專利名稱：緩釋的生物粘附口含片的制作方法
本申請是中國國家申請號為99812200.9、PCT國際申請日為1999年8月24日、發明名稱為《緩釋的生物粘附口含片》的申請的分案申請。
背景技術：
發明領域本發明涉及一種活性成分緩釋和控釋的生物粘附、生物侵蝕片。更具體地說，本發明涉及一種粘附到體腔壁的逐漸水化片、其活性成分緩慢釋放，但不因代謝、或因潮濕、酶或pH作用導致活性成分提前降解。
相關領域的描述藥品通常經口腔消化、鼻腔噴灑或注射多劑量給藥，這些給藥方式已證明對需要長期穩定地將活性成分輸送到血流中的患者來說是無效的。對于需要在睡眠時間給藥的患者尤其困難。對于這些患者，曾描述過使用靜脈內的靜脈線、緩慢溶解丸和栓劑或透皮貼膏。然而，IV的不方便和不舒適、一些消化的活性成分經胃腸道降解或肝代謝首過作用導致的較短作用時間、以及一些藥品不可能以適當劑量或以有控制的濃度舒適地透皮給藥，這些已經證明上述方法不令人滿意。
過去技術人員曾試圖研制活性成分經粘膜給藥的產品以符合本領域的需要。例如，某些活性成分可以經體腔壁迅速進入血流，例如口腔或陰道腔，而不需經歷肝降解的首過作用的風險。通常，使用生物粘附制劑可以增強活性成分經粘膜表面的傳送。然而，一個本領域技術人員曾試圖努力滿足該領域需要但迄今為止一直未曾成功的特殊領域是研制一種生物粘附片，用于緩慢釋放應用藥物，而不需經歷活性成分在真正釋放前被降解的風險。
“緩釋”通常指單劑量給藥后活性成分在一段較長時間內連續或間隔釋放，同時提供給宿主患者的活性成分的濃度在一段時間內維持在某一恒定水平。正象本發明在一段時間內控制釋放，而提供給宿主的活性成分濃度(生物利用度)可能是變化的，但在治療時間內的一個特定時刻其濃度可預測。
本領域已知的緩釋生物粘附片通常可以分成以下兩類(1)由水溶性卡波沫構成的片劑，和(2)由不溶性聚合物構成的片劑。這兩種片劑已證明均不滿足某些應用藥物的需要。例如，很多技術人員嘗試用水溶性卡波沫，例如卡波沫934P或CARBOPOLTM974樹脂(可從B.F.Goodrich商業獲得，Cleveland，Ohio)配制合適的緩釋生物粘附片。然而，這些片劑通常僅能粘附到體腔壁較短時間，例如，六小時或更少。而且，這些片劑容易從體腔壁掉下，因此使口腔壁應用該片的患者可能遭受窒息的風險。另外，現有技術的那些片劑本質上相對較快水化，因此可能使活性成分儲庫提前暴露，而被潮濕、或被酶從宿主環境中例如被腐爛口腔或陰道腔中的細菌降解。
同樣，含不溶性聚合物，例如Polycarbophil的片劑，已經證明不適用于某些應用。例如，雖然Polycarbophil片能夠較長時間附著到體腔壁，但該片不能立即粘附，使它們不能應用于某些治療，例如在患者睡眠時間將活性成分口腔壁給藥。另外，該片通常不夠柔軟，不能提供舒適感和細膩感，或者提供片劑潛在的吸入安全性問題。
而且，例如，現有技術片劑的任何一種片劑都不能特別適用于治療某些病癥。如前面的闡述，存在大量因多種原因需將活性成分緩慢和/或控制釋放的醫學狀況，例如，緩解活性成分肝代謝首過作用的影響，或降低活性成分被潮濕、pH影響、或酶提前降解的風險，或者獲得適當生物粘附片提供的舒適和方便。這些狀況包括但不限于，例如，需要用活性成分，可能是但不限于糖蛋白、蛋白質、性激素、抗激素藥、硝酸鹽、β-激動劑、β-拮抗劑、阿片類藥、阿片類-拮抗劑、抗抑郁藥、HMG CoA(3-羥基-3-甲基谷氨酰輔酶A)還原酶抑制劑、抗組胺、ACE(血管緊張素轉化酶)抑制劑、和/或前列腺素治療的狀況。到目前為止本領域一直需要這類專利以解決較多侵害性和較不適當的上述給藥技術和方法。
