專利名稱：用于呼吸道疾病治療的抗膽堿能藥和β模擬藥的新組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了抗膽堿能藥和β模擬藥(mimetics)的組合，用于治療呼吸道疾病，包括氣道炎癥或阻塞如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。進(jìn)一步包括制備該組合在局部應(yīng)用(吸入)制劑中和在吸入裝置例如Novolizer中的應(yīng)用。
現(xiàn)有技術(shù)中各種β模擬藥和抗膽堿能藥可以成功地用作支氣管解痙藥用于治療阻塞性呼吸道疾病，如COPD和哮喘。具有β擬交感神經(jīng)藥效用的物質(zhì)，如福莫特羅或沙美特羅，已知在人類治療中伴隨有不良副作用。通常，中樞影響呈現(xiàn)為心神不安，興奮，失眠，恐懼，手指顫抖，發(fā)汗和頭痛發(fā)作。對此，吸入應(yīng)用沒有排除這些副作用，盡管它們通常沒有口服或非腸道應(yīng)用那么嚴(yán)重。β擬交感神經(jīng)藥主要與對心臟不同程度明顯的β刺激效應(yīng)相關(guān)，產(chǎn)生心動過速，心悸，心絞痛樣主訴和心律不齊。
抗膽堿能藥如格隆溴銨防止了由脈沖通過副交感神經(jīng)而引起的效應(yīng)。這種作用是由它們通過阻斷乙酰膽堿結(jié)合毒蕈堿膽堿能受體來抑制神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿作用的能力而引起的。存在至少三種類型的毒蕈堿受體亞型。M1受體主要發(fā)現(xiàn)于腦中和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他組織中，M2受體發(fā)現(xiàn)于心臟和其他心血管組織中，和M3受體發(fā)現(xiàn)于平滑肌和腺組織中。毒蕈堿受體位于例如平滑肌上的神經(jīng)效應(yīng)器處，尤其是，M3毒蕈堿受體位于氣道平滑肌中。因此，抗膽堿能藥也可以稱為毒蕈堿受體拮抗劑。
副交感神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)支氣管肌緊張中起主要作用，且支氣管收縮在很大程度上是由多種不同刺激引起的副交感神經(jīng)活動反射增強(qiáng)的結(jié)果。
外周系統(tǒng)如唾液腺和胃腸道上存在毒蕈堿受體，因此使用全身活性的毒蕈堿拮抗劑受到副作用如口干和便秘的限制。因此，通過吸入的藥劑理想地產(chǎn)生毒蕈堿受體拮抗劑的支氣管擴(kuò)張和其他有益作用，該藥劑在肺中的活性與外周區(qū)室相比較具有高的治療指數(shù)。
抗膽堿能藥還部分地拮抗由組胺、緩激肽或前列腺素F2α誘導(dǎo)的支氣管收縮，認(rèn)為這反映出副交感傳出神經(jīng)參與了這些物質(zhì)引發(fā)的支氣管反射。公認(rèn)的是對β2腎上腺素能受體的刺激刺激了腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致第二信使cAMP的水平提高，繼而導(dǎo)致降低的胞內(nèi)鈣濃度，并由此平滑肌松弛。對M3受體的刺激導(dǎo)致聚磷酸肌醇的水解和胞內(nèi)鈣的動員，其引起了多種Ca2+介導(dǎo)的反應(yīng)如平滑肌收縮。因此，對該受體激活的抑制防止了胞內(nèi)鈣增加并導(dǎo)致平滑肌松弛。
因?yàn)閷ο虲OPD目前的治療沒有得到滿意的改善，本發(fā)明的根本問題是提供有效和更方便的治療干預(yù)。
通過組合長效的β-擬交感神經(jīng)藥和長效的抗膽堿能藥給出了解決方案。
