一種抗癌緩釋植入劑的制作方法

專利名稱：一種抗癌緩釋植入劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗癌緩釋植入劑，屬于藥物技術領域。
背景技術：
癌癥的治療主要包括手術、放療及化療等方法。其中手術治療不僅不能清除散在的瘤細胞，因此常導致復發或腫瘤細胞因手術刺激而擴散轉移；放療和傳統的化療不具選擇性，難以在腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，因而效果差、毒性大；單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應的限制。參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
抗腫瘤藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應。大量體內外試驗已顯示出對實體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等“瘤內放置順鉑治愈大鼠原發腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》64期268-273頁，1997年(Kong Q et al.，J SurgOncol.1997 Oct；64268-273)。還可參見參見中國專利ZL00111093.4；ZL96115937.5；中國專利申請001111264，001111272及美國發明專利6,376,525B1；5,651,986；5,626,862(專利號)。
實體腫瘤由腫瘤細胞和腫瘤間質組成，其中腫瘤間質中的血管不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散，參見尼提等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。因此，抗血管療法已經成為癌癥治療的一個新的嘗試。
然而腫瘤間質中的血管對常規化療藥物并不敏感，常導致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。而低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其侵潤性生長”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外侵潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁，2004年(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。

發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種抗癌緩釋植入劑，更具體而言，是抗實體腫瘤藥物組合物。
本發明抗癌緩釋植入劑包括抗癌有效成分和藥用輔料，其中，抗癌有效成分在緩釋植入劑中的組成為1.血管抑制劑，選自達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬中的一種或其組合；或2.血管抑制劑和激素類抗癌藥。
激素類抗癌藥主要為類固醇激素和激素拮抗劑，包括，但不限于，阿那曲唑(anastrozole)、艾多昔芬(idoxifene)、米潑昔芬(Miproxifene)、他莫昔芬(tamoxifen、三苯氧胺)、4-單羥基他莫昔芬(trans-4-monohydroxytamoxifen，OH-TAM)、可莫昔芬(keoxifene，LY156758)、甾抗雌(ICI164384，雌二醇的7-α-烷基酰胺類似物)、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫酰基)壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚(抗癌甾烯酚，fulvestrant，7-alpha-[9-(4，4，5，5，5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]estra-1，3，5(10)-triene-3，17-beta-diol，ICI 182780)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、γ-亞麻油酸(gamma-linolenic acid)、2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)、甲氧基降孕三烯炔二醇(moxestrol)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、六氯環己烷(六氯化苯，六六六，beta-hexachlorocyclohexane，beta-HCH)、雷洛昔芬(raloxifene)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、雌二醇(estradiol)、玉米赤霉烯酮(zearalenone)、雌酮(estrone)、17-α-雌二醇(17-alpha-estradiol)、雌二醇(estriol)、2-羥雌酮(2-hydroxyestrone)、5，7，4三羥基異黃酮(genistein)、黃體酮、美雄烷(Mepitiostane)、雄激素、吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬、氟他米特(Flutamide、氟他胺)、夸單硅藍、比卡魯胺、氨魯米特(Aminoglutethimide，氨基導眠能)、苯甲酸倍他米松、卡魯睪酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羥孕酮、達提斯可苷、環硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑和依西美坦或睪內酯。
以上激素類抗癌藥可單選或多選，以曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑和依西美坦或比卡魯胺為優選。
以上激素類抗癌藥可用于各種激素依賴的腫瘤，但不同藥物具有相對腫瘤選擇性，如，他莫昔芬、吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬等主要用以治療依賴雌激素的腫瘤，如乳腺癌及子宮內膜癌；氟他米特、夸單硅藍、和比卡魯胺主要用以治療依賴雄激素的腫瘤，如前列腺癌；而曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬、雷洛昔芬、氨魯米特、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑和依西美坦則用以治療乳腺癌、前列腺癌及子宮內膜癌。
激素類抗癌藥在組合物中的含量為0.01％-60％，以1％-40％為佳，以2％-30％為最佳，以上均為重量百分比。
血管抑制可有效地抑制或破壞腫瘤的血管并能抑制腫瘤的新生血管的形成，進而不僅使腫瘤細胞失去生長所需的支架及營養物質的來源，還促進了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散。
