2S)-2-氨基-4-苯基丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(158)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3S)-哌啶-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(159)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(160)4-{[3-({[(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(161)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(162)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-脯氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(163)4-{[3-({[(2S)-2，5-二氫-1H-吡咯-2-基羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(164)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[甘氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(165)4-{[3-({[2-氨基-4-(甲基亞磺酰基)丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(166)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-呋喃基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(167)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-2-基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)，(168)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-噻吩基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(169)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(1，3-噻唑-4-基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)，(170)4-{[3-({[(2S)-2-氨基-2-環戊基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(171)4-{[3-({[(2S)-2-氨基戊-4-炔酰基(pent-4-ynoyl)]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(172)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-正纈氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(173)4-{[3-({[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(174)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-4-羥基-D-脯氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(175)4-({3-[(β-丙氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(176)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-3-基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)，(177)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-3-基-D-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)，(178)4-{[3-({[N～5～-(氨基羰基)-L-鳥氨酰]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(179)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(5-甲基-D-正亮氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(180)4-[(3-{[(2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基羰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(181)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-異亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(182)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-纈氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(183)4-{[3-({[(1-氨基環戊基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(184)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[異丁酰基(異丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(185)7-{3-[乙酰基(異丙基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(186)6-[2-(乙酰基氨基)乙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(187)6-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(188)6-{2-[乙酰基(異丙基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(189)4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-{2-[異丁酰基(甲基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(190)4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-{2-[異丁酰基(異丙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(191)7-{3-[乙酰基(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(192)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[民丁酰基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(193)7-{3-[乙酰基(環丙基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(194)7-{3-[環丙基(異丁酰基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(195)7-[3-(乙酰基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(196)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-[3-(異丁酰基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(197)6-{2-[(環丙基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(198)6-{2-[(環丙基羰基)(異丙基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(199)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[異丙基(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(200)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}喹啉-3-甲酰胺，(201){3-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]丙基}異丙基氨基甲酸叔丁基酯，(202)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-(3-{異丙基[(異丙基氨基)羰基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(203)7-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(204)6-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(205)7-{3-[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(206)4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，(207)7-{3-[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(208)4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲酰胺，(209)4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲酰胺，(210)6-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-7-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-喹啉-3-甲酰胺，(211)7-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(212)7-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(213)4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(214)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(215)7-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(216)6-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(217)6-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-4-[(4-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(218)6-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-4-[(3-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(219)6-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(220)6-{2-[(2-氰基乙基)氨基]乙氧基}-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(221)6-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(222)6-{3-[(氰基甲基)氨基]丙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(223)6-[3-(氨基甲酰基甲基-氨基)-丙氧基]-4-(2-乙基-苯基氨基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(224)N-[3-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氧基)丙基]甘氨酸甲酯二(三氟乙酸鹽)，(225)7-(3-氰基丙氧基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)，(226)乙酸2-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]乙酯三氟乙酸鹽(鹽)，(227)6-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(228)7-[3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(229)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，(230)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，(231)7-(環戊基氧基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(232)6-(環戊基氧基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(233)1-{3-[(3-(氨基羰基)-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]丙基}-1-甲基吡咯烷碘化物，(234)4-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，(235)4-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，(236)3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基丙烷-2-磺酸酯，(237)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹啉-3-甲酰胺，(238)4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹啉-3-甲酰胺，(239)6-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(240)6-{3-[(2-氰基乙基)氨基]-2-羥基丙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(241)4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-[2-羥基-3-(2-羥基吡咯烷-1-基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(242)4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-(2-羥基-3-哌嗪-1-基丙氧基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(243)6-{[(2R)-3-(環丙基氨基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(244)6-{[(2S)-3-(環丙基氨基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(245)6-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(246)6-{[(2R)-3-(環丙基氨基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(247)6-{[(2S)-3-(環丙基氨基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(248)2-甲基丙酸3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基酯，(249)6，7-二乙氧基-4-[(4-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(250)6，7-二乙氧基-4-[(4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(251)5-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯，(252)6，7-二乙氧基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基氨基)喹啉-3-甲酰胺，(253)4-{[3-(疊氮基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(254)4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(255)4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-7-{3-[異丁酰基(異丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，
(256)4-{[3-(疊氮基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(257)4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(258)4-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6-{3-[乙酰基(環丙基)氨基]-2-羥基丙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(259)6-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(260)6-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(261)6-{[(2S)-3-(環丙基氨基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[2-乙基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(262)氨基{6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基苯基)氨基]喹啉-3-基}甲醇(263)6-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(264)4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲酰胺(265)6-(乙基氨基)-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(266)6-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(267)6-[(3，3-二乙氧基丙基)氨基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(268)[2-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(269){2-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(270)6-{[3-(環丙基氨基)丙基]氨基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(271)4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺(272)6，7-二乙氧基-4-[(2-甲基環己基)氨基}喹啉-3-甲酰胺(273)4-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺(274)4-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺及其任何一種化合物的藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
當本發明化合物含有一或多個不對稱取代的碳原子時，本發明化合物包括所有的立體異構體，包括對映體和非對映體以及其包括外消旋混合物的混和物。互變異構體及其混合物也包括在內。
采用已知的方法(cf.Advanced Organic Chemistry第3版，作者J March，p104-107)，可將消旋體拆分成各對映體。適合的方法包括通過使外消旋體原料與手性輔料反應形成非對映體衍生物，接著通過分離(例如通過層析)所述非對映體，然后斷裂輔料部分。
本發明化合物可以以藥學上可接受的鹽的形式提供。適合的藥學上可接受的鹽包括堿性鹽，如堿金屬鹽(如鈉)、堿土金屬鹽(如鈣或鎂)、有機胺鹽，如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二芐基胺、N，N-二芐基乙胺或氨基酸(如賴氨酸)。另一方面，如果所述化合物堿性足夠強，適合的鹽包括酸加成鹽，如甲磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽以及與磷酸和硫酸形成的鹽。
本發明還提供一種制備如上定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括