由于它們的不同作用模式，抗膽堿能藥和β-擬交感神經(jīng)藥的組合是合理的，但令人驚訝的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)上述的副作用可以得到實(shí)質(zhì)性的減輕。此外，還非常令人驚訝地發(fā)現(xiàn)使用活性成分的組合以超加性方式提高了長效抗膽堿能藥和長效β-模擬藥的支氣管解痙作用。根據(jù)本發(fā)明，在COPD和哮喘兩者的情況中，與單種物質(zhì)和現(xiàn)有技術(shù)已知的組合相比較，可以預(yù)期效用有實(shí)質(zhì)性的提高。再一方面中，該聯(lián)合治療呈現(xiàn)了作用的快速起效和作用的延長持續(xù)時間，使得患者感覺到其狀況的快速改善，且鑒于作用的持續(xù)時間，降低了對短效搶救藥物如沙丁胺醇或特布他林的需要。令人驚訝地，當(dāng)兩種藥物同時(即以含有兩種藥物的組合物給藥)或序貫給藥時呈現(xiàn)了該效果。因此，本發(fā)明的藥物有助于治療炎性或阻塞性氣道疾病，因?yàn)槊咳找淮蔚闹委熆赡芫妥銐蛄恕．?dāng)需要時，本發(fā)明的藥物可按需用于阻塞性或炎性氣道疾病的搶救治療中，使得有助于使用單種藥物治療這類疾病。
實(shí)驗(yàn)部分在麻醉的(尿烷2mg/kg，腹膜內(nèi))體重400-600g的雄性豚鼠中研究了福莫特羅和R，R-格隆溴銨之間的相互作用。氣管插管后，使用小動物呼吸泵以恒定的潮氣量和60次呼吸/分鐘的速率使動物呼吸。使用嚙齒動物肺功能記錄系統(tǒng)(MUMED，London，UK)測量肺阻力。通過放置于右頸靜脈的導(dǎo)管靜脈內(nèi)(i.v.)給予化合物。外科手術(shù)后，使動物穩(wěn)定。乙酰膽堿(10μg/mg，i.v.)給藥前10分鐘，將豚鼠與呼吸機(jī)斷開并使用注射器氣管內(nèi)(i.th.)給藥載體(10mg/乳糖)或不同量的藥物(與乳糖混合)。然后將氣管再次連接呼吸機(jī)并記錄肺力學(xué)的改變。每10分鐘靜脈內(nèi)注射乙酰膽堿(10μg/kg)共60分鐘。
i.v.給藥的乙酰膽堿引起肺阻力可持續(xù)的三至四倍的提高。R，R-格隆溴銨和福莫特羅均劑量依賴性地抑制了乙酰膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮。R，R-格隆溴銨在i.th.1μg/kg的劑量沒有效果，但在i.th.3μg/kg和i.th.10μg/kg分別抑制了支氣管痙攣約40％和約80％。相似地，福莫特羅在i.th.1μg/kg的最低劑量沒有顯示出任何支氣管擴(kuò)張效果，但在i.th.3μg/kg的中劑量略微擴(kuò)張了氣道(約20％)。在i.th.10μg/kg的最高劑量，福莫特羅幾乎完全緩解了i.v.乙酰膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮。當(dāng)一起應(yīng)用劑量各為i.th.1μg/kg的R，R-格隆溴銨和福莫特羅時，同時給藥使得乙酰膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮幾乎完全緩解。令人驚訝地，以單獨(dú)給藥時根本沒有效果的劑量給予的兩種化合物，當(dāng)同時給藥時，導(dǎo)致豚鼠中非常強(qiáng)烈的支氣管擴(kuò)張效果，清楚地表明了該相互作用的超加性。
使用本發(fā)明的組合可以治療的疾病類型包括但不限于，哮喘，慢性或急性支氣管收縮，慢性支氣管炎，氣道阻塞，氣腫，慢性阻塞性肺病(COPD)，具有慢性支氣管炎的COPD，肺氣腫或與其相關(guān)的呼吸困難，和特征為不可逆的漸進(jìn)性氣道阻塞并且其他藥物治療例如阿司匹林治療使得氣道反應(yīng)性惡化的COPD。一方面，本發(fā)明提供了一種藥物，該藥物分開或一起含有，(A)福莫特羅或沙美特羅，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，或福莫特羅/沙美特羅或所述鹽的溶劑化物，和(B)外消旋的格隆溴銨，其對映體之一，尤其是(R，R)-格隆溴銨，其非對映異構(gòu)體之一，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，該藥物用于在治療呼吸道疾病尤其是炎性或阻塞性疾病中同時、序貫或分開給藥。另一方面中，本發(fā)明提供了治療呼吸道尤其是炎性或阻塞性疾病的方法，包括將有效量的此前定義的(A)和此前定義的(B)給藥于需要這樣治療的患者。
再一方面中，本發(fā)明提供了藥物組合物，包含有效量的此前定義的(A)和此前定義的(B)的混合物，任選地和藥物學(xué)上可接受的載體一起。
本發(fā)明還提供了此前所述的(A)和(B)通過同時、序貫或分開給藥在呼吸道疾病治療中的聯(lián)合治療。
