咪唑并吡啶化合物的制作方法

專利名稱：咪唑并吡啶化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作胃酸分泌抑制劑的咪唑并吡啶化合物或其鹽或其水合物。
本發明還涉及用作與酸相關的疾病(尤其是胃食道返流疾病、癥狀性胃食道返流疾病、胃潰瘍或十二指腸潰瘍)的治療劑或預防劑的咪唑并吡啶化合物或其鹽或其水合物。
背景技術：
消化性潰瘍(諸如胃潰瘍和十二指腸潰瘍)被認為是作為攻擊因素(諸如酸和胃蛋白酶)與保護因素(諸如粘液和血液)之間失衡導致的自體消化結果而發生。
主要通過內科藥物治療消化性潰瘍并且已經嘗試了多種藥物治療。特別地，近來已經研發并且在臨床上使用了特異性抑制H+-、K+-ATP酶(即一種存在于胃壁細胞以及在胃酸分泌最終階段中帶電荷的酶)、抑制酸分泌且由此防止自體消化的藥物，例如奧美拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等。
盡管這些藥物具有優良的治療作用，但仍需要對胃酸分泌具有更長效抑制作用、更高的安全性和更合適的物理化學穩定性的藥物。
與本發明特別相關的化合物描述在專利對比文件1-3中，而這些專利對比文件中描述的具體化合物與本發明的具體化合物在化學結構上是不同的。
專利對比文件1 JP-A-62-207271專利對比文件2 EP-A-0254588專利對比文件3 EP-A-0187977

發明內容
本發明將解決的技術問題本發明的一個目的在于提供對胃酸分泌具有優良抑制作用的用作治療與酸相關疾病的治療劑或預防劑的新化合物。
解決技術問題的手段本發明者已經對解決上述技術問題進行了深入研究，且結果是發現具有新的化學結構的咪唑并吡啶化合物對胃酸分泌具有優良的抑制作用并且用作特別用于胃食道返流疾病、癥狀性胃食道返流疾病、胃潰瘍或十二指腸潰瘍的治療劑或預防劑，且由此完成了本發明。
即本發明涉及具有如下通式(1)的化合物或其鹽或其水合物。
本發明還涉及包含具有上述通式(1)的化合物或其鹽或其水合物以及可藥用載體的藥物。
本發明還涉及包含具有上述通式(1)的化合物或其鹽或其水合物的胃酸分泌抑制劑。
本發明還涉及使用式(1)的化合物或其鹽或其水合物或包含具有上述通式(1)或其鹽或其水合物的治療劑或預防劑治療由胃酸導致的疾病的方法，所述由胃酸導致的疾病具體地為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、胃食道返流疾病、佐-埃綜合征、癥狀性胃食道返流疾病、內窺鏡檢查陰性胃食道返流疾病、胃食道返流、咽喉感覺異常、巴雷特食道、非類固醇消炎藥(NSAID)潰瘍、胃炎、胃出血、胃腸道出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、應激性潰瘍、胃酸過多癥、消化不良、胃輕癱、老年性潰瘍、頑固性潰瘍、胃灼熱、夜磨牙癥、胃痛、胃下垂(heavy stomach)、顳下頜關節病或糜爛性胃炎。該方法包括對有此需要的患者給予有效量的所述化合物或組合物。
“與酸相關的疾病”的合適的實例包括例如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、胃食道返流疾病、佐-埃綜合征或癥狀性胃食道返流疾病，且更合適的實例包括胃食道返流疾病、癥狀性胃食道返流疾病、胃潰瘍或十二指腸潰瘍，且更合適的實例包括(1)胃食道返流疾病或癥狀性胃食道返流疾病；或(2)胃潰瘍或十二指腸潰瘍。
同時，本發明涉及用于根除幽門螺旋桿菌的單一治療劑或組合治療劑，其包含具有上述通式(1)的化合物或其鹽或其水合物。
本文上述的“預防劑”包括在疾病發作前給予的物質以及在治愈疾病后的維持治療劑或復發預防劑。
此外，上述“用于根除幽門螺旋桿菌的組合治療劑”指的是適當調節環境的藥物，其使得難以在酸性條件下表現出作用的根除劑可以表現出其作用。
在上述式(1)中，R1表示可以帶有至少一個選自如下α基團的取代基的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或可以帶有一個選自如下β基團的取代基的苯基；R2表示氫原子或C1-C3烷基；R3表示甲基或乙基；R4表示C1-C6烷基；R5表示氫原子；α基團表示由鹵原子、C3-C6環烷基、可以帶有至少一個選自如下的β基團的取代基的苯基和可以帶有一個選自如下的β基團的取代基的苯氧基組成的基團；β基團表示由鹵原子和C1-C6烷氧基組成的基團。
條件是從本發明中排除如下化合物或其鹽或其水合物，其中R1為未被取代或被鹵原子取代的C1-C6烷基且R2為氫原子。
為方便起見，作為本說明書中使用的“C1-C6烷基”指的是帶有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、N-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基。
為方便起見，作為本說明書中使用的“C1-C3烷基”指的是帶有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、N-丙基或異丙基。
為方便起見，作為本說明書中使用的“C2-6鏈烯基”指的是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-戊二烯基或1，4-己二烯基。
為方便起見，作為本說明書中使用的“C2-C6炔基”指的是帶有2-6個碳原子和1-2個三鍵的炔基，諸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基，3-丁炔基、1，3-戊二炔基、1，4-己二炔基、戊炔基或己炔基。
為方便起見，作為本說明書中使用的“C3-6環烷基”指的是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
為方便起見，作為本說明書中使用的“鹵原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
為方便起見，作為本說明書中使用的“C1-C6烷氧基”指的是帶有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基或2，3-二甲基丁氧基。
為方便起見，除非特別指定取代基的數量，作為本說明書中使用的表達方式“可以被取代”或“可以帶有至少一個取代基”與“以任意組合的方式在可取代的位置上帶有1-3個取代基”具有相同的含義。
為方便起見，除非特別指定取代基的數量，作為本說明書中使用的表達方式“被取代”或“可以帶有至少一個取代基”與“以任意組合的方式在可取代的位置上帶有1-3個取代基”具有相同的含義。
優選上述R1為未被取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基或可以被鹵素取代的C1-C6烷基或可以帶有一個選自上述β基團的取代基的苯基，且更優選甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、2-(苯基)丙基、2-(苯氧基)乙基、2-丁炔基、3-氟苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基，且更優選甲基、2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基，且最優選甲基。
優選上述R2為氫原子、甲基、乙基或丙基，且更優選氫原子或甲基。
上述R3優選為甲基。
上述R4優選為甲基。
盡管為方便起見，化合物的結構式在本說明書中可以表示特定的異構體，但是本發明包括所有異構體，包括由所述化合物結構產生的幾何異構體、旋光異構體、立體異構體和互變體以及異構體混合物，并且為方便起見，所述的化合物并不限于具體的式，且可以為異構體之一或異構體混合物。因此，可以為旋光體和外消旋物的本發明化合物并不限于具體的一種且可以包括任一種。類似地，對可以存在的晶體的多晶型現象并無限制，并且晶體可以包括單晶形或可以為混合物，并且本發明的化合物可以包括脫水物和水合物。此外，通過使本發明的化合物(1)在活體內分解而產生的所謂的代謝物也包括在本發明中。此外，可以通過在活體內代謝，諸如氧化、還原、水解和綴合產生本發明的化合物(1)的化合物(所謂的前藥)也包括在本發明中。
本發明的化合物在咪唑并吡啶骨架的1或3位NH基團上形成上述通式(1)的鹽。
對所述的“鹽”并沒有特別限定，只要處理沒有任何藥理學上不可接受的，并且包括例如無機堿鹽或有機堿鹽。
無機堿鹽的優選實例包括堿金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；鋁鹽或銨鹽，且優選的有機堿鹽的實例包括二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺鹽或N，N′-二芐基乙二胺鹽等。
本發明通式(1)的優選化合物包括
(2)化合物或其鹽或其水合物，其中R1為未被取代的C1-C6烷基；(3)化合物或其鹽或其水合物，其中R1為C2-C6炔基；(4)化合物或其鹽或其水合物，其中R1為可以被鹵素取代的C1-C6烷基；(5)化合物或其鹽或其水合物，其中R1為可以帶有選自上述β基團的取代基的苯基；(6)化合物或其鹽或其水合物，其中R1為甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、2-(苯基)丙基、2-(苯氧基)乙基、2-丁炔基、3-氟苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基；(7)化合物或其鹽或其水合物，其中R1為甲基、2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基；(8)化合物或其鹽或其水合物，其中R2為氫原子、甲基、乙基或丙基；(9)化合物或其鹽或其水合物，其中R2為甲基；(10)化合物或其鹽或其水合物，其中R2為氫原子；(11)化合物或其鹽或其水合物，其中R3為甲基；或(12)化合物或其鹽或其水合物，其中R4為甲基。
此外，通過從上述(2)、(3)、(4)、(5)、(6)或(7)中選擇R1，從上述(8)、(9)或(10)中選擇R2，從上述(11)中選擇R3或從上述(12)中選擇R4的任意組合獲得的化合物或其鹽或其水合物也是優選的。
在本發明具體的化合物中優選的化合物其鹽或其水合物為5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶或5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶其鹽或其水合物(尤其是其鈉鹽)。
本發明的作用由于本發明的化合物具有優良的胃酸分泌抑制活性，更為持續的胃酸分泌抑制活性，更高的安全性(例如導致較少誘導細胞色素P450)和更適宜的物理化學穩定性，所以它可用作藥物活性劑，特別是用于與酸相關的疾病的治療劑或預防劑和用于根除幽門螺旋桿菌的單一治療劑或組合治療劑。
實施本發明的最佳方式可以通過下述方法生產本發明的化合物。然而，用于生產本發明化合物的方法并不限于此。
可以通過下列方法A生產本發明的化合物(1)。
方法A 在上述方案中，R1、R2、R3、R4和R5表示與上述定義相同的含義，并且X1表示離去基團且優選可以被取代的烷基磺酰氧基或可以被取代的苯磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等)或氯原子、溴原子或碘因子，且更優選氯原子和甲磺酰氧基。
下文解釋方法A的每個工藝步驟。
(步驟A-1)硫醚化該步驟是使化合物(2)和化合物(3)或其鹽(特別是鹽酸鹽)在有或沒有堿存在，在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中進行反應而生成化合物(4)的步驟。
作為化合物(4a)，可以使用商品化合物或基于公開文獻中已知的方法合成的化合物。
對可用的溶劑沒有具體限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，包括例如醇類，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環己醇和甲基溶纖劑；鹵代烴類，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚類，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；N，N-二甲基甲酰胺；二甲亞砜；水；或這些溶劑的混合物，且優選醇類且最優選甲醇。
可用的堿包括例如無機堿，諸如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀；和有機堿，諸如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，且優選無機堿，諸如氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，且最優選氫氧化鈉。
盡管反應溫度可以隨原料、溶劑和堿催化劑的不同而改變，但是一般在0-100℃，且優選10-40℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑、堿催化劑和反應溫度的不同而改變，但是一般在1-8小時。
(步驟A-2)氧化反應該步驟是使氧化劑與化合物(4)在沒有溶劑存在下或在惰性溶劑中反應而生成本發明化合物(1)的步驟。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如醇類，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環己醇和甲基溶纖劑；芳族烴類，諸如苯、甲苯；鹵代烴類，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；酰胺類，諸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺，且優選芳族烴、醇或這些溶劑的混合物，且最優選甲苯和甲醇的混合物或二氯甲烷。
可用的氧化劑包括例如過氧化氫水溶液，叔丁基過氧化氫、高碘酸鈉、過乙酸、過苯甲酸、間氯過苯甲酸、脲-過氧化氫加合化合物((NH2)2CO·H2O2)等，且優選間氯過苯甲酸。當進行不對稱氧化時，還可以使用常用的不對稱氧化劑。
盡管反應溫度可以隨原料、溶劑和氧化劑的不同而改變，但是一般在-100-100℃，且優選-70-70℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑、氧化劑和反應溫度的不同而改變，但是一般在30分鐘-24小時且優選1-5小時。
