新型(亞)芐基－內酰胺衍生物的制作方法

專利名稱：新型(亞)芐基－內酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型的(亞)芐基-內酰胺衍生物，其制備過程中的中間體、包含所述衍生物的藥物組合物和其醫藥用途。本發明的化合物包括血清素1(5-HT1)受體(特別是，5-HT1A和5-HT1B(以前被歸為5-HT1D)受體的其中之一或二者)的選擇性拮抗劑、反向促動劑和部分促動劑。它們可用于治療或預防抑郁癥、焦慮癥、強迫癥(OCD)和其它5-HT1促動劑或拮抗劑所適應的失調癥，并具有降低心臟病副作用(特別是，QTc延長)的可能性。
背景技術：
1991年6月26日公布的歐洲專利434561涉及7-烷基烷氧基和羥基取代的-1-(4-取代-1-哌嗪基)-萘。該化合物被稱為5-HT1促動劑和拮抗劑，可用于治療偏頭痛、抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、壓力和疼痛。
1989年11月23日公布的歐洲專利343050涉及作為有用的5-HT1A配體治療劑的未取代、氯代和甲氧基取代的-1-(4-取代-1-哌嗪基)-萘。
1994年9月29日公布的PCT申請WO 94/21619涉及作為5-HT1促動劑和拮抗劑的萘衍生物。
1996年1月11日公布的PCT申請WO 96/00720涉及作為有用的5-HT1促動劑和拮抗劑的萘基醚。
1997年10月9日公布的PCT申請WO 97/36867和1998年4月9日公布的WO 98/14433涉及具有心理治療劑用途的相關(亞)芐基-內酰胺衍生物。
1996年3月20日公布的歐洲專利701819涉及與5-HT再攝取抑制劑組合的5-HT1促動劑和拮抗劑的用途。
Glennon等在Clinical Drug Res.Dev.，22，25-36(1991)發表的“5-HT1DSerotonin Receptor”中涉及作為有用的5-HT1配體的7-甲氧基-1-(1-哌嗪基)-萘。
Glennon在Neuroscience and Behavioral Reviews，14，35-47(1990)發表的文章“Serotonin ReceptorsClinical Implications”涉及與血清素受體相關(包括食欲不振、體溫調節、心血管/低血壓影響、睡眠、精神病、焦慮、抑郁癥、惡心、嘔吐、Alzheimer癥、Parkinson癥和Huntington氏癥)的藥物效果。
1995年11月30日公布的PCT申請WO 95/31988涉及與5-HT1A拮抗劑組合的5-HT1D拮抗劑用于治療CNS失調(例如，抑郁癥、廣泛性焦慮癥、恐懼癥、懼曠癥、社交恐懼癥、強迫癥、創傷后壓力癥、記憶失調、厭食癥、貪食癥)、Parkinson癥、遲發性運動異常、內分泌失調(如高泌乳素血癥)、血管痙攣(特別是大腦血管系統)、高血壓、與運動和分泌中的變化相關的胃腸道失調和性功能紊亂的用途。
G.Maura等人在J.Neurochem，66(1)，203-209(1996)中記載了服用對于5-HT1A受體或5-HT1A和5-HT1D二個受體具有選擇性的促動劑在治療人類小腦運動失調、多面綜合癥(未確定該綜合癥可用的療法)上具有顯著的改善。
1995年8月9日公布的歐洲專利666261涉及噻嗪和硫代嗎啉衍生物，并聲稱這些化合物可用于治療白內障。

發明內容
本發明涉及式I的(亞)芐基-內酰胺或其藥學上可接受的鹽或光學異構體 其中，R1是下述式G1或G2基團
a是0-8；m是1-3；R6選自由下述基團組成的組氫、可選被(C1-C6)烷氧基或一個至三個個氟原子取代的(C1-C6)烷基、或((C1-C4)烷基)芳基，其中，所述芳基部分是苯基、萘基，或雜芳基-(CH2)q，其中，所述雜芳基部分選自由吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基和苯并異噻唑基組成的組，q是0、1、2、3或4，并且其中，所述芳基和雜芳基部分可選地被一個或更多個取代基取代，所述取代基獨立地選自由氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SOt(C1-C6)烷基組成的組，其中，t是0、1或2；每個R13獨立的是(C1-C4)烷基或(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C4)亞烷基分別將G1或G2的哌嗪或哌啶環的環碳原子的其中之一橋接到具有可鍵合位的G1或G2的哌嗪或哌啶環的相同或不同的環碳原子或環氮原子上，或當R6的環結構具有可鍵合位時，橋接到R6的環碳原子上；X是氫、氯、氟、溴、碘、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、-SOt(C1-C6)烷基(其中，t是0、1或2)、-CO2R10、CONR11R12；每個R10、R11和R12獨立地選自氫、(C1-C4)烷基、苯基和萘基，其中，所述苯基或萘基可選地被一個或更多個獨立地選自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SOt(C1-C6)烷基(其中，t是0、1或2)的取代基取代；或R11和R12與它們所連接的氮一起形成5-7元雜烷基環，所述雜烷基環可以包含0-4個選自氮、硫和氧的雜原子；R3是乙烯基、C(＝O)R(其中，R是C1-C8直鏈或支化烷基)、C3-C8環烷基或芳基，其中，R優選的是叔丁基，或R3是-(CH2)gB，其中，g是0-3，B是氫、苯基、萘基或在所述環上包含1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的5-6元雜芳基環，條件是，所述環不能包含兩個相鄰的氧原子或兩個相鄰的硫原子，并且其中，前述的苯基、萘基和雜芳基環中的每一個可選地被1-3個獨立地選自(C1-C8)羥烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基、(C3-C8)羥環烷基、(C3-C8)環烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)環烷基、雜環烷基、羥基雜環烷基和(C1-C8)烷氧基-雜環烷基的取代基取代，其中，每個(C3-C8)環烷基或雜環烷基部分可以獨立地被1-3個(C1-C6)烷基或芐基取代；當B是苯基、萘基或雜芳基環時，每個所述環可選地被1-3個獨立地選自苯基、萘基或包含1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的5-6元雜芳基環取代，條件是，所述雜芳基環不能包含兩個相鄰的氧原子或兩個相鄰的硫原子，并且其中，每個獨立選擇的苯基、萘基或雜芳基取代基本身可以被1-3個(C1-C8)烷基或C3-C8環烷基取代基取代，其中，雜芳基的實例包括，但不限于，吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、醌醇基、異醌醇基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氫醌醇基、四氫醌醇基、二氫異醌醇基、四氫異醌醇基、苯并呋喃基、呋喃吡啶基、吡咯嘧啶基和氮雜吲哚基；或當B是苯基、萘基或雜芳基環時，每個所述環可選地被1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代(a)由-(CH2)tOH與鄰位-COOH形成的內酯，其中，t是1、2或3；(b)-CONR14R15，其中，R14和R15獨立地選自(C1-C8)烷基和芐基，或R14和R15與它們所連接的氮一起形成5-7元雜烷基環，所述雜烷基環除了-CONR14R15基的氮以外，還可以包含0-3個選自氮、硫和氧的雜原子，其中，當所述雜原子中任意一個是氮時，所述氮原子可選地被(C1-C8)烷基或芐基取代，條件是，所述環不能包含兩個相鄰的氧原子或兩個相鄰的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中，v是0、1、2或3，COR16和R17與它們所連接的氮形成4-6元內酰胺環；和(d)--(C1-C8)NR18R19，其中，R18和R19中的每一個獨立地選自氫和(C1-C4)烷基，或R18和R19與它們所連接的氮形成4-7元雜烷基環，所述雜烷基環可以包含0-4個選自氮、硫和氧的雜原子。
其中，所述虛線表示可選的雙鍵；和n是1、2或3。
本發明的其它實施方式涉及式I的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其中，g是0，B選自苯基或吡啶基。
本發明還涉及式I的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其中，g是0，B選自苯基或吡啶基，其中所述(C3-C8)羥環烷基、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)環烷基取代基的所述(C3-C8)環烷基部分選自環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
本發明還涉及式I的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其中，g是0，B選自苯基或吡啶基，其中，所述1-3個可選取代基的所述具有4-8個原子的雜環烷基部分選自四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、氧氮雜環庚基、硫氮雜環庚基、氧雜環丁烷基和四氫呋喃基。
本發明還涉及式I的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其中，g是0，B選自苯基或吡啶基，其中，所述烷氧基雜環烷基部分選自四氫吡喃氧基、四氫呋喃氧基、氧雜環丁氧基、氮雜環丁氧基、吡咯烷氧基和哌啶氧基。
本發明還涉及式I的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其中，g是0，B選自苯基或吡啶基，其中，所述1-3個可選取代基的所述5-6元雜芳基環選自吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基。
本發明還涉及式I的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其中，g是0，B選自苯基或吡啶基，其中，所述-CONR14R15取代基的所述R14基與所述R15基與它們所連接的氮形成5-6元雜烷基環，所述雜烷基環選自哌啶、N-(C0-C6)烷基哌嗪和嗎啉。
本發明還涉及式I的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其中，g是0，B選自苯基或吡啶基，其中，所述-(CH2)vNCOR16R17取代基的所述COR16基與所述R17基與它們所連接的氮形成5或6元內酰胺環，v是1。
本發明還涉及式I的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其中，g是0，B選自苯基或吡啶基，其中，內酯由所述-CH2OH取代基和所述鄰位-COOH取代基形成。
本發明的化合物的特定實例如下[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]-吡咯烷-2-酮，4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯甲酸乙酯，3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-環己基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-甲氧基-1-環丁基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-吡啶-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-環丁基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-環己基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮，3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡咯烷-2-酮，3-[2-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-吡咯烷-2-酮，3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[6-(四氫-吡喃-4-基-氧)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-酮，1-[6-(1-羥基-環戊基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-環丁基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[5-(1-羥基-環戊基)-吡啶-2-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，和其藥學上可接受的鹽和光學異構體。
本發明的化合物的特定光學異構體包括(R)-3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡咯烷-2-酮，(R)-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯甲酸乙酯，(R)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮，(R)-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(R)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮，(R)-1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(R)-1-[4-(1-羥基-環己基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(R)-1-[4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(R)-1-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(R)-1-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(R)-1-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(S)-3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡咯烷-2-酮，(S)-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯甲酸乙酯，(S)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮，(S)-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(S)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮，(S)-1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(S)-1-[4-(1-羥基-環己基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(S)-1-[4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(S)-1-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(S)-1-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(S)-1-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，和其藥學上可接受的鹽。
除非另有聲明，此處所用術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有聲明，此處所用術語“烷基”包括具有1-8個碳原子的直鏈或支化烷基。
除非另有聲明，此處所用術語“環烷基”包括由包含4-7個環碳原子的環烷烴衍生的部分，并包括用直鏈或支化烷基部分取代的環烷烴部分。
除非另有聲明，此處所用術語“雜環烷基”包括環烷烴，在該環烷烴中，一個或更多個環碳原子已經用氮、氧或硫原子或其任意組合替代。這種基團的實例是氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡喃基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基和氮雜環庚基。
此處所用術語“烷氧基”指“烷基-O-”，其中，“烷基”如以上所定義。
此處所用術語“亞烷基”指具有兩個可鍵合位置(即，-烷基-)的烷基，其中，“烷基“如以上所定義。
術語“烯基”指包括一個或更多個不飽和碳碳鍵的直鏈或支化構型的烷烴鏈，該不飽和碳碳鍵在該鏈的任何穩定點處，例如，乙烯基和丙烯基。烯基通常具有2-約12個碳原子，更具體地，具有2-約8個碳原子。
術語“炔基”指包括一個或更多個不飽和碳碳三鍵的直鏈或支化構型的烷烴鏈，該不飽和碳碳三鍵在該鏈的任何穩定點處，例如，乙炔基和丙炔基。炔基通常具有2-約12個碳原子，更具體地，具有2-約8個碳原子。術語“芳基”指符合Huckel理論具有環狀離域(4n+2)π電子體系(包含5-約12個環原子)的基團。芳基的實例包括，但不限于，芳烴和它們的取代產物，例如，苯基、萘基和甲苯基等。
術語“雜芳基”指芳基雜環基，包括，但不限于，硫代苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和異噻唑基等。
除非另有聲明，此處所用術語“一個或更多個取代基”指1個到基于可鍵合位置數量的最大個數的取代基。
式I的化合物可以具有手性中心，因此可以以不同的對映異構體構型存在。本發明包括式I化合物的所有的對映異構體、非對映異構體和其它立體異構體以及任何可能的互變異構體以及外消旋體和其混合物。
本發明還涉及式I化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。式I化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的實例是鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、二對甲苯酰酒石酸鹽和扁桃酸鹽。
本發明還涉及所有輻射標記的式I化合物。優選的式I的輻射標記化合物是下述化合物，其中，所述輻射標記選自3H、11C、14C、18F、123I和125I。這種輻射標記的化合物可用在動物和人體中新陳代謝藥物動力學研究和在相關試驗中作為研究和診斷工具。
本發明還涉及用于治療哺乳動物(包括人類)下述失調癥或病癥的藥物組合物抑郁癥、焦慮癥、伴有焦慮的抑郁癥、心境惡劣障礙、創傷后壓力癥、畏懼癥、強迫癥(OCD)、與Tourette綜合癥并存的OCD、邊緣型人格失調、睡眠失調、精神病、抽搐、運動障礙、Huntington或Parkinson綜合癥、痙攣、由癲癇癥引起的抑制、腦缺血、厭食癥、暈眩、運動功能減退、頭蓋骨損傷、化學品依賴癥、早瀉、與情緒和食欲失調相關的經前綜合癥(PMS)、炎癥性腸病、攝食行為修正、阻礙對碳水化合物的渴望、晚黃體期焦慮癥、戒煙綜合癥、恐懼癥、雙相精神障礙癥、睡眠失調、時差、認知失調、高血壓、貪食癥、厭食癥、肥胖癥、心律失常、化學品依賴癥和由依賴癥引起的癮癥或者對尼古丁或煙草產品、酒精、苯并二氮雜環庚烷、巴比妥酸鹽、鴉片類物質或可卡因的化學品依賴癥或癮癥、病態賭博、拔毛癖、頭痛、中風、創傷性腦損傷(TBI)、精神病、Huntington舞蹈癥、遲發性運動異常、運動機能亢奮、誦讀困難、精神分裂癥、多發梗塞性癡呆、癲癇癥、Alzheimer型老年癡呆癥(AD)、Parkinson癥(PD)、注意力缺乏多動失調(ADHD)和Tourette綜合癥，所述藥物組合物包括一定量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
本發明還涉及一種治療哺乳動物(包括人類)上述失調癥或病癥的方法，該方法包括對需要治療的哺乳動物給予可有效治療所述失調癥和病癥用量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及用于治療哺乳動物上述失調癥或病癥的藥物組合物，所述藥物組合物包括一定量的式I化合物和藥學上可接受的載體，所述化合物是一種有效的5-HT1B受體的拮抗劑、反向促動劑或部分促動劑。
本發明還涉及一種治療哺乳動物上述失調癥或病癥的方法，該方法包括對需要治療的哺乳動物給予一定量的式I化合物，所述化合物是一種有效的5-HT1B受體的拮抗劑、反向促動劑或部分促動劑。
此處所用術語“抑郁癥”包括抑郁失調癥，例如，單一發作型或復發型重度抑郁癥和心境惡劣障礙、抑郁性神經癥和神經性抑郁癥；病態抑郁癥，包括厭食、體重減輕、失眠和清晨早醒和精神運動性遲緩；非典型抑郁癥(或反應性抑郁癥)，包括食欲增加、嗜睡、精神運動性激動或易怒、焦慮和恐懼、季節性心情失調；或雙相精神障礙癥或躁郁癥，例如I型雙相精神障礙癥、II型雙相精神障礙癥和循環情緒癥。
