專利名稱：一種中藥軟膠囊及其制備方法和質量控制方法
技術領域：
本發明公開了一種中藥軟膠囊的藥物組成，尤其是公開了一種了金水寶軟膠囊的藥物組成，屬中藥領域。同時，本發明還公開了該軟膠囊的制備方法和質量控制方法。
背景技術：
發酵蟲草菌粉是從青海新鮮冬蟲夏草中分離得到的麥角菌科真菌冬蟲夏草的無性世代一中華束絲孢菌種經液體發酵培養所得菌絲體的干燥粉末，具有補肺腎、益精氣的作用，可用于肺腎兩虛引起的咳嗽、氣喘、咯血、腰背酸痛等病及慢性支氣管炎的輔助治療。臨床被制成多種劑型，包括片劑、膠囊劑、口服液，如金水寶片。這些藥在治療肺腎兩虛病的應用中，發揮了較大的作用。
但因蟲草菌粉的特性，現有制劑均存在易發霉、吸潮、變質的缺點，需要一種更好的劑型來代替；另一方面，軟膠囊劑具有密閉性好、藥物分散均勻、掩蓋不良氣味、易于保存和攜帶等優點，正成為中藥領域新興的劑型，它代表中成藥新的發展方向。因而如果能將蟲草菌粉制劑制成軟膠囊，將是極大的進步。由于中藥處方復雜的特點，中藥軟膠囊制劑方法沒有統一的標準，每一種藥都要進行系統地研究，發酵蟲草菌粉也不例外，至今未發現有將其制成軟膠囊的文獻，要達到這一目的，必須付出勞動。
發明內容
軟膠囊的技術難點主要在囊液的制備，一般囊液是由藥物、稀釋劑和軟化劑組成，為了確定其比例，發明人進行了研究。
一、稀釋劑的選擇藥物稀釋劑的選擇是研制軟膠囊的關鍵之一，它應能保證含量的準確性和制劑的穩定性，從而確保藥品的安全有效性。目前常用稀釋劑有植物油和聚乙二醇-400(PEG-400)，發明人通過實驗對以上二者做了篩選。
取兩份發酵蟲草菌粉，分別加入足量的植物油和聚乙二醇-400，充分混合后經膠體磨研磨20分鐘，置3000轉/分鐘的離心機中離心30分鐘，觀察兩混合液的沉淀情況，結果見下表。
表1不同稀釋劑沉降情況試驗結果
由表1結果可知，以聚乙二醇-400為稀釋劑所得的內容物穩定性好，不易分層析出，所以確定選用聚乙二醇-400為稀釋劑。
二、稀釋劑比例的選擇稀釋劑的用量直接影響到軟膠囊的裝量及裝量差異。稀釋劑比例過低，則藥液的流動性不好，裝量差異比較大。稀釋劑比例過大，藥物用量增大，服藥不方便。因此篩選了不同比例的稀釋劑，從而確定最佳比例。取三份混合均勻的藥粉，分別加入不同量的聚乙二醇-400，充分混合后經膠體磨研磨20分鐘，觀察其狀態，結果見下表。
表2稀釋劑比例的選擇試驗結果
由表中結果可知，當稀釋劑和藥粉的比例為3∶2時，藥液的流動性可以滿足軟膠囊壓制法的要求，故確定稀釋劑和蟲草發酵菌粉的比例為3∶2。
三、軟化劑的選擇在制備樣品的過程中發現，經洗丸、干燥的軟膠囊成品在放置一段時間(10天左右)后囊殼變硬，軟膠囊的崩解時限變長，發明人經分析各物料的特性后認為囊液中的PEG-400會吸收囊殼中的水分，所以導致囊殼變硬，軟膠囊的崩解時限變長，要改變這一情況，應在囊液中添加適量軟化劑抑制囊液吸收囊殼的水分。后來，發明人發現丙二醇具有平衡囊殼囊液間水分的作用，故對其比例進行了研究。重新制備樣品時，用占總藥物量一定比例的丙二醇替代部分聚乙二醇-400，所制成的樣品在放置一段時間(T＝14～20℃，RH＝40％～60％)后觀察其變化，實驗結果見下表。
表3不同處方囊液對崩解時限的影響
由上表可以看出，當丙二醇比例達到8％后，崩解時限已達要求。故確定在軟膠囊的處方中應加入總藥物量8％的丙二醇，以防止軟膠囊變硬及崩解時限延長。
四、制備過程根據前期的研究內容，發明最終制定了金水寶軟膠囊的制備過程。即取發酵蟲草菌粉，按比例加入丙二醇和加聚乙二醇-400，混合均勻，壓制成軟膠囊。其混合過程可以用膠體磨研磨，以使藥液達到均勻細膩。
五、質量控制方法為了有效控制產品質量，發明人還制定了質量標準，該標準包含定性鑒別和含量測定二部分，有如下內容。
鑒別(1)取腺嘌呤對照品和腺苷對照品，加稀乙醇分別制成每1ml含10ug的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜法試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.5％四氫呋喃的磷酸緩沖溶液
為流動相，檢測波長為260nm，吸取含量測定項下供試品溶液及上述對照品溶液各20ul，注入高效液相色譜儀，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，有相應的色譜峰。
(2)取本品內容物5g，置10ml離心管中，于12000轉/分鐘的離心機中離心30分鐘，棄去上層液，沉淀加水10ml，加熱至沸，濾過，取續濾液作為供試品溶液。另取丙氨酸對照品，加水制成每1ml含丙氨酸1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液3ul，對照品溶液2ul，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水(4∶1∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以茚三酮試液，加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
(3)取甘露醇對照品，加稀乙醇制成每1ml含9mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取鑒別(2)項下的供試品溶液及上述對照品溶液各2ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以異丙醇-醋酸乙脂-水(9∶6∶2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2％高錳酸鉀溶液，熱風吹至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜的相應位置上，顯相同顏色的斑點。