可以通過普通方法將上述獲得的化合物轉化成鹽。例如，使堿與化合物(1)在沒有溶劑存在下或在惰性溶劑中反應。將醇，諸如甲醇或乙醇，水或這些溶劑的混合物，優選乙醇與水的混合物用作溶劑，并且將堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉和氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鎂，醇鹽，諸如甲醇鈉、叔丁醇鈉和甲醇鎂，優選氫氧化鈉用作在水溶液中的堿。一般來說，反應溫度在-50-50℃，且優選10-40℃。一般來說，反應時間為5分鐘-2小時，且優選10-30分鐘。
為上述方法A中的中間體的化合物(2)和化合物(3)可以為商業產品或易于通過本領域技術人員通常使用的方法由商業產品生產，并且還可以通過下述方法B、C、D或E生產它們。
可以通過下列方法B生產化合物(2)。
在上述方案中，R1和R2表示與上述定義相同的含義，并且R2a表示甲基、乙烯基或烯丙基，且X2表示離去基團，優選氯原子、溴原子或碘原子，且更優選氯原子。X3表示離去基團，優選氯原子、溴原子或碘原子，且更優選碘原子。
下文解釋方法B中的每個步驟。
(步驟B-1)氨基化反應該步驟是使氨與化合物(4)在有或沒有堿金屬碳酸鹽存在，在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成化合物(5)的步驟。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如脂族烴類，諸如己烷、庚烷、揮發油、石油醚；鹵代烴類，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳；醚類，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺類，諸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；叔丁醇、水等，且優選叔丁醇與水的混合物或N，N-二甲基甲酰胺與水的混合物。
可用的堿金屬碳酸鹽包括例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，且優選碳酸鉀。
盡管反應溫度可以隨原料、溶劑和堿金屬碳酸鹽的不同而改變，但是一般在0-100℃，且優選40-80℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑、堿金屬碳酸鹽和反應溫度的不同而改變，但是一般在6-48小時且優選12-36小時。
作為化合物(4)，可以使用商品化合物或按照公開文獻中已知的任一方法合成的化合物。
(步驟B-2)R1-O基團的引入反應可以根據R1-OH類型的不同改變反應條件。
a)在R1-OH為醇的情況中該步驟是使化合物(5)和醇R1-OH(其中R1表示與上述定義相同的含義)在有堿和在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成化合物(6)的步驟。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如形成所需R1-O-的醇類，如甲醇和乙醇；脂族烴類，諸如己烷、庚烷、揮發油、石油醚；鹵代烴類，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳；芳族烴類，諸如苯、甲苯；醚類，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺類，諸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基吡咯烷酮；二甲亞砜、水；或這些溶劑的混合物，且優選二甲亞砜、乙醚或酰胺，且最優選四氫呋喃，此時R1-OH為伯醇，且就仲醇而言，最優選二甲亞砜或N-甲基吡咯烷酮。
可用的堿包括例如堿金屬碳酸，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀；堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀；金屬醇鹽，諸如氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀；堿金屬氫化物，諸如氫化鈉、氫化鉀；由堿金屬制備的堿金屬醇鹽；正丁基鋰、二異丙基酰胺鋰等，且優選堿金屬氫化物，且最優選氫化鈉。
盡管反應溫度可以隨原料、溶劑和堿的不同而改變，但是一般在0-100℃，且當R1-OH為伯醇時，反應溫度為10-40℃，且就仲醇而言，反應溫度為50-100℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑、堿和反應溫度的不同而改變，但是一般在6-48小時且優選12-24小時。
b)在R1-OH為苯酚的情況中該步驟是使化合物(5)和苯酚R1-OH(其中R1表示與上述定義相同的含義)在有鈀催化劑、配體和堿金屬磷酸鹽且在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成化合物(6)的步驟。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如醇類，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環己醇和甲基溶纖劑；脂族烴類，諸如己烷、庚烷、揮發油、石油醚；醚類，諸如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；鹵代烴類，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；芳族烴類，諸如苯、甲苯；酰胺類，諸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；有機酸，諸如乙酸等，且優選芳族烴，且最優選甲苯。
可用的鈀催化劑包括例如鈀催化劑，諸如四(三苯膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、雙(三叔丁基膦)鈀(0)、鈀黑；鈀催化劑前體(在系統內產生鈀催化劑)，諸如二氯雙(三苯膦)鈀(II)、乙酸鈀(II)、1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)、二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)等，且乙酸優選鈀(II)。
可用的配體包括例如三苯膦、三叔丁基膦、三(4-甲基苯基)膦、2-(二叔丁基膦基)聯苯、2-(二環己基膦基)聯苯、三環己基膦、1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵、二叔丁基磷鎓四氟硼酸鹽等，且優選2-(二叔丁基膦基)聯苯。
可用的堿金屬磷酸鹽包括例如磷酸鈉、磷酸鉀等，且優選磷酸鉀。
盡管反應溫度可以隨原料、溶劑和鈀催化劑等的不同而改變，但是一般在50-200℃，且優選120-180℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑、鈀催化劑、反應溫度等的不同而改變，但是一般在6-48小時且優選12-24小時。
(步驟B-3)鹵化反應(通過溴化和碘化反應表示)該步驟是使溴化劑或碘化劑與化合物(6)在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成化合物(7)的步驟。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如醇類，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環己醇、甲基溶纖劑；脂族烴類，諸如己烷、庚烷、揮發油、石油醚；鹵代烴類，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚類，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；腈，諸如乙腈；酰胺類，諸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；有機酸，諸如乙酸等，且優選乙腈，醇(特別是甲醇)或有機酸，且最優選乙酸或乙腈。
可用的溴化劑或碘化劑包括例如溴(Br2)、碘(I2)、N-溴琥珀酰亞胺、N-碘琥珀酰亞胺等，且優選N-碘琥珀酰亞胺或N-溴琥珀酰亞胺。
盡管反應溫度可以隨原料、溶劑、溴化劑或碘化劑的不同而改變，但是一般在0-60℃，且優選10-40℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑、溴化劑或碘化劑、反應溫度等的不同而改變，但是一般在2-24小時且優選5-24小時。
(步驟B-4)烷基化或鏈烯基化反應(1)在R2a為甲基的情況中該步驟是使化合物(7)和所需的三烷基環氧硼烷在有鈀催化劑和堿存在下和在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成化合物(8)的步驟。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如芳族烴類，諸如苯、甲苯、二甲苯；醚類，諸如二噁烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃；酰胺類，諸如N，N-二甲基甲酰胺，且優選四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
可用的鈀催化劑包括例如鈀催化劑，諸如二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、雙(三叔丁基膦)鈀(0)、鈀黑等，且優選二氯雙(三苯膦)鈀(II)或四(三苯膦)鈀(0)。
可用的堿包括例如堿，諸如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸銫，且優選碳酸銫。
盡管反應溫度可以隨原料、溶劑、鈀催化劑等的不同而改變，但是一般在50-200℃，且優選70-150℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑、鈀催化劑、反應溫度等的不同而改變，但是一般在30分鐘-48小時且優選5-12小時。
(2)在R2a為乙烯基或烯丙基的情況中該步驟是使化合物(7)與三丁基(乙烯基)錫或烯丙基三丁基錫在有鈀催化劑存在和在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成化合物(8)的步驟。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如芳族烴類，諸如苯、甲苯、二甲苯；醚類，諸如二噁烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃；酰胺類，諸如N，N-二甲基甲酰胺，且優選四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
可用的鈀催化劑包括例如鈀催化劑，諸如二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、雙(三叔丁基膦)鈀(0)、鈀黑等，且優選二氯雙(三苯膦)鈀(II)或四(三苯膦)鈀(0)。
盡管反應溫度可以隨原料、溶劑、鈀催化劑等的不同而改變，但是一般在50-200℃，且優選70-150℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑、鈀催化劑、反應溫度等的不同而改變，但是一般在30分鐘-48小時且優選5-12小時。
(步驟B-5)還原反應該步驟是使氫與化合物(8)在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中，有還原催化劑存在下反應或使還原劑與化合物(8)在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應并且將硝基和鏈烯基轉化成氨基和烷基的步驟。
在該步驟中還包括一個步驟，其中當R1為C2-C6炔基時，僅在不還原三鍵的情況下還原硝基。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如醇類，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環己醇、甲基溶纖劑；醚類，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；脂族烴類，諸如己烷、庚烷、揮發油、石油醚；有機酸酯類，諸如乙酸乙酯，且優選醚類、脂族烴類、醇類、有機酸酯或它們的混合物，且最優選甲醇或四氫呋喃。
可用的催化劑包括例如鈀-碳、阮內鎳、氯化鎳(II)、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯膦-氯化銠、鈀-硫酸鋇等，且優選鈀/碳或氯化鎳(II)。當反應進行緩慢時，還可以使用與材料的重量比約為1/2的用量的還原催化劑。
盡管就使用還原催化劑而言，反應溫度可以隨原料和溶劑的不同而改變，但是一般在0-60℃，且優選10-40℃。
盡管就使用還原催化劑而言，反應時間可以隨原料、溶劑和反應溫度的不同而改變，但是一般在1-60小時且優選5-24小時。
一般來說，就使用還原催化劑而言，反應時的氫氣壓力為0.5-5atm，且優選1-2atm。
在同時還原鏈烯基與硝基的情況中，將氯化鎳(II)用作催化劑并且使用硼氫化鈉等在-30-40℃(優選-15-25℃)下使反應進行30分鐘-1小時。
此外，當R1為C2-C6炔基時，并且就僅一個硝基被還原而不還原三鍵而言，可以使用鐵-鹽酸、鋅-鹽酸、鐵-氯化銨等在0-30℃下使反應進行10-50小時。
一般來說，可以僅通過過濾出催化劑將B-5步驟中獲得的化合物用于下面的B-6步驟。