(a)使式(II)化合物 其中R1和R2按式(I)中定義或者是其被保護的衍生物，R20是離去基團，與式(III)化合物反應Rx-N(Ra)H(III)其中Rx和Ra按式(I)中的定義或者是其被保護的衍生物，或者(b)為制備式(I)化合物，其中R1和/或R2是Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR3)pCO2R6、Y(CR32)pOR6或Y(CR32)pR6，其中Y是氧，使式(IV)化合物 其中將被轉化為基團Y(CR32)pNR4R5、YCCR32)pCONR4R5、Y(CR3)pCO2R6、Y(CR32)pOR6或Y(CR32)pR6的R1’或R2’是羥基，另一個R1’或R2’與Rx一起按以上方法(a)中定義，與式(V)化合物反應L-(CR32)pR21(V)其中R21是NR4R5、CONR4R5、CO2R6、OR6或R6，R4、R5和R6按式(I)中的定義或者是其被保護的衍生物，并且任選在方法(a)或(b)之后，·除去任何保護基，·將一種式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物，·形成藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在方法(a)中，基團R20是離去基團，如鹵素，尤其是氯。該反應可在惰性溶劑(如DMF)中，在升高溫度(如約100℃)下進行。
在方法(b)中，離去基團L優選是鹵素，尤其是氟。該反應可在堿(如碳酸銫)存在下，在惰性溶劑(如DMF或乙醇)中進行。
式(II)化合物可通過使式(VI)化合物 其中R1、R2和R20按式(II)中定義，與氯化劑(如亞硫酰氯)反應，接著使對應的酰氯與氨反應來制備。
式(VI)化合物可用本領域常規的方法制備。
使用本領域常規的標準方法，可將式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物。
可使用的轉化反應的類型的實例包括通過芳族取代反應引入取代基、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化反應。這些方法的試劑和反應條件是化學領域熟知的，在下列實施例中舉例說明。例如，通過與氯化劑(如亞硫酰氯)反應，可將羥基用氯代基團代替，而該氯代基團本身可進行親核取代反應。另外，可將氯代取代基用疊氮化鈉處理以用疊氮基代替氯代基，而疊氮基可再被還原為氨基。氨基可常規被酰氯或異氰酸酯酰基化，然后通過用適當的酸處理轉化為酰胺。
應清楚某些官能團可能需要用標準保護基保護。官能團的保護和脫保護在例如J.W.F.McOmie編輯，Plenum Press(1973)出版的“Protective Groups in Organic Chemistry”中以及在第三版T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)出版的“Protective Groups inOrganic Synthesis”中描述。
JAK3介導的疾病包括炎癥、免疫性疾病和支氣管肺病。
本發明還涉及一種藥用組合物，該組合物用于(a)治療或預防選自器官移植性排斥、狼瘡、多發性硬化病、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病和糖尿病并發癥、癌癥、哮喘、鼻炎、特應性皮炎、自身免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結腸炎、Crohn氏病、阿爾茲海默氏病、白血病和其它自身免疫性疾病的疾病或病癥，或者(b)抑制哺乳動物(包括人)中蛋白酪氨酸激酶或Janus激酶3(JAK3)，該組合物包括有效作用于這些疾病或病癥的量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
本發明化合物優選用于治療哮喘、類風濕性關節炎和宿主抗移植物排斥/移植排斥。
本發明還涉及一種藥用組合物，該組合物用于(a)治療或預防選自器官移植性排斥、狼瘡、多發性硬化病、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病和糖尿病并發癥、癌癥、哮喘、鼻炎、特應性皮炎、自身免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結腸炎、Crohn氏病、阿爾茲海默氏病、白血病和其它自身免疫性疾病的疾病或病癥，或者(b)抑制哺乳動物(包括人)中蛋白酪氨酸激酶或Janus激酶3(JAK3)，該組合物包括有效作用于這些疾病或病癥的量的單獨的或者與T-細胞免疫抑制劑或抗炎藥聯合的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
本發明還涉及抑制哺乳動物(包括人)中蛋白酪氨酸激酶或Janus激酶3(JAK3)的方法，該方法包括給與該哺乳動物有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
給予的所述化合物的劑量依據相關病征、患者的年齡、體重和性別而變化，并可通過主治醫生確定。該劑量優選在0.1-100mg/kg的范圍。
可將所述化合物以溶液、混懸液、HFA氣霧劑或干粉制劑形式，如在已知的如Turbuhaler的吸入裝置中的制劑，進行局部給藥，如給予肺部和/或呼吸道；或者全身給藥，例如通過以片劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑形式口服給藥，或者諸如以無菌非腸道溶液或混懸液形式非腸道給藥，或者通過諸如以栓劑形式直腸給藥。
可將本發明化合物以其本身形式或以藥用組合物形式給藥，所述藥用組合物包含本發明化合物以及藥學上可接受的稀釋劑、輔助劑或載體。特別優選不含有能引起副作用(如過敏反應)的物質的組合物。
本發明化合物的干粉制劑和加壓HFA氣霧劑可通過口腔或鼻腔吸入給藥。對于吸入給藥，可將所述化合物按要求分散為極細粉末。該分散很好的化合物優選具有物質的平均直徑小于10μm，可將其懸浮于帶有幫助分散的拋射劑混合物中，如C8-C20脂肪酸或其鹽(如油酸)、膽酸鹽、磷脂、烷基糖類、全氟化物或多乙氧基化的表面活性劑或者其它藥學上可接受的分散劑。
本發明化合物還可通過干粉吸入器的途徑給藥。該吸入器可以是單劑量或多劑量吸入器，和可以是呼吸驅動的干粉吸入器。
一種可能是將分散極細的化合物與載體物質，如單、二或多糖、糖醇或其它多元醇相混合。適合的載體是糖，如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇；以及淀粉。另外，可將所述分散極細的化合物通過另一物質包衣。還可將該粉末分配到硬明膠膠囊中，每粒膠囊含有所要求量的活性化合物。
另一種可能是將該分散極細粉末加工成小球，該小球在吸入步驟中破碎。可將這種球化的粉末填充到多劑量吸入器(如已知的Turbuhaler)的藥物儲庫中，該吸入器中劑量單位計量所要求的劑量，然后由患者吸入。用這種系統，在有或無載體物質下，可將活性化合物傳遞給患者。
對于口服給藥，可將活性化合物與輔助劑或載體，如乳糖、糖類、山梨醇、甘露糖醇；淀粉，如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉；纖維素衍生物；粘合劑，如明膠或聚乙烯吡咯烷酮，和/或潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蜂蠟、石蠟等混合，然后壓制成片。如果需要包衣片劑，可將如上所述制備的片芯用濃縮的糖溶液包衣，該糖溶液可含有如阿拉伯膠、明膠、滑石粉、二氧化鈦等。另外，可將所述片劑用溶解于易于揮發的有機溶劑中的適合的多聚物包衣。
為制備軟明膠膠囊，可將所述化合物與諸如植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可含有使用上述片劑中所提及的賦形劑的該化合物的顆粒。還可將該藥物的液體或半固體制劑填充到硬明膠膠囊中。
口服應用的液體制劑可以是糖漿劑或混懸劑形式，例如含有所述化合物、平衡糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物的溶液。這些液體制劑任選可含有著色劑、矯味劑、糖類和/或作為增稠劑的羧甲基纖維素以及本領域技術人員熟知的其它賦形劑。
還可將本發明化合物與其它用于治療上述病癥的化合物聯合給藥。
此處所用的術語“醫學治療”是指包括在人或其它哺乳動物的體內或體外進行的預防、診斷和治療的方案。術語“治療”和“治療上”同上理解。
下列實施例舉例說明本發明。
通用方法除另有說明，所有反應均在室溫、氬氣下，在干燥玻璃儀器中進行。使用的所有溶劑和試劑都是可接受的。用Merck硅膠60(0.040-0.063mm)進行制備硅膠層析。制備HPLC使用Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20mm，Akzo Nobel)和乙腈/水的混合物，流速10ml/min。反應監測通過分析HPLC在254nm下進行，使用KromasilC-18柱(150×4.6mm)和5-100％乙腈的水溶液(含0.1％三氟乙酸)的梯度洗脫，流速1ml/min。采用旋轉蒸發儀，在最高溫度40℃下，減壓下進行溶劑的蒸發。產物的干燥在40℃下減壓進行。
1H-NMR光譜采用Varian Inova-400或Unity-500+儀器記錄。使用氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲亞砜-d6(δH2.50ppm)或甲醇-d4(δH3.35ppm)的中央溶劑峰作為內標物。低分辨質譜采用裝備APCI離子化室的Hewlett Packard 1100LC-MS系統獲得。
用Merck硅膠60(0.040-0.063mm)進行制備硅膠層析。制備HPLC使用Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20mm，Akzo Noble)和乙腈/水的混合物，流速10ml/min。反應監測通過分析HPLC在254nm下進行，使用Kromasil C-18柱(150×4.6mm)和5-100％乙腈的水溶液(含0.1％三氟乙酸)的梯度洗脫，流速1ml/min。采用旋轉蒸發儀，在最高溫度40℃下，減壓下進行溶劑的蒸發。產物的干燥在40℃下減壓進行。
在以下實施例的1H NMR數據中，quintet表示五重峰，mult表示多重峰。
實施例16，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺a)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺本標題化合物根據WO02/092571中所述的方法制備。
b)4-{[3-(氯甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺向6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺(1.1g，2.7mmol)在二氯甲烷(7ml)中的懸浮液中加入亞硫酰氯(0.7g，5.77mmol)。15分鐘后，該混懸液溶解。與甲苯共沸蒸發過量的亞硫酰氯，得到標題化合物1.15g(100％)，為黃色粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.5(1H，s)；9.12(1H，s)；8.69(1H，br s)；8.08(1H，br s)；7.52(1H，d)；7.45(1H，s)；7.33(1H，t)；7.23(1H，d)；6.63(1H，s)；4.92(2H，s)；4.18(2H，q)；3.72(2H，br s)；2.83(2H，br s)；1.39(3H，t)；1.17(3H，t)；1.05(3H，t)；APCI-LC/MS m/z428.4[MH+]6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺將咪唑(110mg，1.6mmol)加入到4-{[3-(氯甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺(40.2mg，0.094mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的溶液中。將混合物在70℃下加熱2小時，冷卻至室溫，用水稀釋。產物經制備型HPLC純化。冷凍干燥后，得到標題化合物，為白色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(1H，s)，8.88(1H，s)，8.30(1H，s)，7.70(1H，s)，7，63(1H，s)，7.22(1H，s)，7.09(1H，s)，7.04(2H，t)，6.93(1H，s)，6.87(1H，d)，6.60(2H，d)，6.55(1H，s)，5.31(2H，s)，4.14(2H，q)，2.85(2H，q)，1.36(3H，t)，1.02(5H，dd)APCI-LC/MS m/z460.2[MH+]根據與實施例1類似的方式，制備實施例2-115的標題化合物。
實施例26，7-二乙氧基-4-{[2-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z447.5[MH+]實施例36，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(1H，s)，8.87(1H，s)，8.29(1H，s)，7.60(1H，s)，7.21(1H，s)，7.03(2H，d)，6.98(2H，t)，6.61(1H，s)，6.56(2H，d)，4.14(2H，q)，3.57(5H，s)，3.51(3H，s)，2.87(2H，q)，2.38(4H，s)，1.36(3H，t)，1.24(3H，t)，1.01(3H，t)APCI LC-MS m/z479.4MH+]實施例46，7-二乙氧基-4-{[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCILC-MS m/z446.5[MH+]實施例54-{[3-(疊氮基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z421.5[MH+]
實施例66，7-二乙氧基-4-{[2-甲基-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z447.5[MH+]實施例74-{[3-({[4-(氨基磺酰基)芐基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z550.4[MH+]實施例84-({2-乙基-3-[(1H-1，2，4-三唑-5-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z448.2[MH+]實施例94-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，8.90(s，1H)，8.32(s，1H)，7.72(s，1H)，7.64(s，1H)，7.25(s，1H)，7.09(s，1H)，7.06(d，1H)，6.93(s，1H)，6.87(d，1H)，6.64(d，1H)，6.56(s，1H)，5.33(s，2H)，3.88(s，3H)，3.17(s，3H)，2.86(q，2H)，1.03(t，3H)APCI LC-MS m/z432.4[MH+]實施例106，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z487.1[MH+]
實施例116，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基環己基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z507.5[MH+]實施例126，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-噻吩基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z505.6[MH+]實施例136，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1H-咪唑-2-基硫代)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z492.6[MH+]實施例146，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(硫代嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z495.6[MH+]實施例156，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-噻吩基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z505.6[MH+]實施例164-({2-乙基-3-[(4-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z477.2[MH+]
實施例174-[(2-乙基-3-{[4-(羥基甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)APCI LC-MS m/z462.5[MH+]實施例184-({2-乙基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z446.5[MH+]實施例191-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二甲氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基芐基)-1H-咪唑-4-甲酸APCI LC-MS m/z476.5[MH+]實施例204-({3-[(環戊基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺1NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.03(1H，s)，8.87(1H，s)，8.28(1H，s)，7.59(1H，s)，7.22(1H，s)，7.12(1H，d)，7.00(1H，t)，6.63(1H，s)，6.57(1H，d)，3.87(3H，s)，3.73(2H，s)，3.19(3H，s)，3.03(1H，t)，2.86(2H，q)，1.73(2H，mult)，1.61(2H，mult)，1.46(2H，mult)，1.35(2H，mult)，1.21(3H，t)APCI LC-MS m/z449.2[MH+]
實施例214-{[2-乙基-3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(1H，s)，9.00(2H，d)，8.60(1H，s)，8.07(1H，s)，7.52(2H，s)，7.48(2H，d)，7.37(2H，mult)，7.23(1H，d)，6.67(1H，s)，4.34(2H，s)，3.94(4H，s)，3.40(3H，t)，3.20(4H，s)，3.11(3H，t)，2.81(2H，s)，1.14(3H，t)APCI LC-MS m/z475.2[MH+]實施例224-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.03(1H，s)，8.87(1H，s)，8.28(1H，s)，7.59(1H，s)，7.22(1H，s)，7.12(1H，d)，7.00(1H，t)，6.62(2H，s)，6.58(2H，d)，439(1H，s)，3.86(3H，s)，3.68(2H，s)，3.25(2H，d)，3.19(3H，s)，2.87(2H，d)，1.23(3H，t)，1.02(6H，s).
APCI LC-MS m/z453.1[MH+]實施例234-({2-乙基-3-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z464.1[MH+]實施例244-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z439.3[MH+]實施例254-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z501.3[MH+]
實施例264-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)芐基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(399.99MHz，dmso-d6)δ11.03(1H，s)，8.88(1H，s)，8.34(1H，s)，7.88(2H，d)，7.63(2H，d)，7.57(1H，s)，7.22(1H，s)，7.16(1H，d)，7.03(1H，t)，6.63(1H，s)，6.59(1H，d)，3.87(3H，s)，3.84(2H，s)，3.76(2H，s)，3.18(6H，s)，2.83(2H，d)，1.17(3H，t)APCI LC-MS m/z549.3[MH+]實施例274-({3-[(芐基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.03(1H，s)，8.88(1H，br s)，8.27(1H，br s)，7.60(1H，s)，7.33(4H，mult)，7.22(2H，mult)，7.16(1H，d)，7.03(1H，t)，6.63(1H，s)，6.59(1H，d)，3.87(3H，s)，3.73(4H，d)，3.18(3H，s)，2.81(2H，q)，1.16(3H，t)APCI LC-MS m/z 471.3[MH+]實施例284-({2-乙基-3-[(3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z478.5[MH+]實施例294-({2-乙基-3-[(1H-四唑-5-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z449.2[MH+]實施例304-({3-[(5-氨基-1H-四唑-1-基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z449.2[MH+]
實施例314-{[2-乙基-3-({[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.03(1H，s)，8.87(1H，s)，8.28(1H，br s)，7.60(1H，br s)，7.22(1H，s)，7.13(1H，d)，7.01(1H，t)，6.62(1H，s)，6.58(1H，d)，6.22(1H，s)，3.87(3H，s)，3.77(2H，s)，3.29(2H，t)，3.19(5H，mult)，3.14(2H，t)，2.85(2H，q).