術語“抑郁癥”中的其它情緒失調癥包括早發性或晚發性和具有非典型特征或不具有非典型特征的心境惡劣障礙，早發性或晚發性具有憂郁情緒的Alzheimer型癡呆，具有憂郁情緒的血管性癡呆，由酒精、安非他明、可卡因、迷幻劑、吸入劑、阿片類物質、苯環己哌啶、鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮藥和其它物質誘發的失調癥，憂郁型分裂情感障礙和具有憂郁情緒的適應障礙。
此處所用術語“焦慮癥”包括焦慮失調癥，例如，伴有或未伴有懼曠癥的恐懼癥、未有恐懼癥病史的懼曠癥、特殊恐懼癥(例如，特定動物恐懼癥)、社交恐懼癥、強迫癥、壓力失調癥(包括，創傷后壓力失調癥和急性壓力失調癥)和一般性焦慮失調癥。
“一般性焦慮”通常被定義為長期(例如，至少6個月)過度焦慮或在該時期的多數天中具有不安癥狀。焦慮和不安難以控制并伴有坐立不安、易疲乏、難以集中精神、易怒、肌肉緊張和睡不安穩。
“恐懼癥”被定義為在復發性恐懼發作以后，接著在至少一個月持續焦慮另一恐懼發作。“恐懼發作”是不連續的時段，其中，突然發作恐懼、憂慮或懼怕。在恐懼發作期間，個體可以經歷各種癥狀，包括，心悸、出汗、發抖、呼吸短促、胸痛、惡心和頭昏眼花。恐懼癥可以伴有或不伴有懼曠癥。
“畏懼癥”包括懼曠癥、特定對象恐懼癥和社交恐懼癥。“懼曠癥”的特征為，對在某一地方或情形難以逃脫或感到窘迫或恐懼發作時無法得到幫助而感到焦慮。懼曠癥可以在沒有恐懼發作病史的情況下發生。“特定對象恐懼癥”的特征為，由害怕的物體或情形所激發的在臨床上顯著的焦慮。特定對象恐懼癥包括以下亞型動物型、由動物或昆蟲引起的；自然環境型、由自然環境中的物體引起的(例如，暴風雨、高度或水)；血液-注射-損傷型、由看見血液或損傷或看見或受到注射或其它入侵型醫療過程所引起；情形型，由特定情形(例如，公共交通、隧道、橋梁、電梯、飛行、駕駛或密閉空間)所引起；和其它類型，其中，恐懼由其它刺激物引起。特定對象恐懼癥也可以被稱為簡單畏懼癥。“社交恐懼癥”的特征為，由暴露于某種類型的社交或表演所激發的在臨床上顯著的焦慮。社交恐懼癥也可以被稱為社交焦慮癥。
包括在術語“焦慮”中的其它焦慮癥包括由酒精、安非他明、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、苯環己哌啶、鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮藥和其它物質誘發的焦慮失調癥和伴有焦慮或伴有混合焦慮和抑郁癥的調節失調癥。
具體實施例方式
除非另有聲明，以下反應示意圖和討論中的R1、R3、X、G1、G2、R6、R13、n和m如以上定義。除非另有聲明，所有反應示意圖的反應條件包括本領域通常使用的惰性氣氛，例如，氮氣或氬氣。
示意

圖1和1a-1d指適于制備式I化合物(其中，R1＝G1)的通用方法。在示意圖1的步驟1中，2-取代苯甲醛V(其中，在示意圖1中被稱為z的2位取代基是能夠進行氧化加成的官能團，例如，但不限于，F、Cl、Br、I和磺酸酯基，例如，2-氟苯甲醛)和式IV的N-取代化合物，在溶劑中(選自水、1，4-二氧雜環己烷、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈或其混合物，優選水)，在約40℃-約150℃的溫度下(優選約90℃-約120℃)采用堿(例如，三烷基胺或堿金屬碳酸鹽，優選碳酸鉀)進行處理得到式III的醛。2-Z-苯甲醛和式IV的N-取代化合物的混合物，在溶劑中(選自甲苯、苯、DME，其中，優選甲苯)，采用堿(例如叔丁醇鈉或鉀、碳酸鈉或鉀、膦酸鉀，優選叔丁醇鈉)，采用鈀源(例如，四(三苯基膦)鈀、乙酸鈀、三(二亞芐基-丙酮)二鈀、反二氯二(三苯基膦)鈀)或可選添加的膦配體(例如，BINAP或三苯基膦)(其中，優選乙酸鈀和BINAP)，在約40℃-約150℃的溫度下(優選約90℃-約120℃)進行處理得到式III的醛。
示意圖的步驟2是N取代內酰胺II(其中，N-取代基R3是乙烯基或C(＝O)R，其中，R是C1-C8直鏈或支化烷基、C3-C8環烷基、芳基或CF3，其中，R優選的是叔丁基)與式III的醛，利用胺或金屬堿氫化物(例如，氫化鈉或二(三甲基甲硅烷酰胺)鈉，優選二(三甲基甲硅烷酰胺)鈉)，在反應惰性溶劑中(優選選自二乙基醚、二氧雜環己烷和四氫呋喃的醚溶劑，最優選四氫呋喃)，在約-30℃-約100℃的溫度下(優選約-10℃-約30℃)進行加成反應得到式I的化合物(其中，虛線表示碳碳雙鍵)，該化合物在示意圖1中被稱為IB(參見，Sasaki，H.等J.Med.Chem.，1991，34，628-633)。在一個實施方式中，R3在反應條件下被除去。在另一實施方式中，例如，在R3是乙烯基的情況下，需要單獨的脫保護步驟。在這種情況下，R3可以利用水性酸(例如，三氟乙酸或鹽酸，優選三氟乙酸)除去。
示意圖1的步驟3是IB的碳碳雙鍵進行催化環原以得到式I的化合物，該化合物在示意圖1中被稱為為IA。這個雙鍵的還原反應可以采用氫氣(H2)，在反應惰性溶劑中(例如，低級醇、THF、二氧雜環己烷或乙酸乙酯，優選甲醇或乙醇)，在固體載體上的貴金屬催化劑(例如，碳上的鈀(Pd/C)、硫酸鋇上的鈀(Pd/BaSO4)、碳上的鉑(Pt/C)或氯化三(三苯基膦)銠(Wilkinson催化劑)，優選約10％的碳上鈀)的存在下，在約1-約5個大氣壓下(優選約3-約4個大氣壓)，在約10℃-約100℃的溫度下(優選約40℃-約60℃)下，同時攪拌該反應混合物來實現。可替換地，雙鍵可以在轉移氫化條件下(其中，使用諸如環己二烯或甲酸銨、優選甲酸銨的氫化供體來替代氫氣)，在反應惰性溶劑中(例如，低級醇、THF、二氧雜環己烷或乙酸乙酯，優選甲醇或乙醇)，在固體載體上的貴金屬催化劑(例如，碳上的鈀(Pd/C)、硫酸鋇上的鈀(Pd/BaSO4)、碳上的鉑(Pt/C)或氯化三(三苯基膦)銠(Wilkinson催化劑)，優選約10％的碳上鈀)的存在下，在約20℃-約150℃的溫度下(優選約40℃-約80℃)進行還原。可替換地，將IB的碳碳雙鍵環原成在示意圖1中被稱為1A的式I化合物可以利用本領域技術人員已知的替代過程(Larock，R.C.Comprehesive Organic Transformation，VCN Publishers，1989)來實現。在其中R6是芐基或其它在氫化條件下不穩定的基團的情況下，形成相應的NH衍生物(即，R6＝H)。
示意圖1的步驟4描述式IA的化合物(式I化合物，其中沒有可選的雙鍵，其中，R3是氫)，通過N-芳基化或N-雜芳基化轉化為式IA’的化合物，其中，R3是可選的取代芳基或雜芳基。式IA化合物采用芳基或雜芳基氯化物、溴化物、碘化物或磺酸鹽(優選溴化物)，采用堿(例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉈、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰或叔丁醇鈉，優選碳酸鉀)，或二胺(例如1，2-乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、N，N-二甲基乙二胺或順式-1，2-二氨基環己烷，優選N，N’-二甲基乙二胺)和氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅或其它銅(I)鹽(優選碘化亞銅)，在少量水(優選相對于式II化合物，約1％-約4％的水w/w)的存在下，在反應惰性溶劑中(例如1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、苯或甲苯，優選甲苯)，可選在極性共溶劑(例如，DMF或二甲基乙酰胺，相對于第一溶劑約5-15％vol/vol)的存在下，在約40℃-約150℃的溫度下(優選約80℃-約120℃)下進行處理得到式IA’的化合物(其中，R3是可選被取代的芳基或雜芳基)。
示意圖1的步驟4中的N-芳基化或N-雜芳基化也可以通過以下方法實現將式IA的化合物(式I化合物，其中沒有可選鍵的，其中R3是氫)，采用芳基或雜芳基氯化物、溴化物、碘化物或磺酸鹽(優選溴化物)，采用堿(例如堿金屬碳酸鹽、堿金屬胺堿、堿金屬膦酸鹽或堿金屬醇鹽，優選碳酸銫)，膦配體(優選9，9-二甲基-4，5-二(二苯基-膦基)呫噸(XANTPHOS)和鈀源(例如，乙酸鈀(II)、三(二亞芐基-丙酮)二鈀(O)或相應的氯仿加合物，優選三(二亞芐基-丙酮)二鈀(O))，在惰性溶劑中(例如，1，4-二氧雜環己烷或甲苯，優選1，4-二氧雜環己烷)，在約40℃-約160℃的溫度下(優選約80℃-約120℃)進行處理。對于式I的化合物(其中，R6是H)，仲胺的進一步官能化可以在本領域技術人員已知的標準烷基化或還原氨化條件下實施。
可替換地，在示意圖的步驟3a中，式IB的化合物可以利用上述步驟4的過程轉化成式IB’的N-芳基或N-雜芳基衍生物。然后，將示意圖1中的1A’(其中R1是G1，R3是可選取代的芳基或雜芳基的式I的化合物)利用上述步驟3的過程在示意圖1的步驟4a中制備。
在其中R6是苯甲基或其它在氫化條件下不穩定的基團的情況下，形成相應的NH衍生物(即，R6＝H)。如果R6是H，則仲胺的進一步官能化在本領域技術人員已知的標準烷基化或環原氨化條件下實施。
示意圖I
示意圖1a描述了式I的化合物(其中，存在或不存在可選雙鍵)的制備方法，其中，由內酰胺IIa的N-芳基化或N-雜芳基化出發形成內酰胺II(其中，R3是可選取代的芳基或雜芳基)。
在示意圖1a的步驟1中，內酰胺IIA采用芳基或雜芳基氯化物、溴化物、碘化物或磺酸鹽(優選溴化物)，堿(例如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉈、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰或叔丁醇鈉，優選碳酸鉀)，或二胺(例如1，2-乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、N，N-二甲基乙二胺或順式-1，2-二氨基環己烷，優選N，N’-二甲基乙二胺，)和氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅或其它銅(I)鹽(優選碘化亞銅)，在少量水(優選約1％-約4％的水)的存在下，在反應惰性溶劑中(例如1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、苯或甲苯，優選甲苯)，在約40℃-約150℃的溫度下(優選約80℃-約120℃)下進行處理得到式II的內酰胺，其中，R3是可選取代的芳基或雜芳基。
示意圖1a的步驟1的N-芳基化或N-雜芳基化也可以通過如下方法實現將式IIA的內酰胺(其中，R3是氫)采用芳基或雜芳基氯化物、溴化物、碘化物或磺酸鹽(優選溴化物)，采用堿(例如堿金屬碳酸鹽、堿金屬胺堿、堿金屬膦酸鹽或堿金屬醇鹽，優選碳酸銫)，膦配體(優選9，9-二甲基-4，5-二(二苯基-膦基)呫噸(XANTPHOS))和鈀源(例如，乙酸鈀(II)或三(二亞芐基-丙酮)二鈀(O)或相應的氯仿加合物，優選三(二亞芐基-丙酮)二鈀(O))，在惰性溶劑中(例如，1，4-二氧雜環己烷或甲苯，優選1，4-二氧雜環己烷)，在約40℃-約160℃的溫度下(優選約80℃-約120℃)進行處理。
在示意圖1a的步驟2中，化合物IB’通過如下方法制備將示意圖1中制備的醛III采用內酰胺II(其中，R3是可選取代的芳基或雜芳基)進行處理，其中利用示意圖1中的步驟2的過程。
在示意圖1a的步驟2中，化合物1B’可選通過如下方法制備將示意圖1制備的醛III采用內酰胺II(其中，R3是可選取代的芳基或雜芳基)，在溶劑中(例如，四氫呋喃、叔丁基甲基醚或1，4-二氧雜環己烷，優選四氫呋喃)，在堿金屬胺堿(例如，二(三甲基甲硅烷酰胺)鈉、二(三甲基甲硅烷酰胺)鉀、二(三甲基甲硅烷酰胺)鋰或二異丙基酰胺鋰，優選二(三甲基甲硅烷酰胺)鈉)或堿金屬氫化物(例如，氫化鈉或氫化鉀)的存在下進行處理，接著將二乙基氯膦酸鹽在約-30℃-約100℃的溫度下(優選約-10℃-約30℃)加入。
在示意圖1a的步驟3中，化合物IA’利用示意圖1中的步驟3的過程通過將化合物IB’催化氫化制備。
示意圖IA 示意圖1b描述了另一種式II內酰胺(其中，R3是可選取代的芳基或雜芳基)的制備方法。
在示意圖1b的步驟1中，化合物R3-NH2(其中，R3是可選取代的芳基或雜芳基)用式VI的化合物，在溶劑中(例如，水、乙腈、1，4-二氧雜環己烷或四氫呋喃或其組合，優選四氫呋喃)，在約10℃-約120℃的溫度下(優選約50℃-約80℃)，在堿(例如，三乙胺、二異丙基乙基胺、堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，優選碳酸銫)的存在下進行處理，其中，VI的基團A選自F、Cl、Br、I或烷基或芳基磺酸酯基，優選Cl，VI的基團B選自F、Cl、Br、I、OC1-C4烷基、OH或由相應的羧酸和標準羧酸活化劑(例如，但不限于，碳化酰亞胺(二環己基碳化酰亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化酰亞胺鹽酸鹽)或三丙基磷酸酐)反應得到的活性羧酸基團，優選Cl。
然后，化合物IB’和IA’可以用示意圖Ia的過程制備。
示意圖IB
在其中R6是苯甲基或其它在氫化條件下不穩定的基團的情況下，形成相應的仲胺衍生物(即，R6＝H)。如果R6是H，則仲胺的進一步官能化在本領域技術人員已知的標準烷基化或環原氨化條件下實施。
示意圖1c描述了另一種式IB’和IA’化合物(其中，R3是可選取代的芳基或雜芳基)的制備方法。
在示意圖1c的步驟1中，式VIII化合物可以通過如下方法制備將鄰鹵-苯甲醛VII(其中，D選自氯、溴或碘，優選溴)用式II內酰胺(其中，R3是可選取代的芳基或雜芳基)，在溶劑中(例如四氫呋喃、叔丁基甲基醚或1，4-二氧雜環己烷，優選四氫呋喃)，在堿金屬胺堿(例如，二(三甲基甲硅烷酰胺)鈉、二(三甲基甲硅烷酰胺)鉀、二(三甲基甲硅烷酰胺)鋰、二異丙基酰胺鋰，優選二(三甲基甲硅烷酰胺)鈉)或在堿金屬氫化物(例如，氫化鈉或氫化鉀)的存在下進行處理。
在示意圖1c的步驟2中，式IB’的化合物通過如下方法制備將式VIII化合物用式IV的N-取代化合物，在溶劑中(選自水、1，4-二氧雜環己烷、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈或其混合物，優選水)，采用堿(例如，三乙胺或堿金屬碳酸鹽，優選碳酸鉀)，在約40℃-約150℃的溫度下(優選約90℃-約120℃)進行處理得到式IB’化合物。可替換地，可以通過使用例如鈀的過渡金屬來促進這個偶聯反應，優選的方法是Buchwald等在J.Org.Chem.2000，65，p1144-1157和p1158-1174中描述的方法。VIII和式IV的N-取代化合物的混合物，在溶劑中(選自甲苯、苯和DME，其中優選甲苯)，采用堿(例如叔丁醇鈉或鉀、碳酸鈉或鉀、膦酸鉀，優選數丁氧化鈉)，采用鈀源(例如，四(三苯基膦)鈀、乙酸鈀、三(二亞芐基-丙酮)二鈀、反二氯二(三苯基膦)鈀)或可選添加的膦配體(例如，BINAP或三苯基膦)(優選乙酸鈀和BINAP)在約40℃-約150℃的溫度下(優選約90℃-約120℃)進行處理得到式IB’化合物。然后，式IB’化合物可以轉化成上述式IA’化合物。
示意圖1c的步驟3是IB’碳碳雙鍵進行催化環原反應以制備在示意圖1中被稱為IA’的式I化合物。這個雙鍵的還原反應可以采用氫氣(H2)，在反應惰性溶劑中(例如，低級醇、THF、二氧雜環己烷或乙酸乙酯，優選甲醇或乙醇)，在固體載體上的貴金屬催化劑(例如，碳上的鈀(Pd/C)、硫酸鋇上的鈀(Pd/BaSO4)、碳上的鉑(Pt/C)或氯化三(三苯基膦)銠(Wilkinson催化劑)，優選約10％的碳上鈀)的存在下，在約1-約5個大氣壓下(優選約3-約4個大氣壓)，在約10℃-約100℃的溫度下(優選約40℃-約60℃)，同時攪拌該反應混合物來實現。可替換地，雙鍵可以在轉移氫化條件下(其中，使用諸如環己二烯或甲酸銨、優選甲酸銨的氫化供體來替代氫氣)，在反應惰性溶劑中(例如，低級醇、THF、二氧雜環己烷或乙酸乙酯，優選甲醇或乙醇)，在固體載體上的貴金屬催化劑(例如，碳上的鈀(Pd/C)、硫酸鋇上的鈀(Pd/BaSO4)、碳上的鉑(Pt/C)或氯化三(三苯基膦)銠(Wilkinson催化劑)，優選約10％的碳上鈀)的存在下，在約20℃-約150℃的溫度下(優選約40℃-約80℃)下進行還原。
可替換地，將IB’的碳碳雙鍵環原成示意圖1中被稱為1A’的式I化合物可以利用本領域技術人員已知的替代過程(Larock，R.C.ComprehesiveOrganic Transformation，VCN Publishers，1989)來實現。
示意圖IC
示意圖2、2a和2b示出適于制備式I化合物(其中，R1＝G2)的一般方法。
示意圖2的步驟1指出化合物XI的制備方法將硼酸或硼酸酯IX(其中，L選自OH和O(C1-C4)烷基，或其中，兩個L取代基一起形成1，3，2-benzodioxaborole衍生物，優選L是OH)與鹵代吡啶X(其中，鹵代基團HI選自氯、溴或碘或磺酸酯基團，優選溴)，在鈀催化劑(例如四(三苯基膦)鈀、二(三苯基膦)二氯鈀或三(二亞芐基-丙酮)二鈀，優選四(三苯基膦)鈀)和堿金屬堿(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鉀，優選碳酸鈉)的存在下，在包括二甲氧基乙烷和極性溶劑(例如，水、甲醇或乙醇，優選水)的溶劑體系中，在約10℃-約150℃的溫度下(優選約70℃-約110℃)下進行偶聯。
在示意圖2的步驟2中，化合物XII通過如下方法制備將化合物XI采用N-取代內酰胺II(其中，N-取代基R3是乙烯基或C(＝O)R，其中，R是C1-C8直鏈或支化烷基、C3-C8環烷基或芳基、CF3，優選叔丁基)，在胺或金屬堿氫化物(例如，氫化鈉、二(三甲基甲硅烷酰胺)鈉，優選二(三甲基甲硅烷酰胺)鈉)的存在下，在反應惰性溶劑中(優選選自二乙基醚、二氧雜環己烷和四氫呋喃的醚，最優選四氫呋喃)在約-30℃-約100℃的溫度下(優選約-10℃-約30℃)下進行處理。在R3是乙烯基的實施方式中，使用水性酸(優選三氟乙酸)除去R3。
在示意圖2的步驟3中，化合物XIII通過如下方法制備將化合物XII的吡啶基氮進行烷基化并將吡啶環部分還原。化合物XII采用過量烷基碘化物、甲烷磺酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯或三氟甲磺酸烷基酯，在溶劑中(例如乙腈或1，4-二氧雜環己烷，優選乙腈)，在約20℃-約150℃的溫度下(優選約70℃-約90℃)處理約10分鐘-約60小時(該時間段足以將吡啶氮烷基化)，接著真空除去溶劑，之后加入低級醇溶劑(優選甲醇)再加入硼氫化鈉。
在示意圖2的步驟4中，在示意圖2中被稱為IC的式I化合物(其中，R1是G2，R3是H)通過如下方法制備將XIII的碳碳雙鍵催化還原。這個雙鍵的還原反應可以采用氫氣(H2)，在反應惰性溶劑中(例如，低級醇、THF、二氧雜環己烷或乙酸乙酯，優選甲醇或乙醇)，在固體載體上的貴金屬催化劑(例如，碳上的鈀(Pd/C)、硫酸鋇上的鈀(Pd/BaSO4)、碳上的鉑(Pt/C)或氯化三(三苯基膦)銠(Wilkinson催化劑)，優選約10％的碳上鈀)的存在下，在約1-約5個大氣壓下(優選約3-約4個大氣壓)，在約10℃-約100℃的溫度下(優選約40℃-約60℃)，同時攪拌該反應混合物來實現。可替換地，雙鍵可以在轉移氫化條件下(其中，使用諸如環己二烯或甲酸銨、優選甲酸銨的氫化供體來替代氫氣)，在反應惰性溶劑中(例如，低級醇、THF、二氧雜環己烷或乙酸乙酯，優選甲醇或乙醇)，在固體載體上的貴金屬催化劑(例如，碳上的鈀(Pd/C)、硫酸鋇上的鈀(Pd/BaSO4)、碳上的鉑(Pt/C)或氯化三(三苯基膦)銠(Wilkinson催化劑)，優選約10％的碳上鈀)的存在下，在約20℃-約150℃的溫度下(優選約40℃-約80℃)下進行還原。
可替換地，將XIII的碳碳雙鍵環原成在示意圖2中被稱為1C的式I化合物可以利用本領域技術人員已知的替代過程(Larock，R.C.Comprehesive Organic Transformation，VCN Publishers，1989)來實現。
在示意圖2的步驟5中，式IC’化合物(其中，R1是G2，R3是可選被取代的芳基或雜芳基)由式IC化合物(其中，R1是G2，R3是H)通過N-芳基化或N-雜芳基化來制備。式IC化合物采用芳基或雜芳基氯化物、溴化物、碘化物或磺酸酯(優選溴化物)，堿(例如，磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉈、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰或叔丁醇鈉，優選碳酸鉀)，或二胺(例如，1，2-乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、N，N-二甲基乙二胺或順式-1，2-二氨基環己烷，優選N，N’-二甲基乙二胺)和氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅或其它銅(I)源(優選碘化亞銅)，在少量水(優選約1％-約4％的水)的存在下，在反應惰性溶劑(例如1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、苯或甲苯，優選甲苯)，在約40℃-約150℃的溫度下(優選約80℃-約120℃)下處理得到式IC’的化合物，其中，R3是可選取代的芳基或雜芳基。
示意圖2的步驟5中的N-芳基化或N-雜芳基化也可以通過以下方法得到將式IC的化合物(其中，R1是G2，R3是H)采用芳基或雜芳基氯化物、溴化物、碘化物或磺酸鹽(優選溴化物)，采用堿(例如堿金屬碳酸鹽、堿金屬胺堿、堿金屬膦酸鹽或堿金屬醇鹽，優選碳酸銫)、膦配體(優選9，9-二甲基-4，5-二(二苯基-膦基)呫噸(XANTPHOS)和鈀源(例如，乙酸鈀(II)或三(二亞芐基-丙酮)二鈀(O)或相應的氯仿加合物，優選三(二亞芐基-丙酮)二鈀(O))，在惰性溶劑中(例如，1，4-二氧雜環己烷或甲苯，優選1，4-二氧雜環己烷)在約40℃-約160℃的溫度下(優選約80℃-約120℃)進行處理。對于其中R6是H的式IC和IC’的化合物，仲胺的進一步官能化可以在本領域技術人員已知的標準烷基化或還原氨化條件下實施。