(步驟B-6)環化反應該步驟是使二硫化碳與上述B-5步驟中獲得的化合物在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成化合物(2)的步驟，所述的化合物(2)為上述方法A中的中間體。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如醇類，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環己醇、甲基溶纖劑；脂族烴類，諸如己烷、庚烷、揮發油、石油醚；芳族烴類，諸如苯、甲苯；醚類，諸如二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；鹵代烴類，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳；酰胺類，諸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；有機酸，諸如乙酸等，優選醇且最優選甲醇或N，N-二甲基甲酰胺。
盡管反應溫度可以隨原料和溶劑的不同而改變，但是一般在0-60℃，且優選10-40℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑和反應溫度的不同而改變，但是一般在12-60小時且優選24-48小時。
(步驟B-7)該步驟是使氨與化合物(4a)在有或沒有堿金屬碳酸鹽存在和在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成化合物(6)的步驟。該步驟可以按照B-1步驟進行。
作為化合物(4a)，可以使用商品化合物或基于公開文獻中已知的方法合成的化合物。
可以通過下列方法C生產化合物(2a)，其中化合物(2)的R2為甲基。
Process C 在上述方案中，R1如上述所定義，X4表示離去基團，優選氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，且更優選氟原子。
(步驟C-1)R1-O基團引入反應該步驟是使化合物(9)和醇或苯酚R1-OH(中R1如上述所定義)反應而生成化合物(10)的步驟。
作為化合物(9)，可以使用商品化合物或基于公開文獻中已知的方法合成的化合物。
可以按照上述B-2步驟進行該方法。
(步驟C-2)硝化反應該步驟是使發煙硝酸與化合物(10)在有或沒有濃硫酸存在，沒有溶劑存在下反應而生成化合物(11)的步驟。
盡管反應溫度可以隨原料和溶劑的不同而改變，但是一般在-20-100℃，且更優選0-80℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑和反應溫度的不同而改變，但是一般在6-48小時且優選7-36小時。
(步驟C-3)還原反應該步驟是使氫與化合物(11)在有還原催化劑存在和在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成化合物(12)的步驟。可以按照上述步驟B-5進行該方法。
(步驟C-4)硝基引入反應該步驟是如下一種步驟其中使化合物(12)在無水乙酸中和0-40℃下反應1-10小時而得到化合物，將其轉化成N-乙酰基形式(步驟C-4-1)，隨后使發煙硝酸與化合物(12)在有或沒有濃硫酸存在，沒有溶劑存在下和0-40℃下反應1-10小時而獲得化合物(13)(步驟C-4-2)，且另外在0-40℃下使上述步驟獲得的化合物與堿金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉)在醇(諸如甲醇和乙醇)或醇與水的混合物中反應5-30分鐘而生成化合物(13)。
(步驟C-5)還原反應該步驟是使氫氣與化合物(13)在有還原催化劑存在和沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而將硝基轉化成氨基的步驟。可以按照上述步驟B-5進行該方法。
(步驟C-6)環化反應該步驟是使二硫化碳與上述步驟C-5獲得的化合物在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成上述方法A中的中間體的化合物(2a)的步驟，在化合物(2a)中，R2為甲基。可以按照上述步驟B-6進行該方法。
可以通過下列方法D生產化合物(3a)，其中化合物(3)的R3為乙基。
方法D 在上述方案中，R4、R5和X1表示與上述定義相同的含義，Y1表示三烷基甲硅烷基，優選三甲代甲硅烷基基，且X6表示可以被鹵原子取代的烷基磺酰基或可以被確定的苯磺酰基(例如被三氟甲磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、對甲苯磺酰基等取代)。
(步驟D-1)離去基團引入反應該步驟是使化合物(14)與離去基團引入試劑在有堿存在和沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成化合物(15)的步驟。
作為化合物(14)，可以使用商品化合物或基于公開文獻中已知方法合成的化合物。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如鹵代烴類，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳；芳族烴，諸如苯、甲苯；醚類，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；胺類，諸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、吡啶等，且優選鹵代烴，且最優選二氯甲烷。
可用的離去基團引入試劑包括例如磺酰鹵類，諸如甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、N-苯基雙(三氟甲亞氨磺酰)，其優選N-苯基雙(三氟甲亞氨磺酰)。
可用的堿包括例如叔烷基胺類，諸如三甲胺和三乙胺、吡啶等，且優選三乙胺。
盡管反應溫度可以隨原料、溶劑、離去基團引入試劑和堿的不同而改變，但是一般在0-100℃，且更優選0-40℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑、離去基團引入試劑、堿和反應溫度的不同而改變，但是一般在6-48小時且優選12-30小時。
(步驟D-2)炔引入反應該步驟是使化合物(15)與(三烷基甲硅烷基)乙炔在有鈀催化劑、銅催化劑和堿存在和沒有溶劑存在或在惰性溶劑和氮氣環境中反應而生成化合物(16)的步驟。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如醚類，諸如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺類，諸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、吡啶等，且優選酰胺，且最優選N，N-二甲基甲酰胺。
可用的鈀催化劑包括例如二氯雙(三苯膦)鈀(0)、四(三苯膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、雙(三叔丁基膦)鈀(0)、鈀黑等，且優選二氯雙(三苯膦)鈀(0)。
可用的銅催化劑包括例如銅(粉末)、氯化亞銅(I)、氯化銅(II)、碘化亞銅(I)、氧化亞銅(I)、氧化銅(II)、乙酸銅(II)、硫酸銅(II)五水合物、乙酰丙酮酸銅(II)、硫氰酸銅(I)等，且優選碘化亞銅(I)。
可用的堿包括例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等，且優選三乙胺。
可用的(三烷基甲硅烷基)乙炔包括例如(三甲代甲硅烷基)乙炔、(三乙基甲硅烷基)乙炔等，且優選(三甲代甲硅烷基)乙炔。
盡管反應溫度可以隨原料、溶劑、鈀催化劑、銅催化劑、堿和(三烷基甲硅烷基)乙炔的不同而改變，但是一般在10-100℃，且更優選30-80℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑、鈀催化劑、銅催化劑、堿和(三烷基甲硅烷基)乙炔反應溫度的不同而改變，但是一般在10分鐘-4小時且優選30分鐘-3小時。
(步驟D-3)脫甲硅烷基化反應，還原反應該方法由下列2個反應步驟組成。
(1)脫甲硅烷基化反應該步驟是使脫甲硅烷基化試劑與化合物(16)在沒有溶劑或在惰性溶劑中反應而生成脫甲硅烷基化的化合物的步驟。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如醇類，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環己醇和甲基溶纖劑；脂族烴類，諸如己烷、庚烷、揮發油、石油醚；鹵代烴類，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚類，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺類，諸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；且優選乙醚，且最優選四氫呋喃。
可用的脫甲硅烷基化試劑包括例如氟化氫、氟化四丁基銨等，且優選氟化四丁基銨。
盡管反應溫度可以隨原料、溶劑和脫甲硅烷基化試劑的不同而改變，但是一般在0-100℃，且更優選10-40℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑和脫甲硅烷基化試劑的不同而改變，但是一般在30分鐘-6小時且優選2-3小時。
由于該步驟中獲得的化合物可能為低沸點化合物，在此情況下溶液一般在反應、提取、柱層析等后不經任何濃縮處理而用于隨后的工藝。
(2)還原反應該步驟是使氫氣與上述步驟(1)獲得的化合物在有還原催化劑存在下的惰性溶劑中反應而生成化合物(17)的步驟。
可以按照上述步驟B-2進行該方法。然而，還原催化劑一般以與上述步驟(1)獲得的化合物約為5-10％的重量比使用。
(步驟D-4)氧化反應該步驟是使氧化劑與化合物(17)在沒有溶劑或在惰性溶劑中反應而生成化合物(18)的步驟。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如脂族烴類，諸如己烷、庚烷、揮發油、石油醚；鹵代烴類，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳；醚類，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺類，諸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺；有機酸，諸如乙酸等，且優選有機酸，且最優選乙酸。
可用的氧化劑包括例如過氧化氫、叔丁基過氧化氫、高碘酸鈉、過乙酸、過苯甲酸、間氯過苯甲酸、脲-過氧化氫加合化合物等，且優選過氧化氫或脲-個混合器加合化合物。此外，當使用脲-過氧化氫加合化合物時，通常需要將所述化合物與無水三氟乙酸等一起使用。
盡管反應溫度可以隨原料、溶劑和氧化劑的不同而改變，但是一般在30-150℃，且優選50-100℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑、氧化劑和反應溫度的不同而改變，但是一般在12-60小時且優選24-36小時。
(步驟D-5)硝化反應該步驟是使發煙硝酸與化合物(18)在沒有或有濃硫酸存在和沒有溶劑或在惰性溶劑中反應而生成化合物(19)的步驟。
可以按照上述步驟C-2進行該步驟。
(步驟D-6)R4-O形成反應該步驟是使醇R4-OH(其中R4如上述所定義)與化合物(19)在有堿和沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成化合物(20)的步驟。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如醇類，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環己醇和甲基溶纖劑；脂族烴類，諸如己烷、庚烷、揮發油、石油醚；鹵代烴類，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚類，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺類，諸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；有機酸，諸如乙酸等，且優選醇(R4-OH)。
可用的堿包括例如堿金屬醇鹽，諸如甲醇鈉和乙醇鈉，且優選醇鈉(所需的R4-ONa)。
盡管反應溫度可以隨原料、溶劑和堿的不同而改變，但是一般在0-100℃，且優選10-60℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑、堿和反應溫度的不同而改變，但是一般在5-24小時且優選8-14小時。
(步驟D-7)乙酸酯化反應該步驟是使無水乙酸與化合物(20)在沒有溶劑存在下反應而生成化合物(21)的乙酸酯的步驟。
盡管反應溫度可以隨原料和溶劑的不同而改變，但是一般在20-150℃，且優選50-100℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑和反應溫度的不同而改變，但是一般在10分鐘-3小時且優選1-2小時。
一般在反應后將通過蒸發無水乙酸獲得的殘余物不經任何處理而用于隨后的步驟。
(步驟D-8)水解反應該步驟是使堿與上述步驟D-7方法獲得的化合物在沒有溶劑或在惰性溶劑中反應而生成化合物(21)的步驟。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如水；醇類，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環己醇和甲基溶纖劑；脂族烴類，諸如己烷、庚烷、揮發油、石油醚；醚類，諸如二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；鹵代烴類，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚類，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酰胺類，諸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺，且優選醇或醇與水的混合物，且最優選甲醇與水的混合物。
可用的堿包括例如堿金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀；堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀；金屬醇鹽，諸如甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀；氨，諸如氨水溶液、濃氨-甲醇等，且優選堿金屬氫氧化物，最優選氫氧化鈉。