APCI LC-MS m/z 493.3[MH+]實施例324-{[2-乙基-3-({[(2S)-2-羥基環己基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z479.3[MH+]實施例334-({2-乙基-3-[(哌啶-4-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z464.3[MH+]實施例344-{[2-乙基-3-({[(1R)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z481.5[MH+]實施例356，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z584.6[MH+]
實施例366，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z507.5[MH+]實施例376，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[2-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z507.5[MH+]實施例384-{[3-(1，4’-聯哌啶-1’-基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z560.7[MH+]實施例394-[(3-{[4-(氨基羰基)哌啶-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z520.5[MH+]實施例404-[(3-{[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z579.7[MH+]實施例414-[(3-{[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z580.6[MH+]
實施例426，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z489.5[MH+]實施例436，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z522.6[MH+]實施例446，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z493.5[MH+]實施例454-{[3-({[2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基-喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z5576[MH+]實施例466，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z519.5[MH+]實施例474-{[3-({[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z517.6[MH+]
實施例486，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z534.6[MH+]實施例494-{[3-({[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z547.5[MH+]實施例504-{[3-({[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z547.6[MH+]實施例514-{[3-({[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z547.6[MH+]實施例526，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z529.6[MH+]實施例534-({3-[(環戊基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z477.5[MH+]
實施例546，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z503.6[MH+]實施例556，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]-喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z591.7[MH+]實施例564-{[3-({[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z523.5[MH+]實施例576，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)-喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z492.5[MH+]實施例586，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1，3-噻唑烷-3-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z481.5[MH+]實施例596，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z514.5[MH+]
實施例606，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z476.6[MH+]實施例616，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(2-噻吩基)芐基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z581.5[MH+]實施例624-{[3-({[4-(氨基磺酰基)芐基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z578.6[MH+]實施例636，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z552.6[MH+]實施例646，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z549.7[MH+]實施例656，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(1-乙基哌啶-3-基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z520.6[MH+]
實施例666，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z569.6[MH+]實施例676，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z500.6[MH+]實施例686，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z500.6[MH+]實施例694-({3-[(芐基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z499.5[MH+]實施例706，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z489.6[MH+]實施例716，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z467.5[MH+]
實施例726，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z467.5[MH+]實施例736，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z565.6[MH+]實施例744-({3-[({2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z592.7[MH+]實施例756，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z520.7[MH+]實施例764-[(3-{[(4-氯芐基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z533.5[MH+]實施例774-[(3-{[(1-芐基哌啶-4-基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z582.7[MH+]
實施例786，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-甲氧基芐基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z529.5[MH+]實施例796，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-甲氧基芐基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z529.7[MH+]實施例806，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z517.6[MH+]實施例816，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z541.5[MH+]實施例826，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-羥基-1-(1H-吲哚-2-基甲基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z582.5[MH+]實施例836，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z524.5[MH+]
實施例846，7-二乙氧基-4-{2-乙基-3-[(2-羥基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-喹啉-3-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)，APCI LC-MS m/z529.5[MH+]實施例856，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z497.3[MH+]實施例866，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羥基-1-(羥基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z497.5[MH+]實施例87N-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基芐基)絲氨酸甲酯雙(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z511.3[MH+]實施例886，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z483.5[MH+]實施例896，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z509.5[MH+]
實施例906，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z506.5[MH+]實施例916，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S，2R)-2-羥基-1-(羥基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z497.3[MH+]實施例926，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z509.5[MH+]實施例936，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基)丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z495.5[MH+]實施例944-{3-[(1-氨基甲酰基-2-羥基-丙基氨基)-甲基]-2-乙基-苯基氨基}-6，7-二乙氧基-喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z510.4[MH+]實施例956，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[[(1R，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基](甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z557.5[MH+]
實施例966，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z543.5[MH+]實施例974-{[3-({[2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z561.5[MH+]實施例986，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z467.5[MH+]實施例996，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z467.5[MH+]實施例1006，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z453.5[MH+]實施例1014-[(3-{[(2，3-二羥基丙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z483.5[MH+]
實施例1026，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(羥基甲基)苯基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z515.4[MH+]實施例1034-{[3-({[(1S)-1-芐基-2-羥基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z549.6[MH+]實施例1044-{[3-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z543.5[MH+]實施例1056，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z480.4[MH+]實施例1066，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z563.5[MH+]實施例1076，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z529.5[MH+]
實施例1086，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S，2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z493.5[MH+]實施例1096，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z559.5[MH+]實施例1106，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z522.4[MH+]實施例1116，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z559.5[MH+]實施例1126，7-二乙氧基-4-{2-乙基-3-[(2-羥基-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)甲基]苯基氨基}-喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z559.5[MH+]實施例1134-[(3-{[(2-氰基乙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z462.5[MH+]
實施例1146，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z495.5[MH+]實施例1156，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)芐基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z577.5[MH+]實施例1163-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基芐基氨基甲酸叔丁基酯將4-氯-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺(96.5mg，0.33mmol)、3-氨基-2-乙基芐基氨基甲酸叔丁基酯(根據WO 02/092571)(119mg，0.476)在NMP(2ml)中的混合物在115℃下加熱過夜。冷卻后，將該溶液用水稀釋，用碳酸氫鈉堿化。用乙酸乙酯(3x)從該水性溶液中提取所述化合物。將提取物用水(2x)、鹽水(2x)洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發。殘留物經硅膠層析純化(CH2Cl2/MeOH)，得到105mg(62％)標題化合物，為白色粉末。
1H NMR(299.946MHz，DMSO-d6)δ10.98(1H，s)，8.86(1H，s)，8.27(1H，s)，7.58(1H，s)，7.19(1H，s)，7.00(2H，mult)，6.56(2H，mult)，4.22(2H，d)，4.12(4H，mult)，3.40(1H，s)，2.81(2H，d)，1.39(9H，s)，1.33(3H，t)，1.17(3H，t)，1.02(3H，t)APCI-LC/MS m/z509.4[MH+]實施例1174-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺向冷卻的3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基芐基氨基甲酸叔丁基酯(105mg，0.21mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入TFA(4ml)。在0℃下40分鐘后，蒸發溶劑。將殘留物溶解于乙腈/氨水的溶液中，經制備HPLC純化，冷凍干燥后，得到為白色粉末的標題化各物(36mg，42％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.97(1H，s)，8.85(1H，s)，8.27(1H，s)，7.57(1H，s)，7.19(1H，s)，7.17(1H，s)，7.01(1H，t)，6.63(1H，s)，6.54(1H，d)，4.13(2H，q)，3.80(2H，s)，2.81(2H，q)，1.35(3H，t)，1.18(3H，t)，1.01(3H，t)APCI-LC/MS m/z409.2[MH+]實施例1184-{[3-(氨基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺按類似于實施例117的方法制備標題化合物。
APCI-LC/MS m/z395.2[MH+]實施例1196，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-酪氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，向boc-L-酪氨酸(45mg，0.16mmol)、HATU(61mg，0.16mmol)和DIEA(26mg，0.2mmol)在NMP/二氯甲烷(1ml)中的混合物中，加入4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺(15mg，0.039mmol)。室溫下，將反應物攪拌1小時。然后加入TFA(50％的DCM溶液，1ml)，將反應混合物再攪拌1小時。然后將混合物用水(1.0ml)稀釋，經制備HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫，流速20ml/min。冷凍干燥該混合物后，得到收率為20％的標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(1H，s，)；8.98(1H，s，)；8.85(1H，s，)；8.54(1H，s，)；8.20(3H，s，)；8.02(1H，s，)；7.28(1H，s，)；7.16(1H，s，)；7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)；6.65(1H，s，)；4.49(1H，s，)；4.34(1H，d，J＝11.3Hz)；4.20(2H，q，J＝7.0Hz)；3.99(1H，s，)；2.96(2H，t，J＝6.7Hz)；2.70(1H，d，J＝27.3Hz)；1.39(3H，t，J＝7.0Hz)；1.13(6H，t，J＝7.5Hz)；1.07(9H，t，J＝6.7Hz).
APCI-LC/MS m/z572.6[MH+]根據類似實施例119的方法，用4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺、4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙甲氧基喹啉-3-甲酰胺或4-{[3-(氨基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺和適當的氨基酸、酰氯或異氰酸酯，制備實施例120-183的標題化合物實施例1206，7-二乙氧基-4-{[3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}甲基)-2-甲基苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z466.5[MH+]實施例1214-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z437.4[MH+]實施例1226，7-二乙氧基-4-({2-甲基-3-[({[(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基]磺酰基}氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z585.1[MH+]實施例1234-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z423.4[MH+]實施例1244-{[2-乙基-3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z585.1[MH+]
實施例1254-[(2-乙基-3-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z459.2[MH+]實施例1264-({2-乙基-3-[(L-纈氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z480.2[MH+]實施例1274-[(3-{[(3-環己基-L-纈氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z534.5[MH+]實施例1286，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-甲硫氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，APCI LC-MS m/z540.5[MH+]實施例1296，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-脯氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，APCI LC-MS m/z506.4[MH+]實施例1306，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-蘇氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z510.4[MH+]
實施例131N～1～-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基芐基)-L-α-谷氨酰胺二(三氟乙酸鹽)，APCI LC-MS m/z538.5[MH+]實施例1326，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-纈氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z508.5[MH+]實施例1334-({3-[(L-精氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z565.6[MH+]實施例1344-({3-[(L-丙氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z480.4[MH+]實施例1356，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-絲氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)-喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z496.4[MH+]實施例1364-[(3-{[(3-環己基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z562.5[MH+]
實施例1376，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4S)-1，3-噻唑烷-4-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z524.4[MH+]實施例1386，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-4-羥基-L-脯氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，APCI LC-MS m/z522.5[MH+]實施例1396，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，APCI LC-MS m/z522.5[MH+]實施例140N～1～-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基芐基)-L-天冬酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z523.2[MH+]實施例1416，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2S)-哌啶-2-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z520.5[MH+]實施例1424-[(3-{[(3-環己基-D-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z562.5[MH+]
實施例1436，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2R)-哌啶-2-基羰基]氨基}甲基)-苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z520.5[MH+]實施例1444-{[3-({[(2S)-2-氨基戊-4-烯酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z506.5[MH+]實施例1454-{[3-({[(2S)-氮雜環丁烷-2-基羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z492.4[MH+]實施例1466，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(5-甲基-L-正亮氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z536.5[MH+]實施例1476，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-1，3-噻唑烷-4-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z524.4[MH+]實施例1486，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-硝基-D-苯丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z601.5[MH+]
實施例1494-{[3-({[(1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z568.5[MH+]實施例1504-{[3-({[(1-氨基環己基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z534.5[MH+]實施例1516，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3R)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z568.5[MH+]實施例1524-{[3-({[(2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z570.5[MH+]實施例1536，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z568.5[MH+]實施例1546，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-哌啶-4-基-L-脯氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z589.6[MH+]
實施例1554-[(3-{[(3-氨基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z495.4[MH+]實施例1566，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-苯丙氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z556.5[MH+]實施例1574-{[3-({[(2S)-2-氨基-4-苯基丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z570.5[MH+]實施例1586，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3S)-哌啶-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z520.5[MH+]實施例1596，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z520.5[MH+]實施例1604-{[3-({[(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z542.5[MH+]
實施例1616，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z522.5[MH+]實施例1626，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-脯氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z506.5[MH+]實施例1634-{[3-({[(2S)-2，5-二氫-1H-吡咯-2-基羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z504.4[MH+]實施例1646，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(甘氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z466.4[MH+]實施例1654-{[3-({[2-氨基-4-(甲基亞磺酰基)丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z556.5[MH+]實施例1666，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-呋喃基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z546.5[MH+]
實施例1676，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-2-基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z557.5[MH+]實施例1686，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-噻吩基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z562.4[MM+]實施例1696，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(1，3-噻唑-4-基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z563.5[MM+]實施例1704-{[3-({[(2S)-2-氨基-2-環戊基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z534.5[MM+]實施例1714-{[3-({[(2S)-2-氨基戊-4-炔酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z504.4[MH+]實施例1726，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-正纈氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z508.5[MM+]
實施例1734-{[3-({[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z542.5[MH+]實施例1746，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-4-羥基-D-脯氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z522.4[MH+]實施例1754-({3-[(β-丙氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z480.4[MH+]實施例1766，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-3-基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z557.5[MM+]實施例1776，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-3-基-D-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z557.5[MH+]實施例1784-{[3-({[N～5～-(氨基羰基)-L-鳥氨酰]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z566.5[MH+]
實施例1796，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(5-甲基-D-正亮氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，APCI LC-MS m/z536.5[MH+]實施例1804-[(3-{[(2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基羰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z554.5[MH+]實施例1816，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-異亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z522.5[MH+]實施例1826，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-纈氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z508.5[MH+]實施例1834-{[3-({[(1-氨基環戊基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z520.5[MH+]實施例1844-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[異丁酰基(異丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺向4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-[3-(異丙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(根據WO 02/092571中所述方法制備，10mg，0.021mmol)、三乙胺(0.2ml)在NMP(1ml)中的溶液中，加入異丁酸酐(3.8mg，0.024mmol)。室溫下，將混合物攪拌過夜。將該溶液用水稀釋，產物經制備HPLC純化。冷凍干燥后，得到6.7mg(59％)標題化合物，為白色粉末。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.03(1H，s)，8.87(1H，s)，8.28(1H，s)，7.60(1H，s)，7.21(2H，mult)，7.04(1H，t)，6.65(1H，d)，6.59(1H，d)，5.16(1H，t)，4.60(2H，d)，4.46(1H，quintet)，4.13(2H，mult)，3.23(1H，t)，3.21(3H，d)，2.81(3H，mult)，1.96(2H，s)，1.19(3H，t)，1.12(3H，t)，1.05(3H，d)，0.98(3H，d)，0.90(3H，d)APCI-LC/MS m/z537.3[MH+]按照與實施例184類似的方法，用適當的酸酐、酰氯和異氰酸酯制備下列實施例185-202。
實施例1857-{3-[乙酰基(異丙基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.07(1H，s)，8.87(1H，s)，8.29(1H，s)，7.61(1H，s)，7.24(1H，s)，7.19(2H，d)，7.05(1H，t)，6.65(1H，d)，6.60(1H，d)，5.16(1H，t)，4.59(2H，d)，4.44(.5H，t)，4.12(2H，dt)，4.00(.5H，quintet)，3.23(1H，t)，3.21(3H，d)，2.79(2H，q)，1.97(5H，mult)，1.19(3H，t)，1.08(6H，mult)APCI LC-MS m/z509.3[MH+]實施例1866-[2-(乙酰基氨基)乙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z423.2[MH+]
實施例1876-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z437.2[MH+]實施例1886-{2-[乙酰基(異丙基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z465.2[MH+]實施例1894-[(2-乙基苯基)氨基]-6-{2-[異丁酰基(甲基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z465.2[MH+]實施例1904-[(2-乙基苯基)氨基]-6-{2-[異丁酰基(異丙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z493.3[MH+]實施例1917-{3-[乙酰基(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z481.5[MH+]實施例1924-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[異丁酰基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z509.6[MH+]
實施例1937-{3-[乙酰基(環丙基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z507.6[MH+]實施例1947-{3-[環丙基(異丁酰基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z534.7[MH+]實施例1957-[3-(乙酰基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z467.3[MH+]實施例1964-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-[3-(異丁酰基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z494.7[MH+]實施例1976-{2-[(環丙基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z463.2[MH+]實施例1986-{2-[(環丙基羰基)(異丙基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z491.2[MH+]
實施例1994-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[異丙基(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，APCI LC-MS m/z545.3[MH+]實施例2004-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z503.6[MH+]實施例201{3-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]丙基}異丙基氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.79(s，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.81-6.74(m，2H)，4.75(s，2H)，4.16(t，J＝5.9Hz，3H)，3.36-3.31(m，2H)，3.28(s，3H)，2.94(q，J＝7.4Hz，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.42(s，9H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H).