示意圖2
示意圖2a描述了另一種制備式IC’化合物(其中，R1是G2)的途徑。在示意圖2a的步驟1中，式XII化合物通過N-芳基化或N-雜芳基化轉化成式XIV化合物(其中，R3是可選取代的芳基或雜芳基)。式XII化合物采用芳基或雜芳基氯化物、溴化物、碘化物或磺酸酯(優選溴化物)，堿(例如，磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉈、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰或叔丁醇鈉，優選碳酸鉀)，或二胺(例如，1，2-乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、N，N-二甲基乙二胺或順式-1，2-二氨基環己烷，優選N，N’-二甲基乙二胺)和氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅(優選碘化亞銅)，在少量水(優選約1％-約4％的水)的存在下，在反應惰性溶劑(例如1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、苯或甲苯，優選甲苯)，在約40℃-約150℃的溫度下(優選約80℃-約120℃)進行處理得到式XIV化合物，其中，R3是可選取代的芳基或雜芳基。
示意圖2a的步驟1中的N-芳基化或N-雜芳基化也可以通過以下方法實現將式XII化合物(其中，R1是G2，R3是H)采用芳基或雜芳基氯化物、溴化物、碘化物或磺酸鹽(優選溴化物)，采用堿(例如堿金屬碳酸鹽、堿金屬胺堿、堿金屬膦酸鹽或堿金屬醇鹽，優選碳酸銫)、膦配體(優選9，9-二甲基-4，5-二(二苯基-膦基)呫噸(XANTPHOS))和鈀源(例如，乙酸鈀(II)或三(二亞芐基-丙酮)二鈀(O)或相應的氯仿加合物，優選三(二亞芐基-丙酮)二鈀(O))，在惰性溶劑中(例如，1，4-二氧雜環己烷或甲苯，優選1，4-二氧雜環己烷)，在約40℃-約160℃的溫度下(優選約80℃-約120℃)進行處理。
示意圖2a的步驟1a描述了另一種通過如下方法制備式XIV化合物的方法將式XI化合物采用源自示意圖1的式II化合物(其中，R3是可選取代的芳基和雜芳基)，在溶劑中(例如，四氫呋喃、叔丁基甲基醚或1，4-二氧雜環己烷，優選四氫呋喃)，采用堿金屬胺堿(例如，二(三甲基甲硅烷酰胺)鈉、二(三甲基甲硅烷酰胺)鉀、二(三甲基甲硅烷酰胺)鋰或二異丙基酰胺鋰，優選二(三甲基甲硅烷酰胺)鈉)或堿金屬氫化物(例如，氫化鈉、氫化鉀)進行處理。
在示意圖2a的步驟2中，式XV化合物通過如下方法制備將式XIV化合物I采用過量烷基碘化物、甲烷磺酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯或三氟甲磺酸烷基酯，在溶劑中(例如乙腈或1，4-二氧雜環己烷，優選乙腈)，在約20℃-約150℃的溫度下(優選約70℃-約90℃)下處理約10分鐘-約60小時(該時間段足以將吡啶氮烷基化)，接著真空除去溶劑，依次加入低級醇溶劑(優選甲醇)和硼氫化鈉。
在示意圖2a的步驟3中，在示意圖2中被稱為IC’的式I化合物(其中，R1是G2，R3是H)通過如下方法制備將化合物XV，在反應惰性溶劑中(例如，低級醇，優選甲醇或乙醇)，采用懸浮在固體載體上的貴金屬催化劑(例如鉑或鈀)(優選在碳上的10％鈀)，在約1-約5個大氣壓的氫氣壓力下(優選約3-約4個大氣壓)，在約10℃-約100℃的溫度下(優選約40℃-約60℃)下，同時攪拌該反應混合物來進行催化還原。可替換地，雙鍵可以在轉移氫化條件下(其中，使用諸如環己二烯或甲酸銨、優選甲酸銨的氫化供體來替代氫氣)，在反應惰性溶劑中(例如，低級醇、THF、二氧雜環己烷或乙酸乙酯，優選甲醇或乙醇)，在固體載體上的貴金屬催化劑(例如，碳上的鈀(Pd/C)、硫酸鋇上的鈀(Pd/BaSO4)、碳上的鉑(Pt/C)或氯化三(三苯基膦)銠(Wilkinson催化劑)，優選碳上的約10％鈀)的存在下，在約20℃-約150℃的溫度下(優選約40℃-約80℃)下進行還原。
可替換地，將XV的碳碳雙鍵環原成在示意圖2a中被稱為1C’的式I化合物可以利用本領域技術人員已知的替代過程(Larock，R.C.Comprehesive Organic Transformation，VCN Publishers，1989)來實現。
示意圖2A 示意圖2b描述了另一種用于合成式I化合物(其中，R1是G2，R3是可選取代的芳基或雜芳基)的途徑。在示意圖2b的步驟1中，式XVI化合物(其中，R1是G1)通過如下方法制備式XIV化合物(其中，R3是可選取代的芳基或雜芳基)，在反應惰性溶劑中(例如，低級醇，優選甲醇或乙醇)，采用懸浮在固體載體上的貴金屬催化劑(例如，鉑或鈀)(優選碳上的10％鈀)，在約1-約5個大氣壓的氫氣壓力下(優選約3-約4個大氣壓)，在約10℃-約100℃的溫度下(優選約40℃-約60℃)下，同時攪拌該反應混合物來進行催化還原。可替換地，雙鍵可以在轉移氫化條件下(其中，使用諸如環己二烯或甲酸銨、優選甲酸銨的氫化供體來替代氫氣)，在反應惰性溶劑中(例如，低級醇、THF、二氧雜環己烷或乙酸乙酯，優選甲醇或乙醇)，在固體載體上的貴金屬催化劑(例如，碳上的鈀(Pd/C)、硫酸鋇上的鈀(Pd/BaSO4)、碳上的鉑(Pt/C)或氯化三(三苯基膦)銠(Wilkinson催化劑)，優選碳上的約10％鈀)的存在下，在約20℃-約150℃的溫度下(優選約40℃-約80℃)下進行還原。
可替換地，將XIV的碳碳雙鍵環原成式XVI化合物可以利用本領域技術人員已知的替代過程(Larock，R.C.，1989)來實現。
在示意圖2b的步驟2中，式XVII化合物通過如下方法制備將式XVI化合物采用過量烷基碘化物、甲烷磺酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯或三氟甲磺酸烷基酯，在溶劑中(例如乙腈或1，4-二氧雜環己烷，優選乙腈)，在約20℃-約150℃的溫度下(優選約70℃-約90℃)處理約10分鐘-約60小時(該時間段足以將吡啶氮烷基化)，接著真空除去溶劑，依次加入低級醇溶劑(優選甲醇)和硼氫化鈉。
在示意圖2b的步驟3中，在示意圖2b中被稱為IC’的式I化合物(其中，R1是G2，R3是可選取代的芳基或雜芳基)通過如下方法制備將化合物XVII，在反應惰性溶劑中(例如，低級醇，優選甲醇或乙醇)，采用懸浮在固體載體上的貴金屬催化劑(例如鉑或鈀)(優選在碳上的10％鈀)，在約1-約5個大氣壓的氫氣壓力下(優選約3-約4個大氣壓)，在約10℃-約100℃的溫度下(優選約20℃-約50℃)下，同時攪拌該反應混合物進行催化還原。可替換地，雙鍵可以在轉移氫化條件下(其中，使用諸如環己二烯或甲酸銨、優選甲酸銨的氫化供體來替代氫氣)，在反應惰性溶劑中(例如，低級醇、THF、二氧雜環己烷或乙酸乙酯，優選甲醇或乙醇)，在固體載體上的貴金屬催化劑(例如，碳上的鈀(Pd/C)、硫酸鋇上的鈀(Pd/BaSO4)、碳上的鉑(Pt/C)或氯化三(三苯基膦)銠(Wilkinson催化劑)，優選碳上的約10％鈀)的存在下，在約20℃-約150℃的溫度下(優選約40℃-約80℃)下進行還原。
可替換地，將XVII的碳碳雙鍵環原成在示意圖2b中被稱為1C’的式I化合物可以利用本領域技術人員已知的替代過程(Larock，R.C.，1989)來實現。
示意圖2B 在Murugusan，N.的美國專利5612359中；在Guay，D.等Biorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1457-1461中；在Sall，D.J.等的J.Med.Chem.2000，43，649-663中；在Olah，G.A.，Porter，R.D.的J.Amer.Chem.Soc.1971，93，6877-6887中；在Brown，H.C.等人的J.Amer.Chem.Soc.1957，79，1906-1909中；在Nenitzescu，C.，Necsoiu，I.J.的Amer.Chem.Soc.1950，72，3483-3486中；在Muci，A.R.，Buchwald，S.L.的Top.Curr.Chem.，Springer-VerlagBerlin Heidelberg，2002，Vol.219，pp.131-209中；在Schefczik，E.的DE19650708中；在Howard，H.R.，Sarges，R.的E 104860中；在Wang，X等的Tetrahedron Lett.，2000，41，4335-4338中公開了用在此處所描述的N-芳基化和N-雜芳基化偶聯反應中的芳基鹵化物一般制備方法，所有這些文獻通過引用全文插入此處。本領域技術人員已知在適當情況下，芳基或雜芳基氯化物上的羥基可以通過本領域已知的標準方法醚化，例如，采用堿金屬氫化物或堿金屬氫氧化物(例如，氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫，優選氫化鈉)，在溶劑中(例如，四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，優選四氫呋喃)，在約-20℃-50℃的溫度下進行處理，接著加入烷基鹵化物或甲苯磺酸鹽(優選烷基碘化物)。
式I化合物和其藥學上可接受的鹽(此后稱“活性化合物”)可通過口服、透皮(例如，通過使用貼劑)、鼻內、舌下、直腸、不經腸或局部途徑給藥。優選透皮和口服服用。盡管需要根據被治療個體的體重和病情和所選擇的特定給藥途徑進行劑量調整，但是這些化合物最合適以每天約0.25mg-約1500mg的劑量服用，優選每天約0.25-約300mg(單次劑量或多次劑量)。然而，最合適采用的劑量為每天約0.01mg-約10mg/kg體重。劑量還可以根據被治療病人的體重和病情，個體對所述藥物的反應，以及所選擇的藥物配方的類型和進行服用的時間和間隔進行變化。在一些情況下，低于前述范圍的劑量可能更合適，而在另一些情況下，可以采用更大劑量而沒有引起任何毒副作用，條件是，將這種更大劑量首先分成數份小劑量在一整天內服用。
活性化合物可以通過任意前述數種途徑單獨給藥或與藥學上可接受的載體或稀釋劑組合給藥。更具體地，活性化合物可以以各種不同的劑型給藥，例如，它們可以與各種藥學上可接受的惰性載體組合以如下劑型給藥片劑、膠囊、透皮貼劑、錠劑、糖錠劑、硬糖、粉末、噴霧、乳液、軟膏、栓劑、凝膠劑、凝膠、漿糊、洗液、藥膏、水性懸浮液、可注射溶液、酏劑、糖漿等。這些載體包括固體稀釋劑或填料、無菌水性介質和各種無毒有機溶劑。另外，口服藥物組合物可以適當地變甜或調味。一般而言，活性化合物在劑型中的濃度為約5.0重量％-約70重量％。
為了口服，片劑可以包含各種賦性劑(例如，微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸)與各種繃解劑(例如淀粉(優選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、褐藻酸和某些合成硅酸鹽)以及顆粒粘合劑(例如，聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、凝膠和阿拉伯樹膠)。另外，潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石)可以用于成片目的。類似類型的固體組合物也可以在凝膠膠囊中用作填料，這種情況下的優選材料還包括乳糖、牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇。當希望水性懸浮液和/或酏劑口服時，活性成分可以與各種甜味劑或調味劑、色素、以及乳化劑和/或懸浮劑(如果需要的話)組合使用。
為了不經腸給藥，可以使用活性化合物的芝麻油或花生油或水性丙三醇的溶液。水性溶液應當適當進行緩沖(優選pH大于8)，如果需要的話，先使液體稀釋液等滲透壓。這些水性溶液適于靜脈注射目的。油性溶液適于關節內、肌肉和皮下注射目的。所有這些溶液在無菌條件下的制備通過本領域技術人員已知的標準制藥技術輕易地完成。
還可以局部服用活性化合物，這可以根據標準制藥實踐通過乳液、貼片、凝膠劑、凝膠、漿糊、洗液進行。
生物試驗所有被測試的化合物具有1000nM或更低的IC50值。本發明的化合物對5HT1B(先前稱為5HT1D)的結合能力的活性可以利用在文獻中所描述的標準輻射配體結合實驗進行測定。5-HT1A親和力可以利用Hoyer等(Brain Res.，376，85(1986))的過程進行測量。5-HT1D親和力可以利用Heuring和Peroutka(J.Neurosci.，7，894(1987))的過程進行測量。
測量本發明化合物在5-HT1D結合處的體外活性可以根據如下過程測定。將bovine caudate組織均質化，并懸浮于20體積包含50mM的TRIS.鹽酸鹽(三[羥甲基]氨基甲烷鹽酸鹽)pH為7.7的緩沖液中。然后，將均質物在45000G下離心10分鐘。然后，除去上層清液，并將所得球狀物再次懸浮于約20體積pH為7.7的50mM的TRIS.鹽酸鹽緩沖液中。然后，將該懸浮液在37℃下預培養15分鐘，此后，將懸浮液在45000G下再離心10分鐘，除去上層清液。將所得的球狀物(約1克)再次懸浮于150ml最終pH為7.7的15mM的TRIS.鹽酸鹽緩沖液中，該緩沖液包含0.01％抗壞血酸，還包含10μM巴吉林和4mM氯化鈣。使用前，將該懸浮液置于冰上至少30分鐘。
然后，根據下述方法培養抑制劑、控制劑或載體。將200μl在pH為7.7的50mM TRIS.鹽酸鹽緩沖液中的氚化5-羥基色胺(2nM)加到50μl20％二甲基亞砜/80％蒸餾水溶液中，該緩沖液包含0.01％抗壞血酸，還包含10μM巴吉林和4mM氯化鈣以及100nM 8-羥基-DPAT(二丙基氨基四氫化萘)和100nM美舒麥角(mesulergine)。將750μl bovine caudate組織加到該混合物中，并將所得懸浮液進行旋轉以確保均質懸浮液。然后，將懸浮液在搖動水浴中25℃下培養30分鐘。在培養完成后，利用玻璃纖維過濾器(例如，Whatman GF/BTM過濾器)過濾懸浮液。然后，將球狀物用4ml pH為7的50mM TRIS.鹽酸鹽緩沖液洗滌三次。然后將球狀物放置在具有5ml發光液體(Aquasol 2TM)的發光管(scintillation vial)中，并使其靜置過夜。可以計算每劑量的化合物的抑制百分率。然后，IC50值可以根據抑制百分數計算。
本發明的化合物對5-HT1A結合能力的活性可以根據下述過程測定。將兔腦皮質組織均質化，并分成每份樣品為1克，并用10體積0.32M蔗糖溶液稀釋。然后，將懸浮液在900G下離心10分鐘，除去上層清液，并在70000G下再離心15分鐘。除去上層清液，并將所得球狀物再次懸浮于10體積pH為7.5的15mM TRIS.鹽酸鹽中。將該懸浮液在37℃下培養15分鐘，在預培養完成后，將懸浮液在70000G下離心15分鐘，除去上層清液。將所得的組織球狀物再次懸浮于pH為7.7的50mM TRIS.鹽酸鹽中，該緩沖液包含4mM氯化鈣和0.01％抗壞血酸。該組織在-70℃下儲存直到進行實驗。該組織可以在使用前立即解凍，用10μM巴吉林稀釋并保存在冰中。
然后，根據下述過程培養該組織。準備50μl各種劑量的控制劑、抑制劑或載體(1％DMSO最終濃度)。將200μl在pH為7.7的50mMTRIS.鹽酸鹽緩沖液中的氚化DPAT(濃度為1.5nM)加到上述溶液中，該緩沖液包含4mM氯化鈣、0.01％抗壞血酸和巴吉林。然后，將750μl組織加到這個溶液中，并將所得懸浮液進行旋轉以確保均質。然后，將懸浮液在搖動水浴中37℃下培養30分鐘。然后，將該溶液過濾，用4ml pH為7.5的10mM TRIS.鹽酸鹽(包含154mM氯化鈣)洗滌兩次。可以計算每劑量的化合物的抑制百分率。然后，IC50值可以根據抑制百分數計算。
本發明的化合物在5-HT1A和5-HT1D受體上的促動活性和拮抗活性可以利用單一飽和濃度根據下述方法進行測定。將Hartley雄性豚鼠斷頭，并從大腦海馬區解剖出5-HT1A受體，同時5-HT1D受體通過在350mM在Mcllwain組織刀上切片并由合適的切片解剖出黑質得到。將分離的組織在包含1mM EGTA的5mM HEPES緩沖液(pH 7.5)中利用手握式玻璃-Teflon均質儀均質，并在4℃下以35000xg離心10分鐘。將球狀物再次懸浮于包含1mM EGTA的100mM HEPES緩沖液(pH 7.5)中以使每試管中最終蛋白質濃度為20mg(大腦海馬)或5mg(黑質)蛋白質。加入下列試劑使每個試管中的反應混合物包含2.0mM MgCl2、0.5mM ATP、1.0mM cAMP、0.5mM IBMX、10mM磷酸肌酸、0.31mg/ml肌酸激酶、100μM GTP和0.5-1微居里[32P]-ATP(30Ci/mmolNEG-003—New EnglandNuclear)。在30℃下，通過將組織加到硅化微量離心管(3份)中開始培養。每個試管中有20μL組織、10μL藥物或緩沖液(10x最終濃度)、10μL 32nM的促動劑或緩沖液(10x最終濃度)、20μL forskolin(3μM最終濃度)和40μL上述反應混合物。通過添加下述物質終止培養100μL2％SDS、1.3mM cAMP、包含40,000dpm用于監測從管柱中cAMP回收的[3H]-cAMP(30Ci/mmolNET-275—New England Nuclear)的45mMATP溶液。利用Salomon等Analytical Biochemistry，1974，58，541-548的方法完成[32P]-ATP和[32P]-cAMP的分離。通過液體發光計數來定量測定輻射活性。最大抑制性由10μM對于5-HT1A受體的(R)-8-OH-DPAT和320nM對于5-HT1D受體的5-HT進行定義。然后，計算相對于對于5-HT1A受體的(R)-8-OH-DPAT和對于5-HT1D受體的5-HT的抑制效果的測試化合物的抑制作用。計算相對于32nM促動劑的效果經forskolin刺激的腺苷酸環化酶活性的促動劑誘發抑制的反轉值。
本發明化合物在人體的ether-a-go-go相關基因鉀離子通道(hERG)的體外活性可以根據下述方法測定。表示人體ERG通道的HEK-293細胞根據標準細胞培養技術進行生長。將細胞收集、旋轉出并將所得球狀物冷凍用于將來使用。在實驗當天，將經冷凍的細胞球狀物稱重(每96孔分析盤100mg)，并在20體積包含10mM KCl和1mM MgCl2的冷50mMTris堿(在4℃，pH為7.4)中均質化。然后，將均質物在45000G下離心10分鐘。將上層清液除去，并將膜球狀物通過Polytron再次懸浮于包含10mM KCl和1mM MgCl2的冷50mM Tris堿(在4℃，pH為7.4，)中使濃度為20mg/mL。將PVT WGA SPA珠(經PEI處理，A型)稱重，并加到經稀釋的組織中，也使濃度為20mg/mL。然后，將膜/珠溶液在冷室中(4℃)在Roto-Torque(Cole-Palmer Model 7637)上緩緩旋轉(速度2，高)2小時。該預培養后，將珠泥漿在4℃下以1000rpm離心5分鐘。將上層清液除去，將球狀物再次懸浮于50mM包含10mM KCl的1mMMgCl2的Tris堿(22℃，pH為7.4，)中使濃度為5mg/mL(膜和珠)。將再次懸浮的SPA珠/膜混合物立即用在試驗中。所用的珠和膜的最終濃度分別為1mg/孔和25mg蛋白質/孔。化合物用10％DMSO/50mM Tris緩沖液(pH 7.4)進行稀釋(10x最終濃度，使得最終DMSO濃度為1％)。將輻射配體(5nM最終濃度3H-dofetilide)加到包含藥物稀釋液的96孔SPA盤中。該培養通過加入組織/珠泥漿開始。將實驗盤培養1小時，然后用MicroBeta發光計數器測定輻射活性。然后，可以計算特定結合的抑制百分數。
本發明的化合物在豚鼠中對5-HT1D促動劑誘發的體溫過低的拮抗性的體內活性可以根據下述方法測試。
剛到時重250-275g，在測試時重300-600g的來自Charles River的Hartly雄豚鼠作為實驗對象。在實驗前，將豚鼠置于標準實驗條件下，在7a.m-7p.m光照至少7天。直到測試，食物和水可任取。
本發明的化合物可以以1ml/kg的溶液服用。所使用的載體根據化合物的溶解性變化。在以5.6mg/kg的劑量皮下注射5-HT1D促動劑([3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-(3-硝基吡啶-3-基)-胺)前60分鐘口服測試化合物，或在此之前0分鐘皮下(s.c.)注射測試化合物，該5-HT1D促動劑可以根據1993年6月10日公布的PCT申請WO 93/11106制備。在讀取第一次溫度以前，將每只豚鼠置于干凈的包括木屑和金屬柵格門的鞋盒中，并使之適應周圍的環境30分鐘。然后，在每次讀取溫度后，將動物放入相同的鞋盒中。在每次測量溫度以前，將每只動物用單手穩穩地握30秒。具有小動物探針的數字溫度計用于溫度測量。探針由具有環氧化物頂針的半擾性尼龍組成。將溫度探針插入6cm進入直腸，并在該處保持30秒或直到得到穩定的記錄。然后，記錄溫度。
在口服實驗中，在-90分鐘讀取“預藥物”的基線溫度，在-60分鐘服用測試化合物并在-30分鐘讀取另一次溫度。然后，在0分鐘服用5-HT1D促動劑，而后，在30、60、120和240分鐘測量溫度。在皮下注射實驗中，在-30分鐘讀取“預藥物”的基線溫度。同時服用測試化合物和5-HT1D促動劑，而后，在30、60、120及240分鐘測量溫度。
在Newman-Keuls事后分析中對重復測量的數據采用雙分析因子變量進行分析。
本發明的活性化合物可以作為抗偏頭痛試劑通過測試它們模仿Sumatriptan使孤立的狗隱靜脈條收縮的程度(P.Humphrey等，Br.J.Pharmacol.，94，1128(1988))來評估。該效果可以被methiothepin(已知的血清素拮抗劑)阻斷。已知Sumatriptan可用于治療偏頭痛并使經麻痹狗的頸動脈管中的阻抗選擇性增加。W.Fenwick等的Br.J.Pharmacol.，96，83(1989)中討論了Sumatriptan功效的藥理根據。