血管抑制劑選自下列之一或組合吉非替尼(Gefitinib，又稱4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-氯-4-氟代苯基)-7-甲氧基-6-[3-4-嗎啉]丙氧基)[4-Quinazolinamine，N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-4-morpholin]propoxy]、厄洛替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-乙炔基)-6，7-雙(2-甲氧基乙基)-一氫氯化物[4-Quinazolinamine，N-(3-ethynylphenyl)-6，7-bis(2-methoxyethoxy)-monohydrochlo ride，Tarceva，OSI-774，erlotinib，CP-358774，OSI-774，R-1415]、4-(R)-苯乙基氨基-6-(羥基)苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶(PKI166，4-(R)-phenethylamino-6-(hydroxyl)phenyl-7H-pyrrolo[2.3-d]-pyrimidine)、4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯(2，3-d)嘧啶-6-基)(4-(4-(((1R)-1-phenylethyl)amino)-1H-pyrrolo(2，3-d)pyrimidine-6-yl)-，PKI-166、CGP-59326、CGP-59326B、CGP-62706、CGP-74321、CGP-75166、CGP-76627)、拉帕替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-[3-氯-4-[(3-氟代)甲氧基乙基]-6-[5-[[2-[硫甲基]乙基]呋喃-2-基]]雙(4-甲苯基硫酸鹽)單水化合物][4-Quinazolinamine，N-[3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)methoxyphenyl]-6-[5-[[[2-[methylsulfonyl]ethyl]amino]methyl]furan-2-yl]]bis(4-methylbenzenesulfonate)monohydrate、lapatinib ditosylate、GW-2016、GW-572016、GW-572016F]、伏他拉尼(N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-甲基)臨苯二亞甲基-1-胺(N-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phtalazin-1-amine、vatalanib、PTK-787、PTK/ZK、Schering VEGF-TK1、Schering AG、ZK-222584))、培立替尼((2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟代苯基)胺]-3-氰-7-乙氧喹啉-6-基]-4-(二甲胺基)并-2-酰胺((2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethy lamino)but-2-enamide、EKB-569、pelitinib)、羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole，CAT)、反應停(thalidomide，沙利度胺)、雷諾胺(linomide，inhibitors of integrin)、血管抑素(angiostatin)、內皮抑素(endostatin)、血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑、甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate，又名格列衛，Glivec)、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽(4-((Methyl-1-piperazinyl)methyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-phenyl]benzamide methanesulfonate，STI 571，CGP-57148B，STI-571A，CGP 57148)、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺(5-[5-Fluoro-2-oxo-1，2-dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2，4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic Acid(2-Diethylaminoethyl)amide，Sutent，SU11248，SU011248)、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚滿酮(3，3-Dichloro-5-(4-methyl piperidinosulfonyl)-2-indolinone，DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮(3-[1-(3H-imidazol-4-yl)-meth-(Z)-ylidene]-5-methoxy-1，3-dihydro-indol-2-one，SU9516，SU 95 18)、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基(SU6663，SU-5402，1H-Pyrrole-3-propanoic acid，2-[(1，2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-4-methyl)、2H-吲哚-2-吲哚滿酮(2H-Indol-2-one)、司馬斯尼(3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS](3-((4，5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)-1，3-dihydro-[CAS]，SU5614，semaxanib，SU-011271，SU-011606，SU-11612))、吡咯內酯吲哚滿酮(pyrrolyllactone indolinones，SU6577)、內酰胺吲哚滿酮(pyrrolyllactam