APCI LC-MS m/z567.3[MH+]實施例2024-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-(3-{異丙基[(異丙基氨基)羰基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(399.99MHz ，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，8.88(s，1H)，8.29(s，1H)，7.61(s，1H)，7.24(s，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.7Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.60(d，J＝7.6Hz，1H)，5.61(d，J＝7.8Hz，1H)，5.17(t，J＝5.4Hz，1H)，4.61(d，J＝5.4Hz，2H)，4.22(quintet，J＝6.7Hz，1H)，4.12(t，J＝6.2Hz，2H)，3.76(quintet，J＝6.8Hz，1H)，3.22(s，3H)，3.18(t，J＝7.3Hz，2H)，2.80(q，J＝7.5Hz，2H)，1.99-1.87(m，2H)，1.20(t，J＝7.4Hz，3H)，1.06-0.97(m，12H)APCI LC-MS m/z552.3[MH+]根據WO 02/092571中所述的方法制備下列實施例203-233。
實施例2037-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z465.4[MH+]實施例2046-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.02(1H，s)；8.88(1H，s)；8.29(1H，br s)；7.61(1H，br s)；7.23(1H，s)；7.18(1H，d，J＝7.4Hz)；7.04(1H，t，J＝7.8Hz)；6.65(1H，s)；6.60(1H，d，J＝7.7Hz)；5.19(1H，br s)；4.61(2H，s)；3.88(3H，s)；3.37(2H，s)；2.80(2H，q，J＝7.4Hz)；1.99(1H，dquintet，J＝6.7，3.4Hz)；1.57(2H，quintet，J＝6.6Hz)；1.20(3H，t，J＝7.5Hz)；0.34(2H，td，J＝6.4，4.2Hz)；0.15(2H，dt，J＝6.1，3.7Hz).
APCI-LC/MS m/z465.4[MH+]實施例2057-{3-[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z478.3[MH+]實施例2064-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z493.3[MH+]實施例2077-{3-[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z478.2[MH+]
實施例2084-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z495.3[MH+]實施例2094-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z495.3[MH+]實施例2106-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-7-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z463.3[MH+]實施例2117-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z465.3[MH+]實施例2127-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z465.3[MH+]實施例2134-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z481.1[MH+]
實施例2144-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z477.6[MH+]實施例2157-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z437.5[MH+]實施例2166-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z437.2[MH+]實施例2176-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-4-[(4-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z421.5[MH+]實施例2186-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-4-[(3-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z421.5[MH+]實施例2196-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z407.2[MH+]
實施例2206-{2-[(2-氰基乙基)氨基]乙氧基}-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z450.2[MH+]實施例2216-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z435.3[MH+]實施例2226-{3-[(氰基甲基)氨基]丙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z434.3[MH+]實施例2236-[3-(氨基甲酰基甲基-氨基)-丙氧基]-4-(2-乙基-苯基氨基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z452.3[MH+]實施例224N-[3-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氧基)丙基]甘氨酸甲酯二(三氟乙酸鹽)APCI LC-MS m/z467.3[MH+]實施例2257-(3-氰基丙氧基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸鹽(鹽)APCI LC-MS m/z435.2[MH+]
實施例226乙酸2-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]乙酯三氟乙酸鹽(鹽)APCI LC-MS m/z568.5[MH+]實施例2276-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z421.1[MH+]實施例2287-[3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z507.6[MH+]實施例2294-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z522.6[M+]實施例2304-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z550.5[MH+]實施例2317-(環戊基氧基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z436.2[MH+]
實施例2326-(環戊基氧基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z406.5[MH+]實施例2331-{3-[(3-(氨基羰基)-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]丙基}-1-甲基吡咯烷碘化物向7-(3-氯丙氧基)-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(0.050g，0.116mmol)的丙酮(4.0ml)混合物中加入1-甲基吡咯烷(0.040g，0.46mmol)和碘化鈉，將混合物在60℃下加熱24小時。冷卻后，蒸發丙酮，將反應混合物用水(2.0ml)稀釋，經制備HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫，流速20ml/min。將該混合物冷凍干燥后，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.80(1H，s，)；7.27(1H，d，J＝7.2Hz)；7.22(1H，s，)；7.14(1H，t，J＝7.6Hz)；6.86(1H，d，J＝7.5Hz)；6.81(1H，s，)；4.70(2H，s，)；4.26(2H，t，J＝5.2Hz)；3.61(7H，m，)；3.14(3H，s，)；2.38(2H，m，)；2.36(3H，s，)；2.25(3H，m，)；1.91(3H，s，)APCI-LC/MS m/z479.4[M+]實施例2344-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯將4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-羥基-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(112.6mg，0.31mmol)(根據WO 02/092571中所述的方法制備)、4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(99.7mg，0.36mg)和碳酸銫(158.5mg，0.49mmol)的二甲亞砜(2ml)混合物在70℃下加熱10小時。將反應混合物冷卻，然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經快速層析純化，用二氯甲烷/甲醇(9.6∶0.4)洗脫，得到標題化合物，為黃色粉末(39mg，23％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.06(1H，s)，8.87(1H，s)，8.37(1H，s)，7.69(1H，s)，7.32(1H，s)，7.17(1H，s)，7.05(1H，s)，6.65(2H，s)，6.62(2H，d)，5.16(1H，s)，4.59(2H，d)，3.69(2H，mult)，3.19(5H，s)，2.79(2H，d)，2.02(1H，s)，1.53(2H，mult)，1.39(9H，s)，1.19(3H，t)APCI-LC/MS m/z551.4[MH+]實施例2354-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯根據實施例235中所述制備標題化合物。
APCI-LC/MS m/z521.4[MH+]實施例2363-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基丙烷-2-磺酸酯(sulfonate)將4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-羥基-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸鹽(根據WO 02/092571中所述的方法制備)(77.2mg，0.17mmol)、三乙胺(0.5ml，3.6mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮的溶液中，加入丙烷-2-磺酰氯(0.1ml，0.89mmol)。室溫下攪拌48小時后，將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經制備HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(24.6mg，32％)。
1HNMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.14(1H，s)，9.01(1H，s)，8.36(1H，s)，7.70(1H，s)，7.45(1H，s)，7.34(1H，dd)，7.20(1H，s)，7.14(2H，t)，7.07(1H，td)，6.75(1H，d)，3.94(3H，s)，3.13(1H，t)，2.70(2H，q)，1.17(6H，d)，1.16(3H，t)APCI-LC/MS m/z444.1[MH+]
實施例2374-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹啉-3-甲酰胺將實施例235中所述的4-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(32mg，0.06mmol)溶解于冰冷卻的二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(5ml)。室溫下攪拌1小時后，蒸發溶劑。殘留物經制備HPLC純化，得到標題化合物，為白色粉末(7mg，26％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.03(1H，s)，8.84(1H，s)，8.25(1H，s)，7.56(1H，s)，7.24(1H，s)，7.16(1H，d)，7.03(1H，t)，6.62(1H，s)，6.59(1H，d)，4.63(3H，s)，3.17(3H，s)，2.93(2H，q)，2.77(2H，q)，2.60(3H，t)，1.95(2H，dd)，1.44(2H，mult)，1.18(3H，t)APCI-LC/MS m/z451.2[MH+]實施例2384-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹啉-3-甲酰胺根據實施例238中所述制備標題化合物。
1H NMR(399.99MHz DMSO-d6)δ10.83(1H，s)，8.88(1H，s)，8.29(1H，br s)，7.62(1H，br s)，7.32(1H，dd)，7.25(1H，s)，7.04(2H，quintet)，6.67(1H，s)，6.60(1H，d)，3.87(3H，s)，3.54(1H，mult)，2.77(4H，mult)，2.20(2H，d)，1.48(2H，s)，1.21(5H，mult)APCI-LC/MS m/z421.2[MH+]實施例2396-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺向4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-羥基-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(根據WO02/092571)(0.070g，0.2mmol)和碳酸銫(0.100g，0.3mmol)在NMP(3.0ml)中的混合物中，加入表溴代醇(epibromohydrine)(0.034g，0.25mmol)，將混合物在90℃下加熱0.5小時。冷卻后，加入環丙胺(0.05g，0.87mmol)，將混合物在70℃下加熱過夜。冷卻后，將反應混合物用水(2.0ml)稀釋，經制備型HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫，流速20ml/min。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，8.89(s，1H)，8.29(s，1H)，7.61(s，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.26(s，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.68-6.66(m，1H)，6.65(s，1H)，4.83(d，1H)，3.90(s，3H)，3.70(q，1H)，3.29-3.18(m，2H)，2.72(q，2H)，2.55-2.45(m，2H)，2.05-2.00(m，1H)，1.25(t，3H)，0.36-0.33(m，2H)，0.18-0.14(m，2H)APCI-MS m/z451.5[MH+]按照與實施例239類似的方式，制備實施例240-247的標題化合物。
實施例2406-{3-[(2-氰基乙基)氨基]-2-羥基丙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z464.1[MH+]實施例2414-[(2-乙基苯基)氨基]-6-[2-羥基-3-(2-羥基吡咯烷-1-基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z481.3[MH+]實施例2424-[(2-乙基苯基)氨基]-6-(2-羥基-3-哌嗪-1-基丙氧基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z480.3[MH+]實施例2436-{[(2R)-3-(環丙基氨基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z465.6[MH+]
實施例2446-{[(2S)-3-(環丙基氨基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z465.6[MH+]實施例2456-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z481.2[MH+]實施例2466-{[(2R)-3-(環丙基氨基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z451.5[MH+]實施例2476-{[(2S)-3-(環丙基氨基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z451.5[MH+]實施例2482-甲基丙酸3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基酯APCI LC-MS m/z408.4[MH+]實施例2496，7-二乙氧基-4-[(4-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基)氨基]喹啉-3-甲酰胺按照WO 02/092571中所述，由5-氨基-4-甲基異喹啉-1(2H)-酮和4-氯-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺制備標題化合物。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.28(1H，s)，11.26(1H，d)，8.85(1H，s)，8.27(1H，s)，8.11(1H，d)，7.58(1H，s)，7.33(1H，t)，7.22(1H，s)，7.11(1H，d)，6.99(1H，d)，6.64(1H，s)，4.14(2H，mult)，3.37(3H，mult)，3.25(2H，mult)，1.35(3H，t)，0.92(3H，t)APCI-LC/MS m/z433.2[MH+]實施例2506，7-二乙氧基-4-[(4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)氨基]喹啉-3-甲酰胺按照WO 02/092571中所述類似的方式，由5-氨基-4-甲基-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮和4-氯-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺制備標題化合物。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.28(1H，s)，11.26(1H，d)，8.85(1H，s)，8.27(1H，s)，8.12(1H，d)，7.58(1H，s)，7.33(1H，t)，7.22(1H，s)，7.11(1H，d)，6.99(1H，d)，6.64(1H，s)，4.14(1H，quintetd)，3.37(3H，dq)，3.23(4H，mult)，1.35(3H，t)，0.92(3H，t)APCI-LC/MS m/z435.3[MH+]實施例2515-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯將4-氯-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺(178mg，0.61mmol，根據WO02/092571制備)、5-氨基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(198mg，0.80mmol)、乙酸(7μl)在NMP(3ml)中的混合物在110℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻，然后在乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘留物經快速層析純化，用CH2Cl2/MeOH(10∶0.5)洗脫，得到標題化合物，為淺棕色粉末(214mg，69％)。
1H MR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.63(1H，s)，8.84(1H，s)，8.24(1H，br s)，7.58(1H，br s)，7.22(1H，s)，7.06(1H，t)，6.95(1H，d)，6.65(2H，s)，6.61(2H，d)，4.53(2H，s)，4.15(2H，q)，3.59(2H，t)，3.49(2H，d)，2.70(2H，t)，1.39(9H，s)，1.36(3H，t)，1.06(3H，t).