血清素5-HT1促動劑的活性可以通過體外受體結合試驗確定，對于5-HT1A受體，使用鼠皮層作為受體源，[3H]-8-OH-DPAT作為輻射配體(D.Hoyer等，Eur.J.Pharm.，118，13(1985))，對于5-HT1D受體，使用bovinecaudate作為受體源，[3H]血清素作為輻射配體(R.E.Heuring和S.J.Peroutka，J.Neuroscience，7，894(1987))。
下列實驗制備方法和實施例說明，但并不限制，本發明。
制備例12-(4-甲基哌嗪基)-苯甲醛將1-甲基哌嗪(139.5mL，1.26moles)、碳酸鉀(145g，1.05moles)和2-氟苯甲醛(73.7mL，0.7moles)的水(700mL)溶液加熱回流18小時。將溶液冷卻至室溫，并用二氯甲烷(2×700mL)萃取，將合并的有機層用水(2×700mL)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)、過濾，真空除去溶劑得到140g深色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.79(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，7.52(td，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.11(m，2H)，3.12(t，J＝4.8Hz，4H)，2.63(brs，4H)；2.39(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)191.6，155.8，135.2，130.0，128.9，122.8，119.2，55.3，54.1，46.3。
制備例22-(4-芐基-哌嗪-1-基)-苯甲醛利用與制備例1類似的方法制備標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)191.7，156.0，138.1，135.2，129.9，129.5，128.9，128.6，127.5，122.8，119.2；MS(AP/CI)281.2(M+H)+。
制備例35-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛利用與制備例1類似的方法制備標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.36(s，3H)，2.61(brs，1H)，3.03(m，4Hz)，3.78(s，3H)，7.06-7.12(m，2H)，7.28(m，2H)，10.37(s，1H)。
制備例42-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛利用與制備例1類似的方法制備標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)0.83(d，1H，J＝5.8Hz)，1.04(d，1H，J＝6.6Hz)，2.20-2.30(brs，1H)，2.52(dd，1H，J＝11.6和10.0Hz)，2.72(dd，1H，J＝13.2和10.8Hz)，2.89(dd，1H，J＝11.6和2.8Hz)，3.05-3.64(m，3H)，7.21-7.27(m，1H)，7.33(d，1H，J＝5.5Hz)，7.56-7.60(m，1H)，7.84(dd，1H，J＝8.0及1.6Hz)，10.6(s，1H)；MS(AP/CI)219.2(M+H)+。
制備例55-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛利用與制備例1類似的方法制備標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，2.55-2.65(m，4H)，3.00-3.10(m，4H)，7.11(d，1H，J＝9.2及4.8Hz)，7.19＝7.25(m，1H)，7.46(d，1H，J＝8.8和3.6Hz)；10.38(s，1H)。
制備例62-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛利用與制備例1類似的方法制備標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.37(s，3H)，2.62-2.64(m，4H)，3.11-3.14(m，4H)，6.74(dd，1H，J＝10.4和8.4Hz)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.41-7.46(m，1H)，10.25(s，1H)；MS(AP/CI)223.3(M+H)+。
制備例75-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛利用與制備例1類似的方法制備標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.32(s，3H)，2.38(s，3H)，2.55-2.65(m，4H)，3.05-3.09(m，4H)，7.04(d，1H，J＝8.0Hz)，7.32-7.34(m，1H)，7.61(d，1H，J＝2.0Hz)，10.30(s，1H)；MS(AP/CI)219.2(M+H)+。
制備例82-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛利用與制備例1類似的方法制備標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.09(d，6H，J＝6.4Hz)，2.51(t，2H，J＝11.2Hz)，3.10-3.18(m，4H)，7.08(dd，1H，J＝3.2及0.8Hz)，7.48-7.51(m，1H)，7.78(d，1H，J＝8.0及2.0Hz)，10.30(s，1H)；MS(AP/CI)219.2(M+H)+。
制備例92-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛利用與制備例1類似的方法制備標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.12(d，6H，J-6.4Hz)，2.33(s，3H)，2.46-2.51(m，2H)，2.79(dd，2H，J＝10.8和11.6Hz)，3.06-3.09(m，2H)，7.07-7.11(m，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.78(dd，1H，J＝7.6及1.6Hz)，10.32(s，1H)。
制備例102-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚-1-基)-苯甲醛利用與制備例1類似的方法制備標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.95(p，5.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.67(t，J＝5.4Hz，2H)，2.73(d，J＝4.8Hz，2H)，3.45(t，J＝5.8Hz，2H)，3.50-3.52(m，2H)，6.92(t，J＝7.3Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(dt，J＝7.1，1.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，10.15(s，1H)。
制備例112-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲醛利用與制備例1類似的方法制備標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.11(t，J＝7.3Hz，3H)，2.59(q，J＝7.2Hz，2H)，2.65(br s，4H)，3.12(t，J＝4.8Hz，4H)，7.06-7.10(m，2H)，7.50(dt，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，10.29(s，1H)。
制備例12通用醛醇方法13-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮將9.0g(40.5mmol)5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛和5.1g(40.5mmol)N-乙酰基吡咯烷酮的80mL四氫呋喃溶液在2小時內慢慢加到0℃的5.4g(133.6mmol)氫化鈉的80mL四氫呋喃溶液中。在0℃2.5小后，該反應物用飽和氯化銨猝滅，并用二氯甲烷萃取。將有機層用硫酸鎂干燥并濃縮得到黃色固體。由乙酸乙酯和二異丙基醚重結晶得到3.92g(33％)3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮白色固體。13CNMR(100MHz，CDCl3)26.4，39.9，46.1，52.9，55.3，115.2，115.5，115.8，116.0，120.2，120.3，126.7，131.1，148.9，157.3，159.7，172.8；MS m/z 290.3(M+1)。
制備例13通用醛醇方法23-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮將制備例1制得的醛(2.02g，9.90mmol)和吡咯烷酮II(R3＝叔丁基)(5.02g，29.6mmol)的無水THF(20mL+5mL清洗)混合物通過滴加漏斗加到0℃下N2氣氛中的1.0M NaHMDS的無水THF溶液中(30mL，30mmol)。在滴加完成后，將反應混合物加熱到室溫并在室溫下攪拌18小時。將水(30mL)加到反應混合物中。將混合物用CH2Cl2(30mL)萃取。將水相用其它CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮得到棕色固體。該固體用乙酸乙酯和己烷研磨3小時，然后過濾，得到所希望的淺褐色固體(2.54g，95％)。13CNMR(100MHz，CDCl3)173.3，152.1，129.7，129.0，128.0，122.5，118.9，55.4，52.5，46.2，39.9，26.6；MS(AP/CI)272.2(M+H)+。
制備例143-[2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮利用與制備例13類似的方法制備標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 173.3，152.8，138.4，129.7，129.63，129.57，129.0，128.5，128.0，127.3，122.3，118.8，63.3，53.6，52.7，40.0，26.6；MS(AP/CI)348.1(M+H)+。
制備例153-[5-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮利用與制備例13類似的方法制備標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 26.5，40.0，46.2，53.0，55.5，55.7，114.1，114.9，120.0，127.5，130.3，131.2，146.5，155.1，173.1；MS(AP/CI)302.3(M+H)+。
制備例163-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-哌啶-2-酮利用與制備例13類似的方法制備標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 23.3，26.6，42.4，46.2，52.2，55.5，118.2，121.8，128.4，129.3，129.4，130.3，134.3，152.4，167.2；MS(AP/CI)286.3(M+H)+。
制備例173-[2-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮利用與制備例13類似的方法制備標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 17.5，19.6，26.6，40.0，51.1，53.8，53.9，63.8，123.4，124.3，127.3，128.9，129.2，130.4，133.6，151.6，173.4；MS(AP/CI)286.3(M+H)+。
制備例183-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-哌啶-2-酮利用與制備例13類似的方法制備標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 23.3，26.5，42.4，46.2，52.5，55.5，115.4，115.6，116.6，116.8，119.5，119.6，129.4，131.2，131.2，133.1，148.7，159.1，166.7；MS(AP/CI)304.2(M+H)+。
制備例193-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮利用與制備例13類似的方法制備標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 25.2，27.3，40.7，41.4，46.2，53.0，55.7，111.5，111.7，116.6，116.6，123.0，123.2，127.8，127.9，153.8，153.9，160.9，163.4，180.7；MS(AP/CI)292.3(M+H)+。
制備例203-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮利用與制備例13類似的方法制備標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 18.3，26.6，29.9，38.0，39.9，58.1，60.2，118.8，122.4，127.8，129.0，129.6，152.2，173.1。
制備例213-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮利用與制備例13類似的方法制備標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 23.0，26.6，39.9，46.1，52.7，55.4，118.8，128.0，129.3，129.5，129.6，130.2，131.8，150.4，173.0；MS(AP/CI)286.3(M+H)+。
制備例223-[2-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮利用與制備例13類似的方法制備標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.93(p，J＝5.9Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.72-2.76(m，4H)，3.03(dt，J＝6.6，2.8Hz，2H)，3.22-3.30(m，4H)，3.49(t，J＝6.4Hz，2H)，6.44(s，1H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.35(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.60(t，J＝2.9Hz，1H)；MS(AP/CI)286.2(M+H)+。
制備例233-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮利用與制備例13類似的方法制備標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.09(t，J＝7.1Hz，3H)，2.48(q，J＝7.2Hz，2H)，2.64(br s，4H)，2.98(t，J＝4.6Hz，4H)，3.07-3.11(m，2H)，3.49(t，J＝6.6Hz，2H)，6.50(br s，1H)，7.00-7.04(m，2H)，7.27(t，J＝8.5Hz，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62(t，J＝2.7Hz，1H)；MS(AP/CI)286.2(M+H)+。
制備例243-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮將1.0g Pd/C加到3.9g(13.5mmol)3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮的150ml甲醇溶液中。在50psi下加熱到50℃，在24小時后完成氫化。將反應物在CeliteTM上利用甲醇過濾，并濃縮。將所得的殘余物用硅膠色譜純化得到3.8g(產率98％)3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮。13C NMR(100MHz，CDCl3)27.3，31.7，40.5，42.1，46.2，53.0，55.8，113.7，113.9，116.6，116.8，122.3，137.9，148.0，161.0；MS m/z 292.2(M+1)。
制備例253-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮在N2氣氛的圓底燒瓶中加入10％Pd/C(0.99g)和乙醇(50mL)，接著加入3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮(3.00g，11.1mmol)和甲酸銨(6.97g，110.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后加熱到50℃保持3小時。將反應混合物冷卻到室溫并在N2中通過CeliteTM過濾。將CeliteTM墊用乙醇(25mL)和水(10mL)洗滌。將濾液蒸發，得到在乙酸乙酯(25mL)和H2O(10mL)中分配的白色固體。水層用其它乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮成白色固體(2.90g，96％)。所得物質可以直接使用，或者用乙酸乙酯(5倍體積)研磨得到80％具有提高純度的標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 180.6，152.1，135.5，130.4，127.5，124.5，120.8，55.9，52.9，46.4，42.4，40.6，31.8，27.3；MS(AP/CI)274.3(M+H)+。
制備例26-343-[5-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮3-[2-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮3-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮3-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮3-[2-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮利用與制備例25類似的方法制備上述標題化合物。
制備例353-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮將3-[2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮(制備例15，6.3g，18mmol)和10％Pd/C(1.5g)的甲醇(100mL)懸浮液置于氫氣氛(50psi)中，并在50℃加熱24小時。將混合物通過CeliteTM過濾，加入新的10％Pd/C(2.0g)，并將混合物放置在氫氣氛(50psi)中，并在60℃加熱7小時。將混合物通過CeliteTM過濾，將溶劑真空除去，將殘余物通過硅膠色譜(20∶1三氯甲烷-甲醇，含1％氫氧化銨)純化，得到3.8g(產率82％)標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)180.7，152.6，135.5，130.4，127.5，124.5，120.8，54.3，46.8，42.4，40.7，31.9，27.3；MS(AP/CI)260.1(M+H)+。
制備例362-(4-溴-苯基)-丙-2-醇將冷卻到-30℃的對溴苯甲酸甲酯(3g，13.2mmol)的四氫呋喃(14mL)溶液用滴加的溴化甲基鎂(1M，二乙基醚中，105.5mmol，105.5mL)進行處理。在完成滴加后，將所得懸浮液溫熱到室溫，并攪拌5小時。緩緩加入飽和氯化銨水溶液(100mL)，并將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋。將有機層和水層分離，水層用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并將溶劑真空除去。通過硅膠色譜(10∶1己烷-乙酸乙酯)純化得到2.2g(產率79％)2-(4-溴-苯基)-丙-2-醇。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 148.4，131.4，126.6，120.8，72.5，31.9；MS(AP/CI)197.1，199.1(M+H)+。
