專利名稱：：預防再狹窄的制劑的制作方法本申請是申請日為2001年12月20日，申請號為01823080.6，發明名稱為“預防再狹窄的制劑”的分案申請。本發明涉及一種預防再狹窄的制劑及其包被于血管造影術導管上的應用。血管狹窄是發病和死亡的主要原因。在許多情況下，使用可膨脹的氣囊導管可以將直徑至少約達2mm的較大血管的局部狹窄或閉塞擴張恢復至其原始腔的大小。因使用很高的壓力，可導致增厚的血管壁發生破裂，被擠壓移位至周圍組織中。在進行某些這樣的操作中，植入管狀穿孔的金屬支架(斯滕特固定模)以保持血管開放。用此方法處理的血管壁經常在幾周和幾個月內出現厚度增加，類似于形成疤痕。結果，由于動脈硬化的進展，這些血管不久將再次狹窄(再狹窄)。再狹窄是一個嚴重的醫學難題并造成醫療費用升高。臨床上被證實的預防再狹窄的方法是在手術后立即用高劑量X光(體外放射源或者管腔內放置的放射性同位素)對相關的血管壁區域進行輻射。輻射主要的缺點是運用治療性放射劑量時需要必要的安全措施。雖然在實驗室和臨床實踐中試驗了許多其他預防早期再狹窄的方法，但是至今仍無任何重要突破[BultH.《再狹窄藥理學的一個挑戰(Achallengeforpharmacology)》，Tips21274-279，2000]。目前只有使用釋放藥物的斯滕特固定模才獲得良好的效果。為了此方法的有效性，必須植入斯滕特固定模，而無斯滕特固定模植入的單獨的血管擴張不可能預防再狹窄。已經描述到有很多抑制有絲分裂、血管壁反應性增厚和再狹窄的藥物。重要的作用原理是抑制血小板聚集、酶的抑制、有絲分裂的抑制、細胞生長抑制和類皮質激素。在體外和部分動物試驗中取得了令人滿意的結果，但是尚未在臨床試驗中得到證實。主要的解釋是在相關的管壁區域中達不到足夠的活性藥物濃度。因為副作用限制了較高劑量的應用，口服和靜脈內給藥特別符合這種情況。作為替代方法，嘗試使用特殊的導管給藥，其中這些導管或者通過緊挨氣囊的小孔將藥物溶液直接推入血管壁中，或者阻斷血管區域血液的供給排放，并使該管壁區域吸收接受所述藥物溶液一段時間[Herdeg，C.，M.Oberhoff，D.I.Siegel-Axel，A.Baumbach，A.Blattner，A.Küttner，S.Schrder，K.R.Karsch紫杉酚預防再狹窄的化學療法？體外和體內實驗研究(PaclitaxelEinChemotherapeutikumzurRestenoseprophylaxe？ExperimentelleUntersuchungeninvitroundinvivo).ZKardiol89390-397，2000]。通過從包被的斯滕特固定模中緩慢釋放活性劑可以使先前擴張的血管區域經較長一段時間有效地暴露于藥物中。所有這些方法都仍然難以使需要治療的血管區域足夠長時間地暴露于足夠的活性劑濃度之下。親水性活性劑會很快從組織中沖掉[Baumbach，A.，C.Herdeg，M.Kluge，M.Oberhoff，M.Lerch，K.K.Haase，C.Wolter，S.Schrder，K.R.Karsch《局部藥物的傳遞壓力、物質特性和斯滕特固定模對藥物轉移進入動脈壁的影響(LocaldrugdeliveryImpactofpressure，substancecharacteristics，andstentingondrugtransferintothearterialwall)》。CathetCardiovascIntervent47102-106，1999]。