盡管反應溫度可以隨原料、溶劑和堿的不同而改變，但是一般在0-60℃，且優選10-40℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑、堿和反應溫度的不同而改變，但是一般在10分鐘-2小時且優選30分鐘-1小時。
(步驟D-9)(1)鹵化反應(通過氯化反應作為有代表性的反應來解釋)該步驟是使氯化劑與化合物(21)在沒有溶劑或在惰性溶劑中反應而生成上述方法A的中間體中的化合物(3a)的步驟，在化合物(3a)中，R3為乙基。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如鹵代烴類，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳，且優選為鹵代烴，且最優選二氯甲烷。
可用的氯化劑包括例如氯、草酰氯、亞硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷等，且優選亞硫酰氯。
盡管反應溫度可以隨原料、溶劑和氯化劑的不同而改變，但是一般在-20-30℃，且優選0-10℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑、氯化劑和反應溫度的不同而改變，但是一般在30分鐘-6小時且優選1-2小時。
該步驟的化合物(3a)可以作為鹽酸鹽得到并且還可以在不經任何處理的情況下使用。
(2)離去基團引入反應該步驟是使化合物(21)與離去基團引入試劑在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成R2為甲基的化合物(3a)的步驟。該步驟還可以如上述步驟D-1中所述進行。
還可以通過下列方法E生產化合物(2b)，其中化合物(2)的R2為甲基。
方法E
在上述方案中，R1b如上述所定義，且X5表示離去基團并且為氯原子、溴原子或碘原子，且優選氯原子。
(步驟E-1)氧化反應該步驟是使氧化劑與化合物(22)或化合物(22a)在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成化合物(23)或化合物(23a)的步驟。
作為化合物(22)和(22a)，可以使用商品化合物或按照公開文獻中已知的任一方法合成的化合物。
該步驟可以按照上述步驟D-4進行。
(步驟E-2)離去基團引入反應(通過氯化反應作為有代表性的反應來解釋)該步驟是使氯化劑與化合物(23)或化合物(23a)在有堿存在和沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成化合物(24)的步驟。
對可用的溶劑沒有具體的限定，只要它可以將原料溶解至一定程度并且不會抑制反應，并且包括例如鹵代烴類，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳，且優選為鹵代烴，且最優選二氯甲烷。
可用的堿包括例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等，且優選三乙胺。
可用的氯化劑包括例如氯、草酰氯、亞硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷等，且優選亞硫酰氯。
盡管反應溫度可以隨原料、溶劑和氯化劑的不同而改變，但是一般在-20-30℃，且優選0-10℃。
盡管反應時間可以隨原料、溶劑、氯化劑和反應溫度的不同而改變，但是一般在30分鐘-6小時且優選1-2小時。
(步驟E-3)硝化反應該步驟是使發煙硝酸與化合物(24)在沒有或有濃硫酸存在且沒有溶劑存在下反應而生成化合物(25)的步驟。
該方法可以按照上述步驟C-2進行。
(步驟E-4)氨基化反應該步驟是使氨水溶液與化合物(25)在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成化合物(26)的步驟。該步驟可以按照上述步驟B-1進行。
(步驟E-5)R1-O-基團的引入反應該步驟是使化合物(26)與醇或苯酚R1-OH(其中R1如上述所定義)反應而生成化合物(27)的步驟。
該步驟可以按照上述步驟B-2進行。
(步驟E-6)還原反應該步驟是使氫與化合物(27)在有還原催化劑存在和沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應并且將硝基轉化成氨基的步驟。該步驟可以按照上述步驟B-5進行。
(步驟E-7)環化反應該步驟是使二硫化碳與上述步驟B-5獲得的化合物在沒有溶劑存在或在惰性溶劑中反應而生成上述方法A的中間體中的化合物(2b)的步驟，在化合物(2b)中，R2為甲基。該步驟可以按照上述步驟B-6進行。
可以在完成上述方法各自中的每一步驟后，按照普通方法從反應混合物中提取各步驟中的目標化合物。
例如，當反應混合物為液體時，可選地將該反應混合物冷卻至室溫或用冰冷卻，并且適當中和酸、堿、氧化劑或還原劑，且加入不混溶的，如水和乙酸乙酯并且不與目標化合物反應的有機溶劑，洗滌含有目標化合物的水層并且放療關注的層。此外，如果所關注的層為有機層，那么可以使用干燥劑(諸如無水硫酸鎂或無水硫酸鈉)將其干燥，并且通過蒸發溶劑分離出目標化合物。如果所關注的層為水層，那么在電脫鹽后，通過冷凍干燥獲得目標化合物。
此外且如果可能，在整個反應混合物為液體的情況中，可以僅在常壓或減壓下通過蒸發非目標化合物的物質(例如溶劑、試劑等)分離出目標化合物。
此外，當僅使目標化合物作為固體沉淀或當上述整個反應混合物為液體并且目標化合物僅作為固體在獲得該化合物的方法中沉淀時，首先通過過濾法分離出目標化合物并且用合適的有機或無機溶劑洗滌獲得的目標化合物，然后干燥，并且恰如上述整個反應混合物為液體的情況處理母液而進一步獲得目標化合物。
此外，當試劑或催化劑僅作為固體存在或當上述整個反應混合物為液體且試劑或催化劑僅在提取過程中作為固體沉淀且目標化合物溶于溶液中時，首先通過過濾法過濾出試劑或催化劑，并且用合適的有機或無機溶劑洗滌目標化合物，且將所得洗滌液體與母液合并并且恰如上述整個反應混合物為液體的情況處理所得的混合溶液而得到目標化合物。
尤其是當反應混合物中包含的非目標化合物的那些物質不會抑制后續步驟的反應時，也可以在不經任何處理的情況下將反應混合物用于后續步驟，而無需特別分離目標化合物。
為了提高通過上述方法提取的目標化合物的純度，可以適當進行重結晶法、各種層析法和蒸餾法。
當提取的目標化合物為固體時，一般可以通過重結晶法提高目標化合物的純度。在重結晶法中，可以使用不與目標化合物反應的單一溶劑或兩種或多種混合物。特別地，首先將目標化合物溶于在室溫和加熱條件下不與目標化合物反應的單一或多種溶劑。用冰水冷卻所得的混合溶液或將其保持在室溫下，并且使目標化合物從混合溶液中重結晶。
當提取的目標化合物為液體時，可以通過各種層析法提高目標混合物的純度。一般來說，可以使用弱酸性硅膠，諸如Merck Co.生產的硅膠60(70-230目或340-400目)或Fuji Silysia Chemical Co.，Ltd.生產的BW-300(300目)。當目標化合物具有堿性并且上述硅膠為過度吸附性時，還可以使用Fuji Silysia Chemical Co.，Ltd.生產的丙胺包被的硅膠(200-350目)等。當目標化合物具有雙極性或當需要用高度極性溶劑(諸如甲醇)對其進行洗脫時，還可以使用NAMU Research Institute生產的NAM-200H或NAM-300H。可以通過使用這些硅膠并且用不與目標混合物反應的單一或多種溶劑洗脫且蒸發溶劑而獲得純度得到提高的目標化合物。
當提取的目標化合物為液體時，還可以通過蒸餾法提高目標化合物的純度。可以在室溫和減壓下或在蒸餾法中通過加熱蒸餾目標化合物。
上文解釋了用于生產本發明化合物(1)的方法的有代表性的實例，且本發明生產方法的原料化合物和各種試劑可以形成鹽、水合物或溶劑合物，并且它們中的每一種均可以根據所用原料、溶劑等的不同而改變，且沒有具體的限定，只要它們不抑制反應。可用的溶劑可以根據原料、試劑等的不同而改變，且當然，對它們沒有的限制，只要它們可以將原料溶解至一定的程度并且不抑制反應。當作為游離形式獲得涉及本發明的化合物(1)時，可以按照常規方法將上述化合物(1)轉變成其鹽或水合物狀態。
當本發明的化合物(1)作為化合物(1)的鹽或水合物獲得時，可以按照常規方法將其轉變成上述化合物(1)的游離形式。
此外，可以通過使用常用的分離手段，例如重結晶、非對映體鹽法、酶分離法和各種層析法(例如薄層層析法、柱層析法、氣相層析法等)純化和分離可獲得的本發明化合物(1)的多種異構體(例如幾何異構體、旋光異構體、旋轉異構體、立體異構體、互變體等)。
當本發明的化合物作為藥物時，一般來說，將合適的添加劑與本發明的化合物混合而形成制劑。然而，這并不否認本發明的化合物可以在不經任何處理的情況下用作藥物。
作為一般用于藥物的上述添加劑，可以提到賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、乳化劑、表面活性劑、溶出助劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、抗菌劑、抗氧化劑、穩定劑、吸收改進劑等，并且還可以可選地使用它們的適當的組合。
上述賦形劑的實例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨醇、淀粉、膠凝淀粉、糊精、微晶纖維素、輕質無水硅酸、硅酸鋁、硅酸鈣、硅酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)、磷酸氫鈣等。
上述粘合劑的實例包括聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯樹膠、西黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
上述潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰醇富馬酸鈉、滑石粉、聚乙二醇、膠體二氧化硅等。
上述崩解劑的實例包括晶體纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉等。
上述著色劑的實例包括那些允許添加到藥物中的物質，諸如三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、β-胡蘿卜素、氧化鈦、滑石粉、核黃素磷酸鈉鹽和黃色鋁色淀。
上述矯味劑的實例包括可可粉、薄荷、芳香粉、薄荷油、莰醇、桂皮粉等。
上述乳化劑或表面活性劑的實例包括硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
上述溶出助劑的實例包括聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸芐酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨醇酯80、煙酰胺等。上述懸浮劑的實例除包括上述表面活性劑外，還包括親水性聚合物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。
上述等滲劑的實例包括葡萄糖、氯化鈉、甘露糖醇、山梨醇等。
上述緩沖劑的實例包括緩沖溶液，諸如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
上述抗菌劑的實例包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫醋酸、山梨酸等。
上述抗氧化劑的實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α生育酚等。
上述穩定劑的實例包括那些一般用于藥物的穩定劑。
上述吸收改進劑的實例包括那些一般用于藥物的吸收改進劑。
上述制劑的實例包括口服劑，諸如片劑、粉劑藥物、膠囊劑、糖漿劑、含片劑和吸入劑；外用制劑，諸如栓劑、軟膏劑、眼用軟膏、繃帶、滴眼劑、滴鼻液、滴耳劑、泥敷劑、洗劑或注射劑。
通過適當組合上述添加劑制備上述口服劑。如果需要，可以給其表面包衣。
通過適當組合上述添加劑，特別是賦形劑、粘合劑、矯味劑、乳化劑、表面活性劑、溶出助劑、懸浮劑、等滲劑、抗菌劑、抗氧化劑、穩定劑或吸收改進劑來制備上述外用制劑。
通過適當組合上述添加劑，特別是乳化劑、表面活性劑、溶出助劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、抗菌劑、抗氧化劑、穩定劑或吸收改進劑來制備上述注射劑。
當使用本發明的化合物作為藥物時，劑量隨病情或年齡的不同而改變，并且就口服劑而言，一般為0.15-5000mg(優選0.5-1500mg)，就外用制劑而言，一般為0.5-1500mg(優選1.5-500mg)，就注射劑而言，一般為0.3-5000mg(優選1-500mg)，每天一次或每天分成2-6次。對口服劑和注射劑而言上述值為實際給藥值，對外用制劑而言，為活體實際吸收的值。
例如，通過下列實施例中所示的方法生產本發明的化合物(1)，并且可以通過下列試驗例中所示的方法證實所述化合物的作用。然而，這些實施例是解釋性的并且本發明在任何情況下均不限于這些具體的實施例。
用于實施例的商品原料、試劑及其供應商如下所示。當用公開名稱表示供應商時，它指的是按照所示的參考文獻所述制備化合物。
2-氟-3-甲基吡啶(FLUOROCHEM)10％Pd/碳粉(50％含水量的制品)(N.E.CHEMCAT)二硫化碳(Wako Pure Chemical Industries)2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基吡啶鹽酸鹽(J.Med.Chem.，1992，35，1049-1057)間氯過苯甲酸(Tokyo Kasei Kogyo)1N氫氧化鈉溶液(Wako Pure Chemical Industries)