以性功能低下的男性為例說明本領域的需求。男性性功能低下的特征在于內源性睪丸素的產生缺陷或缺乏。異常低水平的睪丸素可能使男性“雄性喪失”，這種情況下的男性患心血管疾病、Alzheimer’s病、和骨質疏松的風險極高。
睪丸素傳統地用于治療男性性功能低下。然而，為了更有效，治療必須能夠完全生理睪丸素置換。而且，治療必須能夠提供睪丸素濃度整夜緩慢釋放，尤其在午夜維持峰濃度。透皮睪丸素貼膏通常僅產生生理水平下濃度，并因此不完全釋放。同樣，迄今為止描述的現有技術的口含片對于這類緩釋睪丸素給藥也將無效或不實用。
激素睪丸素，象其它一些包括蛋白質和糖蛋白類在內的藥物一樣，遭受嚴重的首過代謝。因此，正如本領域普通技術人員將能理解的那樣，由不能在較長時間的干狀態下保持片劑內部儲庫的材料構成的口含片或陰道片本質上不能防止溶解和吞咽，或者活性成分溶解和經粘膜快速吸收。而且，象本領域普通技術人員將能理解的那樣，不能快速粘附到目標區域或者會掉下來的片劑對于夜間給藥的治療，例如睪丸素治療是不實用的。
而且，象本領域普通技術人員將能理解的那樣，本發明的緩釋、生物粘附片的優點不限于治療男性性功能低下。例如，因各種病癥需頻繁用緩釋激素治療的患者。另外，其它藥物，例如用于治療某些病癥如哮喘的甾類激素，其治療需要在睡眠時間的夜間達到峰水平。因此，本領域普通技術人員將能理解，存在一種長期意識到但末解決的需要，即研制一種克服本領域上述需要的生物粘附、緩釋片，包括但不限于可能被代謝或被潮濕、酶、或pH作用降解的治療有效量的活性成分的給藥，例如糖蛋白、蛋白質、性激素、抗激素藥、硝酸鹽、β-激動劑、β-拮抗劑、阿片類藥、阿片類-拮抗劑、抗抑郁藥、HMG CoA還原酶抑制劑、抗組胺藥、ACE抑制劑、和/或前列腺素。
發明概述本發明滿足了上述本領域中的技術需要。因此，本發明的一個目的在于提供一種立即粘附或幾乎立即粘附到體腔目標組織區域的生物粘附片，通常基本上在整個治療過程始終保持附著。因此，在本發明這一方面，提供了一種能夠穩定附著并在十八小時或更長的時間里口腔傳送活性成分的生物粘附片。本發明的一個相關方面提供了一種能夠穩定附著并在72小時或更長時間里陰道內傳送活性成分的生物粘附片。
本發明的另一個目的在于提供一種逐漸水化的生物粘附片，因此該片的內核得以免受潮濕和周圍環境的影響。本發明的這一方面提供了一種甚至包括蛋白質或糖蛋白或其它特別易于被代謝或被酶、pH、或潮濕降解的治療藥物在內的活性成分也適合在粘膜中和其它體腔中緩釋應用的生物粘附片。
本發明的一個相關目的在于提供一種具有控制和緩釋特征的生物粘附片，其基于這樣一種片劑，其中由于活性成分的片劑干儲庫逐漸水化，活性成分在較長一段時間里僅逐步提供生物利用性。
本發明的另一個目的在于提供一種本發明的生物粘附片，其還凝膠化和/或溶脹，以保護口腔應用該片的患者免遭窒息，特別是接受治療的睡眠患者。
本發明的一個目的在于提供按照本發明上述目的的生物粘附片的制備生物粘附片的方法，其中第一步和/或第二步加入不會提前代謝和/或降解的活性成分(制粒)。本發明的相關方面提供了一種制備生物粘附片的方法，其中易于提前代謝和/或降解的活性成分在顆粒干燥和過篩后加入第二步(壓片混合物的生產)。當然，其它考慮或因素可能影響特定活性成分適合加入哪一步或哪些步驟的選擇。
本發明的再一方面提供了本文所述生物粘附片的應用方法。本發明的這一方面提供了一種給男性患者施用緩釋睪丸素生物粘附片的應用方法。
本發明的發明人十分出乎意料地發現，通過制備和應用含活性成分、水溶性聚合物(例如CARBOPOLTM974P)、和不溶性Polycarbophil(例如，NOVEON，從B.F.Goodrich Specialty Polymers獲得，Cleveland，OH)，和優選羥丙甲纖維素(HPMC)，乳糖、玉米淀粉和其它標準片劑成分，例如硬脂鎂和滑石粉的片劑可以實現本發明的上述和其它目的。
