鹽酸坦舒洛新的口服組合物和包含該組合物的控釋顆粒制劑的制作方法

專利名稱：鹽酸坦舒洛新的口服組合物和包含該組合物的控釋顆粒制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸坦舒洛新的口服組合物以及包含該組合物的控釋顆粒制劑，其中所述組合物表現出鹽酸坦舒洛新的優異穩定性和持續釋放。
背景技術：
當前，鹽酸坦舒洛新被用于治療良性前列腺肥大，有許多人嘗試開發具有良好穩定性和延長釋放率的鹽酸坦舒洛新控釋制劑。例如，歐洲專利公開No.80341A披露了一種坦舒洛新的控釋口服制劑，包含多種藥物制劑；韓國專利公開No.1993-7245披露了一種口服的控釋制劑，包含該藥物、聚集體形成劑例如纖維素、甲殼質和殼聚糖以及不溶性聚合物。然而，這些制劑的穩定性和釋放特性會隨著胃腸器官內保留的食物或pH變化而不合人意地波動。
本發明人努力地開發了一種在任何消化條件下都具有鹽酸坦舒洛新的良好穩定性和持續釋放特性的組合物；并出乎意料地發現，包含鹽酸坦舒洛新、聚乙酸乙烯酯和水溶性羥丙基甲基纖維素的組合物特別適于口服。

發明內容
因此，本發明的首要目的是提供一種新型鹽酸坦舒洛新組合物，當口服時該組合物表現出鹽酸坦舒洛新的高穩定性和令人滿意的持續釋放特性。
本發明的另一個目的是提供一種包含所述組合物的控釋顆粒制劑。
根據本發明的一個方面，提供一種鹽酸坦舒洛新的口服組合物，包含鹽酸坦舒洛新、聚乙酸乙烯酯和水溶性羥丙基甲基纖維素。
根據本發明的另一個方面，提供一種鹽酸坦舒洛新的持續釋放顆粒，包含鹽酸坦舒洛新、聚乙酸乙烯酯、水溶性羥丙基甲基纖維素和成粒劑。


通過下文結合附圖的本發明描述，本發明的上述和其他目的及特征將變得顯而易見，附圖各自示出圖1觀測實施例17制備的硬膠囊與哈樂(Harnal)膠囊(Jeil Pharm.，Korea)獲得的鹽酸坦舒洛新溶出度曲線。
圖2A和2B在試驗實施例2條件下貯藏10天后觀測實施例17制備的硬膠囊(A)與哈樂膠囊(B)獲得的鹽酸坦舒洛新溶出度曲線；及圖3A和3B實施例15制備的包衣顆粒(A)和哈樂膠囊顆粒(B)的顯微照片。
具體實施例方式
本發明的組合物包含鹽酸坦舒洛新、聚乙酸乙烯酯和水溶性羥丙基甲基纖維素。
本發明組合物可進一步包含各種成粒劑、包衣材料和藥學可接受的添加劑。
下面將對本發明組合物和顆粒制劑中的每種組分進行詳細的描述。
鹽酸坦舒洛新本發明組合物中的活性組分鹽酸坦舒洛新具有低的水溶性。在用于治療并發良性前列腺肥大的排尿失調時，鹽酸坦舒洛新每天的典型劑量是0.2到0.8mg，并且應當在每天飯前30分鐘服用一次。然而，應當理解的是，確定鹽酸坦舒洛新的劑量時應當考慮各種有關的因素，包括待治療的病況、患者癥狀的嚴重程度、給藥途徑、或抗癌劑的生理型；因此，上述所建議的劑量不應以任何方式被認為是對本發明的范圍進行限定。
聚乙酸乙烯酯聚乙酸乙烯酯在形成顆粒的過程中作為輔助性的成粒劑發揮重要的作用，并在本發明的顆粒制劑溶解于水性介質后的某些時間里對于維持在顆粒中形成的孔隙具有重要作用。因此，聚乙酸乙烯酯賦予本發明組合物中的活性組分在較長時間具有持續釋放的能力，而與水性介質的pH無關。
在本發明的組合物中，聚乙酸乙烯酯可以單獨使用，或者以與其他藥學可接受物質組成混合物的形式使用，優選為包含超過30％重量或更多的聚乙酸乙烯酯的粉末或懸浮液的形式。
例如，通過將聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮按照8∶2(w/w)的比例混合并噴霧干燥該混合物而制備的粉末Kollidon SR(BASF)，和通過將聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉混合并使該混合物懸浮于水中而制備的懸浮液(或者稀釋的水溶液)Kollicoat SR30D(固體含量30％，BASF)，可以作為聚乙酸乙烯酯的來源用于本發明。另外，任何藥學可接受的材料只要包含超過30％重量或更多的聚乙酸乙烯酯，就都可以用作聚乙酸乙烯酯的來源。