APCI-LC/MS m/z507.2[MH+]
實施例2526，7-二乙氧基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基氨基)喹啉-3-甲酰胺按照實施例117中所述類似的方式制備標題化合物。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.62(1H，s)，8.84(1H，s)，8.24(1H，s)，7.58(1H，s)，7.22(1H，s)，6.96(1H，d)，6.80(1H，d)，6.70(1H，s)，6.52(1H，d)，4.15(2H，d)，3.85(2H，s)，3.51(2H，s)，2.98(2H，s)，2.61(2H，s)，1.37(3H，s)，1.15(3H，s)APCI-LC/MS m/z407.2[MH+]實施例2534-{[3-(疊氮基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺按照實施例1中所述類似的方式，用疊氮化鈉制備標題化合物。
APCI LC-MS m/z490.3[MH+]實施例2544-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺按照WO 02/092571中所述的方法，用5％鈀-碳和實施例253中所述的化合物制備標題化合物。
APCI LC-MS m/z464.3[MH+]實施例2554-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-7-{3-[異丁酰基(異丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺按照實施例255類似的方法，用實施例185中所述的化合物制備標題化合物。
APCI LC-MS m/z536.4[MH+]
實施例2564-{[3-(疊氮基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺按照實施例240類似的方法，制備標題化合物。
APCI LC-MS m/z506.6[MH+]實施例2574-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺按照實施例254類似的方法，制備標題化合物。
APCI LC-MS m/z480.6[MH+]實施例2584-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6-{3-[乙酰基(環丙基)氨基]-2-羥基丙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺按照實施例119類似的方法，用化合物257和乙酸酐制備標題化合物。
APCI LC-MS m/z564.6[MH+]按照實施例239類似的方法，制備實施例259-261的標題化合物。
實施例2596-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI-LC/MS m/z480.6[MH+]
實施例2606-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺按照實施例239中所述，用4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-6-羥基-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺、表溴代醇和環丙胺，制備標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(1H，s，)；8.90(1H，s，)；8.32(1H，s，)；7.72(1H，s，)；7.64(1H，s，)；7.26(1H，s，)；7.11(1H，s，)；7.05(2H，t，J＝7.8Hz)；6.94(1H，s，)；6.77(1H，d，J＝7.6Hz)；6.62(2H，mult，)；5.34(2H，s，)；4.89(1H，d，J＝4.3Hz)；3.90(3H，s，)；3.72(1H，s，)；2.83(2H，q，J＝7.2Hz)；2.06(1H，mult，)；0.35(2H，mult，)；0.16(1H，d，J＝1.8Hz)APCI-LC/MS m/z531.6[MH+]實施例2616-{[(2S)-3-(環丙基氨基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[2-乙基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI-LC/MS m/z550.7[MH+]實施例262氨基{6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基苯基)氨基]喹啉-3-基}甲醇在氬氣下，將Red-A1(5.3mg，0.13mmol)慢慢加入到根據WO02/092571中所述方法制備的6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺(10mg，0.26mmol)的THF混合液中，在50℃下攪拌18小時。將得到的混合物用水洗滌，將有機層用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。得到的粗產物在HPLC上純化，得到1mg(2.62mmol，10％)所要求的產物。
APCI-MSm/z 382.5[MH+]
實施例2636-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺按照實施例253類似的方法，制備標題化合物。
APCI-LC/MS m/z515.4[MH+]實施例2644-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲酰胺a)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲酰胺將4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-羥基-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(根據WO 02/092571所述的方法制備)(32.2mg，0.09mmol)、2-溴乙基甲基醚(23.7mg，0.17mmol)、碳酸銫(45.3mg，0.14mmol)和NMP(1ml)的混合物在60℃下加熱4小時。冷卻后，將反應混合物用水稀釋，經制備HPLC純化，得到19mg所述化合物。
APCI-LC/MS m/z426.3[MH+]b)按照實施例1類似的方法制備標題化合物。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ11.02(1H，s)；8.89(1H，d，J＝5.2Hz)；8.31(1H，brs)；7.72(1H，s)；7.64(1H，br s)；7.26(1H，s)；7.09(1H，s)；7.06(1H，d，J＝7.7Hz)；6.93(1H，s)；6.87(2H，d，J＝7.5Hz)；6.64(1H，d，J＝7.7Hz)；6.57(1H，s)；5.33(2H，s)；4.22(2H，t，J＝4.3Hz)；3.70(2H，t，J＝4.4Hz)；3.31(2H，br s)；3.18(3H，br s)；2.86(2H，q，J＝7.4Hz)；1.03(3H，t，J＝7.4Hz).
APCI-LC/MS m/z476.4[MH+]
實施例2656-(乙基氨基)-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺a)6-(乙基氨基)-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯在一schlenk容器中，在氬氣下放入根據實施例1類似途徑制備的6-溴-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(71.2mg，0.14mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(12.1mg，0.01mmol)、二(二苯膦)1.1萘(28.3mg，0.05mmol)、碳酸銫(83mg，0.26mmol)、乙胺(0.34mg，7.6mmol)和甲苯(10ml)。將該容器密封，在75℃下加熱48小時。將反應混合物冷卻，然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層經硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經制備HPLC純化，得到24mg所要求的化合物。
APCI-LC/MS m/z474.3[MH+]b)將氰化鉀(5mg)和第一步驟的產物混懸于用氨飽和的無水甲醇(10ml)中。將該schlenk密封，在65℃下加熱50小時。將反應混合物冷卻，然后真空濃縮。殘留物經制備HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(8mg，13％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.65(1H，s)；8.73(1H，s)；8.23(1H，br s)；7.68(1H，s)；7.56(1H，br s)；7.12(1H，s)；7.06(1H，s)；6.98(2H，t，J＝7.8Hz)；6.92(1H，s)；6.81(1H，d，J＝7.5Hz)；6.47(1H，d，J＝7.8Hz)；6.05(1H，s)；5.29(3H，m)；3.91(3H，s)；2.84(2H，d，J＝7.2Hz)；2.52(1H，br s)；1.02(3H，t，J＝7.4Hz)；0.75(3H，t，J＝7.1Hz).
APCI-LC/MS m/z445.3[MH+].
按照實施例265類似的方式制備實施例266-268的標題化合物。
實施例2666-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.61(1H，s)；8.75(1H，s)；8.24(1H，s)；7.57(1H，s)；7.28(1H，m)；7.16(1H，s)；7.00(2H，m)；6.50(1H，m)；6.24(1H，s)；5.24(1H，t，J＝5.8Hz)；4.15(1H，t，J＝5.5Hz)；3.94(3H，s)；3.12(6H，s)；2.73(2H，q，J＝7.5Hz)；2.65(2H，t，J＝5.7Hz)；1.26(3H，t，J＝7.5Hz).
APCI-LC/MS m/z425.4[MH+]實施例2676-[(3，3-二乙氧基丙基)氨基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺1H NMR(299.946MHz，DMSO-d6)δ10.58(1H，s)，8.73(1H，s)，8.28(1H，br s)，7.62(1H，br s)，7.24(1H，mult)，7.13(1H，s)，6.98(2H，dquintet)，6.51(1H，mult)，6.14(1H，s)，5.42(1H，t)，4.32(1H，t)，3.91(3H，s)，3.49(2H，mult)，3.36(2H，mult)，2.72(2H，q)，2.53(2H，q)，1.51(2H，dd)，1.25(3H，t)，1.08(6H，t)APCI-LC/MS m/z467.4[MH+]實施例268[2-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯APCI-LC/MS m/z480.3[MH+]實施例269{2-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯a)6-溴-4-{[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯在室溫、氬氣下，將6-溴-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(406mg，0.89mmol)、叔丁基(氯代)二甲基硅烷(0.95g，6.3mmol)、咪唑(1.9g，27.9mmol)的DMF(3ml)混合液攪拌48小時。然后將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經快速層析純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脫，得到標題化合物，為灰色粉末(309mg，60％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.24(1H，s)；9.01(1H，s)；7.54(1H，s)；7.37(1H，s)；7.29(1H，d，J＝7.4Hz)；7.11(1H，t，J＝7.8Hz)；6.81(1H，d，J＝7.8Hz)；4.79(2H，s)；4.31(2H，q，J＝7.1Hz)；3.94(3H，s)；2.76(2H，q，J＝7.5Hz)；1.32(3H，t，J＝7.1Hz)；1.15(3H，t，J＝7.5Hz)；0.89(9H，s，J＝2.9Hz)；0.09(6H，s，J＝3.1Hz).
APCI-LC/MS m/z573.1，574.2，575.1[M+]，[M+1]，[M+2]b)6-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)-4-{[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯在一schlenk容器中，在氬氣下，放入6-溴-4-{[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(250mg，0.44mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(21mg，0.02mmol)、二(二苯膦)1.1萘(48mg，0.08mmol)、碳酸銫(230mg，0.71mmol)、N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(101mg，0.63mmol)和甲苯(8ml)。將該容器密封，在85℃下將反應混合物加熱過夜。冷卻，然后將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經快速層析純化，用二氯甲烷/甲醇(100∶3)洗脫，得到標題化合物，為黃色粉末(205mg，73％)。
1H NMR(399.988MHz，CDCl3)δ10.21(1H，s)；9.03(1H，s)；7.25(1H，d，J＝7.3Hz)；7.21(2H，s)；7.06(1H，t，J＝7.8Hz)；6.76(1H，d，J＝7.8Hz)；4.83(2H，s)；4.64(1H，br s)；4.54(1H，br s)；4.43(2H，q，J＝7.1Hz)；3.97(3H，s)；3.00-2.83(5H，m)；2.83-2.61(4H，m)；1.48-1.43(13H，m)；1.31(3H，t，J＝7.5Hz)；0.98(9H，s，J＝2.8Hz)；0.16(6H，s，J＝3.0Hz)；APCI-LC/MS m/z653.3[MH+]
c){2-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯在一高壓瓶中，放入6-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)-4-{[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(148mg，0.23mmol)、氰化鉀(7mg，0.1mmol)和用氨飽和的無水甲醇(10ml)。將該燒瓶密封，在55℃下加熱96小時。冷卻，然后真空濃縮，將殘留物與氟化四丁基銨水合物(150mg，0.57mmol)在四氫呋喃(5ml)中攪拌1小時。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經制備HPLC純化，得到標題化合物，為淺黃色粉末(52mg，44％)。
按實施例266類似的方式，使用6-溴-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯和(3-氨基-丙基)-環丙基-氨基甲酸叔丁基酯，制備標題化合物。根據實施例117方法，用TFA除去氨基甲酸叔丁基酯衍生物。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.69(1H，s)；8.73(1H，s)；8.21(1H，br s)；7.53(1H，br s)；7.16-7.07(2H，m)；6.96(1H，t，J＝7.7Hz)；6.70(1H，t，J＝5.3Hz)；6.45(1H，d，J＝7.8Hz)；6.10(1H，s)；5.37(1H，t，J＝4.8Hz)；5.12(1H，t，J＝5.3Hz)；4.59(2H，d，J＝5.3Hz)；3.90(3H，s)；2.81(4H，m)；1.36(9H，s)；1.27(2H，s)；1.21(3H，t，J＝7.4Hz)；APCI-LC/MS m/z510.3[MH+]實施例2706-{[3-(環丙基氨基)丙基]氨基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺a)6-溴-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯根據WO02/092571制備。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.12(1H，s)；9.01(1H，s)；7.67(1H，s)；7.44-7.38(2H，m)；7.25(1H，t，J＝7.3Hz)；7.16(1H，t，J＝12.5Hz)；6.93(1H，d，J＝7.7Hz)；4.27(2H，q，J＝7.1Hz)；3.98(3H，s)；2.71(2H，q，J＝7.5Hz)；1.32(3H，t，J＝7.1Hz)；1.21(3H，t，J＝7.5Hz).