indolinones，SU6597)、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮(3-(4-Dimethylamino-naphthalen-1-ylmethylene)-1，3-dihydro-indol-2-one，MAZ51)、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol-2-indolinone，RPI-1)、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸(3-[5-methyl-2-(2-oxo-1，2-dihydro-indol-3-ylidenemethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-proprionic acid，SU10944)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2，4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide，SU11652)、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11654)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺((5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11655)、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮(3-[[(3-phenyl-4(3H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono]-1H-2-indolinones，SU1165)、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮(3-bis(4-methoxyphenyl)methylene-2-indolinone，TAS-301)、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亞芐基]-2-吲哚滿酮(3-[4-(1-formylpiperazin-4yl)-benzylidenyl]-2-indolinone，SU4984)、3-([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮(3-(5-imidazo)2，1-blthiazolylmethylene)-2-indolinone，IBMI)、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮(3-1(2，6-dimethylimidazo[2，1-bJ-thiazol-5-yl]methylenel-5-methoxy-2-indolinone，DMMI，SU9518]、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮(Imidazo[2，1-b]thiazolylmethylene-2-indolinones，ITI)、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮(indolylmethylene-2-indolinones，IMI)、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮(2-chloroindolyl)methylene-2-indolinone，CMI)、亞芳基2-吲哚滿酮(arylidene2-indolinone，AI)、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol-2-one)，Cpd1)、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮(3-(4-dimethylamino-benzylidenyl)-2-indolinone，DMBI)、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮(5-chloro-3-pyridylmethylene-2-indolinone，CPMI)、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮(3，3-dipyridylmethyl-1-phenyl-2-indolinone，DPMPI)和E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮(E-3-(2-chloro-3-indolyl methylene)1，3-dihydroindol-2-indolinone，CIDI)、達薩替尼(dasatinib)、阿瓦斯丁(avastin)、卡那替尼(canertinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(sunitinib、sutent、SU11248)、特奧斯塔(Telcyta)、帕尼托馬(panitumumab)。
其它血管抑制劑參見相關國際專利，申請號WO 97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856and WO 98/13354。
以上血管抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述血管抑制劑優選下列之一或組合吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚滿酮、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚滿酮、司馬斯尼、吡咯內酯吲哚滿酮、內酰胺吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亞芐基]-2-吲哚滿酮、3-([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮、亞芳基2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮或E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬。
上述血管抑制劑可單選或多選，以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬為最優選。
上述血管抑制劑在植入劑中的重量百分比可為0.01％-80％，以1％-50％為佳，5％-30％為最佳。
當血管抑制劑與激素類抗癌藥聯合應用時，血管抑制劑與激素類抗癌藥的重量比為1-9∶1，或1∶1-9。