制備例37-402-(3-溴-苯基)-丙-2-醇1-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙-2-醇2-(5-溴-吡啶-2-基)-丙-2-醇3-(5-溴-吡啶-2-基)-丙-3-醇除了分別使用3-溴苯甲酸甲酯、乙酸甲基-4-溴苯酯、乙基-5-溴-2-羧基吡啶或乙基-5-溴-2-羧基吡啶和溴化乙基鎂，并使用二氯甲烷為溶劑以外，根據制備例36的方法制備標題化合物。
制備例411-(5-溴-吡啶-2-基)-環戊醇除了使用乙基-5-溴-2-羧基吡啶、1，4-二(溴鎂)丁烷，并使用使用二乙基醚為溶劑以外，根據制備例36的方法制備標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 164.1，148.9，139.5，120.9，118.8，83.2，42.7，24.9；MS(AP/CI)242.1，244.1(M+H)+。
制備例422-(6-溴-吡啶-3-基)-丙-2-醇除了使用乙基-5-溴-2-羧基吡啶以外，根據制備例36的方法制備標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 147.2，144.1，140.4，135.8，127.8，21.3，31.9；MS(AP/CI)216.2，218.2(M+H)+。
制備例431-(6-溴-吡啶-3-基)-環戊醇除了使用乙基-5-溴-2-羧基吡啶、1，4-二(溴鎂)丁烷，并使用二乙基醚為溶劑之外，根據制備例36的方法制備標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 147.5，142.2，140.3，136.4，127.8，81.8，42.3，24.0；MS(AP/CI)242.2，244.2(M+H)+。
制備例441-(4-溴-苯基)-環己醇在-40℃下，將4-溴-1-碘苯(5g，17.7mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液用滴加的氯化異丙基鎂(2M，四氫呋喃中，23mmol，11.5mL)進行處理，接著，攪拌1小時。加入環己酮(1.5mL，14.75mmol)的四氫呋喃溶液，將該溶液在3小時內緩緩加熱到室溫。加入飽和氯化銨水溶液，然后，將混合物用乙酸乙酯稀釋。將水層和有機層分離，將有機層用水(1x)和鹽水(1x)洗滌。將合并的水層用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，將合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾，將溶劑真空除去。將殘余物用硅膠色譜(20∶1己烷-乙酸乙酯)純化得到3g(產率67％)1-(4-溴-苯基)-環己醇。13CNMR(100MHz，CDCl3)d 148.8，131.4，126.8，120.8，73.2，38.9，25.6，22.3。
制備例453-(4-溴-苯基)-戊-3-醇利用制備例44的方法制備標題化合物，但是用3-戊酮替代環己酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，1.8(m，4H)，1.59(s，1H)，0.74(t，J＝7.5Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)d 145.0，131.3，127.7，120.4，77.5，35.2，8.0。
制備例461-(4-溴-苯基)-環戊醇利用制備例44的方法制備標題化合物，但是用環戊酮替代環己酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，1.9(m，6H)，1.8(m，2H)，1.75(s，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)d 146.4，131.4，127.2，120.8，83.4，42.2，24.1。
制備例491-(4-溴-苯基)-環丁醇將經火烤干燥的的燒瓶在N2氣氛中加入1，4-二溴苯(7.52g，31.9mmol)和無水THF(50mL)。將反應混合物冷卻到-78℃，加入2.5M正丁基鋰的己烷(12.8mL，32mmol)溶液，并將溫度保持在低于-60℃。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后加入環丁酮(2mL，26.8mmol)并將溫度保持在低于-60℃。在1小時后，將反應混合物倒入NH4Cl飽和溶液(40mL)中。經所得鹽通過CeliteTM過濾并用EtOAc(2×20mL)洗滌。將各層分離，將水相用其它EtOAc(20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮成淡黃色油(5.51g)。該物質可以直接使用無需進一步純化。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 145.5，131.7，127.1，121.3，76.8，37.2，13.2；MS(AP/CI)209.0，211.0(M+H-H2O)+。
制備例504-(4-溴-苯基)-四氫-吡喃-4-醇利用制備例44的方法制備標題化合物，但是用4-氧代吡喃替代環己酮。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 38.8，63.9，70.6，121.3，126.6，131.7，147.4。
制備例511-溴-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯將2-(4-溴-苯基)-丙-2-醇(制備例39，1.77g，8.2mmol)和甲基碘(0.5mL，8.2mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液用氫化鈉(60％的礦物油分散液，328mg，8.2mmol)進行處理。將混合物在室溫下攪拌24小時，倒入0.5M鹽酸溶液中，并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，將溶劑真空除去。將殘余物用硅膠色譜(200∶1己烷-乙酸乙酯)純化得到500mg(27％)標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 145.4，131.5，127.9，121.0，76.7，50.9，28.1；MS(AP/CI)197.0，199.0(M+H-OMe)+。
制備例521-溴-4-(1-甲氧基-環丁基)-苯利用制備例51的方法在以上制備的相應羥基化合物上制備標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 142.5，131.6，128.4，121.4，81.3，50.8，33.0，13.1；MS(AP/CI)209.1，211.1(M+H-OMe)+。
制備例531-溴-4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-苯利用制備例51的方法在以上制備的相應羥基化合物上制備標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)137.6，132.4，131.1，120.3，75.2，49.7，45.9，24.9；MS(AP/CI)211.1，213.1(M+H-OMe)+。
制備例545-溴-2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶將2，5-二溴吡啶(9.5g，40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的溶液用氫化鈉(60％的礦物油懸浮液，2.4g，60mmol)進行處理。將混合物冷卻至0℃，并緩緩加入4-羥基吡喃(3.8mL，40mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌24小時，然后加到稀釋的鹽水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并將溶劑真空除去。將殘余物用硅膠色譜(40∶1己烷-乙酸乙酯)純化得到9.0g(產率87％)標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 162.0，147.6，141.5，113.5，111.7，70.3，65.7，32.1；MS(AP/CI)258.2，260.2(M+H)+。
制備例554-(5-溴-吡啶-2-基)-嗎啉將2，5-二溴吡啶(7.1g，30mmol)、嗎啉(1.74mL，20mmol)、碳酸銫(9.1g，28mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(183mg，0.2mmol)和外消旋2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-二萘基(374mg，0.6mmol)的甲苯(20mL)溶液在120℃加熱24小時。在冷卻到室溫后，將混合物通過CeliteTM過濾，將CeliteTM墊用氯仿洗滌。將溶液真空濃縮，并用硅膠色譜(200∶1三氯甲烷-甲醇)純化得到2.9g(60％)標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 158.3，148.7，140.0，108.4，66.8，45.7；MS(AP/CI)243.0，245.0(M+H)+。
制備例564-(4-溴-苯基)-嗎啉除了使用1，4-二溴苯以外，根據制備例55的方法制備標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)d 7.35(d，J＝9.1Hz，2H)，6.77(d，J＝9.1Hz，2H)，3.85(t，J＝5.0Hz，4H)，3.12(t，J＝4.8Hz，4H)；MS(AP/CI)242.1，244.0(M+H)+。
鈀作為媒介偶聯的通用方法以下通用方法說明了用于采用相應的芳基溴對吡咯烷-2-酮進行Pd媒介的N-芳基化的方法將3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮(制備例13)、芳基溴(1.2當量)、二鈀三(亞芐基丙酮)(0.05當量)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫噸(XANTPHOS)(0.15當量)、碳酸銫(1.5當量)和二氧雜環己烷(7體積)加到密封管中。將該混合物在100℃下加熱12-24小時。在冷卻到室溫后，將該混合物真空濃縮，并用硅膠色譜純化。
下列化合物通過上述通用方法制備。
實施例13-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡咯烷-2-酮3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 24.8，31.9，32.5，44.7，46.0，46.9，52.9，55.7，72.4，113.9，114.1，116.8，117.1，119.7，122.4，122.5，125.2，137.8，137.9，138.2，145.6，147.9，158.6，161.1，175.5；MS(AP/CI)426.3(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(90/10庚烷/乙醇；Chiralcel OD，10cm×50cm；275mL/分鐘)分離。停留時間約為t1＝12.7分鐘；t2＝14.8分鐘。
實施例24-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯甲酸乙酯
4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯甲酸乙酯13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.46，166.86，152.14，143.83，134.97，130.70，130.55，127.73，125.58，124.55，120.86，118.68；分析計算值C25H31N3O3C，71.2；H，7.4；N，10.0；實測值C，70.9；H，7.4；N，10.1。
實施例33-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.90，156.93，152.14，139.17，135.15，130.75，130.52，128.27，127.64，124.53，120.79，107.02，66.93，55.91，52.96，46.82，46.36，46.18，44.34，32.40，24.75；MS(AP/CI)436.2(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(70/30庚烷/乙醇(具有0.025％二乙基胺)；Chiralcel OD，4.6mm×25cm；1mL/分鐘)分離。停留時間t1＝9.8分鐘；t2＝12.3分鐘。
實施例41-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.99，152.05，145.55，138.33，135.23，130.54，127.62，125.16，124.56，120.83，119.64，72.38，55.84，52.80，47.01，46.27，44.89，32.51，32.01，24.71；MS(AP/CI)408.4(M+H)+，390.3(M+H-H2O)+。對映異構體可通過HPLC(95/5乙腈/甲醇；Chiralpak AD，10cm×50cm；250mL/分鐘)分離。停留時間約為t1＝25分鐘；t2＝40分鐘。
實施例53-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮13CNMR(100MHz，CDCl3)d 175.57，152.04，148.43，135.35，132.70，130.55，127.58，124.54，121.18，120.79，116.29，67.10，55.84，52.82，49.89，47.19，46.26，44.76，32.54，24.73；MS(AP/CI)435.2(M+H)+。
實施例61-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.94，152.15，143.44，138.45，135.25，130.36，127.47，125.83，124.51，120.79，119.63，83.11，55.91，52.94，47.00，46.37，44.90，42.04，32.46，24.69，24.03；MS(AP/CI)416.1((M+H)-H2O)+；434.1(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(85/15乙腈/甲醇；Chiralpak AD，2.1cm×25cm；20mL/分鐘)分離。停留時間t1＝7分鐘；t2＝11分鐘。
實施例71-[4-(1-羥基-環己基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-環己基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝9.1Hz，2H)，7.2(m，2H)，7.14(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，7.05(m，1H)，3.7(m，2H)，3.38(m，1H)，3.06(m，1H)，2.94(m，4H)，2.78(dd，J＝10.6，13.5Hz，1H)，2.60(brs，4H)，2.35(s，3H)，2.06(m，1H)，1.9-1.6(m，10H)，1.3(m，1H)；MS(AP/CI)448.2(M+H)+，430.2(M+H-H2O)+。
實施例81-[4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮
1-[4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.91，152.15，141.99，138.08，135.29，130.55，127.59，126.22，124.50，120.77，119.28，76.98，55.91，52.95，46.96，46.38，44.97，35.21，32.53，24.75，8.06；MS(AP/CI)436.1(M+H)+，418.1(M+H-H2O)+。對映異構體可通過HPLC(甲醇；Chiralpak AD，10cm×50cm；250mL/分鐘)分離。停留時間約為t1＝35分鐘；t2＝68分鐘(46分鐘后，流率增加到290mL/分鐘)。
實施例91-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.0，152.0，150.3，139.7，135.2，130.6，128.9，127.6，124.6，120.8，118.3，116.4，72.7，55.8，52.8，47.1，46.2，44.9，32.6，32.0，24.8；MS(AP/CI)408.1(M+H)+。
實施例101-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.9，152.0，138.3，135.2，134.1，131.0，130.6，127.6，124.6，120.8，119.7，71.0，55.8，52.8，49.4，47.0，46.2，44.9，32.6，29.4，24.7；MS(AP/CI)422.5(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(甲醇；Chiralpak AD，10cm×50cm；250mL/分鐘)分離。停留時間約為t1＝20分鐘；t2＝38分鐘。
實施例111-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.5，161.9，152.1，138.2，124.9，134.9，130.5，128.2，127.8，124.6，120.9，118.7，71.9，55.9，52.9，46.3，44.4，32.4，30.9，24.7；MS(AP/CI)409.4(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(95/5乙腈/甲醇；Chiralpak AD，10cm×50cm；250mL/分鐘)分離。停留時間約為t1＝26分鐘；t2＝37分鐘。
實施例122，2-二甲基-3-(4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯基)-丙腈2，2-二甲基-3-(4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯基)-丙腈13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.0，152.1，139.1，135.2，130.6，127.6，125.0，124.5，120.8，119.6，55.9，53.0，46.9，46.37，46.30，45.0，33.8，32.5，26.7，26.4，24.7；MS(AP/CI)431.3(M+H)+。
實施例131-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.9，152.1，142.1，138.6，135.3，130.5，127.6，126.6，124.5，120.8，119.6，76.7，55.9，53.0，50.9，47.0，46.4，44.9，32.5，28.2，24.7；MS(AP/CI)422.2(M+H)+。
實施例141-[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.8，152.1，138.0，135.3，131.0，130.5，129.0，127.6，124.5，120.8，119.3，75.5，55.9，53.0，49.6，47.0，46.4，45.9，45.0，32.5，24.9，24.7；MS(AP/CI)436.4(M+H)+。
實施例151-[4-(1-甲氧基-環丁基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-甲氧基-環丁基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.0，152.1，139.2，138.8，135.2，130.5，127.6，127.1，124.5，120.8，119.6，81.3，55.9，53.0，50.7，47.0，46.4，44.9，33.1，32.5，24.7，13.1；MS(AP/CI)434.4(M+H)+。
實施例163-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-吡啶-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-吡啶-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮13CNMR(100MHz，CDCl3)d 176.2，152.1，150.5，147.7，140.7，135.1，133.7，130.6，127.7，127.6，124.6，121.4，120.9，120.0，55.9，52.9，46.8，46.3，45.0，32.5，24.6；MS(AP/CI)427.3(M+H)+。