由于采用導管侵入性進入，重復給藥是不可能的。親脂性的活性劑不能在血管相容的水性介質中充分溶解，或者在溶液中保持為微胞或脂質體；這些微胞或脂質體只能被組織緩慢吸收。特殊導管可在一段時間內中斷血流給藥，或在高壓下將活性劑溶液壓入血管壁，這首先造成額外的組織損害，并增強了反應性增生。包被的、釋放藥物的斯滕特固定模難以以恒定的質量制備，由于其重量輕和絲織形狀，只能含有極少量的活性劑，并不適于對斯滕特固定模周圍幾毫米處有再狹窄危險的重要血管區域進行近端和遠端的治療。如果先前已植入斯滕特固定模，其管腔內出現狹窄，可以通過給氣囊導管的擴張去除狹窄。將第二個斯滕特固定模植入第一個斯滕特固定模的血管腔中以預防擴張造成的管壁增生是不可取的，因此，對于這種情況，沒有任何預防再狹窄的有效方法。上述情況同樣適用于當血管成形術后沒有需要植入斯滕特固定模的指征時，或在沒有明顯的腔狹窄而出現血管增生時，這樣既不需要血管擴張，也不需要植入斯滕特固定模。某些這樣的血管壁改變可導致突發性的、大多為血栓形成的栓塞。在這種情況下，也需要一種不依賴斯滕特固定模植入而抑制血管壁病理性變化的方法。目前在實驗研究規模中獲得某些成功的活性劑是肝素和水蛭素衍生物、前列腺環素、類皮質激素、雷帕霉素、秋水仙素和紫杉酚。在多數情況下，將這些活性劑應用于斯滕特固定模；只要是使用溶液，均為含乙醇或Cremophor(聚二醇化物的商品名)添加劑的水溶液或者水溶性很差的紫杉酚(4，10p-二乙酰氧基-13α-((2R，3S)-3-苯甲酰氨基-2-羥基-3-苯基丙酰氧基)-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環氧-1，7β-二羥基-11-紫杉烯-9-酮)(紫杉烯＝taxen)水溶液，使用Cremophor[聚(氧乙烯)-35-蓖麻油]會形成微胞，而使用乙醇可以大大避免微胞的形成。已經有報道關于添加了有或無造影劑的在水性細胞抑制劑溶液中含較大顆粒的懸浮液或乳液，用于直接注射入腫瘤供血的血管。這些制劑用于閉塞腫瘤的血管，并同時進行細胞抑制的治療。閉塞血管恰好是本發明的目的。本發明的任務在于提供局部治療潛在高增生組織的組合物，其使用方便，而且對患者沒有損害。根據現有技術的狀況，本發明對此難題的解決，是通過在丁醇和水之間的分配比為≥0.5的含有至少一個抗增生的活性劑的制劑，加入到提高動脈和靜脈顯影的組合物中，或者包被導管而實現的。由此本發明提供用于腸胃外、局部治療過度增生性組織的制劑，其特別是在緊急治療期間用于抑制病理性血管壁變化，用于預防再狹窄和用于局部腫瘤治療，而無額外的血管壁損害或血流限制/栓塞；其含有親脂的，抗過度增生的活性劑，并且其不含形成微胞的、延緩其快速和足量地被管壁吸收的物質，其中有機溶劑含量低于10％或經干燥除去，且活性劑在丁醇/水體系中具有分配比為≥0.5和/或結合細胞成分。本發明的原理是基于以下驚人的觀察只要不被增溶劑封閉在向外親水的微胞中，足夠濃縮的溶液、凝膠或其他基質中的活性劑會被血管壁足量而快速地吸收。當活性劑是親脂性的(丁醇與水性緩沖液(pH7)的分配比≥0.5，優選≥1，特別優選≥5，或者辛醇與水性緩沖液(pH7)的分配比≥1，優選≥10，特別優選≥50)，或可逆地(＞10％、優選＞50％、特別優選＞80％)和/或不可逆地與細胞成分(例如紫杉酚、普羅布考(4，4’-(亞異丙基二硫)雙(2，6-二-叔丁基苯酚))、卟啉衍生物)結合時，在血管擴張和視需要斯滕特固定模植入期間給藥時，藥物在相關血管區域中的留滯時間足以產生治療作用。