本發明抗癌植入劑所用的藥用輔料可經酶、酸堿或組織液水解或降解。所述藥用輔料包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于實現針劑、緩釋劑及植入劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐類、聚羥基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、多肽(polypeptides)、聚交酯(polylactides)如聚乳酸(polylactic acid)、聚交酯與乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、對羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacic acid)、脂質體、聚乙二醇(polyglycolide)(羥基乙酸和乳酸的多聚體)、羧酸類(carboxylic acids)，脂肪酸(fatty acids)，磷脂(phospholipids)，核酸(nucleic acids)、多聚氨基酸(polyamino acids)、氨基酸如苯丙氨酸(phenylalanine)、酪氨酸(tyrosine)、異亮氨酸(isoleucine)、多核苷酸(polynucleotides)；天然的多聚物如，但不限于，蛋白質及多糖(polysaccharides)，包括透明質酸(hyaluronic acid)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、膠原蛋白、明膠、白蛋白等。其中，優選的多聚物為聚交酯、聚乙二醇或聚交酯與乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))。
上述聚酐類可選用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐降解較慢，熔點高，有機溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想(美國專利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，而對羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個芳香二酸與一個脂肪二酸的共聚物。可選用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國專利中已有詳細描述(US 4857311；4888176；4789724)。
上述聚羥基酸可選用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)。以上聚羥基酸可單選或多選，當單選時，聚乳酸(PLA)的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優選，以20,000-40,000為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優選，以20,000-40,000為最優選；乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50,000為優選；以20,000-40,000為最優選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的復合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限于，分子量為5000到10000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到20000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為5000到10000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與葵二酸混合。當PLA和PGA混合時，其含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。組合物可通過直接擴散和/或降解的方式將有效成分釋放出來。以上分子量峰值范圍為GPC測得。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于聚乙稀丙烯(polyvinyl propylene)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、有機硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)、硅酮(silicone)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。組合物可通過直接擴散的方式將有效成分釋放出來。
為調節藥物釋放速度或改變本發明抗實體腫瘤藥物組合物的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖和鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
本發明抗癌緩釋植入劑所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發明專利(專利號5,651,986)也列舉了一些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質被列為不同的類別。本發明抗癌植入劑可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，并不完全根據其分類或定義來限制組合物的技術特征。
抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。除此之外，抗癌緩釋植入劑的有效成分也可均勻地包裝于脂質體中，或以現有技術方法制成微球。
本發明抗癌緩釋植入劑的特點在于所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質，如，但不限于芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態物質，如(但不限于)果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用于含或不含添加劑的組合物。
本發明抗的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，針劑、渾懸劑、軟膏、凝膠、膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放注射劑或植入劑為主。上述劑型和形狀適用于含或不含添加劑的組合物。
本發明抗癌緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型，如，但不限于，緩釋劑植入片、顆粒、膠囊、球、丸、散、棒。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