實施例171-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮13CNMR(100MHz，CDCl3)d 176.0，152.4，143.5，138.3，135.2，130.6，127.6，125.8，124.6，120.9，119.7，83.3，54.1，47.1，46.6，44.9，42.0，32.44，24.7，24.0；MS(AP/CI)420.1(M+H)+。
實施例181-[4-(1-羥基-環丁基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-環丁基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮13CNMR(100MHz，CDCl3)d 176.0，152.4，142.7，138.8，135.2，130.6，127.6，124.6，120.9，119.8，76.7，54.0，47.0，46.6，45.0，37.2，32.5，24.7，13.2；MS(AP/CI)406.2(M+H)+。
實施例191-[4-(1-羥基-環己基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-環己基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮13CNMR(100MHz，CDCl3)d 175.9，152.6，145.8，138.3，135.3，130.5，127.6，125.3，124.5，120.9，119.7，73.1，54.2，47.0，46.8，45.0，39.1，32.4，25.7，24.7，22.4；MS(AP/CI)434.3(M+H)+，416.3(M+H-H2O)+。
實施例201-[4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.9，152.6，141.9，138.1，135.3，130.6，127.6，126.2，124.5，120.8，119.3，77.4，54.2，47.0，46.8，45.0，35.2，32.5，24.7，8.1；MS(AP/CI)422.3(M+H)+，404.3(M+H-H2O)+。
實施例211-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.0，152.6，145.5，138.4，135.3，130.6，127.6，125.1，124.5，120.9，119.7，72.5，54.1，47.0，46.7，45.0，32.5，32.0，24.7；MS(AP/CI)394.2(M+H)+，376.2(M+H-H2O)+。
實施例221-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮
1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 168.8，152.9，145.6，138.5，129.8，129.5，129.1，128.9，125.2，122.4，119.5，119.0，72.4，55.5，52.7，46.2，45.8，32.0，24.3；MS(AP/CI)406.1(M+H)+。
實施例233-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-吡咯烷-2-酮3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 24.0，24.7，32.4，42.1，44.7，46.2，46.9，53.0，55.8，113.8，114.0，116.8，117.0，119.6，122.3，122.4，125.8，137.7，138.3，143.5，148.0，158.6，175.0；MS(AP/CI)452.3(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(90/10庚烷/乙醇；Chiralcel OD，10cm×50cm；275mL/分鐘)分離。停留時間約為t1＝13.7分鐘；t2＝16.2分鐘。
實施例241-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 21.1，24.0，24.6，32.4，41.7，42.0，45.0，46.2，47.0，52.8，55.9，83.3，119.6，120.7，125.8，128.2，131.2，134.0，135.1，138.4，143.3，149.5，176.0；MS(AP/CI)448.4(M+H)+。
實施例251-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 21.1，24.6，31.9，32.4，45.0，46.2，47.0，52.9，55.9，724，119.6，120.7，125.1，128.1，131.2，134.0，135.1，138.3，145.5，149.5，176.0；MS(AP/CI)422.3(M+H)+。
實施例261-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)22.1，24.0，25.8，33.1，42.0，43.2，46.2，51.9，52.7，55.8，83.3，120.7，124.4，126.0，126.1，127.3，130.9，135.8，142.3，145.7，152.2，173.0；MS(AP/CI)448.3(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(60/40庚烷/乙醇；Chiralpak AD，10cm×50cm；275mL/分鐘)分離。停留時間約為t1＝8.3分鐘；t2＝10.7分鐘。
實施例271-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)22.1，25.8，31.9，33.1，43.2，46.2，51.9，52.7，55.8，72.4，120.8，124.4，125.5，126.0，127.3，130.9，135.9，142.2，147.7，152.2，173.0；MS(AP/CI)422.3(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(60/40庚烷/乙醇；Chiralpak AD，10cm×50cm；275mL/分鐘)分離。停留時間約為t1＝6.9分鐘；t2＝10.3分鐘。
實施例281-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[5-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[5-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)24.5，31.9，32.4，45.0，46.2，47.0，53.1，55.5，55.8，72.3，112.3，115.9，119.6，122.1，125.1，136.9，138.2，145.2，145.7，156.5，175.9；MS(AP/CI)438.3(M+H)+。
實施例291-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[5-甲氧基-2c4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[5-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)24.0，24.5，32.4，42.0，45.0，46.0，47.0，52.9，55.5，55.8，83.2，112.2，115.9，119.6，122.1，125.8，136.9，138.2，143.6，145.1，156.6，175.9；MS(AP/CI)464.4(M+H)+。
實施例303-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-吡咯烷-2-酮3-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)24.0，24.9，25.7，42.0，43.9，46.2，46.8，53.0，55.7，83.2，111.5，111.7，116.6，119.5，122.7，122.9，125.8，128.0，128.1，138.4，143.4，153.9，153.9，161.0，163.4，175.6；MS(AP/CI)464.3(M+H)+。
實施例311-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)1.13(s，6H)，1.51-1.69(m，2H)，1.80-1.89(m，4H)，1.98(s，3H)，2.31-2.51(m，4H)，2.60-2.71(m，2H)，2.79(dd，1H，J＝10.4和13.6Hz)，2.84-2.95(m，2H)，3.03-3.04(m，1H)，3.36(dd，1H，J＝13.6和4.0Hz)，3.67-3.71(m，2H)，7.05(dd，1H，J＝7.6和7.2Hz)；7.11(d，1H，J＝7.6Hz)，7.19-7.23(m，2H)，7.49(d，2H，J＝9.2Hz)，7.61(d，2H，J＝8.8Hz)；MS(AP/CI)462.4(M+H)+。
實施例321-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)18.1，24.7，31.9，32.4，38.0，44.9，47.0，58.7，60.4，60.7，72.5，119.6，120.5，124.5，125.1，127.6，130.5，135.1，138.3，145.3，151.6，175.9；MS(AP/CI)436.2(M+H)+。
實施例331-[4-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)特征峰24.6，39.0，44.9，46.9，64.1，119.8，125.2，127.7，130.5；MS(AP/CI)478.4(M+H)+。
實施例341-[4-(4-羥基-四氧-吡喃-4-基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮1-[4-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)22.1，25.8，33.1，38.9，43.2，46.2，51.8，52.7，55.8，64.1，70.6，120.8，124.4，125.6，126.3，127.4，130.9，135.8，142.7，146.7，152.2，173.0；MS(AP/CI)464.4(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(75/25庚烷/乙醇(具有2％二乙基胺)；Chiralpak OJ，10cm×50cm；275mL/分鐘)分離。停留時間約為t1＝6.8分鐘；t2＝10.6分鐘。
實施例351-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)18.2，18.3，22.2，25.8，31.9，33.0，38.0，43.3，51.9，58.7，60.3，60.9，72.5，120.4，124.4，125.5，126.1，127.3，130.9，135.8，142.3，147.6，151.9，173.0；MS(AP/CI)450.5(M+H)+。
實施例361-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)18.1，18.2，22.2，24.0，25.8，33.0，38.0，42.1，43.3，51.9，58.7，60.3，60.9，83.4，120.4，124.4，126.1，126.2，127.3，130.9，135.8，142.4，145.6，151.9，173.0；MS(AP/CI)476.5(M+H)+。
實施例373-[5-氟-2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-哌啶-2-酮3-[5-氟-2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-哌啶-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)18.1，22.3，25.9，31.9，32.9，37.9，43.2，51.8，58.8，60.6，61.0，72.5，113.5，113.7，117.1，117.3，121.9，125.5，126.0，138.5，142.2，147.7，147.8，172.6MS(AP/CI)468.5(M+H)+。
實施例38
3-[5-氟-2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-哌啶-2-酮3-[5-氟-2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-啶-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)18.1，18.2，22.3，24.0，25.9，32.8，38.0，42.1，43.2，51.8，58.7，58.8，60.6，61.1，83.3，113.5，113.7，117.0，117.2，121.9，122.0，126.0，126.1，126.4，129.3，138.4，138.5，142.2，145.7，147.9，158.5，160.9，172.6；MS(AP/CI)494.5(M+H)+。
實施例393-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-哌啶-2-酮3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-哌啶-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)17.9，22.2，25.8，31.1，33.1，43.2，46.2，46.3，46.8，51.8，52.8，55.8，120.8，124.4，126.6，127.4，129.0，130.9，135.0，135.8，143.2，152.2，173.0，175.2；MS(AP/CI)461.5(M+H)+。
實施例403-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基)-1-(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-哌啶-2-酮3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-哌啶-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)22.1，25.8，33.0，43.3，46.3，51.8，52.2，52.8，55.5，55.9，69.8，120.8，122.7，122.8，124.6，127.0，127.5，130.9，133.3，135.5，144.5，144.9，12.2，170.7，173.3；MS(AP/CI)420.5(M+H)+。
實施例413-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基)-1-[4-(1-羥基-環丁基)-苯基)-哌啶-2-酮
3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-環丁基)-苯基]-哌啶-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)13.1，22.2，26.0，33.0，37.1，43.2，46.0，51.8，52.9，55.7，113.6，113.9，117.1，117.4，122.3，122.4，126.1，126.3，142.7，161.0，172.6；MS(AP/CI)452.5(M+H)+。
實施例423-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(3-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-吡咯烷-2-酮3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(3-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)24.6，32.6，44.9，46.1，46.8，52.7，53.0，55.7，112.4，117.6，120.9，122.9，123.2，124.6，127.8，129.9，130.5，134.9，140.6，151.9，152.9，164.8，176.3；MS(AP/CI)418.3(M+H)+。
實施例436’-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-3，4，5，6-四氫[1，3’]聯吡啶基-2-酮6’-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-3，4，5，6-四氫[1，3’]聯吡啶基-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)22.1，25.8，30.8，30.9，33.1，43.2，46.2，51.7，52.8，55.9，118.9，120.8，124.5，127.5，130.9，135.0，135.5，138.6，114.9，152.2，163.9，173.4；MS(AP/CI)423.4(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(70/30庚烷/乙醇；ChiralpakAD，10cm×50cm；85mL/分鐘)分離。停留時間約為t1＝11.8分鐘；t2＝14.6分鐘。
實施例443-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-酮3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)24.8，30.8，32.2，44.3，46.2，53.1，55.8，71.9，114.0，114.2，116.8，117.0，118.7，122.4，122.5，128.3，134.9，137.3，137.4，138.1，148.0，148.1，158.5，160.9，161.8，176.0；MS(AP/CI)464.3(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(85/15庚烷/異丙醇；Chiralcel AD，10cm×50cm；85mL/分鐘)分離。停留時間約為t1＝16.1分鐘；t2＝18.0分鐘。
實施例453-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-酮3-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)24.9，25.5，30.8，43.4，46.2，53.0，55.6，71.9，111.5，111.7，116.7，118.7，122.3，122.5，128.1，128.2，134.9，138.1，153.8，153.9，160.9，161.8，163.3，176.1；MS(AP/CI)427.3(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(70/30庚烷/乙醇；Chiralpak AD，10cm×50cm；250mL/分鐘)分離。停留時間約為t1＝8.4分鐘；t2＝12.9分鐘。
實施例461-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)1.10(d，3H，J＝6.4Hz)，1.12(d，3H，J＝6.4Hz)，1.54(s，6H)，1.86-1.95(m，1H)，2.07-2.15(m，1H)，2.32(s，3H)，2.35-2.42(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，2.79-2.85(m，2H)，2.90(dt，1H，J＝11.2和2.4Hz)，3.08(ddd，1H，J＝14.4，10.4，和4.0Hz)，3.86(dd，1H，J＝14.0和4.0Hz)，3.68-3.73(m，2H)，7.04(dt，1H，J＝7.6和1.2Hz)，7.10-7.13(m，1H)，7.20-7.24(m，2H)，8.29(dd，1H，J＝8.8及2.8Hz)，8.59(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(AP/CI)437.43(M+H)+。
實施例476’-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-3，4，5，6-四氫-[1，3’]聯吡啶基-2-酮6’-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-3，4，5，6-四氫-[1，3’]聯吡啶基-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)18.1，22.2，25.8，30.8，33.1，38.0，43.3，51.7，58.8，58.9，60.3，60.7，72.0，118.9，120.6，124.4，127.5，130.9，135.0，135.4，138.6，144.9，151.8，163.8，173.4；MS(AP/CI)451.3(M+H)+。