本發明的生物粘附、逐漸水化片劑可以應用任何適當的活性成分，并可以在較長時間里以受控制的速率將治療有效量的活性成分傳送給患者。本發明的片劑還可以構建成與該片劑的期望治療用途一致的任何適當形狀和任何適當尺寸。
本發明的片劑可以包括任何適當量的活性成分。本發明的活性成分的適當量可以從極少量的活性成分到約50％或更多重量比的活性成分。象本領域技術人員將能理解的那樣，“極少量”包括活性成分量少到相對于藥片不成比例，例如，僅幾微克的活性成分通過重量超過一百毫克的藥片傳送。因此，本領域技術人員將理解任何量的活性成分，以任何比例均在本發明的范圍內。
本發明的片劑的余量可以包括水溶性聚合物和水不溶性交聯聚羧酸聚合物。而且，按照本發明，示例性的片劑優選含有約1％到約75％重量百分比的水溶性聚合物和約0.5％到約10％重量百分比的水不溶性交聯聚羧酸聚合物。按照本發明，這種示例性的片劑還優選含有約5％到約50％的纖維素。按照本發明提供的優選片劑可以含有約0.5％到約25％重量百分比的淀粉。這些優選片劑還可以含有約1％到約50％重量百分比的乳糖。
而且，按照本發明，優選片劑可以含有約0.01％到約2％的硅膠；和/或高到約0.5％重量百分比的滑石粉；和/或高到約2.5％重量百分比的硬脂酸鎂。
因此，本領域普通技術人員將理解，片劑的成分可以改變以符合特定目的。例如，本發明的發明人十分出乎意料地發現，增加(降低)逐漸水化片水化時間的方法之一是降低(增加)乳糖和/或淀粉的量，而增加(降低)水溶性聚合物的量。或者，可以改變片劑的密度以影響水化時間。
適于在本發明中應用的活性成分包括需要緩慢或控制釋放的任何活性成分、需要延長保護免受潮濕、pH作用、或酶提前降解的任何活性成分、或者任何需要施用給患者而免受首過肝代謝的活性成分。適合用于本發明的活性成分的實例包括但不限于(1)糖蛋白，例如促卵泡素K(FSH)、黃體生成素(LH)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)、甲狀腺刺激激素(TSH)、等；(2)蛋白質，例如GNRH(激動劑和拮抗劑)、催產素類似物、生長激素抑制素類似物、組織纖維蛋白溶酶原激活物(TPA)、生長激素釋放素(GHRH)、促腎上腺皮質激素釋放素類似物(CRH類似物)等；(3)性激素，例如雌二醇、睪丸素、黃體酮等；(4)抗激素藥，例如它莫西芬、米非司酮等；(5)硝酸鹽，例如硝酸甘油、異由梨醇酯、硝酸赤蘚醇、硝酸戊四醇酯等；(6)β-激動劑，例如間羥叔丁腎上腺素、舒喘寧、吡布特羅、雙甲苯喘安、羥芐羥麻黃堿、等；(7)β-拮抗劑，例如心得安、甲氧乙心安、荼羥心安、氨酰心安、噻嗎心安、艾司洛爾、心得靜、醋丁酰心安、拉貝洛爾等；(8)阿片類藥，例如嗎啡、二氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、可待因、二氫可待因酮、14-羥基二氫可待因酮、leverophanol、烯丙左嗎喃、丁丙諾非、芬太尼、nalbuphine、環丁甲二羥嗎喃、鎮痛新等；(9)阿片類-拮抗劑，例如吶咯酮、nalmefene等；(10)抗抑郁藥，例如阿米替林、氯哌氧、去甲丙咪嗪、多慮平、丙咪嗪、麥普替林(maprotilen)、三甲丙咪嗪、氟西汀、氯哌三唑酮等；(11)HMG CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他丁，米法斯丁，simvastatin，帕伐他丁，atorvastatin等；(12)抗組胺劑，例如，氯雷他定，撲爾敏，馬來酸鹽，馬來酸溴苯吡胺，苯海拉明，茶苯海明，氯苯吡醇胺，普魯米嗪，去敏靈等；(13)ACE抑制劑，例如，卡托普利，依那普利，賴諾普利等；和(14)前列腺素，例如，米索前列醇等。因此，本領域普通技術人員將理解本發明的片劑可以應用廣泛的活性成分治療廣泛的病癥。