所制的微球用于注射之用。為植入方便，本發明抗癌藥物緩釋植入劑還可制成注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。有效成分可以輔料為支持制成微球，其方法是任意的，包括噴霧干燥、冷凍粉碎、乳化法等。主要抗癌藥物成份也可制成脂質體。當制成抗癌緩釋注射劑時，緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為激素類抗癌藥物和或血管抑制劑；緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠和白蛋白之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
激素類抗癌藥物可為上述任意一種或其組合，但優選曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦。
血管抑制劑可為上述任意一種或其組合，但優選吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、羧基氨基三唑、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬。
緩釋微球中的抗癌有效成分優選為(1)5-30％的達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬，或(2)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦與5-30％的血管抑制劑可為上述任意一種或其組合，但優選吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、羧基氨基三唑、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的組合。以上均為重量百分比。
本發明抗癌植入劑可使常規化療、免疫治療、高熱治療、光化學治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。
給藥途徑本發明抗癌緩釋植入劑的主要成分可經各種途徑給藥，如靜脈、動脈、皮下、肌肉、皮內、腔內、瘤內、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，為于腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經其它多種途徑給予，如選擇性地動脈灌注，腔內灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內給藥。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為主，以瘤內、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優選，如可選用可種緩釋泵、緩釋膠囊、緩釋劑、植入劑或緩釋植入劑。以動脈途徑為佳，腫瘤體內直接放置或注射為最佳。
給藥劑量抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進展情況及治療反應。一般而言，血管抑制劑可為0.01？000毫克/公斤體重，以1-800毫克/公斤體重為理想，以5-80毫克/公斤體重為最理想，激素類抗癌藥物可為0.01？00毫克/公斤體重，以1-100毫克/公斤體重為理想，以5-50毫克/公斤體重為最理想。
本發明可以用于制備治療人、寵物及動物的各種實體腫瘤的藥物制劑，包括起源于大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發明抗癌緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
將上述有效成分包裝于藥用輔料中，然后選擇性的局部應用。如選擇性動脈注射和直接瘤體內注射或放置為佳，其中又以局部放置或注射為最佳。當局部應用時，本發明抗癌緩釋植入劑可直接置于原發或轉移的實體腫瘤周圍或瘤體內，也可直接放置或注射于原發或轉移的實體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內。
本發明的主要成份以生物相容性物質為支持物，故不引起異物反應。支持物體內放置后可降解吸收，故不再手術取出，因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時可降低由常規途徑給藥所造成的全身毒性反應。
本發明制備技術的特點在于將血管抑制劑和/或抗癌藥物包裝于藥用輔料中，按照有小比例將有效成份和藥用輔料溶解，待充分混勻之后干燥。待干燥后立即成形并消毒分裝。
以上血管抑制劑和/或抗癌藥物局部放置，不僅能夠克服全身給藥帶來的毒性反應，而且解決了腫瘤局部藥物濃度過低以及細胞對藥物的敏感性問題。不僅能有效殺傷腫瘤細胞，而且能夠同時抑制腫瘤血管，因此，具有獨特的優越性。
試驗一、血管抑制劑和/或激素類抗癌藥物的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組。血管抑制劑的劑量為100mg/kg，激素類抗癌藥物的劑量均為20mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結果表明，血管抑制劑和激素類抗癌藥物對腫瘤生長均有一定的抑制作用，聯合應用時，血管抑制劑對所試抗癌藥物均有明顯增效作用(P＜0.001)。其中，沙利度胺為的血管抑制劑代表物，而曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林和阿那曲唑均為激素類抗癌藥物的代表物。
試驗二、血管抑制劑和/或激素類抗癌藥物的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肝腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表2)。第一組為對照，第2到10組為治療組。血管抑制劑的劑量為50mg/kg，抗癌藥物的劑量均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。
表2
以上結果表明，血管抑制劑和激素類抗癌藥物對腫瘤生長均有一定的抑制作用，聯合應用時，血管抑制劑對所試抗癌藥物均有明顯增效作用(P＜0.001)。其中，伊馬替尼為的血管抑制劑代表物，而艾多昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬均為激素類抗癌藥物的代表物。
試驗三、血管抑制劑和/或激素類抗癌藥物的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組。血管抑制劑的劑量為200mg/kg，抗癌藥物的劑量均為15mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上結果表明，血管抑制劑和激素類抗癌藥物對腫瘤生長均有一定的抑制作用，聯合應用時，血管抑制劑對所試抗癌藥物均有明顯增效作用(P＜0.001)。其中，吉非替尼為的血管抑制劑代表物，而氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、亮丙瑞林均為激素類抗腫瘤藥物的代表物。