實施例483-[5-氟-2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-6’-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3，4，5，6-四氫-[1，3’]聯吡啶基-2-酮3-[5-氟-2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-6’-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3，4，5，6-四氫-[1，3’]聯吡啶基-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)18.0，21.5，22.2，25.9，30.8，32.9，37.8，43.2，51.7，58.9，59.0，60.6，60.9，72.0，113.7，113.9，117.1，118.9，122.1，122.2，135.0，138.0，138.1，138.5，144.9，147.7，158.5，160.9，164.0，173.0；MS(AP/CI)469.5(M+H)+。
實施例493-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-6’-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3，4，5，6-四氫-[1，3’]聯吡啶基-2-酮，3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-6’-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3，4，5，6-四氫-[1，3’]聯吡啶基-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)22.2，25.8，30.8，32.8，43.1，46.2，46.3，51.6，53.1，55.8，72.0，113.7，113.9，117.0，117.2，118.9，122.3，122.4，134.9，138.1，138.2，138.4，144.9，148.2，148.3，160.9，164.0，173.0；MS(AP/CI)441.5(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(50/50庚烷/乙醇(具有1％TFA)；Chiralpak AD，5cm×50cm；100mL/分鐘)分離。停留時間約為t1＝12.1分鐘；t2＝16.1分鐘。
實施例501-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)1.80-1.89(m，1H)，1.96(br s，8H)，2.03-2.20(m，2H)，2.55-2.64(m，4H)，2.80-3.40(m，10H)，3.50(dd，J＝13.3，2.9Hz，1H)，3.71(dd，J＝8.3，5.6Hz，2H)，7.03(dt，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.13-7.22(m，3H)，7.48(d，J＝9.1Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(AP/CI)448.3(M+H)+。
實施例511-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)1.55(s，6H)，1.80-1.88(m，1H)，1.97-2.11(m，3H)，2.44(s，3H)，2.68(dd，J＝13.3，10.6Hz，1H)，2.75-2.90(m，4H)，2.95-3.25(m，5H)，3.45(dd，J＝13.7，3.7Hz，1H)，3.68-3.72(m，2H)，6.99(dt，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.11-7.20(m，3H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(AP/CI)422.3(M+H)+。
實施例523-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡咯烷-2-酮3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡咯烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)1.15-1.20(m，3H)，1.55(s，6H)，1.77-1.87(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，2.30-2.90(br m，7H)，2.93-3.15(m，5H)，3.37(dd，J＝13.3，5.5Hz，1H)，3.62-3.72(m，2H)，7.04(dt，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.18-7.22(m，2H)，7.47(d，J＝9.1Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)；mp＝135-137℃。
實施例533-[2-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-吡咯烷-2-酮3-[2-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)17.4，19.5，19.6，24.0，24.9，31.1，33.0，42.0，44.2，45.2，46.9，47.0，51.5，51.6，54.1，54.3，54.5，83.1，119.5，123.4，123.5，125.2，125.8，127.2，127.5，129.8，130.8，137.3，137.5，138.3，143.5，143.6，150.3，150.4，175.9，176.0；MS(AP/CI)448.4(M+H)+。
實施例61銅作為媒介的偶聯方法將3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮、對應于N-芳基化產物的芳基的1當量的芳基溴化合物、碘化銅(I)(0.1當量)、碳酸鉀(1.5當量)和N，N’-二甲基乙二胺(0.1當量)在含水(0.05-0.5體積)的甲苯(5體積)中的混合物回流攪拌直到HPLC分析表明沒有起始芳基溴化物。將混合物冷卻至室溫，通過CeliteTM墊過濾，并用甲苯洗滌。將濾液用水洗滌，將有機萃取物用鹽水洗滌，并濃縮得到粗制的芳基化產物。
下列化合物(實施例62-71)采用與實施例62相同的方法制備。
實施例621-[6-(1-乙基-1-羥基-丙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮
1-[6-(1-乙基-1-羥基-丙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)176.5，159.0，152.0，137.5，134.9，130.6，128.2，127.8，124.6，120.9，119.6，76.6，55.9，52.9，46.3，44.6，34.95，34.89，32.5，24.8，8.0；MS(AP/CI)437.3(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(92/8乙腈/甲醇；Chiralpak AD，10cm×50cm；275mL/分鐘)分離。停留時間約為t1＝25分鐘；t2＝50分鐘。
實施例633-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-酮3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.0，159.9，152.0，137.8，135.0，132.0，130.7，130.5，127.7，124.6，120.9，111.6，69.9，65.8，55.8，52.8，46.8，46.2，44.3，32.5，32.2，24.8；MS(AP/CI)451.5(M+H)+。
實施例641-[6-(1-羥基-環戊基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[6-(1-羥基-環戊基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.5，160.7，152.0，138.1，134.9，130.5，128.2，127.8，124.6，120.9，119.2，82.9，55.8，46.4，46.3，44.5，42.8，32.5，25.0，24.8；MS(AP/CI)435.5(M+H)+。
實施例651-[4-(1-羥基-環丁基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-環丁基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.00，152.08，142.59，138.82，135.22，130.54，127.63，125.79，124.55，120.83，119.81，76.76，55.85，52.84，47.00，46.27，44.91，37.20，32.51，24.70，13.13；MS(AP/CI)420.3(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(92/8乙腈/甲醇；ChiralpakAD，10cm×50cm；275mL/分鐘)分離。停留時間約為t1＝30分鐘；t2＝49分鐘。
實施例661-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.7，152.0，150.8，144.2，140.3，135.2，134.6，130.5，127.7，124.6，120.9，114.2，71.2，55.8，52.7，46.2，45.8，45.6，32.5，31.9，24.5；MS(AP/CI)409.5(M+H)+。
實施例671-[5-(1-羥基-環戊基)-吡啶-2-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[5-(1-羥基-環戊基)-吡啶-2-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.7，152.0，150.9，144.7，138.3，135.22，135.18，130.5，127.7，124.6，120.9，114.2，81.9，55.8，52.7，46.2，45.7，45.6，41.9，32.5，24.5，23.9；MS(AP/CI)435.4(M+H)+。
實施例683-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-噁唑-4-基苯基)-哌啶-2-酮3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-噁唑-4-基苯基)-哌啶-2-酮13CNMR(100MHz，CDCl3)22.2，25.8，33.0，43.3，46.3，51.7，52.9，55.9，120.7，124.4，126.4，126.7，127.3，129.0，130.9，134.0，135.8，140.1，143.7，151.5，152.3，173.0；MS(AP/CI)431.3(M+H)+。
實施例693-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-吡唑-1-基苯基)-哌啶-2-酮3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-吡唑-1-基苯基)-哌啶-2-酮13CNMR(100MHz，CDCl3)22.2，25.6，25.8，330.，43.3，46.3，51.8，52.9，55.9，107.9，119.9，120.7，124.4，127.0，127.3，127.4，130.9，135.8，138.4，141.3，142.0，152.3，173.1；MS(AP/CI)430.3(M+H)+。
實施例701-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮1-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)14.2，22.2，25.8，33.0，43.3，46.3，51.7，52.8，55.9，120.7，124.4，126.2，126.6，127.3，129.5，130.9，133.4，135.8，143.3，152.5，173.0；MS(AP/CI)445.3(M+H)+。
實施例713-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-噁唑-5-基-苯基)-哌啶-2-酮3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-噁唑-5-基-苯基)-哌啶-2-酮13CNMR(100MHz，CDCl3)22.2，25.8，29.9，33.0，43.3，46.4，51.6，52.9，55.9，120.7，121.7，124.4，125.2，126.0，126.8，127.4，130.9，135.8，144.0，150.7，152.4，173.1；MS(AP/CI)431.5(M+H)+。
實施例723-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-吡咯烷-2-酮將三甲基鋁(2M，甲苯中，700μL，1.4mmol)在0℃下滴加到嗎啉(124μL，1.4mmol)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液中。在滴加完成后，移除冷浴，并將溶液在23℃下攪拌30分鐘。然后，加入4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯甲酸乙酯(實施例2，150mg，0.36mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液，并將該溶液在70℃下加熱約18小時。將溶液冷卻至室溫，小心加入甲醇以使過量甲基鋁猝滅，然后將混合物用硫酸鈉十水合物(1.5g)進行處理。將混合物快速攪拌3小時，將鹽濾出，將溶劑真空除去，并將殘余物通過硅膠色譜(20∶1三氯甲烷-甲醇并具有1％氫氧化銨)純化得到160mg(產率96％)標題化合物。13CNMR(100MHz，CDCl3)d 176.28，170.23，152.12，141.26，135.00，130.88，130.52，128.25，127.71，124.54，120.84，119.35，67.14，67.09，55.90，54.36，52.97，46.81，46.36，44.91，32.48，24.58；MS(AP/CI)463.2(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(60/40庚烷/乙醇；ChiralcelOJ，10cm×50cm；27.5mL/分鐘)分離。停留時間約為t1＝45分鐘；t2＝60分鐘。
下列化合物(實施例73-74)以類似方式制備。
實施例731-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.24，170.11，152.03，141.05，135.03，131.48，130.54，128.28，127.71，124.59，120.86，119.33，77.52，55.85，55.21，52.86，46.83，46.27，44.91，32.52，24.62；MS(AP/CI)476.2(M+H)+。
實施例743-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-吡咯烷-2-酮3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.2，170.1，152.0，140.8，135.1，132.3，130.6，128.0，127.7，124.6，120.9，119.3，55.8，52.8，49.1，46.9，46.2，44.9，43.5，32.5，26.8，25.9，24.8，24.6；MS(AP/CI)461.2(M+H)+。對映異構體可通過HPLC(5/95乙腈/甲醇；Chiralpak AD，4.6mm×25cm；1mL/分鐘)分離。停留時間t1＝8.9分鐘；t2＝19.1分鐘。
實施例753-(2-吡啶-4-基-亞芐基)-吡咯烷-2-酮利用通用醛醇方法1通過2-吡啶-4-基-苯甲醛和N-乙酰基吡咯烷酮之間的反應制備標題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 172.6，149.9，148.5，140.0，133.7，132.8，130.3，128.9，128.7，128.4，124.8，40.0，26.4；MS(AP/CI)252.1(M+H)+。
實施例763-[2-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮將3-(2-吡啶-4-基-亞芐基)-吡咯烷-2-酮(實施例77，500mg，2mmol)和甲基碘(150μL，2.4mmol)的乙腈(5mL)溶液在室溫下攪拌1小時。加入甲醇(5mL)以改善溶解性，然后加入10當量甲基碘。將混合物在40℃下加熱18小時，然后在75℃下加熱18小時。將溶劑真空除去，加入甲醇，并將該工藝重復三次(以移除甲基碘)。將殘余物溶于甲醇(20mL)中，冷卻至0℃，將硼氫化鈉(151mg，4.0mmol)分批加入。在添加完成后，將混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑真空除去，加入水，將混合物用二乙基醚(5x)萃取。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾，將溶劑真空除去。將殘余物通過硅膠色譜(50∶1三氯甲烷-甲醇并含有1％氫氧化銨)純化得到313mg標題化合物(產率58％)。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 172.9，144.4，135.8，133.4，130.9，129.5，128.8，128.5，128.3，127.0，126.1，54.8，52.2，45.9，40.0，31.5，26.5；MS(AP/CI)269.2(M+H)+。
實施例773-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮將3-[2-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮(實施例78，308mg，1.15mmol)和10％Pd/C(300mg)的甲醇(20mL)混合物置于50psi氫氣氛中，并在50℃下加熱8小時。將混合物冷卻至室溫，通過CeliteTM過濾，將溶劑真空除去得到310mg(產率99％)標題化合物。13CNMR(100MHz，CDCl3)d 180.1，144.5，136.8，129.9，127.1，126.6，126.2，56.7，46.7，42.7，40.6，37.2，33.9，33.6，33.5，27.7；MS(AP/CI)273.2(M+H)+。
實施例80-83的化合物由對應的N芳基化3-(2-吡啶-4-基-亞芐基)-吡咯烷-2-酮以與實施例1-62鈀作為媒介的偶聯方法類似的方法制備。
實施例781 -[4-(1-羥基-環丁基)-苯基]-3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-環丁基)-苯基]-3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.3，144.4，142.9，138.6，136.7，130.0，127.2，126.8，126.2，125.8，119.8，76.6，56.6，46.9，46.5，45.4，37.2，34.0，33.8，33.3，25.1，13.2；MS(AP/CI)419.3(M+H)+。
實施例791-[4-(1-羥基-環己基)-苯基]-3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.3，146.0，144.4，138.1，136.7，130.0，127.2，126.8，126.2，125.4，119.6，73.1，56.6，46.9，46.6，45.4，37.2，34.0，33.8，33.3，25.72，25.1，22.4；MS(AP/CI)447.3(M+H)+，429.3(M+H-H2O)+。
實施例801-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.3，145.7，144.4，138.2，126.7，130.0，127.2，126.8，126.2，125.2，119.7，72.4，56.6，46.9，46.6，45.4，37.2，34.0，33.8，33.3，25.1；MS(AP/CI)407.3(M+H)+，389.3(M+H-H2O)+。