本發(fā)明進(jìn)一步提供此前所述的(A)或此前所述的(B)在制備藥物中的用途，該藥物通過同時、序貫或分開給藥(A)和(B)用于呼吸道疾病治療中的聯(lián)合治療。
本發(fā)明再進(jìn)一步提供了此前所述的(A)和(B)在制備藥物中的用途，該藥物通過同時、序貫或分開給藥用于呼吸道疾病治療中的聯(lián)合治療。
福莫特羅或沙美特羅藥物學(xué)上可接受的鹽包括，例如，無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸的鹽，和有機(jī)酸如富馬酸、馬來酸、醋酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、葡糖酸、均丙三羧酸、油酸、苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、水楊酸、鄰-和對-羥基苯甲酸、對氯苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸和3-羥基-2-萘羧酸的鹽。
組分(A)可以是任何異構(gòu)形式或異構(gòu)形式的混合物，例如純的對映體，對映體混合物，外消旋物或其混合物。其可以是溶劑化物的形式，例如，其水合物，并可以以特定的晶型存在。優(yōu)選，組分(A)是富馬酸福莫特羅，尤其是二水合物的形式，或是昔萘酸沙美特羅，尤其是純鹽的形式，但也可以是溶劑化物的形式，例如單水合物或二水合物。
優(yōu)選通過吸入給藥此前所述的藥物或藥物組合物，(A)和(B)相混合或分開，即，(A)和(B)或其混合物為可吸入的形式。(A)(B)藥物的可吸入形式可以是，例如，可霧化組合物如在推進(jìn)劑中的溶液或分散體中含有分開的或混合的活性成分(A)和(B)的氣溶膠，或含有在水/有機(jī)介質(zhì)中活性成分分散體的可噴霧組合物。例如，藥物的可吸入形式可以是在推進(jìn)劑中的溶液或分散體中含有(A)和(B)混合物的氣溶膠，或在推進(jìn)劑中的溶液或分散體中含有(A)的氣溶膠和在推進(jìn)劑中的溶液或分散體中含有(B)的氣溶膠的組合。另一實(shí)例中，可吸入形式是含有在水或有機(jī)介質(zhì)中(A)和(B)分散體的噴霧組合物，或這樣介質(zhì)中(A)的分散體和這樣介質(zhì)中(B)的分散體的組合。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，可吸入形式是干粉，即，(A)和/或(B)存在于干粉中，其中包含細(xì)碎的(A)和/或(B)，任選地和細(xì)碎的藥物學(xué)上可接受的載體一起，所述載體優(yōu)選存在并可以選自作為干粉吸入組合物中載體的公知物質(zhì)，例如，糖類，包括單糖，雙糖，多糖和糖醇，如阿拉伯糖，果糖，核糖，甘露糖，蔗糖，海藻糖，乳糖，淀粉，葡聚糖或甘露醇。尤其優(yōu)選的載體是乳糖。干粉可以在明膠或塑料的膠囊中，或在泡罩中，用于干粉吸入裝置中?；蛘?，干粉可被包含作為定量干粉吸入裝置中的儲存器。
藥物的細(xì)碎顆粒形式中，和氣溶膠組合物中，其中活性成分以顆粒形式存在，活性成分可以具有至多4μm的平均粒徑。細(xì)碎的載體，當(dāng)存在時，通常具有達(dá)約500μm的最大直徑，且方便地具有10至350μm的平均粒徑，優(yōu)選約110至290μm。當(dāng)存在于干粉組合物中時，可以通過常規(guī)方法將活性成分和載體的粒徑減小至所需的水平，例如，通過在空氣噴射研磨機(jī)、球磨機(jī)或振動研磨機(jī)中研磨，微沉淀，噴霧干燥，凍干或從超臨界介質(zhì)中再結(jié)晶。
可使用用于可吸入形式的吸入裝置來給藥可吸入藥物，這樣的裝置是本領(lǐng)域公知的。因此，本發(fā)明還提供了含有此前所述可吸入形式的此前所述藥物或藥物組合物結(jié)合一個或多個吸入裝置的藥物產(chǎn)品。再一方面中，本發(fā)明提供了吸入裝置，或兩個或多個吸入裝置包，含有此前所述可吸入形式的此前所述藥物或藥物組合物。
福莫特羅或其鹽，尤其是作為富馬酸福莫特羅二水合物，用于吸入的合適日劑量可為1至72μg，通常為3至50μg，優(yōu)選為6至48μg，例如6至24μg。