含量測定照高效液相色譜法測定。
色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以2％四氫呋喃的磷酸緩沖溶液
為流動相；檢測波長為260nm，理論板數按腺苷峰計算，應不低于3000。
對照品溶液的制備 取經105℃減壓干燥至恒重的腺苷對照品適量，精密稱定，加稀乙醇制成每1ml含40ug的溶液，精密移取2ml，置10ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，即得。
供試品溶液的制備 取裝量差異項下的內容物，混勻，取2.5g，精密稱定，置磨口三角瓶中，精密加稀乙醇50ml，稱定重量，超聲處理(功率250W，頻率40KHz)30分鐘，放冷，再稱定重量，用稀乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密移取續濾液2ml，置10ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，用微孔濾膜(0.45um)濾過，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20祃，注入高效液相色譜儀，測定，即得。
有益效果將本明的金水寶軟膠囊采用藥用鋁塑泡罩包裝。以室溫留樣觀察法對樣品進行觀察在室溫條件下(T＝14～20℃，RH＝40％～60％)，在規定時間內進行連續六個月的穩定性考察。考察指標為性狀、鑒別檢查、含量測定、微生物限度，試驗方法按本發明的質量控制方法；微生物限度檢查按《中國藥典》2000年一部附錄XIII C微生物限度檢查方法操作。結果見下表。
表4金水寶軟膠囊穩定性實驗結果 結果符合當前國內藥品標準的規定。本發明達到了目的。
具體實施例方式
實施例1處方發酵蟲草菌粉1.8kg、聚乙二醇-400 2.4kg、丙二醇0.35kg制法取發酵蟲草菌粉，加入丙二醇和聚乙二醇-400，過膠體磨研磨20分鐘，在軟膠囊機上壓成軟膠囊。
實施例2處方發酵蟲草菌粉2.2kg、聚乙二醇-400 2.8kg、丙二醇0.45kg、尼泊金乙酯0.1kg制法取發酵蟲草菌粉，加入丙二醇、聚乙二醇-400和尼泊金乙酯，過膠體磨研磨20分鐘，在軟膠囊機上壓成軟膠囊。
實施例3處方發酵蟲草菌粉2kg、聚乙二醇-400 2.6kg、丙二醇0.4kg制法取發酵蟲草菌粉，加入丙二醇和聚乙二醇-400，混合均勻，制成軟膠囊10000粒。
質量標準鑒別 (1)取腺嘌呤對照品和腺苷對照品，加稀乙醇分別制成每1ml含10ug的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VID)試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.5％四氫呋喃的磷酸緩沖溶液
為流動相，檢測波長為260nm，吸取″含量測定″項下供試品溶液及上述對照品溶液各20ul，注入高效液相色譜儀，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，有相應的色譜峰。
(2)取本品內容物5g，置10ml離心管中，于12000轉/分鐘的離心機中離心30分鐘，棄去上層液，沉淀加水10ml，加熱至沸，濾過，取續濾液作為供試品溶液。另取丙氨酸對照品，加水制成每1ml含丙氨酸1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液3ul，對照品溶液2ul，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水(4∶1∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以茚三酮試液，加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
(3)取甘露醇對照品，加稀乙醇制成每1ml含9mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取“鑒別(2)”項下的供試品溶液及上述對照品溶液各2ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以異丙醇-醋酸乙脂-水(9∶6∶2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2％高錳酸鉀溶液，熱風吹至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜的相應位置上，顯相同顏色的斑點。
含量測定 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VID)測定。
色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以2％四氫呋喃的磷酸緩沖溶液
為流動相；檢測波長為260nm，理論板數按腺苷峰計算，應不低于3000。
對照品溶液的制備 取經105℃減壓干燥至恒重的腺苷對照品適量，精密稱定，加稀乙醇制成每1ml含40ug的溶液，精密移取2ml，置10ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，即得。