基于1重量份的鹽酸坦舒洛新，在本發明組合物中包含聚乙酸乙烯酯的量是20-1000重量份，優選40-600重量份，更優選50-300重量份。
水溶性羥丙基甲基纖維素水溶性羥丙基甲基纖維素(HPMC)通過形成經由其釋放活性組分的孔隙，來控制活性組分初始階段的釋放。為獲得所希望的持續釋放模式，優選使用高粘度的水溶性HPMC，當使用低粘度的水溶性HPMC時不能實現所希望的效果。因此，在本發明中使用的水溶性HPMC具有大于10,000厘泊(cps)的高粘度，優選15,000-100,000cps，其代表性例子包括METOLOSE 60SH、65SH和90SH(Shin-Etsu)。
基于1重量份的鹽酸坦舒洛新，所使用水溶性HPMC的量可以是0.1-500重量份，優選1-100重量份，更優選2-50重量份。
利用本發明的組合物制備的控釋顆粒制劑還可以包含下列組分。
成粒劑本發明的顆粒制劑可以包含成粒劑，其實例包括微晶纖維素、乳糖和無機載體例如磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣及正磷酸鈣，其中優選微晶纖維素和磷氫酸鈣(如，A-Tab，Rhodia)。
基于1重量份的鹽酸坦舒洛新，所使用成粒劑的量可以是1-2000重量份，優選10-1000重量份。
包衣材料本發明的鹽酸坦舒洛新顆粒制劑還可以用常規的腸溶性包衣材料或者聚合物包衣材料包覆，以精確地控制活性組分在胃腸道中的吸收。
腸溶性包衣材料的例子包括羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、紫膠、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物及甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物。聚合物包衣材料的例子包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯及其混合物。
基于1重量份的鹽酸坦舒洛新，所使用包衣材料的量可以是0.2-100重量份，優選1-50重量份。
藥學可接受的添加劑本發明的顆粒制劑還可以包含常規的藥學可接受的添加劑以將其制備成不同的制劑，藥學可接受的添加劑的例子包括常規的增塑劑、潤滑劑及其他助劑。
基于1重量份的鹽酸坦舒洛新，所使用藥學可接受的添加劑的量可以是0.1-500重量份，優選1-200重量份，更優選2-50重量份。
本發明的鹽酸坦舒洛新組合物可以用常規方法制備成顆粒制劑，包括以下步驟(i)將該組合物與成粒劑混合，和(ii)將該混合物濕法研磨、壓縮成型并團成球狀，得到濕顆粒。該顆粒還可以用溶解在水中的包衣材料包覆，獲得包衣顆粒。如果需要，該顆粒還可以與藥學可接受的添加劑混合并填充到硬的明膠膠囊中，得到膠囊制劑。
下面的實施例用于對本發明作進一步的說明，而不是對本發明的范圍進行限制。
I.制備鹽酸坦舒洛新控釋顆粒制劑實施例1
將0.2重量份的鹽酸坦舒洛新、21.0重量份的Kollicoat SR30D(BASF，聚乙酸乙烯酯)、5.5重量份的METOLOSE 90SH(水溶性HPMC；粘度100,000cps)和123.5重量份的微晶纖維素(成粒劑)置于高速混合機中，并向其中加入適量的水。混合物混合10-15分鐘，并在濕磨機中處理，得到研磨材料，使其通過裝備有0.8mm篩目的壓縮模具，用球化機成粒，得到所需要的顆粒。
實施例2除了用133.5重量份的磷酸氫鈣作為成粒劑外，重復實施例1的步驟，得到所需要的顆粒。
實施例3除了用95.5重量份的二水合磷酸氫鈣作為成粒劑外，重復實施例1的步驟，得到所需要的顆粒。
實施例4除了用128.5重量份的乳糖作為成粒劑外，重復實施例1的步驟，得到所需要的顆粒。
實施例5除了用60重量份的乳糖和68.5重量份的微晶纖維素作為成粒劑外，重復實施例1的步驟，得到所需要的顆粒。