沙美特羅或其鹽，尤其是作為昔萘酸沙美特羅，用于吸入的合適日劑量可為10至300μg，通常為25至200μg，優(yōu)選50至200μg，例如50至100μg。
格隆溴銨鹽，尤其是作為(R，R)-格隆溴銨，用于吸入的合適日劑量可為5至500μg，優(yōu)選15至300μg。尤其優(yōu)選5至100μg/天的劑量范圍。
使用的精確劑量將取決于待治療的病癥，患者和吸入裝置的效率?？上鄳?yīng)選擇(A)和(B)的單位劑量及其給藥頻率。
根據(jù)以上所述，本發(fā)明還提供了藥盒，包含分開單位劑型的此前所定義的(A)和(B)，所述劑型適于給藥有效量的(A)和(B)。這樣的藥盒合適地進(jìn)一步包括用于(A)和(B)給藥的一個或多個吸入裝置。例如，藥盒可以包括一個或多個適于傳送膠囊中干粉的干粉吸入裝置，連同含有包含(A)劑量單位的干粉的膠囊，和含有包含(B)劑量單位的干粉的膠囊。另一實(shí)例中，藥盒可以包括在其貯存器中含有包含(A)的干粉的多劑量干粉吸入裝置，和在其貯存器中含有包含(B)的干粉的多劑量干粉吸入裝置。再一實(shí)例中，藥盒可包括裝有在推進(jìn)劑中含有(A)的氣溶膠的計量劑量吸入器，和裝有在推進(jìn)劑中含有(B)的氣溶膠的計量劑量吸入器。
根據(jù)本發(fā)明對炎性或阻塞性氣道疾病的治療可以是癥狀治療或預(yù)防性治療。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起源的哮喘，包括內(nèi)因性非過敏性哮喘和外因性(過敏性)哮喘。
通過以下兩個實(shí)施例來說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于以下實(shí)施例。
實(shí)施例1每單次劑量12μg富馬酸福莫特羅二水合物和120μgR，R-格隆溴銨的粉末吸入將12g量的微粉化富馬酸福莫特羅二水合物與100g α乳糖單水合物混合，將混合物通過0.5mm網(wǎng)目大小的篩子過篩，最后再次混合。將120g微粉化的R，R-格隆溴銨與1000gα乳糖單水合物混合，將混合物通過0.8mm網(wǎng)目大小的篩子過篩，最后再次混合。將收到的兩種混合物混合并補(bǔ)充α乳糖單水合物至12000g。隨后，將其再次混合并將收到的粉末混合物裝入每單次劑量釋放12mg粉末的粉末吸入器中。每單次劑量從粉末吸入器中釋放12μg富馬酸福莫特羅二水合物和120μg R，R-格隆溴銨并提供給患者的氣道。
實(shí)施例2每單次劑量6μg富馬酸福莫特羅二水合物和350μgR，R-格隆溴銨的劑量氣溶膠將1000g量的1，1，1，2，3，3，3七氟丙烷(＝HFA227)冷卻至-55℃的溫度，同時邊攪拌邊與在11.7g無水乙醇中的11.7g聚氧乙烯-25-甘油基-三油酸酯(商品名Tagat TO)的溶液混合。隨后，加入0.1008g微粉化的富馬酸福莫特羅二水合物和5.88g微粉化的R，R-格隆溴銨以及0.9g微粉化的糖精鈉，將產(chǎn)生的懸浮液強(qiáng)烈均質(zhì)化。在進(jìn)一步冷卻和攪拌的同時，用冷藏的推進(jìn)劑227將懸浮液補(bǔ)充至1170g，并在再次混合后裝入用計量閥密封的金屬罐中，每次驅(qū)動釋放50μl的懸浮液。因此，每次驅(qū)動釋放6μg富馬酸福莫特羅二水合物和350μgR，R-格隆溴銨。
權(quán)利要求
1.用于治療呼吸道疾病尤其是炎性或阻塞性疾病的抗膽堿能藥和長效β2-模擬藥的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中抗膽堿能藥是外消旋的格隆溴銨，其對映體之一，尤其是R，R-格隆溴銨，或其非對映異構(gòu)體之一，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合，其中抗膽堿能藥是R，R-格隆溴銨或其生理學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中β2-模擬藥選自福莫特羅或沙美特羅或它們生理學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合，其中β2-模擬藥是福莫特羅或其生理學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合，其中福莫特羅的日劑量為1至72μg，優(yōu)選3至50μg，更優(yōu)選6至48μg。