試驗四、血管抑制劑和/或激素類抗癌藥物的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個卵巢腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表4)。第一組為對照，第2到10組為治療組。血管抑制劑的劑量為50mg/kg，抗癌藥物的劑量均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。
表4
以上結果表明，血管抑制劑和激素類抗癌藥物對腫瘤生長均有一定的抑制作用，聯合應用時，血管抑制劑對所試抗癌藥物均有明顯增效作用(P＜0.001)。其中，厄洛替尼為的血管抑制劑代表物，而甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬和曲普瑞林均為激素類抗癌藥物的代表物。
試驗五、血管抑制劑和/或激素類抗癌藥物的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肺癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表5)。第一組為對照，第2到10組為治療組。血管抑制劑的劑量為50mg/kg，抗癌藥物的劑量均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表5)。
表5
以上結果表明，血管抑制劑和激素類抗癌藥物對腫瘤生長均有一定的抑制作用，聯合應用時，血管抑制劑對所試抗癌藥物均有明顯增效作用(P＜0.001)。其中，拉帕替尼為的血管抑制劑代表物，而來曲唑、阿那曲唑、依西美坦和戈舍瑞林均為激素類抗癌藥物的代表物。
試驗六、血管抑制劑和/或激素類抗癌藥物的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表6)。第一組為對照，第2到10組為治療組。血管抑制劑的劑量為100mg/kg，激素類抗癌藥物的劑量均為20mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表6)。
表6
以上結果表明，血管抑制劑和激素類抗癌藥物對腫瘤生長均有一定的抑制作用，聯合應用時，血管抑制劑對所試抗癌藥物均有明顯增效作用(P＜0.001)。其中，內皮抑素為的血管抑制劑代表物，而曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林和阿那曲唑均為激素類抗癌藥物的代表物。
總之，本發明中的血管抑制劑和激素類抗癌藥物對腫瘤生長均有一定的抑制作用，聯合應用時，血管抑制劑對所試抗癌藥物均有明顯增效作用。進一步研究表明，增效作用還適于腎癌、頭頸部腫瘤、口腔及甲狀腺癌、皮膚癌、血管及骨組織腫瘤、淋巴瘤、食管癌、胃癌、鼻咽癌、子宮頸和子宮內膜癌、膀胱癌、結腸直腸癌以及上述原發腫瘤的轉移癌或肉瘤或癌肉瘤。其它血管抑制劑，如，達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔及帕尼托馬單獨應用對上述腫瘤生長均有一定的抑制作用(20天腫瘤抑制率在60-98％)，與激素類抗癌藥物聯合應用時對所試抗癌藥物均有明顯增效作用(腫瘤抑制率提高40-60％)(P＜0.001)。因此，本發明所述的抗癌緩釋植入劑的有效成分為上述任意一種或多種血管抑制劑和任意一種或多種激素類抗癌藥物的聯合或單獨包裝。含有以上有效成分的抗癌緩釋植入劑可制成任意劑型或形狀，但以緩慢釋放劑或植入劑型為優選。
本發明抗癌緩釋植入劑的制備方法可通過以下實施例進一步得以說明，但并非對其限制。
具體實施方式
實施例1.
將70mg分子量峰值為20000-40000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA，65∶35)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入30mg阿瓦斯丁(血管抑制劑)，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，制得含30％阿瓦斯丁的抗癌植入劑。該抗癌植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，植入小鼠皮下的釋藥時間為20-30天。
實施例2.
加工成抗癌植入劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為1-50％的達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬。
實施例3.
將70mg分子量峰值為15000-25000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入30mg達薩替尼，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含30％達薩替尼的抗癌植入劑。該抗癌植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，放置在小鼠皮下的釋藥時間為25-40天。
實施例4.
加工成抗癌植入劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比為5-30％的達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬。
實施例5.
將80mg分子量峰值為30000-50000聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg吉非替尼(血管抑制劑)和10mg依西美坦，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％吉非替尼和10％依西美坦的抗癌植入劑。均為重量百分比。該抗癌植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，放置在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例6.
加工成抗癌植入劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、羧基氨基三唑、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-50％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦的組合。以上均為重量百分比。
實施例7.
將80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10毫克厄洛替尼(血管抑制劑)和10mg來曲唑，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％厄洛替尼和10％來曲唑的抗癌植入劑。均為重量百分比。該抗癌植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例8.
加工成抗癌植入劑的方法步驟與實施例7相同，所不同的是所用輔料為聚苯丙生(對羧苯基丙烷與葵二酸的重量比為20∶80)，得制得的的抗癌植入劑含10％厄洛替尼和10％亮丙瑞林。
實施例9.