通過參考附圖和優選實施方式的描述，本發明的上述和其它方面將變得更清楚。
附圖簡述
圖1是一系列說明本發明的生物粘附片逐漸水化的照片。
圖2是一系列說明本發明的生物粘附片的優選制備方法的流程圖。
優選實施方式的描述本發明的優選實施方式在圖1中說明。如圖1的第一個框圖所示，片劑施用之前，所有活性成分處于干燥狀態，因此不會遭受潮濕、pH作用、酶或其它化學物質的有害作用。它也不能提供吸收(生物利用度)。如圖1的2-6框圖所示，活性成分的殘留部分長時間保持在干燥狀態，其既保護它免受水分和周圍環境的影響，又使它可以作為活性成分緩釋和控釋的儲庫。該傳送系統非常適用于傳送蛋白質、糖蛋白、和其它必須被保護免受代謝或長期給藥期間酶pH、或潮濕引起的降解的藥物。
在一個優選實施方式中，當口腔給藥時片劑可能會掉下來，生物粘附片逐漸水化，通過凝膠化或變得較重，保護患者，因此不容易滑進呼吸道，發生窒息的危險。這使得該實施方式尤其良好地適用于應該在午夜達到其峰濃度的藥物，例如象睪丸素這樣的激素或治療哮喘的甾類激素。按照本發明，當配制成口含片時，片劑的水化優選進行例如12至24小時，當配制成陰道片時甚至可以進行數天。象本領域技術人員將能理解的那樣，現有技術的生物粘附片不能保護活性成分免受潮濕、pH、或腐爛口腔和陰道腔中細菌產生的酶的影響。
而且，象本領域普通技術人員按照本申請的指教將能理解的那樣，片劑可以調整形狀和劑量以滿足需要接受的特寫治療的要求。例如，圖1所示的口含生物粘附片構建為直徑僅為9mm，以使患者感到舒適，但制成能夠每日傳送7mg睪丸素(完全生理濃度)。相比較而言，現有技術的透皮貼劑每天僅能傳送5mg，換句話說為生理下濃度。
一個制備生物粘附片的優選方法在圖2中圖示說明。該優選方法涉及下述三個步驟1.第一步顆粒的制備。
羥丙甲纖維素15000(＝HPMC15000)與玉米淀粉和乳糖混合，在活性成分對潮濕不敏感的情況下，加入活性成分。用羥丙甲纖維素5(＝HPMC5)水溶液潤濕混合物，攪拌/制粒。
在暖氣流(50℃)烘箱中干燥顆粒，直到水分含量低于2.5％。
用目數1000μm的不銹鋼篩振蕩顆粒儀打碎干燥的顆粒。
2.第二步制備壓片混合物。在活性成分對水分敏感的情況下，將活性成分加入滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鎂。將它們通過孔徑500um的篩分儀篩分，然后將它們轉移到自由落體混合儀中。
添加步驟1的顆粒，然后加入polycarbophil、卡波沫和乳糖。混合它們直至均勻。
3.第三步壓片。
用配備上側沖頭9mm平面和下側沖頭曲面(R＝9mm)，且兩者均具斜削邊緣的旋轉壓片機將壓片混合物壓成片。將藥片除粉并包裝。
如圖2所示，對水分不敏感的活性成分優選在制粒過程中加入。然而，換一種方式，可以在顆粒干燥和過篩后的第二步中加入活性成分。同樣象本領域普遍技術人員將能理解的那樣，如果活性成分對水分敏感則第二種方法特別優選。
在該優選生產方法中，活性成分優選被保護免受水分影響。用乳糖、玉米淀粉和HPMC制得濕顆粒，放入干燥的睪丸素、PolyCarbophil、卡波沫934P、滑石粉和硬脂酸鎂進入最后的壓片。