2-氯-3-甲基吡啶(Aldrich)脲過氧化氫加合化合物(Aldrich)無水三氟乙酸(Tokyo Kasei Kogyo)2-氯-5-甲基吡啶(Aldrich)磷酰氯(Wako Pure Chemical Industries)無水三氟甲磺酸(Tokyo Kasei Kogyo)硝酸四甲基銨(Aldrich)2，2，2-三氟乙醇(Tokyo Kasei Kogyo)2，2-二氟乙醇(Lancaster)2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(Tokyo Kasei Kogyo)濃氨溶液(Kanto chemistry)N-碘琥珀酰亞胺(Lancaster)乙酸(Wako Pure Chemical Industries)三甲基環氧硼烷(Aldrich)四(三苯膦)鈀(0)(Kanto chemistry)實施例實施例15-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉鹽[式7] (1a)2-甲氧基-3-甲基吡啶[式8]
將2-氟-3-甲基吡啶(2.34g，21.1mmol)和28％甲醇鈉的甲醇溶液(7.72g，40mmol)在回流狀態下攪拌15分鐘。在反應完成后，將水傾入該反應混合物并且在中和后，用乙酸乙酯提取該反應混合物，用硫酸鎂干燥并且蒸發溶劑，由此得到標題化合物(1.62g，13.1mmol，62％)，為無色液體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.13(3H，s)，3.86(3H，s)，6.87-6.90(1H，m)，7.49-7.55(1H，m)，7.96-8.02(1H，m)。
(1b)2-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶[式9] 在冰冷卻下將濃硫酸(5ml)和發煙硝酸(5ml)加入到2-甲氧基-3-甲基吡啶(1.61g，13.1mmol)中并且在0℃下攪拌1小時且進一步在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物傾入冰，用氨溶液中和，用乙酸乙酯提取，用硫酸鎂干燥，蒸發溶劑，由此得到標題化合物(1.63g，9.71mmol，和74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.25(3H，s)，4.04(3H，s)，8.37-8.40(1H，m)，8.92-8.95(1H，m)。
(1c)6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶胺[式10] 2-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶(1.63g，9.71mmol)溶于甲醇(50ml)，加入10％Pd/碳粉(50％含水量制品)(800mg)并且在氫氣環境中攪拌2小時10分鐘。在反應完成后，進行C鹽過濾，蒸發溶劑，由此得到標題化合物(1.25g，0.90mmol，93％)，為藍色油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.03(3H，s)，3.73(3H，s)，4.62(2H，brs)，6.83-6.86(1H，m)，7.31-7.34(1H，m)。
(1d)N-(6-甲氧基-5-甲基-2-硝基-3-吡啶基)乙酰胺 在冰冷卻下將無水乙酸(20ml)加入到6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶胺(1.18g，8.54mmol)中并且在0℃下攪拌20分鐘并且進一步在室溫下攪拌1小時。在0℃下再次冷卻該反應混合物，向其中滴入發煙硝酸(2ml)并且將該混合物在0℃下攪拌1小時55分鐘并且再在室溫下攪拌和1小時45分鐘。將該反應混合物傾入冰并且用5N氫氧化鈉溶液調節至pH 9，用乙酸乙酯提取，且然后蒸發溶劑，由此得到標題化合物(1.94g)，為黃色固體粗品。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.05(3H，s)，2.23(3H，s)，3.91(3H，s)，7.89(1H，s)，10.10(1H，br s)。
(1e)6-甲氧基-5-甲基-2-硝基-3-吡啶胺[式12] 將N-(6-甲氧基-5-甲基-2-硝基-3-吡啶基)乙酰胺粗品(1.93g)溶于甲醇(36ml)，加入5N氫氧化鈉溶液(6ml)，并且將該反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。在將水加入到反應溶液中后，用乙酸乙酯提取該體系并且用硫酸鎂干燥，且蒸發溶劑，由此得到標題化合物(1.06g，5.79mmol)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.15(3H，s)，3.84(3H，s)，7.25(2H，brs)，7.34(1H，s)。
(1f)5-甲氧基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇[式13]
將6-甲氧基-5-甲基-2-硝基-3-吡啶胺(5.40g，29.5mmol)溶于甲醇(300ml)，加入10％Pd/碳粉(50％含水量的制品)(2.73g)并且將該反應混合物在氫氣環境中攪拌5小時25分鐘。在反應完成后，過濾該反應混合物，加入二硫化碳(110ml)并且在室溫下和氮氣環境中攪拌65小時40分鐘，且蒸發溶劑，由此得到標題化合物(5.59g，28.6mmol，97.1％)，為棕色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，3.86(3H，s)，7.35(1H，s)，12.46(1H，br s)，12.88(1H，br s)。
(1g)5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[式14] 將5-甲氧基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇(thol)(971mg，5.0mmol)、2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基吡啶鹽酸鹽(1.35g，6.5mmol)、氫氧化鈉(822mg)和甲醇(40ml)的混合物在室溫下和氮氣中攪拌過夜。在反應完成后，將溶劑蒸發一半，向其中加入氯化銨溶液，并且用氯仿(300ml)提取該反應混合物，用硫酸鎂干燥并且蒸發溶劑，由此得到粗品，然后使其從氯仿與乙醚的混合物中作為固體沉淀，并且得到標題化合物(1.06g，3.22mmol，64％)，為紫灰色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.19(3H，s)，2.21(3H，s)，3.86(3H，s)，3.90(3H，s)，4.66(2H，br s)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.63(1H，br s)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(1h)5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 將5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(784mg，2.37mmol)溶于甲醇(6ml)和甲苯(54ml)的混合物。在-40℃下和氮氣流中向其中加入在甲醇(3ml)和甲苯(3ml)的混合物中的間氯過苯甲酸(566mg)并且將該反應混合物在-20--40℃下攪拌2小時。在反應完成后，加入碳酸氫鈉溶液并且分離有機層。用氯仿(40ml)提取水層，與有機層合并并且用硫酸鈉干燥，蒸發溶劑并且得到殘余物，使其作為固體從氯仿和乙醚的混合物中沉淀，由此得到標題化合物(654mg，1.89mmol，80％)，為紫灰色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.25(3H，s)，3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，4.72(1H，d，J＝14Hz)，4.81(1H，br d，J＝14Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.83(1H，br s)，8.22(1H，d，J＝6Hz)。
(1i)5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉鹽[式16] 將5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(654mg，1.89mmol)溶于乙醇(30ml)，向其中加入1N氫氧化鈉溶液(1.89ml，1.89mmol)并且將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將通過蒸發溶劑獲得的殘余物溶于乙醇并且再次蒸發溶劑。將獲得的殘余物懸浮于乙醚中，蒸發溶劑，再加入乙醚而形成混懸液，蒸發溶劑，由此得到標題化合物(690mg，1.87mmol，99％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.19(3H，s)，3.85(3H，s)，3.86(3H，s)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.54(1H，s)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
實施例22-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉鹽[式17] (2a)2-氯-3-甲基吡啶1-氧化物[式18] 在0℃下和氮氣流中向2-氯-3-甲基吡啶(12.8g，100mmol)、脲過氧化氫加合化合物((NH2)2CO·H2O2，19.8g，210mmol)和二氯甲烷(130ml)的混合物中滴加入無水三氟乙酸(28.2ml，200mmol)并且將該反應混合物在0℃下攪拌1小時。然后，在攪拌30分鐘并且使反應溫度升至室溫后，加入亞硫酸氫鈉(20g)的水溶液(200ml)并且將該反應混合物攪拌15分鐘。加入2N鹽酸(50ml)并且用二氯甲烷(120ml)提取該混合物，且在用碳酸氫鈉溶液洗滌后，用硫酸鎂干燥該混合物并且蒸發溶劑，由此得到標題化合物(9.00g，62.7mmol，63％)，為淡黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.38(3H，s)，7.29-7.37(2H，m)，8.30-8.38(1H，m)。
(2b)2-氯-5-甲基吡啶-1-氧化物[式19]
在0℃下向2-氯-5-甲基吡啶(27.4g，215mmol)、脲過氧化氫加合化合物(42.5g，452mmol)和二氯甲烷(250ml)的混合物中滴加無水三氟乙酸(60.7ml和430mmol)并且將該反應混合物在0℃下攪拌1小時。然后攪拌45分鐘，同時將反應溫度升至室溫，此后，加入亞硫酸氫鈉(45g)水溶液(450ml)并且將該反應混合物攪拌15分鐘。加入0.5N鹽酸(400ml)并且用二氯甲烷(400ml)提取該混合物，且在與碳酸氫鈉溶液洗滌后，與硫酸鎂干燥該混合物并且蒸發溶劑，由此得到標題化合物(22.5g，157mmol，73％)，為淺褐色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.24(3H，s)，7.16-7.23(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8Hz)，8.35(1H，s)。
(2c)2，6-二氯-3-甲基吡啶[式20] (方法1)將2-氯-3-甲基吡啶1-氧化物(9.00g，62.7mmol)和三乙胺(10.4ml，75.2mmol)溶于二氯甲烷(70ml)并且在0℃下滴加磷酰氯(7ml，75.3mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液。攪拌3小時，同時將反應溫度升至室溫，此后，將該反應混合物在回流狀態下攪拌1小時。在反應完成后，加入水(30ml)并且用氫氧化鈉溶液中和該反應混合物，且在用二氯甲烷(70ml)提取后，與硫酸鎂干燥。蒸發溶劑并且通過硅膠柱層析法純化(洗脫溶劑乙酸乙酯/正己烷＝3/100)，由此得到標題化合物(3.47g)，為白色固體，為與2，4-二氯-3-甲基吡啶的10∶3混合物。
(方法2)將2-氯-5-甲基吡啶-1-氧化物(22.5g，157mmol)和三乙胺(27.6ml，188mmol)溶于二氯甲烷(160ml)并且在-10℃下滴加磷酰氯(17.5ml，188mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液。在-10℃-0℃下攪拌2小時后，持續攪拌1小時35分鐘，同時將反應溫度升至室溫。在反應完成后，向其中加入水(60ml)并且用氫氧化鈉溶液中和該混合物，且用飽和鹽水溶液洗滌分離的有機層。用乙酸乙酯提取反應溶液的水層，用飽和鹽水溶液洗滌，合并有機層并且與硫酸鎂干燥。蒸發溶劑并且通過硅膠柱層析法純化(洗脫溶劑乙酸乙酯/正己烷)，由此得到標題化合物(17.4g)，為白色固體，為與2，4-二氯-5-甲基吡啶的10∶1.5混合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.33(3H，s)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.89(1H，d，J＝8Hz)。
(2d)2，6-二氯-3-甲基-5-硝基吡啶[式21] 在0℃下和氮氣流中將無水三氟甲磺酸(21.9ml，129mmol)滴入硝酸四甲基銨(17.3g，127mmol)和二氯甲烷(60ml)的混合物中并且將該反應混合物攪拌1.5小時，同時將溫度升至室溫。在加入of 2，6-二氯-3-甲基吡啶和2，4-二氯-5-甲基吡啶在二氯甲烷(20ml)中的10∶1.5混合物(13.7g)并且在室溫下攪拌30分鐘后，將該反應混合物在回流狀態下攪拌48小時。將該反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液并且用二氯甲烷(200ml)提取，且在用水洗滌后，用硫酸鎂干燥。將通過蒸發溶劑獲得的殘余物與庚烷一起研磨，由此得到標題化合物(6.55g，31.6mmol)，為淡棕色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.42(3H，s)，8.70(1H，s).