將80mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg蘇尼替尼，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含20％蘇尼替尼的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例10.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為20％的達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔或帕尼托馬。
實施例11.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg卡那替尼，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20％卡那替尼的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例12加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為20％的達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔或帕尼托馬。
實施例13.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg厄洛替尼和10mg亮丙瑞林，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20％厄洛替尼和10％亮丙瑞林的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例14加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、羧基氨基三唑、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與10％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦的組合。以上均為重量百分比。
實施例15將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg雷洛昔芬和20mg內皮抑素，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％雷洛昔芬和20％內皮抑素的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。
實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、羧基氨基三唑、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與10％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦的組合。以上均為重量百分比。
實施例16將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg伏他拉尼和20mg戈舍瑞林，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10％伏他拉尼和20％戈舍瑞林的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.1％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。
實施例17加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例16相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、羧基氨基三唑、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與20％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦的組合。以上均為重量百分比。
實施例18加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-8相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-5；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
實施例19加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9-17相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-5；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
實施例20加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9-17相同，但所不同的是所用的的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20以上實施例僅用于說明，而并非局限本發明的應用。
本發明所公開和保護的內容見權利要求。
實施例21.比較抗癌植入劑體內外釋放特性取實施例12中的抗癌植入微球劑，放在室溫生理鹽水中浸泡，測不同時間藥物釋放量，計算體外累計釋放百分數(％)。注射于小白鼠皮下，定時測藥物含量并計算體內累計釋放百分數(％)。結果表明，所試不同藥物體外釋放無明顯差異，第一天釋放20％左右，第14天釋放88-94％。所試不同藥物體內釋放也無明顯差異，第一天釋放10％左右，第28天釋放98％以上。但體內外釋放卻有明顯差異，體外釋放較體內釋放為快。在體內可維持一個月。不同輔料制成的藥物的緩釋速度不同，聚苯丙生比聚乳酸釋藥快，分子量低釋藥快。
權利要求
1.一種抗癌緩釋植入劑由抗癌有效成分和藥用輔料組成，其中，抗癌有效成分為(1)選自達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的血管抑制劑，或；(2)血管抑制劑和激素類抗癌藥的組合。
2.根據權利要求1所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于所述的血管抑制劑選自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚滿酮、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚滿酮、司馬斯尼、吡咯內酯吲哚滿酮、內酰胺吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亞芐基]-2-吲哚滿酮、3-([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮、亞芳基2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮、E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬。
3.根據權利要求1所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于所述的選自阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、γ-亞麻油酸、2-甲氧雌二醇、甲氧基降孕三烯炔二醇、4-羥基他莫昔芬、六氯環己烷、雷洛昔芬、己烯雌酚、雌二醇、玉米赤霉烯酮、雌酮、雌二醇(estriol)、2-羥雌酮、黃體酮、美雄烷、雄激素、吡魯米特、魯比特康，濤瑞米芬、氟他米特、夸單硅藍、比卡魯胺、氨魯米特、苯甲酸倍他米松、卡魯睪酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羥孕酮、達提斯可苷、環硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或睪內酯。以上均為重量百分比。
4.根據權利要求1所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于該植入劑的有效成分為(1)5-30％的達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬，或(2)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦與5-30％的血管抑制劑可為上述任意一種或其組合，但優選吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、羧基氨基三唑、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的組合。
5.根據權利要求1所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于藥用輔料選自聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、甲殼素、透明質酸、硫酸軟骨素、膠原蛋白、明膠、白蛋白之一或其組合。
6.根據權利要求1所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于該抗癌植入劑的有效成分制成混懸注射劑，其組成為(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
7.根據權利要求6所述之混懸注射劑，其特征在于該混懸注射劑的緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠和白蛋白之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
8.根據權利要求6所述之混懸注射劑，其特征在于抗癌有效成分選自達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬。
9.根據權利要求6所述之混懸注射劑，其特征在于緩釋微球中的抗癌有效成分為5-30％的達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬。
10.根據權利要求6所述之混懸注射劑，其特征在于緩釋微球中的抗癌有效成分為5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑或依西美坦與5-30％的血管抑制劑可為上述任意一種或其組合，但優選吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、羧基氨基三唑、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的組合。以上均為重量百分比。
全文摘要
一種抗癌緩釋植入劑，包括抗癌有效成分和藥用輔料，其中抗癌有效成分主要為血管抑制劑和/或激素類抗癌藥物。藥用輔料主要為生物相容性可降解吸收或非降解吸收的高分子多聚物。抗癌有效成分和藥用輔料還可制成緩釋注射劑。緩釋劑局部注射或放置能將血管抑制劑和或激素類抗癌藥物緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應的同時還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置或注射該緩釋劑不僅能夠有效殺傷腫瘤細胞，同時還能選擇性破壞腫瘤的血管，因此除單獨應用外還可增強化療藥物及放射治療等非手術療法的治療效果。
文檔編號A61K9/10GK1824318SQ200510200848
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月20日 優先權日2005年12月20日
發明者孫娟, 孫中厚, 孔慶新, 田紹蘭 申請人:濟南康泉醫藥科技有限公司