通過阻止和減輕血管損傷所致的初期反應性增生，可以在數月中防止的血管壁的急劇增厚。令人驚奇的是，本發明的制劑證明不需要使被治療的組織較長時間的暴露，或者不需要在額外損傷血管壁下直接滲入。在血管成形術和斯滕特固定模植入期間，多次重復地將造影劑選擇性地注入相關血管以確定狹窄的位置、程度和形態，以確定擴張導管的準確位置，評價擴張的成功與否，以及可選擇性地植入一個適宜強度和長度的斯滕特固定模。通過將活性劑或其適于此目的的制劑加入用于診斷的造影劑中，則在每次注射造影劑的同時就將該活性劑傳遞至血管壁上，不需要作別的努力或對血管造成損傷。在此治療的是用以診斷顯影的整個血管區域，包括狹窄前的區域和其遠端的區域。主要優點是經擴張的狹窄和選擇性斯滕特固定模植入部位的前后臨界區域，均不會排除在治療之外。如果不需要或不希望注射造影劑，同樣可以使用在其他的水性載體中的親脂性活性劑溶液。條件是這些溶液所含活性劑的濃度高于其在水性介質中的飽和濃度。可以通過添加不產生或極少產生微胞的有機溶劑(例如乙醇和DMSO)達到此目的，和/或通過在不利于儲存和給藥條件(例如加熱，與濃縮活性劑溶液的有機溶劑混合)下溶解這些活性劑，而形成足夠穩定的過飽和溶液而達到此目的。在某些情況下，水溶性低的親脂性活性劑在造影劑溶液中的溶解性或過飽和溶液的穩定性得到驚人提高。造影劑所致的另一個令人驚奇的作用是增強了活性劑的管壁粘附性和血吸收性，以及在敏感的血管區域對某些極度系統毒性的物質具有良好的局部耐受性。即使活性劑與造影劑不相容，或活性劑在造影劑中不能足夠溶解，還可以通過診斷導管將該活性劑溶液直接注入或注射入相應的血管中。在此優選相近于通過導管使用造影劑給血管顯影的容積[ElkeM造影劑在應用輻射學的診斷中(KontrastmittelinderradiologischenDiagnostik)，113-119頁，第3版，GeorgThiemeVerlagStuttgartNewYork，1992]。造影劑是血管耐受的溶液、懸浮液或乳液，其可以用于增強X光照片、超聲波檢測、光學成像或磁共振成像中血管或血流的顯像。這些造影劑包括例如Visipaque320(碘克沙醇)、Ultravist370(碘普胺)、Omnipaque350(碘海醇)或Solutrast370(碘帕醇)或Magnevist(馬根維顯，釓-DPTA)或Gadovist1M(釓布醇，Gd-DO3A-butrol)。作為活性劑考慮所有用于抑制細胞生長、細胞增殖和增生性增殖的適宜物質，只要它們符合上述關于親脂性和/或與組織成分結合的條件。由于一些活性劑不具有足夠的親脂性或者結合能力，也可以使用它們的藥物活性衍生物或藥物活性劑的前體，這樣它們直到組織中才釋放真正的活性劑。優選的是類紫杉(Taxoide)的細胞抑制劑，例如紫杉酚和多西他賽((2R，3S)-N-(叔丁氧基羰基)-2-羥基-3-苯基-β-丙氨酸-(4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環氧-1，7β，10β-三羥基-9-氧代-11-紫杉酚-13α-基-酯)，或者作為強親脂性物質的實例是大環內酯類抗腫瘤藥(Epothilone)。這些是親脂性且不溶于水的，以致可優選例如NicollaouKC，RiemerC，KerrMA，RideoutD，WrasidloW.