(2e)6-氯-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺[式22] 將2，6-二氯-3-甲基-5-硝基吡啶(10.41g，50.3mmol)、28％氨水溶液(17ml，0.25mol)、碳酸鉀(10.4g，75.5mmol)和叔丁醇(167ml)的混合物在60℃下和氮氣環境中攪拌過夜。在室溫下攪拌3小時后，過濾沉淀且然后用水洗滌三次，由此得到標題化合物(4.25g，22.7mmol，45％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.23(3H，s)，8.04(2H，br s)，8.39(1H，s)。
(2f)5-甲基-3-硝基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶胺[式23] 將2，2，2-三氟乙醇(340mg，3.4mmol)溶于四氫呋喃(10ml)，向其中加入氫化鈉(60％)(120mg，3.0mmol)并且將該反應混合物在室溫下和氮氣環境中攪拌30分鐘。滴加6-氯-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺粗品(400mg)在四氫呋喃(10ml)中的溶液并且將該反應混合物在室溫下攪拌2.5天。向反應溶液中加入水并且用乙酸乙酯提取，且在用碳酸氫鈉溶液洗滌后，用硫酸鎂干燥。通過硅膠柱層析法純化通過蒸發溶劑獲得的殘余物(洗脫溶劑乙酸乙酯/正己烷＝15/85)而得到標題化合物(225mg，0.90mmol)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.07(3H，s)，5.06(2H，q，J＝9Hz)，8.05(2H，br s)，8.24(1H，s)。
(2g)6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇[式24] 將5-甲基-3-硝基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶胺(225mg，0.90mmol)溶于甲醇(10ml)，向其中加入10％Pd/碳粉(50％含水量的制品)(110mg)并且將該反應混合物在氫氣環境中攪拌2小時25分鐘。在反應完成后，將該反應混合物通過C鹽過濾，加入二硫化碳(3ml)并且在室溫下和氮氣環境中攪拌2.5天，且然后蒸發溶劑，由此得到標題化合物(238mg，0.90mmol)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.20(3H，s)，4.94(2H，q，J＝9Hz)，7.44(1H，s)，12.60(1H，br s)，13.00(1H，br s)。
(2h)2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[式25] 將6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇(thol)(238mg，0.90mmol)和2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基吡啶鹽酸鹽(243mg，1.17mmol)溶于甲醇(20ml)，向其中加入氫氧化鈉(218mg，5.45mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入氯化銨溶液并且用氯仿(100ml)提取該混合物且用硫酸鎂干燥。通過硅膠柱層析法純化通過蒸發溶劑獲得的殘余物(洗脫溶劑乙酸乙酯/正己烷＝1/1-4/1)而得到標題化合物(196mg，0.49mmol，54％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，3.85(3H，s)，4.67(2H，s)，4.99(2H，q，J＝9Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.72(1H，br s)，8.24(1H，d，J＝6Hz)。
(2i)2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[式26] 將2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(270mg，0.68mmol)溶于甲醇(2ml)和甲苯(18ml)的混合物并且在-40℃下和氮氣流中滴加間氯過苯甲酸(162mg在甲苯(0.5ml)的甲醇(0.5ml)混合物中的溶液。在-20℃--40℃下攪拌2小時后，加入碳酸氫鈉溶液，用氯仿(30ml)提取該混合物并且用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑并且使固體從氯仿和正己烷的混合物中沉淀而得到標題化合物(263mg，0.63mmol，93％)，為紫灰色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，3.85(3H，s)，4.68(1H，d，J＝14Hz)，4.80(1H，d，J＝14Hz)，5.04(2H，q，J＝9Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.88(1H，br s)，8.22(1H，d，J＝6Hz)。
(2j)2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉鹽[式27] 將2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(263mg，0.64mmol)懸浮于乙醇(30ml)中，向其中加入1N氫氧化鈉溶液(635μl，0.64mmol)并且將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在蒸發溶劑后，加入乙醇并且再進行蒸發。將該操作步驟重復兩次，由此得到標題化合物(272mg，0.62mmol，98％)，為紫灰色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.22(3H，s)，3.84(3H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，4.97(2H，q，J＝9Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.61(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
實施例35-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉鹽[式28] (3a)6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺[式29]
將2，2-二氟乙醇(418mg，5.1mmol)溶于四氫呋喃(15ml)，在氮氣環境中向其中加入氫化鈉(60％)(180mg，4.5mmol)，并且將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。滴加6-氯-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺(600mg，3.20mmol)在四氫呋喃(15ml)中的溶液并且將該混合物在室溫下攪拌過夜。向反應溶液中加入水并且用乙酸乙酯提取，且在用碳酸氫鈉溶液洗滌后，用硫酸鎂干燥。將通過蒸發溶劑獲得的殘余物與正己烷一起研磨而得到標題化合物(685mg，3.1mmol，96％)，為橙色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.05(3H，s)，4.56-4.69(2H，m)，6.29-6.60(1H，m)，8.03(2H，br s)，8.19(1H，s)。
(3b)5-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇[式30] 將6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺(685mg，3.07mmol)溶于甲醇(30ml)，向其中加入10％Pd/碳粉(50％含水量的制品)(300mg)并且將該反應混合物在氫氣環境中攪拌2小時30分鐘。在反應完成后，將該混合物通過C鹽過濾，加入二硫化碳(7ml)并且將該混合物在室溫下和氮氣環境中攪拌2.5天。此后，蒸發溶劑而得到標題化合物700mg，2.85mmol)為紫灰色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.18(3H，s)，4.46-4.59(2H，m)，6.23-6.54(1H，m)，7.39(1H，s)，12.51(1H，br s)，12.92(1H，br s)。
(3c)5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)thio)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[式31]
將5-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇(thol)(700mg，2.85mmol)和2-氯甲基-4-甲氧基-3-甲基吡啶鹽酸鹽(832mg，4.0mmol)溶于甲醇(30ml)，向其中加入氫氧化鈉(561mg，14.0mmol)并且將該混合物在室溫下和氮氣環境中攪拌過夜。向反應溶液中加入氯化銨溶液，用乙酸乙酯和氯仿(100ml)提取該混合物且然后用硫酸鎂干燥。通過硅膠組層析法純化通過蒸發溶劑獲得的殘余物(NH硅膠，洗脫溶劑乙酸乙酯/正己烷＝1/1-1/0)，并且與乙醇一起研磨，由此得到標題化合物(360mg，0.95mmol，33％)，為淺褐色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，3.85(3H，s)，4.53-4.64(2H，m)，4.67(2H，s)，6.26-6.57(1H，m)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.68(1H，br s)，8.24(1H，d，J＝6Hz)。
(3d)5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶[式32] 將5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(150mg，0.39mmol)溶于甲醇(1.5ml)和甲苯(13.5ml)的混合物并且在-40℃下和氮氣流中滴加間氯過苯甲酸(94mg)在甲醇(0.5ml)和甲苯(0.5ml)中的溶液。
在-20℃--40℃下攪拌2小時后，加入碳酸氫鈉溶液，分離有機層并且用氯仿(20ml)提取水層，且合并有機層并且用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑且然后使固體從氯仿、乙醚和正己烷的混合物中沉淀，由此得到標題化合物(134mg，0.34mmol，86％)，為淡藍色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.13(3H，s)，2.28(3H，s)，3.85(3H，s)，4.56-4.69(2H，m)，4.72(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，6.28-6.60(1H，m)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.88(1H，br s)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
(3e)5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉鹽[式33] 使5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(286mg，0.72mmol)懸浮于乙醇(10ml)中。加入1N氫氧化鈉溶液(720μl，0.72mmol)和乙醇(3ml)的混合物并且將該反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。在蒸發溶劑后，加入乙醇并且再次進行蒸發，加入乙醚并且進行蒸發。將該操作步驟重復兩次，由此得到標題化合物(277mg，0.66mmol，92％)，為淺褐色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.21(3H，s)，3.85(3H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.56(2H，dt，J＝4,15Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.42(1H，tt，J＝4,55Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.60(1H，s)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
實施例45-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的旋光異構體[式34] 將5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(外消旋物)(360mg)制成每ml乙醇/正己烷＝3/2含有3-4.5mg外消旋物的溶液并且通過HPLC進行分級分離(柱CHIRALPAKAD-H 2cmφ×25cm(Daicel Chemical Ind.，Ltd.)，溫度約22℃，流動相乙醇/正己烷＝3/2，且流速9ml/分鐘，檢測波長254nm，每次注射15mg-22.5mg/5ml)。分別采集具有較長保留時間的旋光異構體的級分和具有較短保留時間的旋光異構體的級分并且濃縮。由此分別獲得具有較短保留時間的標題化合物(128mg，0.37mmol)和具有較長保留時間的標題化合物(116mg，0.33mmol)，為淺褐色固體。
具有較短保留時間的標題化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.25(3H，s)，3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，4.71(1H，d，J＝14Hz)，4.81(1H，br d，J＝14Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.82(1H，br s)，8.22(1H，d，J＝6Hz)。
具有較長保留時間的標題化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.25(3H，s)，3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，4.71(1H，d，J＝14Hz)，4.81(1H，br d，J＝14Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.82(1H，br s)，8.22(1H，d，J＝6Hz)。
實施例55-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的旋光異構體[式35] 將5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(外消旋物)(350mg)制成每ml乙醇/正己烷＝1/4含有5mg外消旋物的溶液并且通過HPLC進行分級分離(柱CHIRALPAK AD-H 2cmφ×25cm(Daicel Chemical Ind.，Ltd.)，溫度約22℃，流動相乙醇/正己烷＝1/4(0.1％二乙胺含量)，流速9ml/分鐘，檢測波長254nm，每次注射20mg/4ml)。分別采集具有較長保留時間的旋光異構體的級分和具有較短保留時間的旋光異構體的級分并且濃縮。由此分別獲得具有較短保留時間的標題化合物(125mg，0.32mmol)和具有較長保留時間的標題化合物(107mg，0.27mmol)，為淺褐色固體。
具有較短保留時間的標題化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.27(3H，s)，3.85(3H，s)，4.56-4.69(2H，m)，4.68(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，6.28-6.60(1H，m)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.84(1H，br s)，8.21(1H，d，J＝6Hz)。
具有較長保留時間的標題化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.27(3H，s)，3.85(3H，s)，4.56-4.69(2H，m)，4.68(1H，d，J＝14Hz)，4.80(1H，d，J＝14Hz)，6.28-6.60(1H，m)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.84(1H，br s)，8.21(1H，d，J＝6Hz)。