實施例811-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.3，144.4，143.6，138.3，136.7，130.0，127.2，126.8，126.2，125.8，119.7，56.6，46.9，46.6，45.4，42.1，37.2，34.0，33.8，33.3，25.1，24.0；MS(AP/CI)433.3(M+H)+，415.3(M+H-H2O)+。
權利要求
1.一種下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或光學異構體 其中，R1是下述式G1或G2基團 a是0-8；m是1-3；R6選自由下述基團組成的組氫，可選被(C1-C6)烷氧基或一個至三個氟原子取代的(C1-C6)烷基或((C1-C4)烷基)芳基，其中所述芳基部分是苯基、萘基，或雜芳基-(CH2)q，其中，所述雜芳基部分選自由吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基和苯并異噻唑基組成的組，q是0、1、2、3或4，并且其中，所述芳基和雜芳基部分可選地被一個或更多個取代基取代，所述取代基獨立地選自由氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SOt(C1-C6)烷基組成的組，其中，t是0、1或2；每個R13獨立的是(C1-C4)烷基或(C1-C4)亞烷基，所述(C1-C4)亞烷基分別將G1或G2的哌嗪或哌啶環的環碳原子的其中之一橋接到具有可鍵合位的G1或G2的哌嗪或哌啶環的相同或不同的環碳原子或環氮原子上，或當R6具有含可鍵合位的環結構時，橋接到R6的環碳原子上；X是氫、氯、氟、溴、碘、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、其中t是0、1或2的-SOt(C1-C6)烷基、-CO2R10、CONR11R12；R10、R11和R12中的每一個獨立地選自氫、(C1-C4)烷基、苯基和萘基，其中，所述苯基或萘基可選地被一個或更多個取代基取代，所述取代基獨立地選自由氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SOt(C1-C6)烷基組成的組，其中，t是0、1或2；或R11和R12與它們所連接的所述氮一起形成5-7元雜烷基環，所述雜烷基環可以包含0-4個選自氮、硫和氧的雜原子；R3是乙烯基、C(＝O)R，其中，R是C1-C8直鏈或支化烷基、C3-C8環烷基或芳基，其中，R優選的是叔丁基，或R3是-(CH2)gB，其中，g是0-3，B是氫、苯基、萘基或在所述環上包含1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的5-6元雜芳基環，條件是，所述環不能包含兩個相鄰的氧原子或兩個相鄰的硫原子，并且其中，前述的苯基、萘基和雜芳基環的每一個可選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自(C1-C8)羥烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基、(C3-C8)羥環烷基、(C3-C8)環烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)環烷基、雜環烷基、羥基雜環烷基和(C1-C8)烷氧基-雜環烷基，其中，每個(C3-C8)環烷基或雜環烷基部分可選獨立地被1-3個(C1-C6)烷基或芐基取代；當B是苯基、萘基或雜芳基環時，每個所述環可選地被1-3個獨立地選自苯基、萘基或包含1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的5-6元雜芳基環取代，條件是，所述雜芳基環不能包含兩個相鄰的氧原子或兩個相鄰的硫原子，并且其中，每個獨立選擇的苯基、萘基或雜芳基取代基本身可以被1-3個(C1-C8)烷基或C3-C8環烷基取代基取代；或當B是苯基、萘基或雜芳基環時，每個所述環可選地被1-3個獨立地選自下述基團的取代基取代(a)由-(CH2)tOH與鄰位-COOH形成的內酯，其中t是1、2或3；(b)-CONR14R15，其中，R14和R15獨立地選自(C1-C8)烷基和芐基，或R14和R15與它們所連接的氮一起形成5-7元雜烷基環，所述雜烷基環除了-CONR14R15基的氮以外，還可以包含0-3個選自氮、硫和氧的雜原子，其中，當所述雜原子的任意一個是氮時，所述氮原子可選地被(C1-C8)烷基或芐基取代，條件是，所述環不能包含兩個相鄰的氧原子或兩個相鄰的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中，v是0、1、2或3，COR16和R17與它們所連接的氮形成4-6元內酰胺環；(d)--(C1-C8)NR18R19，其中，R18和R19的每一個獨立地選自氫和(C1-C4)烷基，或R18和R19與它們所連接的氮形成4-7元雜烷基環，所述雜烷基環可以包含0-4個選自氮、硫和氧的雜原子。其中，所述虛線表示可選的雙鍵；且n是1、2或3。
2.如權利要求1所述的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其中，g是0，B選自苯基和吡啶基。
3.如權利要求2所述的化合物，其中，所述(C3-C8)羥環烷基、(C3-C8)環烷氧基或(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)環烷基取代基中的所述(C3-C8)環烷基部分選自環丁基、環戊基和環己基。
4.如權利要求2所述的化合物，其中，所述1-3個可選取代基的具有4-8個原子的所述雜環烷基部分選自四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、六氫氮雜環庚基、二氮雜環庚基、氧氮雜環庚基、硫氮雜環庚基、氧雜環丁基和四氫呋喃基。
5.如權利要求2所述的化合物，其中，所述1-3個可選取代基的所述5-6元雜芳基環選自吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基和噁二唑基。
6.如權利要求2所述的化合物，其中，所述-CONR14R15取代基的所述R14基和所述R15基與它們所連接的氮形成6元雜烷基環，所述雜烷基環選自哌啶、N-(C0-C6)烷基哌嗪和嗎啉。
7.如權利要求2所述的化合物，其中，所述-(CH2)vNCOR16R17取代基的所述COR16基和所述R17基與它們所連接的氮形成5或6元內酰胺環，且v是1。
8.如權利要求2所述的化合物，其中，內酯由所述-CH2OH取代基和所述鄰位-COOH形成。
9.如權利要求1所述的化合物，其中，R6選自氫、甲基、乙基和芐基，R13是甲基、X是氟、甲基或甲氧基，a是1或2，m是1或2和n是1或2。
10.如權利要求1所述化合物，所述化合物選自3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]-吡咯烷-2-酮，4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯甲酸乙酯，3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-環己基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，2，2-二甲基-3-(4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯基)丙腈，1-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-甲氧基-1-環丁基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-吡啶-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-環丁基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-環己基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-芐基)-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亞芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮，1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮，1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[5-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[5-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，3-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮，1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮，1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-哌啶-2-酮，3-[5-氟-2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-哌啶-2-酮，3-[5-氟-2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-哌啶-2-酮，3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-哌啶-2-酮，3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-哌啶-2-酮，3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-環丁基)-苯基]-哌啶-2-酮，3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(3-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-吡咯烷-2-酮，6’-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-3，4，5，6-四氫-[1，3’]聯吡啶基-2-酮，3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-酮，3-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-酮，1-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，6’-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-3，4，5，6-四氫-[1，3’]聯吡啶基-2-酮，3-[5-氟2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-6’-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3，4，5，6-四氫-[1，3’]聯吡啶基-2-酮，3-[5-氟2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-6’-(1-羥基-1-甲基-乙基)-3，4，5，6-四氫-[1，3’]聯吡啶基-2-酮，1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡咯烷-2-酮，3-[2-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-吡咯烷-2-酮，1-[6-(1-乙基-1-羥基-丙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[6-(四氫-吡喃-4-基氧)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-酮，1-[6-(1-羥基-環戊基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[4-(1-羥基-環丁基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，1-[5-(1-羥基-環戊基)-吡啶-2-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-噁唑-4-基-苯基)-哌啶-2-酮，和它們的藥學上可接受的鹽和光學異構體。
11.如權利要求1所述的化合物，所述化合物選自(R)-3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡咯烷-2-酮，(R)-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯甲酸乙酯，(R)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮，(R)-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(R)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮，(R)-1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮(R)-1-[4-(1-羥基-環己基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(R)-1-[4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(R)-1-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(R)-1-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(R)-1-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(S)-3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡咯烷-2-酮，(S)-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯甲酸乙酯，(S)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮，(S)-1-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(S)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-1-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮，(S)-1-[4-(1-羥基-環戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(S)-1-[4-(1-羥基-環己基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(S)-1-[4-(1-乙基-1-羥基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(S)-1-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(S)-1-[4-(2-羥基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，(S)-1-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-吡咯烷-2-酮，和它們的藥學上可接受的鹽。
12.一種用于治療哺乳動物下述失調癥或病癥的藥物組合物抑郁癥、焦慮癥、伴有焦慮的抑郁癥、心境惡劣障礙、創傷后壓力癥、畏懼癥、強迫癥(OCD)、與Tourette綜合癥并存的OCD、邊緣型人格失調、睡眠失調、精神病、抽搐、運動障礙、Huntington或Parkinson綜合癥、痙攣、由癲癇癥引起的抑制、腦缺血、厭食癥、暈眩、運動功能減退、頭蓋骨損傷、化學品依賴癥、早瀉、與情緒和食欲失調相關的經前綜合癥(PMS)、炎癥性腸病、攝食行為修正、阻礙對碳水化合物的渴望、晚黃體期焦慮癥、戒煙綜合癥、恐懼癥、雙相精神障礙癥、睡眠失調、時差、認知失調、高血壓、貪食癥、厭食癥、肥胖癥、心律失常、化學品依賴癥和由依賴癥引起的癮癥或者對尼古丁或煙草產品、酒精、苯并二氮雜環庚烷、巴比妥酸鹽、鴉片類物質或可卡因的化學品依賴癥或癮癥、病態賭博、拔毛癖、頭痛、中風、創傷性腦損傷(TBI)、精神病、Huntington舞蹈癥、遲發性運動異常、運動機能亢奮、誦讀困難、精神分裂癥、多發梗塞性癡呆、癲癇癥、Alzheimer型老年癡呆癥(AD)、Parkinson癥(PD)、注意力缺乏多動失調(ADHD)和Tourette綜合癥，所述藥物組合物包括可有效治療所述失調癥或病癥用量的權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
13.一種治療哺乳動物下述失調癥或病癥的方法抑郁癥、焦慮癥、伴有焦慮的抑郁癥、心境惡劣障礙、創傷后壓力癥、畏懼癥、強迫癥(OCD)、與Tourette綜合癥并存的OCD、邊緣型人格失調、睡眠失調、精神病、抽搐、運動障礙、Huntington或Parkinson綜合癥、痙攣、由癲癇癥引起的抑制、腦缺血、厭食癥、暈眩、運動功能減退、頭蓋骨損傷、化學品依賴癥、早瀉、與情緒和食欲失調相關的經前綜合癥(PMS)、炎癥性腸病、攝食行為修正、阻礙對碳水化合物的渴望、晚黃體期焦慮癥、戒煙綜合癥、恐懼癥、雙相精神障礙癥、睡眠失調、時差、認知失調、高血壓、貪食癥、厭食癥、肥胖癥、心律失常、化學品依賴癥和由依賴癥引起的癮癥或者對尼古丁或煙草產品、酒精、苯并二氮雜環庚烷、巴比妥酸鹽、鴉片類物質或可卡因的化學品依賴癥或癮癥、病態賭博、拔毛癖、頭痛、中風、創傷性腦損傷(TBI)、精神病、Huntington舞蹈癥、遲發性運動異常、運動機能亢奮、誦讀困難、精神分裂癥、多發梗塞性癡呆、癲癇癥、Alzheimer型老年癡呆癥(AD)、Parkinson癥(PD)、注意力缺乏多動失調(ADHD)和Tourette綜合癥，所述方法包括對需要治療的哺乳動物給予可有效治療所述失調癥或病癥用量的權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
14.一種用于治療哺乳動物下述失調癥或病癥的藥物組合物抑郁癥、焦慮癥、伴有焦慮的抑郁癥、心境惡劣障礙、創傷后壓力癥、畏懼癥、強迫癥(OCD)、與Tourette綜合癥并存的OCD、邊緣型人格失調、睡眠失調、精神病、抽搐、運動障礙、Huntington或Parkinson綜合癥、痙攣、由癲癇癥引起的抑制、腦缺血、厭食癥、暈眩、運動功能減退、頭蓋骨損傷、化學品依賴癥、早瀉、與情緒和食欲失調相關的經前綜合癥(PMS)、炎癥性腸病、攝食行為修正、阻礙對碳水化合物的渴望、晚黃體期焦慮癥、戒煙綜合癥、恐懼癥、雙相精神障礙癥、睡眠失調、時差、認知失調、高血壓、貪食癥、厭食癥、肥胖癥、心律失常、化學品依賴癥和由依賴癥引起的癮癥或者對尼古丁或煙草產品、酒精、苯并二氮雜環庚烷、巴比妥酸鹽、鴉片類物質或可卡因的化學品依賴癥或癮癥、病態賭博、拔毛癖、頭痛、中風、創傷性腦損傷(TBI)、精神病、Huntington舞蹈癥、遲發性運動異常、運動機能亢奮、誦讀困難、精神分裂癥、多發梗塞性癡呆、癲癇癥、Alzheimer型老年癡呆癥(AD)、Parkinson癥(PD)、注意力缺乏多動失調(ADHD)和Tourette綜合癥，所述藥物組合物包括一定量權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體，所述化合物是一種有效的5-HT1B受體的拮抗劑、反向促動劑或部分促動劑。
15.一種治療哺乳動物下述失調癥或病癥的方法抑郁癥、焦慮癥、伴有焦慮的抑郁癥、心境惡劣障礙、創傷后壓力癥、畏懼癥、強迫癥(OCD)、與Tourette綜合癥并存的OCD、邊緣型人格失調、睡眠失調、精神病、抽搐、運動障礙、Huntington或Parkinson綜合癥、痙攣、由癲癇癥引起的抑制、腦缺血、厭食癥、暈眩、運動功能減退、頭蓋骨損傷、化學品依賴癥、早瀉、與情緒和食欲失調相關的經前綜合癥(PMS)、炎癥性腸病、攝食行為修正、阻礙對碳水化合物的渴望、晚黃體期焦慮癥、戒煙綜合癥、恐懼癥、雙相精神障礙癥、睡眠失調、時差、認知失調、高血壓、貪食癥、厭食癥、肥胖癥、心律失常、化學品依賴癥和由依賴癥引起的癮癥或者對尼古丁或煙草產品、酒精、苯并二氮雜環庚烷、巴比妥酸鹽、鴉片類物質或可卡因的化學品依賴癥或癮癥、病態賭博、拔毛癖、頭痛、中風、創傷性腦損傷(TBI)、精神病、Huntington舞蹈癥、遲發性運動異常、運動機能亢奮、誦讀困難、精神分裂癥、多發梗塞性癡呆、癲癇癥、Alzheimer型老年癡呆癥(AD)、Parkinson癥(PD)、注意力缺乏多動失調(ADHD)和Tourette綜合癥，所述方法包括對需要治療的哺乳動物給予一定量權利要求1所述的化合物，所述化合物是一種有效的5-HT1B受體的拮抗劑、反向促動劑或部分促動劑。
全文摘要
本發明涉及一種新型(亞)芐基－內酰胺衍生物，式(I)化合物，其中，R1是下述式G1或G2基團，其中，R
文檔編號A61K31/5377GK1934081SQ200580008563
公開日2007年3月21日 申請日期2005年3月7日 優先權日2004年3月17日
發明者邁克爾·阿龍·布羅德尼, 斯蒂芬妮·卡羅恩, 克里斯多佛·J·海蘭, 杰弗里·W·拉庚, 陶勇, 尼格·M·杜 申請人:輝瑞產品公司