在《紫杉醇的設計、合成和生物活性(Design，synthesisandbiologicalactivityofprotaxols)》，《自然(Nature)》，1993；364464-466或USP457，674，《NovelTaxoids》中描述的較親水的衍生物，只要它們的分子量不超過大約10KD。其他可用的活性劑選自類皮質激素、有絲分裂抑制劑例如秋水仙堿、抗生素例如阿奇霉素或羅紅霉素(Gupta等，1998)或抗氧化劑例如普羅布考，以及肝素和水蛭素衍生物或前列腺環素。另外，免疫抑制劑例如雷帕霉素也可用作活性劑。其他親水性細胞抑制劑的親脂性衍生物的實例可見于BrunnerH，SchellererK-M，TreittingerB.的《作為有效的細胞抑制劑和射線損害抗腫瘤劑的鉑(II)絡合物中血卟啉型配體的合成和體外實驗(Synthesisandinvitrotestingofhematoporphyrintypeligandsinplatinum(II)complexesaspotentcytostaticandphototoxicantitumoragents)》InorganicaChimicaActa，1997；26467-79，形式為鉑絡合物與卟啉的軛合物。本發明含有細胞抑制劑作為活性劑的制劑，也適于治療腫瘤疾病。用于局部治療是有利的，將患者的緊張度降至最低。除了親脂性物質外，對血管壁，特別是對發生病理變化的血管壁，具有特異親和力的活性劑或結合底物的活性劑也是適宜的。這些物質對血管壁具有特異親和力，在數分鐘內不會被血流沖走。已經知道靜脈內給藥后低濃度磁鐵礦沉積在動脈硬化改變的血管壁中(SchmitzSA等，Watanabe可遺傳高脂血兔動脈粥樣硬化斑的超順磁性氧化鐵增強的MRI(Superparamagneticironoxide-enhancedMRIofatheroscleroticplaquesinWatanabehereditablehyperlipidemicrabbits)，InvestRadiol，2000；35460-471)。但是，令人驚奇的是這些磁鐵礦在短時間流過用氣囊擴張的血管后，可以達到治療的足夠濃度。為了使這些磁鐵礦可用于治療，必須用藥物將它們包被，這些藥物例如為LübbeAS，BergemannC，HuhntW，FrickeT，RiessH，BrockJW，HuhnD.在《用磁性藥物定位的臨床前試驗耐受性和效力(PreclinicalExperienceswithmagneticdrugtargetingToleranceandefficacy)》(CancerResearch，1996；564694-4701)中所述的藥物。將活性劑盡可能多地溶解在未稀釋的造影劑中。也可將它們制備為獨立的溶液，在使用前用造影劑對它們進行稀釋。在此活性劑溶液和造影劑溶液的混合比應當不大于2∶1，優選小于1∶1，特別優選小于0.2∶1。該活性劑應當溶解于耐受性好的水性介質或可以與水混合的介質中。而且，還可以使用具有良好耐受性(至少在用造影劑溶液或另一種水性介質稀釋后)的有機溶劑，例如乙醇、DMSO、DMF等。制備的注射溶液將盡可能用高份額的水(＞90體積％，優選＞95體積％，特別優選≥99體積％)。每種活性劑的濃度范圍根據它們不借助微胞形成劑(例如Cremophor的情況下)在生理耐受的溶劑中的溶解性，以及此活性劑的有效性和耐受性而定。