而且，象本領域普通技術人員按照本申請的指教將能理解的那樣，可以改變材料的構型，以優化片劑所需的特征。例如，本發明人十分出乎意料地發現，逐漸降低乳糖和玉米淀粉的量，逐漸增加卡波沫934P的量，片劑水化所需的時間逐漸增加。因此，象本領域普通技術人員將能理解的那樣，可以生產適用于特定治療的片劑(即特定活性、特定劑量、特定給藥時間)。
本發明的這些和其它方面可以通過實施例的方式變得更清楚。
實施例睪丸素片。
下面是為男性設計的睪丸素完全生理替換制劑的實例(制劑8，批號#00029906)。
睪丸素30.000mg24.0％HPMC 26.250mg21.0％玉米淀粉 22.500mg18.0％一水合乳糖30.125mg24.1％二氧化硅 1.250mg 1.0％Polycarbophil 3.125mg 2.5％(Noveon)卡波沫974p9.375mg 7.5％滑石粉1.500mg 1.2％
硬脂酸鎂0.875mg0.7％前面制備的緩釋制劑在體內的溶解實驗。當應用女性受試者時，也制備了象這樣的緩釋和控釋12小時或更長的睪丸素制劑。
表1描述了按照本發明的9種不同生物粘附片的配方。活性成分，睪丸素保持恒定30.0mg(24％重量百分比)，因此可以研究活性成分的比例改變帶來的影響。
然后研究了選擇制劑的睪丸素溶解速率。表2描述了從配方1，批號#0069904中選出的六個片劑的睪丸素溶解速率。表3描述了從配方3，批號#0048804中選出的六個片劑的睪丸素溶解速率。表4描述了從配方5，批號#0029904中選出的六個片劑的睪丸素溶解速率。表5描述了從配方6，批號#0019904中選出的六個片劑的睪丸素溶解速率。然后對溶解速率數據作圖，說明每小時睪丸素釋放百分率。曲線1描繪了配方1的睪丸素釋放速率(參見表2)。曲線2描繪了配方3的睪丸素釋放速率(參見表3)。曲線3描繪了配方5的睪丸素釋放速率(參見表4)。曲線4描繪了配方6的睪丸素釋放速率(參見表5)。
如曲線和表所示，通過減少乳糖和玉米淀粉的量和增加卡波沫934P的量，片劑水化所需的時間逐漸增加。具有高含量卡波沫934P和低含量乳糖和玉米淀粉的配方1(0069904)和類似配方可能更適合于陰道給藥，其中釋放通常需要幾天時間。在第一個實施例給出的配方8(0029906)中，乳糖和玉米淀粉的含量較高而卡波沫934P的含量較低，該制劑可能更適合于口含給藥，其中12小時的給藥通常即足夠。
象本領域普通技術人員將理解的那樣，實施例和優選實施方式不是意圖限制，本發明公開的片劑包括任何活性成分和任何片劑材料的混合。而且，象本領域普通技術人員將理解的那樣，本發明還包括上述片劑的生產方法和治療用途。
表1睪丸素KT
表2睪丸素溶解速率批號0069904溶出裝置旋轉漿60RPM/鉑線圈
表3睪丸素溶解速率批號0049904溶出裝置旋轉漿60RPM/鉑線圈
表4睪丸素溶解速率批號0029904溶出裝置旋轉漿60RPM/鉑線圈
表5睪丸素溶解速率批號0019904溶出裝置旋轉漿60RPM/鉑線圈
曲線1配方1睪丸素釋放百分率(％)(溶解/渦旋槳60rpm+鉑電阻絲)單一值(n＝6)，批號0069904
曲線2睪丸素釋放百分率(％)(溶解/渦旋槳60rpm+鉑電阻絲)單一值(n＝6)，批號0049904
曲線3睪丸素釋放百分率(％)(溶解/渦旋槳60rpm+鉑電阻絲)單一值(n＝6)，批號0029904
曲線4睪丸素釋放百分率(％)(溶解/渦旋槳60rpm+鉑電阻絲)單一值(n＝6)，批號0019904
權利要求