實施例65-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的具有較短保留時間的旋光異構體的鈉鹽[式36] 將具有較短保留時間的旋光異構體形式的5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(124mg，0.36mmol)溶于乙醇(20ml)并且向其中加入1N氫氧化鈉溶液(0.36ml，0.36mmol)和乙醇(2ml)的混合溶液并且將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將通過蒸發溶劑獲得的殘余物溶于乙醇并且再次蒸發溶劑。向所得殘余物中加入乙醚而形成混懸液，蒸發乙醚并且再加入乙醚而形成混懸液并且蒸發溶劑，由此得到標題化合物(133mg，0.36mmol)，為淺褐色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.18(3H，s)，3.85(3H，s)，3.86(3H，s)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.52(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
實施例75-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的具有較長保留時間的旋光異構體的鈉鹽[式37] 將具有較長保留時間的旋光異構體形式的5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(83mg，0.24mmol)溶于乙醇(15ml)并且加入1N氫氧化鈉溶液(0.24ml，0.24mmol)和乙醇(2ml)的混合溶液并且將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將通過蒸發溶劑獲得的殘余物溶于乙醇并且再次蒸發溶劑。向所得殘余物中加入乙醚而形成混懸液，蒸發乙醚并且再加入乙醚而形成混懸液并且蒸發溶劑，由此得到標題化合物(88mg，0.24mmol)，為淺褐色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.18(3H，s)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.51(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
實施例85-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的具有較短保留時間的旋光異構體的鈉鹽[式38] 將具有較短保留時間的旋光異構體形式的5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(125mg，0.32mmol)溶于乙醇(20ml)并且加入1N氫氧化鈉溶液(0.32ml，0.32mmol)和乙醇(5ml)的混合溶液并且將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將通過蒸發溶劑獲得的殘余物溶于乙醇并且再次蒸發溶劑。向所得殘余物中加入乙醚而形成混懸液，且蒸發溶劑，由此得到標題化合物(122mg，0.29mmol)，為淺褐色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.21(3H，s)，3.84(3H，s)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.55(2H，dt，J＝4,15Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.42(1H，tt，J＝4,55Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.58(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
實施例95-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的具有較長保留時間的旋光異構體的鈉鹽[式39] 將具有較長保留時間的旋光異構體形式的5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(107mg，0.27mmol)溶于乙醇(20ml)并且加入1N氫氧化鈉溶液(0.27ml，0.27mmol)和乙醇(5ml)的混合溶液并且將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將通過蒸發溶劑獲得的殘余物溶于乙醇并且再次蒸發溶劑。向所得殘余物中加入乙醚而形成混懸液，且蒸發溶劑，由此得到標題化合物(99mg，0.24mmol)，為淺褐色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.21(3H，s)，3.84(3H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.55(2H，dt，J＝4,15Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.41(1H，tt，J＝4,55Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.59(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
實施例105-(4-氟苯氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽[式40] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.15(3H，s)，3.84(3H，s)，4.40(1H，d，J＝13Hz)，4.70(1H，d，J＝13Hz)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，6.93-7.11(2H，m)，7.16-7.21(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)實施例115-(3-氟苯氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽[式41]1H NMR(4 H，s)，3.83(3H，s)，4.41(1H，d，J＝13Hz)，4.70(1H，d，J＝13Hz)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，6.86-6.94(4H，m)，7.37(1H，q，J＝8Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)實施例122-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)5-(4-甲氧基苯氧基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽[式42]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，2.30(3H，s)，3.74(3H，s)，3.84(3H，s)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.74(1H，d，J＝13Hz)，6.86-6.97(5H，m)，7.65(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)實施例132-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)5-(2-苯氧基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽[式43] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.18(3H，s)，3.85(3H，s)，4.30-4.36(2H，m)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.55-4.62(2H，m)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.38(1H，d，J＝8Hz)，6.92-6.97(2H，m)，6.98-7.03(2H，m)，7.27-7.33(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
實施例145-(2-(4-氟苯基)乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽[式44] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.17(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7Hz)，3.85(3H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.44(2H，t，J＝7Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.31(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.10-7.17(2H，m)，7.33-7.39(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
實施例152-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-5-(2-苯基丙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽[式45] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.30(3H，d，J＝7Hz)，2.15(3H，s)，3.18-3.28(1H，m)，3.38(3H，s)，4.25-4.40(2H，m)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.27(1H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.17-7.23(1H，m)，7.28-7.34(4H，m)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
實施例165-(2，2-二氟乙氧基)-6-乙基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽[式46] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.17(3H，t，J＝7Hz)，2.17(3H，s)，2.60(2H，q，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.51-4.60(2H，m)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，6.41(1H，tt，J＝4,55Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.58(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)實施例175-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽[式47]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.59(2H，sex，J＝7Hz)，2.17(3H，s)，2.57(2H，t，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.55(2H，dt，J＝4,15Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，6.40(1H，tt，J＝4,55Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.56(1H，s)，8.29(1H，d，J＝6Hz).
實施例182-(((3-乙基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-(5-甲氧基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽[式48] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.07(3H，t，J＝8Hz)，2.18(3H，s)，2.60-2.83(2H，m)，3.86(6H，s)，4.33(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.54(1H，s)，8.32(1H，d，J＝6Hz)。
實施例195-(2-丁炔氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的鈉鹽[式49] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.03(3H，t，J＝2Hz)，2.17(3H，s)，2.19(3H，s)，3.85(3H，s)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，4.93(2H，q，J＝2Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.55(1H，s)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
實施例202-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-5-(3-戊炔氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉鹽 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.76(3H，t，J＝2Hz)，2.16(3H，s)，2.52-2.62(2H，m)，3.84(3H，s)，4.28(2H，t，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.32(1H，d，J＝8Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
實施例215-乙氧基-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉鹽 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.34(3H，t，J＝7Hz)，2.16(3H，s)，2.17(3H，s)，3.85(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.52(1H，s)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
實施例225-異丙氧基-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉鹽
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.29(6H，d，J＝6Hz)，2.13(3H，s)，2.15(3H，s)，3.83(3H，s)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，5.27(1H，hept，J＝6Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.49(1H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
實施例235-(環丙基甲氧基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉鹽 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.32-0.36(2H，m)，0.51-0.56(2H，m)，1.24-1.34(1H，m)，2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，3.84(3H，s)，4.12(2H，d，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.53(1H，s)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
實施例245-(2-丁炔氧基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉鹽 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.81(3H，t，J＝2Hz)，2.15(3H，s)，3.83(3H，s)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，4.85-4.90(2H，m)，6.34(1H，d，J＝8Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