濃度的上限通常通過給藥的體積(例如100-200ml，用于多次注射入冠狀動脈)和系統最大耐受劑量(例如對于紫杉酚約為100mg/m2體表面積)確定。優選地且因為局部給藥和局部作用，足量的有效劑量為最大系統耐受劑量的1/10或更少。可將其他有效物質例如凝結抑制劑、血小板聚集抑制劑、酶抑制劑、鈣離子的絡合物形成劑等加入此制劑中。這些物質不必符合所述親脂性、與組織成分結合或分子量的條件，這是因為其作用也可以是急性血管內的；上面關于濃度和劑量段落中所述的內容適用于此，是因為重點集中在制劑流經的血管區域的局部作用上。抗增生性活性劑的另一種給藥方式是通過用于擴張血管的具有引起血管擴張的可膨脹的氣囊導管進行給藥。氣囊可以用活性劑包被。氣囊擠壓在血管壁上以擴張血管。這為活性劑轉運至血管壁提供了機會。如果將此氣囊用于擴張斯滕特固定模，也可以將氣囊和斯滕特固定模之間的活性劑釋放出來，原因是造成了斯滕特固定模的金屬支柱相的移動。與血管擴張或斯滕特固定模植入的原有方法相比，這些活性劑給藥的方案對醫生來說，不需要附加的步驟。如果活性劑包被擴張血管的導管部分，則可使用下列的方法將活性劑溶于不腐蝕導管的溶劑中，將相應的導管部分浸泡在該溶液中，將導管從溶液中取出，并干燥。可以將血管耐受的基質或凝膠形成輔劑加入活性劑溶液中，例如藥物學上可用的脂質體或聚合物。可在多個步驟中進行包被，其中含有活性劑和不含活性劑的層可交替包被。選擇各層溶劑的方法應當是后面的包被層不會將先前的包被層溶解。本發明所提供的制劑中還可含有不形成微胞的增溶劑。優選所述抗過度增生的活性劑或攜帶該活性劑的組分與血管壁具有特異親和力。本發明還提供根據本發明的制劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防再狹窄、抑制病理性管壁變化和用于局部腫瘤治療，所述藥物在血管造影術操作中或治療措施中借助在管腔中的導管將所述抗過度增生的活性劑以立即生物供給的形式傳送到組織中，而無需額外地中斷血流或額外地損傷管壁。下面的實施例進一步解釋本發明實施例實施例1a一次性直接向動脈給藥的溶液將80mg7-(2”，3”-二羥丙基氧羰基)-紫杉酚溶于5ml二甲亞砜，并用5ml5％葡萄糖溶液稀釋。將此溶液或其一部分緩慢地注入先前已經擴張的動脈中。實施例1b含抑制內膜增生的添加劑的X光造影劑將一份1a中所述溶液加入99份市售的X光造影劑Visipaque320中，并立即充分混合。該溶液在血管擴張前和后以慣用的方式用于血管造影術。實施例2a用于造影劑添加劑的溶液將200mg7-(2”，3”-二羥丙基氧羰基)-紫杉酚溶于10ml純乙醇(＝溶液A)；可將0.35ml該溶液加入100ml造影劑中。實施例2b用于預防再狹窄的X光造影劑100mlUltravist370(ScheringAG，柏林；活性劑碘普胺，相當于370mg碘/ml)含有0.35體積％的乙醇和7mg7-(2”，3”-二羥丙基氧羰基)-紫杉酚。通過將7-(2”，3”-二羥丙基氧羰基)-紫杉酚首先溶于乙醇，然后在不間斷攪拌下，將其加入造影劑而制備該溶液。實施例2c用于預防再狹窄的X光造影劑加入10IU低分子肝素按照實施例2b制備。實施例2d抑制再狹窄的灌注溶液將實施例2a中所述的3.5ml溶液A與46.5ml乙醇混合，并在快速振蕩下，加至1000ml溫(～50℃)5％葡萄糖溶液或等滲電解質溶液中。就象造影劑那樣，通過導管將該溶液注入將要治療的血管中；但是，灌輸的速度與給入造影劑相比，可以減慢。