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的組合，其中β2-模擬藥是沙美特羅或其生理學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合，其中沙美特羅的日劑量為10至300μg，優(yōu)選25至200μg，更優(yōu)選50至200μg。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項的組合，其中R，R-格隆溴銨的日劑量為5至500μg，優(yōu)選15至300μg。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項的組合，其中R，R-格隆溴銨的日劑量為5至100μg。
11.用于治療過敏癥和呼吸道疾病的藥物，含有抗膽堿能藥和至少長效的β2擬交感神經(jīng)藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物，其特征在于抗膽堿能藥是外消旋的格隆溴銨，或其對映體之一，尤其是R，R-格隆溴銨，或其非對映異構(gòu)體之一，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或其混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物，特征在于其包括R，R-格隆溴銨或其生理學(xué)上可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物，特征在于其包括R，R-格隆溴銨和福莫特羅或它們生理學(xué)上可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物，其中所述活性物質(zhì)混合在固定組合中而容易可得，如果合適，與常用賦形劑、輔劑和添加劑一起呈適于吸入應(yīng)用的藥物形式。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物，其中活性物質(zhì)可在分開的包裝單位中得到，兩種物質(zhì)可從分開的包裝單位取出用于同時吸入應(yīng)用。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物，其中可彼此獨(dú)立地應(yīng)用活性物質(zhì)。
18.根據(jù)權(quán)利要求11至17任一項的藥物，特征在于其是有或無推進(jìn)劑的可吸入氣溶膠。
19.根據(jù)權(quán)利要求11至17任一項的藥物，特征在于其是可吸入的干粉。
20.根據(jù)權(quán)利要求11至17任一項的藥物，特征在于其是可吸入的懸浮液或溶液。
21.根據(jù)權(quán)利要求11至20任一項的藥物，在吸入器中呈現(xiàn)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物，含有福莫特羅作為β2擬交感神經(jīng)藥。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物，含有沙美特羅作為β2擬交感神經(jīng)藥。
全文摘要
本發(fā)明描述了抗膽堿能藥和β模擬藥的組合，用于治療呼吸道疾病，包括氣道炎癥或阻塞如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。進(jìn)一步包括該組合在局部應(yīng)用(吸入)制劑中的制備和在吸入裝置例如Novolizer中的應(yīng)用。
文檔編號A61K9/00GK1905902SQ200580001932
公開日2007年1月31日 申請日期2005年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月6日
發(fā)明者J·格德, J·毛斯, P·J·克諾塔, I·塞萊尼 申請人:Meda制藥有限及兩合公司