APCI-LC/MS m/z429.1，431.1[MH+]b)(3-氨基-丙基)-環丙基-氨基甲酸叔丁基酯環丙基(3-羥基丙基)氨基甲酸叔丁基酯將3-溴丙-1-醇(4.5g，32.4mmol)、環丙胺(12.4g，216.5mmol)和四氫呋喃(40ml)的混合物在60℃下加熱7小時。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用四氫呋喃(20ml)/三乙胺(10ml)的混合物稀釋，再真空濃縮。向殘留物中加入二碳酸二叔丁基酯(7.2g，33.0mmol)、四氫呋喃(30ml)和三乙胺(5ml)。將該懸浮液在50℃下加熱過夜，冷卻至室溫，用乙醚稀釋，過濾，真空濃縮濾液。殘留物經快速層析純化，用二氯甲烷/甲醇洗脫(100∶3)，得到標題化合物，為無色油狀物(3.1g，44％)。
1H NMR(299.944MHz，CDCl3)δ3.56(2H，quintet，J＝5.7Hz)；3.38(2H，t，J＝6.1Hz)；2.45(1H，ddd，J＝10.8 7.0 3.9Hz)；1.70(2H，quintet，J＝8.1Hz)；1.46(9H，s)；0.77-0.68(2H，m)；0.62-0.56(2H，m).
3-溴丙基(環丙基)氨基甲酸叔丁基酯用20分鐘，向環丙基(3-羥基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.6g，7.4mmol)、三苯膦(2.5g，9.7mmol)和四氫呋喃(25ml)的冷卻的溶液中加入四溴化碳3.2g，9.7mmol)。在0℃下，將混合物攪拌30分鐘，然后升至室溫。室溫下3小時后，將反應混合物用乙醚稀釋，過濾除去沉淀。將濾液真空濃縮，殘留物經快速層析純化，用二氯甲烷/庚烷洗脫(2∶1)，得到標題化合物，為無色油狀物(1.2g，59％)。
1H NMR(399.988MHz，CDCl3)δ3.39(2H，t，J＝6.7Hz)；3.33(2H，t，J＝7.1Hz)；2.49(1H，septet，J＝5.1Hz)；2.11(2H，五重峰，J＝6.9Hz)；1.45(9H，s)；0.75(2H，td，J＝7.1 5.1Hz)；0.60(2H，m).
3-疊氮基丙基(環丙基)氨基甲酸叔丁基酯室溫下，將3-溴丙基(環丙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.1g，3.9mmol)、疊氮化鈉(0.33g，5.1mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(7ml)的混合物攪拌過夜。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經快速層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(0.92g，96％)。
1H NMR(399.988MHz，CDCl3)δ3.29(4H，q，J＝13.1Hz)；2.48(1H，septet，J＝5.7Hz)；1.82(2H，quintet.J＝7.0Hz)；1.45(9H，s)；0.74(2H，m)；0.59(2H，m).
(3-氨基-丙基)-環丙基-氨基甲酸叔丁基酯在1個大氣壓氫氣下，將3-疊氮基丙基(環丙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.9g，3.7mmol)、5％披鈀碳(60mg)在乙醇(15ml)和乙酸乙酯(15ml)中的混和物劇烈攪拌19小時。在反應期間，將氫氣氣氛改變2次。過濾催化劑，濃縮濾液，得到標題化合物，為無色油狀物(0.79g，98％)。
1H NMR(399.988MHz，CDCl3)δ3.27(2H，t，J＝6.9Hz)；2.70(2H，t，J＝6.8Hz)；2.45(1H，dt，J＝6.93.4Hz)；1.76(2H，s)；1.69(2H，五重峰，J＝6.9Hz)；1.44(9H，s)；0.72(2H，dd，J＝12.26.9Hz)；0.57(2H，m).
c)6-{[3-(環丙基氨基)丙基]氨基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺根據實施例266類似的方式，使用6-溴-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯和(3-氨基-丙基)-環丙基-氨基甲酸叔丁基酯，制備標題化合物。根據實施例117的方法，用TFA除去氨基甲酸叔丁基酯衍生物。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ10.57(1H，s)；8.73(1H，s)；8.22(1H，br s)；7.55(1H，br s)；7.27(1H，m)；7.13(1H，s)；6.99(2H，m)；6.50(1H，m)；6.14(1H，s)；5.65(1H，t，J＝5.5Hz)；3.92(3H，s)；2.74(2H，q，J＝7.4Hz)；2.58(2H，q，J＝6.4Hz)；2.40(2H，t，J＝6.2Hz)；2.00-1.89(2H，m)；1.35-1.22(5H，m)；0.33(2H，m)；0.17(2H，m).
APCI-LC/MS m/z434.5[MH+]按照上述方法的類似的方法，制備實施例271-274的標題化合物。
實施例2714-(2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z364.1[MH+]實施例2726，7-二乙氧基-4-[(2-甲基環己基)氨基}喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z372.3[MH+]實施例2734-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z384.1[MH+]實施例2744-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺APCI LC-MS m/z398.1[MH+]藥理學數據JAK3 HTRF試驗JAK3激酶試驗利用一種與GroEL/S共表達在大腸桿菌上的一種融合蛋白(與谷胱甘肽S-轉移酶(GST)稠合的Jak3激酶結構域)，并經谷胱甘肽瓊脂糖凝膠親和層析純化。將該酶用10mM Tris-HCl、150mMNaCl、5％甘露醇、2mM 2-巰基乙醇和30％甘油稀釋。該激酶反應中的底物是以2μM使用的JAK3的自動磷酸化位點的生物素化的肽(生物素-LPDKDYYVVREPG)。試驗條件如下在室溫下，將JAK3、化合物和底物在25mM Trizma堿、5mM MgCl2、5mM MnCl2、0.05％TritonX-100和2μM ATP中孵育45分鐘。反應體積為20μM。加入的終止溶液使終濃度達到100μM EDTA。最后，加入在50mM Hepes、0.5M KF和0.1％BSA中的0.065mg/ml PT66-K和10.42μM SA-XL665。孵育60分鐘后，在Discovery儀器上讀板。
所述各實施例化合物的IC50值小于10μM。
權利要求
1.一種式(I)化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中X是-CHOH或-C＝O；R1和R2可以相同或不同，代表硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羥基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、Y(CR32)pOCOR6，或者R1和R2連接在一起為-OCH2O-或-OCH2CH2O-；R3基團獨立是氫、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基或者鹵素；p是0、1、2、3、4或5；Y是氧、CH2、-OSO2-或NR7；R4和R5各自獨立代表氫或選自下列的基團C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-CO-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)環烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7-(C1-C8)烷基、C3-C8環烷基，所述基團各自可被一或多個羥基、氰基、-CONH2或-CO-(C1-C8)烷氧基任選取代，或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成4-7元、飽和或芳族雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環本身可被至少一個選自羥基、C1-C8烷基、＝O、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代，或者R4和R5中之一為氫或C1-C8烷基，而另一個是任選含有另外的氧、硫或氮原子的5-或6-元雜環環系；R6是氫、C1-C8烷基(本身任選被一或多個羥基、氰基、鹵素或氨基取代)、苯基、芐基、-CO(C1-C8)烷基或飽和單環的4-7元環，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，該環本身可被至少一個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、＝O、C1-C8烷基-CO-或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代，其中任何C1-C8烷基任選被一或多個羥基、氰基、鹵素或氨基取代；R7是氫或C1-C8烷基；Ra是氫或C1-C8烷基；RX選自C1-C8烷基、C3-C8環烷基或包含一或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和單環的4-7元環，其中任何C3-C8環烷基或飽和單環的4-7元環被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素、-CONH2-、C1-C8烷基、(C1-C8烷基)CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基團任選取代，并且任何C1-C8烷基、(C1-C8烷基)CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-基團本身被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素或苯基的取代基任選取代；或者RX是基團Ar；Ar選自苯基、四氫化萘基、吲哚基、吡唑基、二氫化茚基、1-氧代-2，3-二氫化茚基、吲唑基、二氫異喹啉基、氧代二氫異喹啉基、四氫異喹啉基或氧代四氫異喹啉基，其各自可被一或多個可以相同或不同的選自下列的基團任選取代鹵素、羥基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基(本身被一或多個羥基、疊氮基或氰基或氟原子任選取代)、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12、C1-C8烷基-SR12；R8是氫或C1-C8烷基；R9和R10各自獨立是氫或C1-C8烷基；R11是氫或C1-C8烷基；R12是氫或選自C1-C8烷基、-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14的基團；n是0-5之間；R13基團獨立是氫、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、羥基(C1-C8)烷基、氨基或鹵素；R14是氫或選自下列的基團-NR15R16、C1-C8烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、-COOH、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-CONR15R16、-CO(C1-C8烷基)、-CO-O-(C1-C8烷基)或者飽和或不飽和的4-10元環，該環任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，所述基團各自可被一或多個選自下列的基團任選取代羥基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、羥基(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2任選取代)、C1-C8烷氧基、C1-C8羥基烷基、-C＝O、氰基、氨基、硝基、鹵素、C1-C8烷基磺酰基或氨基磺酰基或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子；或者R11和R12與其連接的氮原子一起形成4-10元飽和或不飽和的雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環本身可被一或多個羥基、羥基(C1-C8烷基)、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基團任選取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH基團或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，并且可被一或多個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷基)-CO-的取代基任選取代；以及R15和R16可以相同或不同，代表氫、C1-C8烷基、-CONH2或-C(NH2)＝NH；前提是，當RX是Ar，X是-CO，且R1和R2獨立是硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羥基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、-CH2(CH2)pOCOR6，或者R1和R2連接在一起為-OCH2O-或-OCH2CH2O-，其中R3基團各自獨立是氫、C1-C8烷基、羥基或者鹵素，R4和R5各自獨立代表氫或C1-C8烷基，或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成未取代的4-7元飽和或芳族雜環環系，該環系任選含有另外的氧、硫或NR6基團，或者R4和R5中之一為氫或C1-C8烷基，而另一個是任選含有另外的氧、硫或氮原子的5-或6-元雜環環系；以及R6選自氫、(C1-C8)烷基、-CO(C1-C8)烷基、羥基取代的(C1-C8)烷基、鹵素取代的(C1-C8)烷基、苯基或芐基時、則Ar選自二氫異喹啉基、氧代二氫異喹啉基、四氫異喹啉基或氧代四氫異喹啉基，其各自可任選被取代，或者Ar是被至少一個選自下列取代基取代的苯基疊氮基取代的C1-C8烷基、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12或C1-C8烷基-SR12，其中R12選自-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14，或者R11和R12與其連接的氮原子一起形成4-10元飽和或不飽和的雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環本身被一或多個羥基、羥基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基團任選取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH基團或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，并且可被一或多個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代，前提是Ar不是被一或多個選自下列基團取代的苯基C1-C8烷基-NR11-C1-C8烷基、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基或C1-C6烷酰基氧基C1-C6烷基。
2.一種式(Ia)化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中X是-CHOH或-C＝O；R1和R2中之一代表硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羥基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、Y(CR32)pOCOR6，或者R1和R2連接在一起為-OCH2O-或-OCH2CH2O-；R3基團獨立是氫、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基或者鹵素；p是0、1、2、3、4或5；Y是氧、CH2、-OSO2-或NR7；R4和R5各自獨立代表氫或選自下列的基團C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-CO-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)環烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7(C1-C8)烷基、C3-C8環烷基，所述基團各自可被一或多個羥基、氰基、-CONH2或-CO-(C1-C8)烷氧基任選取代，或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成4-7元、飽和或芳族雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環本身可被至少一個選自羥基、C1-C8烷基、＝O、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代，或者R4和R5中之一為氫或C1-C8烷基，而另一個是任選含有另外的氧、硫或氮原子的5-或6-元雜環環系；R6是氫、C1-C8烷基(本身任選被一或多個羥基、氰基、鹵素或氨基取代)、苯基、芐基、-CO(C1-C8)烷基或飽和單環的4-7元環，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，該環本身可被至少一個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、＝O、C1-C8烷基-CO-或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代，其中任何C1-C8烷基任選被一或多個羥基、氰基、鹵素或氨基取代；R7是氫或C1-C8烷基；Ra是氫或C1-C8烷基；RX選自C1-C8烷基、C3-C8環烷基或包含一或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和單環的4-7元環，其中任何C3-C8環烷基或飽和單環的4-7元環被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素、-CONH2-、C1-C8烷基、(C1-C8烷基)CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基團任選取代，并且任何C1-C8烷基、(C1-C8烷基)CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-基團本身被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素或苯基的取代基任選取代；或者RX是基團Ar；Ar選自苯基、四氫化萘基、吲哚基、吡唑基、二氫化茚基、1-氧代-2，3-二氫化茚基、吲唑基、二氫異喹啉基、氧代二氫異喹啉基、四氫異喹啉基或氧代四氫異喹啉基，其各自可被一或多個可以相同或不同的選自下列的基團任選取代鹵素、羥基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基(本身被一或多個羥基、疊氮基或氰基或氟原子任選取代)、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12、C1-C8烷基-SR12；R8是氫或C1-C8烷基；R9和R10各自獨立是氫或C1-C8烷基；R11是氫或C1-C8烷基；R12是氫或選自C1-C8烷基、-(CR132)nR14、-CO(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14的基團；n是0-5；R13基團獨立是氫、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、羥基(C1-C8)烷基、氨基或鹵素；R14是氫或選自下列的基團-NR15R16、C1-C8烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、-COOH、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-CONR15R16、-CO(C1-C8烷基)、-CO-O-(C1-C8烷基)或者飽和或不飽和的4-10元環，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，所述基團各自可被一或多個選自下列的基團任選取代羥基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、羥基(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基團任選取代)、C1-C8烷氧基、C1-C8羥基烷基、-C＝O、氰基、氨基、硝基、鹵素、C1-C8烷基磺酰基或氨基磺酰基或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子；或者R11和R12與其連接的氮原子一起形成一個4-10元飽和或不飽和的雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環本身可被一或多個羥基、羥基(C1-C8烷基)、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、羥基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基團任選取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH基團或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，并且可被一或多個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代；以及R15和R16可以相同或不同，代表氫、C1-C8烷基、-CONH2或-C(NH2)＝NH；以及R1和R2中的另一個是Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6或Y(CR32)pOCOR6，其中至少一個R3是C1-C8烷氧基，或者R4和R5中之一選自任選取代的-CO-(C1-C8)烷基、-CO(C1-C8)環烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7(C1-C8)烷基或C3-C8環烷基，或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成取代的4-7元飽和或芳族雜環環系，該環系任選含有另外的氧、硫或NR6基團，或者R6選自-CO(C1-C8)烷基或任選取代的飽和單環的4-7元環，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，并且該環可被至少一個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、＝O、C1-C8烷基-CO-或(C1-C8烷基)-CO-任選取代，其中任何C1-C8烷基被一或多個羥基、氰基、鹵素或氨基任選取代。
3.一種式(Ib)化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中X是-CHOH或-C＝O；R1和R2可以相同或不同，代表硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羥基、芳基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pR6、Y(CR32)pOCOR6，或者R1和R2連接在一起為-OCH2O-或-OCH2CH2O-；R3獨立是氫、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基或者鹵素；p是0、1、2、3、4或5；Y是氧、CH2、-OSO2-或NR7；R4和R5各自獨立代表氫或選自下列的基團C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-CO-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)環烷基、-SO2-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷氧基、-CO-NR7(C1-C8)烷基、C3-C8環烷基，所述基團各自可被一或多個羥基、氰基、-CONH2或-CO-(C1-C8)烷氧基任選取代，或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成4-7元、飽和或芳族雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環本身被至少一個選自羥基、C1-C8烷基、＝O、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代，或者R4和R5中之一為氫或C1-C8烷基，而另一個是任選含有另外的氧、硫或氮原子的5-或6-元雜環環系；R6是氫、C1-C8烷基(本身任選被一或多個羥基、氰基、鹵素或氨基取代)、苯基、芐基、-CO(C1-C8)烷基或飽和單環的4-7元環，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，該環本身被至少一個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、＝O、C1-C8烷基-CO-或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代，其中任何C1-C8烷基任選被一或多個羥基、氰基、鹵素或氨基取代；R7是氫或C1-C8烷基；Ra是氫或C1-C8烷基；RX選自C1-C8烷基、C3-C8環烷基或包含一或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和單環的4-7元環，其中任何C3-C8環烷基或飽和單環的4-7元環被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素、-CONH2-、C1-C8烷基、(C1-C8烷基)CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基團任選取代，并且任何C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-本身被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素或苯基的取代基任選取代；或者RX是基團Ar；Ar選自二氫異喹啉基、氧代二氫異喹啉基、四氫異喹啉基或氧代四氫異喹啉基，其各自可被一或多個可以相同或不同的選自下列的基團任選取代鹵素、羥基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基(本身被一或多個羥基、疊氮基或氰基或氟原子任選取代)、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12、C1-C8烷基-SR12；或者Ar是被至少一個選自下列的取代基取代的苯基疊氮基取代的C1-C8烷基、C1-C8烷基-NR11R12a、C1-C8烷基-OR12a、C1-C8烷基-SR12a，其中R12a選自-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14；R8是氫或C1-C8烷基；R9和R10各自獨立為氫或C1-C8烷基；R11是氫或C1-C8烷基；R12是氫或選自C1-C8烷基、-(CR132)nR14、-CO-(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14；n是0-5；R13獨立是氫、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、羥基(C1-C8)烷基、氨基或鹵素；R14是氫或選自下列的基團-NR15R16、C1-C8烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、-COOH、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)、-CONR15R16、-CO(C1-C8烷基)、-CO-O-(C1-C8烷基)或者飽和或不飽和的4-10元環，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，所述基團各自可被一或多個選自下列的基團任選取代羥基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、羥基(C1-C8烷基)、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基團任選取代)、C1-C8烷氧基、C1-C8羥基烷基、-C＝O、氰基、氨基、硝基、鹵素、C1-C8烷基磺酰基或氨基磺酰基或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子；或者R11和R12與其連接的氮原子一起形成4-10元飽和或不飽和的雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環本身被一或多個羥基、羥基(C1-C8烷基)、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、(C1-C8)烷基、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基團任選取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH基團或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，并且可被一或多個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷基)-CO-的取代基任選取代；以及R15和R16可以相同或不同，代表氫、C1-C8烷基、-CONH2或-C(NH2)＝NH；前提是Ar不是被一或多個選自下列取代基取代的苯基C1-C8烷基-NR11-C1-C8烷基、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基或C1-C6烷酰基氧基C1-C6烷基。