實施例3a用于抑制內膜增生的X光造影劑將100mlUltravist370(參見實施例2b)與0.4體積％乙醇和14.4mg7-(2”，3”-二羥丙基氧羰基)-紫杉酚混合。按照實施例2b所述制備此制劑。實施例4a用于抑制細胞生長的X光造影劑100mlSolutrast370(Byk-Gulden，Konstanz；活性劑碘普胺，相當于370mg碘/ml)，含有1.0體積％的乙醇和8.2mg紫杉酚/ml。制備該制劑，首先在稍微加熱下將紫杉酚溶于純乙醇，溶解后快速加入造影劑，并用力攪拌。實施例4b用于抑制內膜增生的X光造影劑實施例4a的制劑，添加5IU肝素和5mmol/l檸檬酸緩沖液(pH7.0)。實施例5a作為造影劑或灌注溶液的添加劑的溶液將20mg(±)-反-1，2-二氨基環己烷{7，12-雙[1-(1，4，7，10，13，16-六氧十七烷基-乙基]-3，8，13，17-四甲基卟啉-2，18-二丙酸}鉑(II)溶于10ml二甲亞砜(＝溶液B)。實施例5b含抑制細胞生長添加劑的X光造影劑在快速攪拌下，將1ml溶液B加入100mlUltravist370(參見實施例2b)。該溶液適于注入動脈或注射入活或死的組織中或體腔中。它可以產生最初分布的良好控制，并引起長期持續的細胞抑制作用。實施例5c含抑制細胞生長添加劑的磁共振斷層照像術的造影劑將1ml溶液B加入10ml50毫摩爾馬根維顯(＝Gadopentetat)溶液。通過10倍稀釋Magnevist[一種市售制劑(ScheringAG，Berlin)]制備50毫摩爾馬根維顯溶液。該溶液可以例如滲入致命的腫瘤或經過乙醇、加熱或冷凍處理后的腫瘤。在磁共振斷層照相術中該溶液的分布得到很好的顯現。溶液本身支持在直接浸潤區域及其鄰近區域毫無遺漏地消滅腫瘤。實施例6實施例2b中所述制劑的體內效力在麻醉下，將8頭豬中每頭豬的兩條冠狀動脈擴張，并植入斯滕特固定模(精細穿孔的金屬管)。動脈的反應是壁增厚，它導致動脈原始管腔的狹窄。四頭豬給予常規X光造影劑(Ultravist370)，以使動脈顯影和檢查斯滕特固定模的植入，四頭豬給予實施例2b的制劑。處理后兩個試驗組的血管具有相同的寬度(內徑3.4±0.2mm和3.5±0.2mm)。處理四周后，接受常規照影劑的動物的動脈內徑狹窄了1.9±0.8mm，而接受了實施例2b溶液處理的動物的動脈直徑僅僅減少了0.9±0.6mm。此差異具有統計學意義(p＝0.01)。盡管在冠狀動脈注射后以及ECG和血壓測定的同時，加入高濃度的具有相當毒性的細胞抑制劑，實施例2b未稀釋的溶液仍是可耐受的，而且沒有副作用。實施例7a包被導管在無菌的條件下，將為血管擴張而設計的氣囊導管帶有氣囊的遠端區域浸入實施例2a的乙醇溶液(＝溶液A)中約5分鐘，然后取出并在室溫下干燥2小時。然后可以擴張血管常規的方法使用該氣囊導管。或者，在干燥后，將斯滕特固定模裝置在氣囊區域。實施例7b步驟類似實施例7a，不同的是將100mg藥用蓖麻油加入溶液A中。實施例8a在造影劑或生理NaCl溶液中的溶解性將7.6mg紫杉酚溶于0.5mg乙醇，并在室溫下，將其加入50mlUltravist-370(含有768mg碘普胺/ml，比重約1.4g/ml)中。混合后獲得沒有任何渾濁的澄清溶液，該溶液在幾天內保持穩定。在顯微鏡下確定該溶液中沒有任何顆粒。將4.2mg紫杉酚溶于0.5ml乙醇中，并在室溫下，將其加入50ml0.9％NaCl溶液中。混合后制劑立刻變得混濁；2小時后溶液表面出現大多數顆粒。