實施例6除了用3.8重量份的METOLOSE 65SH(粘度4,000cps)取代METOLOSE 90SH外，重復實施例1的步驟，得到所需要的顆粒。
實施例7
除了用4.5重量份的METOLOSE 65SH取代METOLOSE 90SH外，重復實施例1的步驟，得到所需要的顆粒。
實施例8除了用70.0重量份的Kollidon SR取代Kollicoat SR30D、用34.5重量份的METOLOSE 65SH取代METOLOSE 90SH外，重復實施例1的步驟，得到所需要的顆粒。
實施例9除了用78.0重量份的Kollidon SR取代Kollicoat SR30D、微晶纖維素由123.5重量份變為55.5重量份外，重復實施例1的步驟，得到所需要的顆粒。
II.制備鹽酸坦舒洛新的包衣控釋顆粒實施例10將150重量份由實施例1制得的鹽酸坦舒洛新控釋顆粒置于NQ-160流化床(DALTON)中，用包含9.7重量份Kollicoat SR30D(固體含量2.9重量份，包衣材料)、0.56重量份聚乙烯吡咯烷酮和0.43重量份丙二醇的混合物(增塑劑)以及18.0重量份蒸餾水的包衣溶液從底部噴霧，得到所需要的包衣顆粒。在包衣過程中，入口溫度為36-39℃，出口溫度為26-28℃，包衣溶液的注入速率為0.7-0.8ml/min，噴霧空氣壓力為45-55磅/平方英尺(psi)。
實施例11除了用3.4重量份的乙基纖維素(IPI)和7.6重量份的羥丙基甲基纖維素(Shin-Etsu)作為包衣材料外，重復實施例10的步驟，得到所需要的包衣顆粒。
實施例12除了用包含作為包衣材料的12.0重量份Eudragit L30D-55(甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物，固體含量3.6重量份，Roehm)、作為增塑劑的0.54重量份三醋精和21.8重量份的水的包衣溶液取代實施例10中的包衣溶液外，重復實施例10的步驟，得到所需要的包衣顆粒。
實施例13除了用4.0重量份的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(固體含量3.6重量份，Roehm)作為包衣材料外，重復實施例10的步驟，得到所需要的包衣顆粒。
實施例14除了用9.0重量份Eudragit E-100(甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，固體含量3.6重量份，Roehm)作為包衣材料外，重復實施例10的步驟，得到所需要的包衣顆粒。
實施例15除了用153.9重量份實施例10得到的包衣顆粒取代實施例1得到的顆粒、用包含作為包衣材料的12.0重量份Eudragit L30D-55(甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物，固體含量3.6重量份，Roehm)、作為增塑劑的0.54重量份三醋精和21.8重量份水的包衣溶液取代實施例10中的包衣溶液外，重復實施例10的步驟，得到所需要的包衣顆粒。
III.制備包含鹽酸坦舒洛新控釋顆粒的硬膠囊實施例16將158.14重量份實施例13制得的包衣顆粒、0.5重量份的滑石和0.5重量份的硬脂酸鈣混合，然后用該混合物填充硬膠囊得到所需要的硬膠囊。
實施例17將158.14重量份實施例15制得的包衣顆粒、0.5重量份的滑石和0.5重量份的硬脂酸鈣混合，然后用該混合物填充硬膠囊得到所需要的硬膠囊。
試驗實施例1溶出度測試下面用實施例17制得的膠囊和作為對比制劑的哈樂(Jeil Pharm.)膠囊進行鹽酸坦舒洛新的溶出度測試。