供試品溶液的制備 取裝量差異項下的內容物，混勻，取2.5g，精密稱定，置磨口三角瓶中，精密加稀乙醇50ml，稱定重量，超聲處理(功率250W，頻率40KHz)30分鐘，放冷，再稱定重量，用稀乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密移取續濾液2ml，置10ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，用微孔濾膜(0.45um)濾過，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20祃，注入高效液相色譜儀，測定，即得。
本品每粒含腺苷(C10H13N5O4)應為0.36～0.60mg。
權利要求
1.一種金水寶軟膠囊，其囊液中含有一定比例的發酵蟲草菌粉、聚乙二醇和丙二醇，其特征在于三者的重量比為發酵蟲草菌粉180～220份、聚乙二醇240～280份、丙二醇35～45份。
2.如權利要求1所述軟膠囊，其特征在于三種組份的重量比為發酵蟲草菌粉200份、聚乙二醇260份、丙二醇40份。
3.如權利要求2所述軟膠囊，其特征在于在囊液中還可以加入適量助懸劑和防腐劑。
4.如權利要求1、2或3所述軟膠囊，其特征在于囊液中所用聚乙二醇為聚乙二醇-400。
5.如權利要求4所述軟膠囊的制備方法，其特征在于該方法包含如下制備過程取發酵蟲草菌粉，加入丙二醇和聚乙二醇，混合均勻，壓成軟膠囊。
6.如權利要求4所述軟膠囊的質量控制方法，其特征在于該方法包含如下鑒別中的一種或幾種a.取囊液，2.5g，精密稱定，置磨口三角瓶中，精密加稀乙醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用稀乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密移取續濾液2ml，置10ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，用0.45um微孔濾膜濾過，制得樣品；取腺嘌呤對照品和腺苷對照品，加稀乙醇分別制成每1ml含10ug的溶液，作為對照品溶液；照高效液相色譜法試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.5％四氫呋喃的磷酸緩沖溶液為流動相，檢測波長為260nm，吸取樣品溶液及對照品溶液各20ul，注入高效液相色譜儀，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，有相應的色譜峰；b.取囊液5g，置10ml離心管中，于12000轉/分鐘的離心機中離心30分鐘，棄去上層液，沉淀加水10ml，加熱至沸，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取丙氨酸對照品，加水制成每1ml含丙氨酸1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液3ul，對照品溶液2ul，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以4∶1∶1的正丁醇-冰醋酸-水為展開劑，展開，取出，晾干，噴以茚三酮試液，加熱至斑點顯色清晰，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；c.取甘露醇對照品，加稀乙醇制成每1ml含9mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取b項下的供試品溶液及上述對照品溶液各2ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以9∶6∶2的異丙醇-醋酸乙脂-水為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2％高錳酸鉀溶液，熱風吹至斑點顯色清晰，供試品色譜中，在與對照品色譜的相應位置上，顯相同顏色的斑點。
7.如權利要求6所述的軟膠囊的質量控制方法，其特征在于該方法包含如下含量測定方法色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以2％四氫呋喃的磷酸緩沖溶液為流動相；檢測波長為260nm，理論板數按腺苷峰計算，應不低于3000；對照品溶液的制備取經105℃減壓干燥至恒重的腺苷對照品適量，精密稱定，加稀乙醇制成每1ml含40ug的溶液，精密移取2ml，置10ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，即得；供試品溶液的制備取囊液2.5g，精密稱定，置磨口三角瓶中，精密加稀乙醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用稀乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密移取續濾液2ml，置10ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，用0.45um微孔濾膜濾過，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20祃，注入高效液相色譜儀，測定，即得。
全文摘要
本發明公開了一種以發酵蟲草菌粉為主要藥物制成的金水寶軟膠囊，其組成含有稀釋劑和軟化劑。該軟膠囊具有較好穩定性。現時還公開了該軟膠囊的制備方法和質量控制方法。
文檔編號A61K9/48GK1836673SQ20051020016
公開日2006年9月27日 申請日期2005年3月23日 優先權日2005年3月23日
發明者楊文龍 申請人:仁和(集團)發展有限公司