使用顯微鏡可以發現有大量的細顆粒聚集。評價紫杉酚在造影劑中的溶解性令人驚奇的高。造影劑溶液含有0.7ml水/ml的溶液混合物，即與在NaCl溶液中的相比，在造影劑中對于紫杉酚有較少的溶劑可應用。盡管如此，紫杉酚在造影劑中溶解得好于在NaCl溶液中。實施例8b磁鐵礦作為抗增生劑的載體將75mg紫杉酚溶于5ml乙醇。將紫杉酚溶液加入50ml降解葡聚糖包被的膠態磁鐵礦的含水制劑(濃度為Fe2+/3+0.5摩爾，例如SHU555C，柏林ScheringAG的測試制劑)并快速相互混合。磁鐵顆粒吸附紫杉酚，并在靜脈內或動脈內注射后，將其轉運至具有動脈硬化和腦腫瘤的動脈壁中。劑量隨磁鐵礦的使用而變化，大約50μmolFe/kg體重。權利要求1.一種制劑，包含至少一種在丁醇和水之間的分配比為≥0.5的呈適合于穿透毛細血管的液體形式的抗增生劑，連同用于增強動脈/靜脈顯影的試劑，其中所述抗增生劑為細胞生長抑制劑、腎上腺皮質激素、抗生素、細胞增殖抑制劑或免疫抑制劑。2.按照權利要求1的制劑，其應用于導管。3.按照權利要求1的制劑，其特征在于，抗增生劑是類紫杉。4.按照權利要求1的制劑，其特征在于，抗增生劑是紫杉醇、多西他賽、普羅布考、卟啉衍生物、秋水仙堿或大環內酯類抗腫瘤藥。5.按照權利要求1的制劑，其特征在于，用于增強動脈/靜脈顯影的試劑由血管可耐受并且在X光照片、超聲波檢測、光成像或磁共振成像中用于增強血管或血流顯像的溶液、懸浮液或乳液組成。6.按照權利要求1的制劑，其特征在于，用于增強動脈/靜脈顯影的試劑是X光造影劑。7.按照權利要求6的制劑，其特征在于，用于增強動脈/靜脈顯影的試劑是碘克沙醇、馬根維顯、釓布醇、碘普胺、碘海醇或碘帕醇。8.按照權利要求1的制劑，其特征在于所述抗增生劑為紫杉醇，所述用于增強動脈/靜脈顯影的試劑為碘普胺。9.按照權利要求1-8任一項的制劑，其特征在于，該制劑還含有凝結抑制劑和/或血小板聚集抑制劑和/或酶抑制劑和/或鈣螯合劑。10.按照權利要求1-8任一項的制劑，其中所述活性劑不可逆或可逆地以最少10％結合組織。11.按照權利要求1-8任一項的制劑，其特征在于，所述活性劑或攜帶該活性劑的組分與血管壁具有特異親和力。12.按照權利要求1-8任一項的制劑，其特征在于，該制劑含有不形成微胞的增溶劑。13.按照權利要求1-8任一項的制劑的用途，其用于制備預防再狹窄的藥劑。14.按照權利要求1-8任一項的制劑的用途，其用于制備治療腫瘤疾病的藥劑。15.包含至少一種在丁醇和水之間的分配比為≥0.5的抗增生劑的用途，其中所述制劑應用于導管以制備預防或降低原發性反應性增生的藥物，所述原發性反應性增生為血管擴張和任選的斯滕特固定模植入后血管損傷的結果。全文摘要本發明涉及一種用于預防再狹窄的制劑。已知用于預防再狹窄的制劑尚不能在受損血管壁區域達到足夠的活性劑濃度，原因是較高的劑量會引起不需要的副作用。本發明是加入至少一個親脂性抗增生劑的制劑，其在丁醇和水之間的分配比為≥0.5。該親脂性活性劑以足夠的量被血管壁快速吸收。該制劑可為一種可以穿透毛細血管的液體，并且可含有造影劑，以便在通常需要進行造影放射照相的同時，不需要附加任何努力地將該活性劑轉運至血管壁中。該制劑還可以包被于導管上。文檔編號A61L29/18GK1824311SQ200510135799公開日2006年8月30日申請日期2001年12月20日優先權日2001年3月26日發明者烏爾里希·施佩克,布魯諾·施勒申請人:烏爾里希·施佩克