用包含1ml吐溫80的500ml人工胃液(pH1.2)作為測試溶液(1)。將各個治療膠囊加入到測試溶液(1)中，混合物在37±0.5℃和100rpm的條件下攪拌2小時，從測試溶液(I)中取出10ml樣品。然后把測試溶液(1)換成500ml磷酸鹽緩沖液(pH7.2)的測試溶液(2)，然后重復相同的攪拌過程。在攪拌開始后1小時和3小時處分別從測試溶液(2)中取出10ml樣品。從測試溶液(1)中取出的樣品與2.0ml的內標物(溶解在水∶乙腈＝7∶3混合物中的對羥苯甲酸丙酯)混合，同時將從測試溶液(2)中取出的每個樣品與0.5N HCl和2.0ml內標物的混合物混合。所得到的混合物用0.5μm薄膜過濾器過濾，然后利用液相色譜(柱Cosmosil(ODS)(4.6×150mm，5μm)C18；溫度40℃；流動相HClO4的水溶液(用NaOH調到pH2.0)∶乙腈＝7∶3；流速1.0ml/min；注入體積500μl；和波長255nm)分析鹽酸坦舒洛新的時間依賴性釋放量。結果如圖1所示。
如圖1所示，本發明的膠囊和哈樂膠囊均顯示了相似的鹽酸坦舒洛新釋放模式，而與pH無關。
試驗實施例2穩定性測試將12粒實施例17得到的硬膠囊和12粒哈樂膠囊(Jeil Pharm.)分別置于HDPE瓶中。然后密封該瓶，分別保持在60℃或40℃和75％相對濕度(應激條件)的條件下。
在上述處理0、10或30天后，用液相色譜法分析本發明或哈樂膠囊中鹽酸坦舒洛新的各殘留百分比，結果列于表I。
表I

此外，在上述應激條件下保存本發明的膠囊和哈樂膠囊10天后，重復實驗實施例1的步驟。結果如圖2A(本發明的膠囊)和2B(哈樂膠囊)所示。
如結果所示，與哈樂膠囊相比，本發明的鹽酸坦舒洛新膠囊顯示了鹽酸坦舒洛新較高的穩定性和良好的持續釋放特性。
試驗實施例3球形度測試用顯微鏡(Nikkon SMZ800)分別檢測實施例15制得的包衣顆粒中10個顆粒狀微粒和哈樂膠囊中的10個顆粒狀微粒。在每個顯微照片中，至少都繪出了顆粒的外接圓，測定外心和顆粒表面的距離，得到最小距離(A)和最大距離(B)。用A/B評價每個顆粒的球形度，結果列于表II。
表II

表II的結果表明，本發明的顆粒比哈樂的顆粒更具有球狀，因為本發明顆粒的平均A/B與對比顆粒相比更接近于1。因此，本發明的組合物能夠形成均勻的顆粒。
從上述結果可以看出，本發明的鹽酸坦舒洛新口服組合物的活性組分具有高的穩定性、良好的持續釋放率并且該組合物能夠形成均勻的顆粒，因此可以有利地將該組合物應用于各種領域包括醫學和藥物化學領域。
盡管就特定實施方案對本發明進行了描述，但應該認識到，本領域技術人員可以對本發明進行各種修改和變化，同樣也落入由所附權利要求限定的本發明范圍內。
權利要求
1.一種鹽酸坦舒洛新的口服組合物，包含鹽酸坦舒洛新、聚乙酸乙烯酯和水溶性羥丙基甲基纖維素。
2.權利要求1的組合物，其中聚乙酸乙烯酯是包含聚乙酸乙烯酯和藥學可接受添加劑的粉末或懸浮液形式。
3.權利要求1的組合物，其中基于1重量份的鹽酸坦舒洛新，聚乙酸乙烯酯的量是20-1000重量份。
4.權利要求1的組合物，其中水溶性羥丙基甲基纖維素的粘度是10,000-100,000厘泊。
5.權利要求1的組合物，其中基于1重量份的鹽酸坦舒洛新，水溶性羥丙基甲基纖維素的量是0.1-500重量份。
6.一種鹽酸坦舒洛新的持續釋放顆粒，包含鹽酸坦舒洛新、聚乙酸乙烯酯、水溶性羥丙基甲基纖維素和成粒劑。
7.權利要求6的顆粒，其中成粒劑選自乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣、正磷酸鈣及其混合物。
8.權利要求6的顆粒，其中基于1重量份的鹽酸坦舒洛新，成粒劑的量是1-2000重量份。
9.權利要求6的顆粒，其用包衣材料包覆。
10.權利要求9的顆粒，其中包衣材料是聚合物或腸溶性包衣材料。
11.權利要求9的顆粒，其中基于1重量份的鹽酸坦舒洛新，包衣材料的量是0.2-100重量份。
全文摘要
一種鹽酸坦舒洛新的口服組合物和包含該組合物的控釋顆粒制劑，其無論pH的變化而在較長時間表現出鹽酸坦舒洛新的優異穩定性和持續釋放特性。
文檔編號A61P13/08GK1921888SQ200580005193
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月16日 優先權日2004年2月17日
發明者禹鐘守, 張熙哲 申請人:韓美藥品株式會社