4.根據權利要求1-3中任一項的化合物，其中X是C＝O。
5.根據權利要求1-4中任一項的化合物，其中RX選自C1-C8烷基、C3-C8環烷基或包含一或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和單環的4-7元環，其中任何C3-C8環烷基或飽和單環的4-7元環被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素、-CONH2-、C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基團任選取代，并且任何C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-本身被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素或苯基的取代基任選取代。
6.根據權利要求1-5中任一項的化合物，其中RX是包含一或多個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和單環的4-7元環，該環被一或多個C1-C8烷基、(C1-C8烷基)-CO-、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的基團任選取代，所述基團各自被一或多個選自羥基、疊氮基、氰基、氨基、鹵素、-CONH2-、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷氧基)-CO-或苯基的取代基任選取代。
7.根據權利要求1-4中任一項的化合物，其中RX是基團Ar。
8.根據權利要求1或2中任一項的化合物，其中Ar是被一或多個可以相同或不同的選自下列的基團任選取代的苯基鹵素、羥基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基(本身被一或多個羥基、疊氮基或氰基或氟原子任選取代)、C1-C8烷基-NR11R12、C1-C8烷基-OR12、C1-C8烷基-SR12。
9.根據權利要求3或8的化合物，其中Ar是被至少一個選自下列取代基取代的苯基疊氮基取代的C1-C8烷基、C1-C8烷基-NR11R12a、C1-C8烷基-OR12a、C1-C8烷基-SR12a，其中R12a選自-(CR132)nR14、-CO(CR132)nR14、-SO2-(CR132)nR14，前提是Ar不是被一或多個選自下列基團取代的苯基C1-C8烷基-NR11-C1-C8烷基、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基或C1-C6烷酰基氧基C1-C6烷基。
10.根據權利要求9的化合物，其中Ar是被一或多個-CH2NR11R12基團取代的苯基。
11.根據權利要求10的化合物，其中R11和R12與其連接的氮原子一起形成4-10元飽和或不飽和的雜環環系，該環系任選含有一或多個選自氧、硫或氮的另外的雜原子，該環本身可被一或多個羥基、羥基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基(其本身可被4-7元飽和或不飽和的、任選含有另外的氧、硫或氮原子的雜環環系任選取代，該環被一或多個羥基、羥基(C1-C8)烷基、C1-C8烷基、硝基、-CONH2基團任選取代)、硝基、氰基、-CONH2、氨基、＝O或-COOH基團或者被飽和單環的4-7元環任選取代，該環可任選含有一或多個選自氮、氧和硫的雜原子，并且可被一或多個選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或(C1-C8烷氧基)-CO-的取代基任選取代。
12.根據權利要求1-11中任一項的化合物，其中R1和R2獨立代表C1-C8烷氧基、Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR32)pCO2R6、Y(CR32)pOR6、Y(CR32)pOCOR6、Y(CR32)pR6。
13.根據權利要求12的化合物，其中R1和R2都是C1-C8烷氧基，或者R1和R2中之一是C1-C8烷氧基，另一個是Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pOR6或Y(CR32)pR6。
14.根據權利要求1的化合物，所述化合物為(1)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(2)6，7-二乙氧基-4-{[2-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(3)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(4)6，7-二乙氧基-4-{[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(5)4-{[3-(疊氮基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(6)6，7-二乙氧基-4-{[2-甲基-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(7)4-{[3-({[4-(氨基磺酰基)芐基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(8)4-({2-乙基-3-[(1H-1，2，4-三唑-5-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(9)4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(10)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(11)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基環己基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(12)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-噻吩基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(13)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1H-咪唑-2-基硫代)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(14)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(硫代嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(15)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-噻吩基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(16)4-({2-乙基-3-[(4-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(17)4-[(2-乙基-3-{[4-(羥基甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(18)4-({2-乙基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(19)1-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二甲氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基芐基)-1H-咪唑-4-甲酸，(20)4-({3-[(環戊基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(21)4-{[2-乙基-3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(22)4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(23)4-({2-乙基-3-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(24)4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(25)4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺二(三氟乙酸鹽)，(26)4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)芐基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(27)4-({3-[(芐基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(28)4-({2-乙基-3-[(3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(29)4-({2-乙基-3-[(1H-四唑-5-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(30)4-({3-[(5-氨基-1H-四唑-1-基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(31)4-{[2-乙基-3-({[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(32)4-{[2-乙基-3-({[(2S)-2-羥基環己基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(33)4-({2-乙基-3-[(哌啶-4-基氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(34)4-{[2-乙基-3-({[(1R)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(35)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(36)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(37)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[2-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(38)4-{[3-(1，4’-聯哌啶-1’-基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(39)4-[(3-{[4-(氨基羰基)哌啶-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(40)4-[(3-{[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(41)4-[(3-{[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(42)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(43)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(44)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(45)4-{[3-({[2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基-喹啉-3-甲酰胺，(46)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(47)4-{[3-({[(2，5-二甲基-3-呋喃基)甲基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(48)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(49)4-{[3-({[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(50)4-{[3-({[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(51)4-{[3-({[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(52)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]-喹啉-3-甲酰胺，(53)4-({3-[(環戊基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(54)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-喹啉-3-甲酰胺，(55)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]-喹啉-3-甲酰胺，(56)4-{[3-({[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(57)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]苯基}氨基)-喹啉-3-甲酰胺，(58)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1，3-噻唑烷-3-基甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(59)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(60)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(61)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(2-噻吩基)芐基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(62)4-{[3-({[4-(氨基磺酰基)芐基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(63)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(64)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(65)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(1-乙基哌啶-3-基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(66)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(67)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(68)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(69)4-({3-[(芐基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(70)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(71)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(72)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(73)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(74)4-({3-[({2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(75)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(76)4-[(3-{[(4-氯芐基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(77)4-[(3-{[(1-芐基哌啶-4-基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(78)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-甲氧基芐基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(79)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-甲氧基芐基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(80)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(81)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)，(82)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-羥基-1-(1H-吲哚-2-基甲基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)，(83)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)，(84)6，7-二乙氧基-4-{2-乙基-3-[(2-羥基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基)-甲基]-苯基氨基}-喹啉-3-甲酰胺，(85)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(86)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羥基-1-(羥基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(87)N-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基芐基)絲氨酸甲酯雙(三氟乙酸鹽)，(88)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(89)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(90)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(91)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S，2R)-2-羥基-1-(羥基甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(92)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(93)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基)丁基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(94)4-{3-[(1-氨基甲酰基-2-羥基-丙基氨基)-甲基]-2-乙基-苯基氨基}-6，7-二乙氧基-喹啉-3-甲酰胺，(95)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[[(1R，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基](甲基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(96)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(97)4-{[3-({[2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(98)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(99)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(100)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(101)4-[(3-{[(2，3-二羥基丙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(102)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(羥基甲基)苯基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(103)4-{[3-({[(1S)-1-芐基-2-羥基乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)，(104)4-{[3-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(105)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(106)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(107)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(108)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1S，2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(109)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(110)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2S)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(111)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1R，2R)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-苯基乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(112)6，7-二乙氧基-4-{2-乙基-3-[(2-羥基-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)甲基]苯基氨基}-喹啉-3-甲酰胺，(113)4-[(3-{[(2-氰基乙基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(114)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(115)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺酰基)芐基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(116)(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基芐基)氨基甲酸叔丁基酯，(117)4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(118)4-{[3-(氨基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(119)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-酪氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(120)6，7-二乙氧基-4-{[3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}甲基)-2-甲基苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(121)4-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(122)6，7-二乙氧基-4-({2-甲基-3-[({[(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基]磺酰基}氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(123)4-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(124)4-{[2-乙基-3-({[(乙基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(125)4-[(2-乙基-3-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(126)4-({2-乙基-3-[(L-纈氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(127)4-[(3-{[(3-環己基-L-纈氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(128)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-甲硫氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(129)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-脯氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(130)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-蘇氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(131)N～1～-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基芐基)-L-α-谷氨酰胺，(132)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-纈氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(133)4-({3-[(L-精氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(134)4-({3-[(L-丙氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(135)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-絲氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)-喹啉-3-甲酰胺，(136)4-[(3-{[(3-環己基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(137)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4S)-1，3-噻唑烷-4-