實施例252-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-5-甲氧基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉鹽 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.36(3H，t，J＝7Hz)，2.16(3H，s)，2.18(3H，s)，3.86(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.53(1H，s)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
實施例262-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-6-甲基-5-(2-氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉鹽 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，3.84(3H，s)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.46-4.50(1H，m)，4.54-4.58(1H，m)，4.70-4.74(1H，m)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，4.82-4.86(1H，m)，6.93(1H，d，J＝5Hz)，7.56(1H，s)，8.29(1H，d，J＝5Hz)。
實施例272-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-6-甲基-5-丙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉鹽 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.71-1.79(2H，m)，2.16(3H，s)，2.18(3H，s)，3.84(3H，s)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.52(1H，s)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
實施例285-異丁氧基-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉鹽 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.01(6H，d，J＝7Hz)，2.01-2.12(1H，m)，2.16(3H，s)，2.19(3H，s)，3.85(3H，s)，4.04(2H，d，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，6.93(1H，d，J＝5Hz)，7.52(1H，d，J＝1Hz)，8.29(1H，d，J＝5Hz)。
實施例295-(環己氧基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉鹽 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.29-1.59(6H，m)，1.70-1.79(2H，m)，1.91-2.00(2H，m)，2.17(3H，s)，2.17(3H，d，J＝1Hz)，3.85(6H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，5.04-5.12(1H，m)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.53(1H，d，J＝1Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
實施例1的制備6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶胺[式50]
將2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(25.3g，0.134mol)和濃氨水溶液(70ml)在N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液在70℃下攪拌4小時15分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫且然后用水稀釋。通過過濾收集所得沉淀而得到標題化合物(16.8g，99.2mmol，74.0％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.90(3H，s)，6.16(1H，d，J＝9Hz)，8.16(2H，br s)，8.26(1H，d，J＝9Hz)。
實施例2的制備5-碘-6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶胺[式51] 將6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶胺(14.6g，86.4mmol)和N-碘琥珀酰亞胺(29.2g，130mmol)在乙酸(280ml)中的混懸液在室溫下攪拌21小時30分鐘。濃縮該反應混合物并且將殘余物溶于乙酸乙酯和0.5N氫氧化鈉。用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水溶液洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥并且濃縮。將殘余物懸浮于己烷中并且過濾所得沉淀且用己烷洗滌，由此得到標題化合物(25.2g，85.5mmol，98.9％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.91(3H，s)，8.20(2H，br s)，8.54(1H，s)。
實施例3的制備6-甲氧基-5-甲基-3-硝基-2-吡啶胺[式52]
在90℃下和氮氣環境中攪拌5-碘-6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶胺(1.03g，3.49mmol)、三甲基環氧硼烷(456mg，3.63mmol)、碳酸銫(3.56g，10.9mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(412mg，0.357mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物。2小時30分鐘后，加入三甲基環氧硼烷(500μl，3.58mmol)并且將該反應混合物在相同條件下再攪拌5小時30分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫且然后用乙酸乙酯和水稀釋。過濾出不溶性物質，用飽和氯化銨溶液將濾液的有機層洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過硅膠柱層析法純化殘余物(硅膠40g，洗脫溶劑庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝90/10)而得到標題化合物(350mg，1.91mmol，54.8％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.03(3H，s)，3.93(3H，s)，8.02(2H，br s)，8.11(1H，s)。
試驗例1<對大鼠胃酸分泌的抑制作用>
使用從實驗前的當天開始禁食的7周齡雄性SD大鼠。對大鼠在乙醚麻醉下沿中線進行剖腹術，并且連接幽門。將測試化合物溶于或懸浮于0.5％甲基纖維素溶液(溶劑)中并且制成5mg/ml的濃度。將組胺溶于鹽水(溶劑)并且制成10mg/ml濃度。將在體積為0.2ml/100g體重中的0.5％甲基纖維素溶液或測試化合物溶液(10mg/kg)在連接時注入十二指腸，且然后經皮下給予在體積為0.2ml/100g體重中的組胺溶液(20mg/kg)。然后縫合腹部。
在給予溶劑或測試化合物后8小時，處死大鼠并且放療胃用于測定胃液體積。在測定胃液體積后，使用0.25ml胃液，通過對0.04mol/l NaOH溶液滴定至pH 7.0來測定酸濃度。將酸排出量計算為(胃液體積)×(酸濃度)。根據如下所示的公式計算抑制率(％)。結果如表1中所示。每個實驗組中的動物數量為4只。
抑制率(％)＝100×(A-B)/AA溶劑給藥組中的酸排出量
B測試化合物給藥組中的酸排出量[表1]

試驗例2<冷藏保存的人肝細胞中細胞色素P450(CYP)基因誘導的測定>
將購自In Vitro Technology的冷藏保存的人肝細胞在37℃下快速融化。在將補充了10％FCS、青霉素(100U/mL)、鏈霉素(100μg/mL)和谷氨酰胺(2mM)的冰冷William’s E(WE)培養基(WE培養基)逐步加入到肝細胞中后，將細胞在4℃下以500rpm離心5分鐘。除去上清液并且將細胞重新懸浮于WE培養基中而獲得5×105個細胞/mL。將細胞平板固定入膠原蛋白包被的48孔平板(1×105個細胞/cm2)中并且在37℃和5％CO2下培養約24小時。
用補充了EGF、青霉素(100U/mL)、鏈霉素(100μg/mL)和谷氨酰胺(2mM)的Hepato-STIM(商標，BD Biosciences)(HS培養基)取代培養基并且將細胞培養約24小時。在接種后培養約48小時時，用由HS培養基制備的測試化合物和β-萘黃酮(β-NF，人CYP1A1和CYP1A2的陽性對照，SIGMA)將細胞處理約48小時。每天改變培養基。將β-NF的終濃度設定在10μM。將所有化合物溶于二甲亞砜(DMSO，Wako)，使得載體的終濃度為0.1％(v/v)。向對照組細胞中加入含有0.1％DMSO的HS培養基。
在暴露48-小時后，使用PBS將細胞洗滌一次，并且使用Qiagen Rneasy小型試劑盒(Qiagen)，按照制造商的說明純化總RNA。然后將純化的總RNA用作第一鏈cDNA合成的模板。為了進行逆轉錄(RT)反應，使用OligodT。在25℃下使用TaqMan逆轉錄試劑(Applied Biosystems)將RT反應進行10分鐘，隨后在48℃下進行60-分鐘，且然后在95℃下和Gene Amp PCRSystem 9700中使酶失活5分鐘。使所得cDNA在ABI7700序列檢測系統(Applied Biosystems)中進行聚合酶鏈反應(PCR)。為了對CYP1A1和GAPDH進行mRNA分析，使用SYBR Green PCR核心試劑試劑盒(AppliedBiosystems)，并且使用TaqMan PCR核心試劑試劑盒(Applied Biosystems)對CYP1A2 mRNA進行定量。用于分析各mRNA的正向(F)和反向(R)引物和PCR條件分別如表2和3-5中所示。
引物序列

PCR條件[表3]GAPDH

40個循環 CYP1A1

50個循環[表5]CYP1A2

50個循環<數據分析>
如下進行數據分析。將CYP1A1或CYP1A2的mRNA的量除以GAPDH的mRNA的量。然后計算測試化合物(X)和陽性對照(P)中獲得的值與對照組中獲得的值之比(倍)。通過下列方程式獲得測試化合物的誘導功效(％)測試化合物的誘導功效(％)＝100×(X-1)/(P-1)<結果>
在試驗例2中，為了評價屬于新藥研發中的難題之一的肝中CYP的誘導，使用冷藏保存的人肝細胞研究CYP1A同工酶的mRNAs的誘導。作為結果，測試化合物表現出弱的誘導功效，與陽性對照(100％)相比在3uM下產生的誘導功效低于12％并且在10uM下低于30％。


表6中的每個值均表示陽性對照的％(100％)。括弧內的數字表示陽性對照與對照組相比的誘導倍數。
工業實用性由于本發明的化合物具有優良的胃酸分泌抑制活性、更高的安全性和更合適的物理化學穩定性，所以它可以用作特別用于與酸相關的疾病的藥物。
SEQ ID No.1引物FSEQ ID No.2引物RSEQ ID No.3引物FSEQ ID No.4引物RSEQ ID No.5探針(FAM/TAMRA)SEQ ID No.6引物FSEQ ID No.7引物R
序列表<110>衛材R&D管理有限公司<120>咪唑并吡啶化合物<130>W2110-000000<150>JP 2004-126533<151>2004-04-22<160>7<170>PatentIn版本3.1<210>1<211>25<212>DNA<213>人工的<220>
<223>引物F<220>
<221>引物_結合<222>(1)..(25)<223>
<400>1tggtctccct tctctacact cttgt 25<210>2<211>31<212>DNA<213>人工的<220>
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<221>引物_結合<222>(1)..(19)<223>
<400>6gaaggtgaag gtcggagtc 19<210>7<211>20<212>DNA<213>人工的<220>
<223>引物R<400>7gaagatggtg atgggatttc 20
權利要求
1.如下式(1)表示的化合物或其鹽或其水合物[式1] 其中R1表示可以帶有至少一個選自如下的α基團的取代基的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基或可以帶有一個選自如下β基團的取代基的苯基；R2表示氫原子或C1-C3烷基；R3表示甲基或乙基；R4表示C1-C6烷基；R5表示氫原子；α基團為鹵原子、C3-C6環烷基、可以帶有至少一個選自如下β基團的取代基的苯基或可以帶有一個選自如下β基團的取代基的苯氧基；β基團為鹵原子或C1-C6烷氧基；條件是不包括如下化合物，其中R1為未被取代或被鹵原子取代的C1-C6烷基且R2為氫原子。
2.權利要求1所述的化合物或其鹽或其水合物，其中R1為未被取代的C1-C6烷基。
3.權利要求1所述的化合物或其鹽或其水合物，其中R1為C2-C6炔基。
4.權利要求1所述的化合物或其鹽或其水合物，其中R1為可以被鹵素取代的C1-C6烷基。
5.權利要求1所述的化合物或其鹽或其水合物，其中R1為可以帶有選自β基團的取代基的苯基。
6.權利要求1所述的化合物或其鹽或其水合物，其中R1為甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、2-(苯基)丙基、2-(苯氧基)乙基、2-丁炔基、3-氟苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基。
7.權利要求1所述的化合物或其鹽或其水合物，其中R1為甲基、2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基。
8.權利要求1所述的化合物或其鹽或其水合物，其中R2為氫原子、甲基、乙基或丙基。
9.權利要求1所述的化合物或其鹽或其水合物，其中R2為甲基。
10.權利要求1所述的化合物或其鹽或其水合物，其中R2為氫原子。
11.權利要求1所述的化合物或其鹽或其水合物，其中R3為甲基。
12.權利要求1所述的化合物或其鹽或其水合物，其中R4為甲基。
13.權利要求1所述的化合物或其鹽或其水合物，所述的化合物選自下列化合物5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；和5-(2，2-二氟乙氧基)-2-(((4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
14.藥物組合物，其包含權利要求1的化合物或其鹽或其水合物和可藥用載體。
15.權利要求14所述的藥物組合物，其中由胃酸導致的疾病為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、胃食道返流疾病、佐-埃綜合征、癥狀性胃食道返流疾病、內窺鏡檢查陰性胃食道返流疾病、胃食道返流、咽喉感覺異常、巴雷特食道、非類固醇消炎藥(BSAID)潰瘍、胃炎、胃出血、胃腸道出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、應激性潰瘍、胃酸過多癥、消化不良、胃輕癱、老年性潰瘍、頑固性潰瘍、胃灼熱、夜磨牙癥、胃痛、胃下垂、顳下頜關節病或糜爛性胃炎。
16.權利要求14所述的藥物組合物，其中由胃酸導致的疾病為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、胃食道返流疾病、佐-埃綜合征或癥狀性胃食道返流疾病。
17.權利要求14所述的藥物組合物，其中由胃酸導致的疾病為胃食道返流疾病或癥狀性胃食道返流疾病。
18.權利要求14所述的藥物組合物，其中由胃酸導致的疾病為胃潰瘍或十二指腸潰瘍。
19.根除胃中的幽門螺旋桿菌的單一治療劑或組合的治療劑，其包含權利要求1所述的化合物或其鹽或其水合物。
全文摘要
由如通式(1)表示的化合物或其鹽或水合物，其中R
文檔編號A61P1/06GK1976929SQ200580011558
公開日2007年6月6日 申請日期2005年4月21日 優先權日2004年4月22日
發明者宮澤修平, 原田均, 藤崎秀明, 窪田篤彥, 兒玉耕太郎, 永川純一, 渡邊信久, 桶谷清 申請人:衛材R&D管理有限公司