1.一種緩釋的生物粘附片，其包含治療有效量的活性成分，水不溶性交聯聚羧酸聚合物，和水溶性聚合物，其中片劑是如此配制的，活性成分在對患者給藥之前保持在干燥狀態，并且片劑被進一步配制成逐漸水合的，并通過患者的粘膜表面將所述活性成分傳送到患者血流中以治療臨床癥狀。
2.權利要求1的片劑，其中所述活性成分選自蛋白質或性激素。
3.權利要求1的片劑，其中所述活性成分選自糖蛋白、蛋白質、性激素、抗激素藥、硝酸鹽、β-激動劑、β-拮抗劑、阿片類藥、阿片類拮抗劑、抗抑郁藥、HMG-CoA還原酶抑制劑、抗組胺藥、ACE抑制劑、前列腺素、和任何其它被代謝或被水分、酶、或pH降解的活性成分。
4.權利要求1或3的片劑，其中活性成分是間羥叔丁腎上腺素，睪丸素或前列腺素。
5.權利要求4的片劑，其中所述活性成分是睪丸素，并且所述睪丸素的重量百分含量為1％到30％。
6.權利要求1至3任何一項所述的片劑，其中所述活性成分是在制備片劑的過程中于壓片之前加入的。
7.根據權利要求1至3任何一項所述的片劑，其中所述活性成分是在制備片劑的過程中干燥的。
8.根據權利要求1至3任何一項所述的片劑，其被制成口含片，該口含片的逐漸水合時間為12至24小時。
9.根據權利要求1至3任何一項所述的片劑，其被制成陰道片，該陰道片的逐漸水合時間為72小時或更長時間。
10.活性成分，水不溶性交聯聚羧酸聚合物和水溶性聚合物在制備生物粘附片中的用途，所述生物粘附片是如此配制的，活性成分在對患者給藥之前保持在干燥狀態，并且片劑被進一步配制成逐漸水合的，并將所述活性成分傳送到患者血流中，以治療需要持續釋放給藥所述活性成分的臨床癥狀。
11.權利要求10的用途，其中所述活性成分選自蛋白質或性激素。
12.權利要求10的用途，其中所述活性成分選自糖蛋白、蛋白質、性激素、抗激素藥、硝酸鹽、β-激動劑、β-拮抗劑、阿片類藥、阿片類拮抗劑、抗抑郁藥、HMG-CoA還原酶抑制劑、抗組胺藥、ACE抑制劑、前列腺素、和任何其它被代謝或被水分、酶、或pH降解的活性成分。
13.權利要求10或12的用途，其中活性成分是間羥叔丁腎上腺素，睪丸素或前列腺素。
14.權利要求13的用途，其中所述活性成分是睪丸素，并且所述睪丸素的重量百分含量為1％到30％。
15.權利要求10至12任何一項所述的用途，其中所述臨床癥狀是哮喘或Alzheimer′s病。
16.權利要求10至12任何一項所述的用途，其中所述活性成分是在制備片劑的過程中于壓片之前加入的。
17.根據權利要求10至12任何一項所述的用途，其中所述活性成分是在制備片劑的過程中干燥的。
18.根據權利要求10至12任何一項所述的用途，其中所述片劑被制成口含片，該口含片的逐漸水合時間為12至24小時。
19.根據權利要求10至12任何一項所述的用途，其中所述片劑被制成陰道片，該陰道片的逐漸水合時間為72小時或更長時間。
全文摘要
一種生物粘附片，其中活性成分可以被保護免受水分或周圍環境的影響，由此保護其避免被代謝或潮濕、酶、或pH作用導致的其它降解的影響，并且僅以有控制的速率提供生物利用度。活性成分可以在生產過程中被保護免受水分影響，更重要的是可以在患者服用片劑后仍被保護免受水分和周圍腐敗環境的影響，并且僅以緩慢和有控制的速率釋放。通過這種逐漸水化的方法，使活性成分在給藥后若干小時仍處于被保護狀態。而且通過這種逐漸水化的方法，實現控制和緩慢釋放，因為只有片劑水化部分中的活性成分被吸收(生物利用性)。
文檔編號A61K47/30GK1879608SQ20051013759
公開日2006年12月20日 申請日期1999年8月24日 優先權日1998年8月25日
發明者威廉·J·博洛格納, 霍華德·L·萊維納, 菲利普·卡蒂埃, 多米尼克·德齊格勒 申請人:哥倫比亞實驗室(百慕大)有限公司