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(138)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-4-羥基-L-脯氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(139)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(140)N～1～-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-2-乙基芐基)-L-天冬酰胺，(141)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2S)-哌啶-2-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(142)4-[(3-{[(3-環己基-D-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(143)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2R)-哌啶-2-基羰基]氨基}甲基)-苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(144)4-{[3-({[(2S)-2-氨基戊-4-烯酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(145)4-{[3-({[(2S)-氮雜環丁烷-2-基羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(146)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(5-甲基-L-正亮氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(147)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-1，3-噻唑烷-4-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(148)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-硝基-D-苯丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(149)4-{[3-({[(1-氨基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(150)4-{[3-({[(1-氨基環己基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(151)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3R)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(152)4-{[3-({[(2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(153)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(154)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-哌啶-4-基-L-脯氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(155)4-[(3-{[(3-氨基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(156)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-苯丙氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(157)4-{[3-({[(2S)-2-氨基-4-苯基丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(158)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3S)-哌啶-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(159)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3R)-哌啶-3-基羰基]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(160)4-{[3-({[(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(161)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(162)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-脯氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(163)4-{[3-({[(2S)-2，5-二氫-1H-吡咯-2-基羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(164)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(甘氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(165)4-{[3-({[2-氨基-4-(甲基亞磺酰基)丁酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(166)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-呋喃基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(167)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-2-基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(168)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-噻吩基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(169)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(1，3-噻唑-4-基)-L-丙氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(170)4-{[3-({[(2S)-2-氨基-2-環戊基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(171)4-{[3-({[(2S)-2-氨基戊-4-炔酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(172)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-正纈氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(173)4-{[3-({[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(174)6，7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-4-羥基-D-脯氨酰]氨基}甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，(175)4-({3-[(β-丙氨酰氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(176)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-3-基-L-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(177)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-3-基-D-丙氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(178)4-{[3-({[N～5～-(氨基羰基)-L-鳥氨酰]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(179)6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(5-甲基-D-正亮氨酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(180)4-[(3-{[(2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基羰基)氨基]甲基}-2-乙基苯基)氨基]-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(181)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-異亮氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(182)6，7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-纈氨酰氨基)甲基]苯基}氨基)喹啉-3-甲酰胺，(183)4-{[3-({[(1-氨基環戊基)羰基]氨基}甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6，7-二乙氧基喹啉-3-甲酰胺，(184)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[異丁酰基(異丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(185)7-{3-[乙酰基(異丙基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(186)6-[2-(乙酰基氨基)乙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(187)6-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(188)6-{2-[乙酰基(異丙基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(189)4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-{2-[異丁酰基(甲基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(190)4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-{2-[異丁酰基(異丙基)氨基]乙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(191)7-{3-[乙酰基(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(192)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[異丁酰基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(193)7-{3-[乙酰基(環丙基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(194)7-{3-[環丙基(異丁酰基)氨基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(195)7-[3-(乙酰基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(196)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-[3-(異丁酰基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(197)6-{2-[(環丙基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(198)6-{2-[(環丙基羰基)(異丙基)氨基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(199)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-{3-[異丙基(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(200)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}喹啉-3-甲酰胺，(201){3-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]丙基}異丙基氨基甲酸叔丁基酯，(202)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-(3-{異丙基[(異丙基氨基)羰基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(203)7-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(204)6-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(205)7-{3-[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)，(206)4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，(207)7-{3-[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(208)4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲酰胺，(209)4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹啉-3-甲酰胺，(210)6-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-7-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-喹啉-3-甲酰胺，(211)7-[3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(212)7-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(213)4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(214)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，(215)7-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(216)6-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(217)6-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-4-[(4-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(218)6-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-4-[(3-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(219)6-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(220)6-{2-[(2-氰基乙基)氨基]乙氧基}-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(221)6-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(222)6-{3-[(氰基甲基)氨基]丙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(223)6-[3-(氨基甲酰基甲基-氨基)-丙氧基]-4-(2-乙基-苯基氨基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(224)N-[3-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氧基)丙基]甘氨酸甲酯，(225)7-(3-氰基丙氧基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(226)乙酸2-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]乙酯，(227)6-[2-(環丙基氨基)乙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(228)7-[3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(229)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(3-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，(230)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，(231)7-(環戊基氧基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(232)6-(環戊基氧基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(233)1-{3-[(3-(氨基羰基)-4-{[3-(羥基甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]丙基}-1-甲基吡咯烷碘化物，(234)4-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，(235)4-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，(236)3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基丙烷-2-磺酸酯，(237)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹啉-3-甲酰胺，(238)4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹啉-3-甲酰胺，(239)6-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(240)6-{3-[(2-氰基乙基)氨基]-2-羥基丙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(241)4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-[2-羥基-3-(2-羥基吡咯烷-1-基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(242)4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-(2-羥基-3-哌嗪-1-基丙氧基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(243)6-{[(2R)-3-(環丙基氨基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(244)6-{[(2S)-3-(環丙基氨基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(245)6-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(246)6-{[(2R)-3-(環丙基氨基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(247)6-{[(2S)-3-(環丙基氨基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(248)2-甲基丙酸3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基酯，(249)6，7-二乙氧基-4-[(4-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(250)6，7-二乙氧基-4-[(4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，(251)5-{[3-(氨基羰基)-6，7-二乙氧基喹啉-4-基]氨基}-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯，(252)6，7-二乙氧基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基氨基)喹啉-3-甲酰胺，(253)4-{[3-(疊氮基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(254)4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(255)4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-7-{3-[異丁酰基(異丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(256)4-{[3-(疊氮基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(257)4-{[3-(氨基甲基)-2-乙基苯基]氨基}-6-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(258)4-({3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-乙基苯基}氨基)-6-{3-[乙酰基(環丙基)氨基]-2-羥基丙氧基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(259)6-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(260)6-[3-(環丙基氨基)-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(261)6-{[(2S)-3-(環丙基氨基)-2-羥基丙基]氧基}-4-{[2-乙基-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，(262)氨基{6，7-二乙氧基-4-[(2-乙基苯基)氨基]喹啉-3-基}甲醇(263)6-[3-(環丙基氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(264)4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-甲酰胺(265)6-(乙基氨基)-4-{[2-乙基-3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(266)6-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(267)6-[(3，3-二乙氧基丙基)氨基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(268)[2-({3-(氨基羰基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(269){2-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(270)6-{[3-(環丙基氨基)丙基]氨基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(271)4-(2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺(272)6，7-二乙氧基-4-[(2-甲基環己基)氨基}喹啉-3-甲酰胺(273)4-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺(274)4-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
15.一種藥用組合物，它包含根據權利要求1-4中任一項要求的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
16.一種制備權利要求15要求的藥用組合物的方法，該方法包括將權利要求1-14中任一項所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合。
17.一種用于醫療的權利要求1-14中任一項要求的化合物或其藥學上可接受的鹽。
18.一種用于治療由JAK3介導的疾病或病癥的權利要求1-14中任一項要求的化合物或其藥學上可接受的鹽。
19.權利要求1-14中任一項要求的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療下列疾病的藥物中的用途器官移植性排斥、狼瘡、多發性硬化病、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病和糖尿病并發癥、癌癥、哮喘、鼻炎、特應性皮炎、自身免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結腸炎、Crohn氏病、阿爾茲海默氏病、白血病和其它自身免疫性疾病。
20.根據權利要求19的用途，該用途為制備用于治療哮喘、宿主抗移植物排斥/移植排斥或類風濕性關節炎的藥物。
21.一種治療由JAK3介導的疾病或病癥的方法，該方法包括給予需要此種治療的患者治療有效量的權利要求1-14中任一項要求的化合物或其藥學上可接受的鹽。
22.根據權利要求21的方法，其中所述疾病或病癥是哮喘、宿主抗移植物排斥/移植排斥或類風濕性關節炎。
23.一種制備權利要求1中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括(a)使式(II)化合物 其中R1和R2如權利要求1中定義或者是其被保護的衍生物，及R20是離去基團，與式(III)化合物反應RX-NH2(III)其中RX如權利要求1中的式(I)的定義或者是其被保護的衍生物，或者(b)為制備式(I)化合物，其中R1和/或R2是Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR3)pCO2R6、Y(CR32)pOR6或Y(CR32)pR6的基團，其中Y是氧，而R3、R4、R5和R6如權利要求1中定義，使式(IV)化合物 其中將被轉化為基團Y(CR32)pNR4R5、Y(CR32)pCONR4R5、Y(CR3)pCO2R6、Y(CR32)pOR6或Y(CR32)pR6的R1’或R2’是羥基，另一個R1’或R2’與RX一起如以上方法(a)中定義，與式(V)化合物反應L-(CR32)pR21(V)其中R21是NR4R5、CONR4R5、CO2R6、OR6或R6，且R4、R5和R6如權利要求1中式(I)中的定義或者是其被保護的衍生物，并且任選在方法(a)或(b)之后，·除去任何保護基，·將一種式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物，·形成藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發明涉及新的為JAK3激酶抑制劑的化合物、其制備方法以及含有所述化合物的藥用組合物。式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中X是－CHOH或－C＝O。
文檔編號A61P11/06GK1942445SQ200580011909
公開日2007年4月4日 申請日期2005年2月7日 優先權日2004年2月10日
發明者L·戴維, J·賈斯塔夫森, K·拉維特茨, T·穆西, A·尼斯蒂迪斯 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司