專利名稱：茯苓白術制劑及新的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于脾虛濕困，食欲不振，脘腹脹悶，大便溏爛，形體虛弱，神被乏力，面色萎黃，舌淡嫩、苔白膩，脈虛緩的組方及其制備工藝。
背景技術：
脾虛濕困，食欲不振，脘腹脹悶，大便溏爛，形體虛弱，神被乏力，面色萎黃，舌淡嫩、苔白膩，脈虛緩是臨床多見癥狀，中醫常采取健脾益氣，和胃化濕的手段對其進行治療，且療效顯著。茯苓白術丸是其代表藥。但實踐中，由于該藥在制備中是將藥材打粉入藥，導致雜質多，劑量大等缺點，嚴重影響其臨床應用。
經過本發明的提取工藝制備的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、合劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治脾虛濕困，食欲不振，脘腹脹悶，大便溏爛，形體虛弱，神被乏力，面色萎黃，舌淡嫩、苔白膩，脈虛緩。
發明內容
本發明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料制備而成黨參 50～350份白術 50～350份白扁豆(炒) 50～350份山藥(炒) 50～350份蓮子 50～350份砂仁50～350份薏苡仁(炒) 50～350份陳皮 50～350份茯苓50～350份甘草(蜜炙) 50～350份桔梗 50～350份優選黨參 100份白術100份白扁豆(炒) 100份山藥(炒) 100份蓮子100份砂仁100份薏苡仁(炒) 100份陳皮100份茯苓100份甘草(蜜炙) 100份桔梗100份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50～1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經過本發明的新工藝進行提取加工，得到本發明的制劑的藥物活性成分，根據需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、膠囊劑、顆粒劑、片劑、合劑、流浸膏劑和浸膏劑、煎膏劑、散劑、丸劑。
以上所述本發明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)(1)取白術、砂仁兩味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，當萃取釜、解析釜I、解析釜II壓力分別達到28MPa、7～8MPa、6～7MPa時，開始循環萃取，調節流量為155～180kg/h，恒溫恒壓萃取1.5～5h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取黨參、白扁豆、茯苓、甘草、蓮子五味藥材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)取剩余藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。
以上活性成分合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
方法b(工藝②)(1)取薏苡仁藥材打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
以上方法得到的本發明的制劑的藥物活性成分經過進一步加工，即可制備成本發明的制劑。
本發明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優選的比例為1∶2～4，最優選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質酸鈉等。
本發明的滴丸的制備采取以下步驟①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發明的制劑的制備方法，經過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經軟膠囊機制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學、毒理學研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據。
1、對脾虛大鼠胃腸激素的影響1.1方法選用健康成年大鼠60只，體重200g～20g，鼠齡80～100天，一級實驗動物。適應性飼養一周后，隨機分為6組，每組10只。正常對照組生理鹽水4mL灌服，每日1次，連續14天；脾虛模型組200％大黃水煎液4mL灌服，每日1次，連續14天，復制脾虛模型；自然恢復組造模方法同上，于第15天灌服生理鹽水4mL，每日1次，連續5天。工藝①浸膏組(0.25g/kg)、工藝②浸膏組(0.35g/kg)造模方法同上，均于第15天分別給予相應藥物，連續5天。造模動物第2、3天即開始出現便溏，且一直持續到造模結束，第3天后飲食量開始明顯減少，第5天出現消瘦，體重減輕，肛周污穢，部分動物出現脫肛，第8、9天后多數動物出現四肢無力，成匍匐狀，動作遲緩.反應遲鈍，有的甚至行動歪斜，同時毛失去正常光澤而枯槁、疏散，而后出現成群蜷縮、拱背。
各組動物在末次給藥后禁食12h，股靜脈采血4mL，分裝于2只試管中，I管2mL，離心(2000r/min)5min，取血清-20℃保存，待測GAS；II管2mL，管中預置10％EDTA二鈉30μL和抑肽酶40μL，充分混勻，離心(2000r/min)10min，取血漿-20℃保存，待測MTL、VIP。采用放射免疫法(RIA)測定有關指標，各組大鼠GAS、MTL、VIP變化的比較見表1。
表1對脾虛大鼠胃腸激素的影響(n＝10，x±s)
與正常對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與自然恢復組比較，▲P＜0.05，▲▲P＜0.011.2結果分析從表1可見，工藝①浸膏組、工藝②浸膏組調節GAS、MTL、VIP的療效不盡相同。工藝②浸膏組與自然恢復組比較，GAS上升，MTL有上升起勢，VIP顯著降低；工藝①浸膏組與自然恢復組比較，GAS上升，MTL呈上升趨勢，VIP降低，與工藝②浸膏組比較，GAS、MTL、VIP無明顯差異，工藝①浸膏組、工藝②浸膏組作用明顯，提示該方調節胃腸激素存在著藥物量效關系。然而工藝①浸膏組、工藝②浸膏組相比較，前者作用最佳。
2、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質臟器病理檢查和病理組織學等多項觀測指標進行檢測，試驗結果均未發現任何毒副反應；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發明制劑，特別是本發明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優良的治療脾虛濕困，食欲不振，脘腹脹悶，大便溏爛，形體虛弱，神被乏力，面色萎黃，舌淡嫩、苔白膩，脈虛緩的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強其健脾益氣，和胃化濕等臨床療效，加之它的低毒性，長期應用安全，因此，值得臨床推廣應用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發明滴丸的制備方法處方黨參60g白術60g 白扁豆(炒) 60g山藥(炒)60g蓮子60g 砂仁60g薏苡仁(炒) 60g陳皮60g 茯苓60g甘草(蜜炙) 60g桔梗60gPEG4000 100g制成1000丸制備方法(1)取白術、砂仁兩味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，當萃取釜、解析釜I、解析釜II壓力分別達到28MPa、7～8MPa、6～7MPa時，開始循環萃取，調節流量為155～180kg/h，恒溫恒壓萃取3h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶5，超聲40min，得包合物；(2)取黨參、白扁豆、茯苓、甘草、蓮子五味藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)取剩余藥材，用85％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(4)將上述所得提取物，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發明軟膠囊的制備方法處方黨參350g 白術350g 白扁豆(炒) 350g山藥(炒)350g 蓮子350g 砂仁350g薏苡仁(炒) 350g 陳皮350g 茯苓350g甘草(蜜炙) 350g 桔梗350gPEG400 600g制成1000粒制備方法(1)取白術、砂仁兩味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，當萃取釜、解析釜I、解析釜II壓力分別達到28MPa、7～8MPa、6～7MPa時，開始循環萃取，調節流量為155～180kg/h，恒溫恒壓萃取3h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶5，超聲40min，得包合物；(2)取黨參、白扁豆、茯苓、甘草、蓮子五味藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)取剩余藥材，用85％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(4)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合并混勻，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用。控制適宜的條件，調節內容物重量，在軟膠囊機器中得到軟膠囊。
實施例3本發明顆粒劑的制備方法處方黨參300g 白術300g 白扁豆(炒) 300g山藥(炒)300g 蓮子300g 砂仁300g薏苡仁(炒) 300g 陳皮300g 茯苓300g甘草(蜜炙) 300g 桔梗300g制成1000g制備方法(1)取白術、砂仁兩味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，當萃取釜、解析釜I、解析釜II壓力分別達到28MPa、7～8MPa、6～7MPa時，開始循環萃取，調節流量為155～180kg/h，恒溫恒壓萃取3h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶5，超聲40min，得包合物；(2)取黨參、白扁豆、茯苓、甘草、蓮子五味藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)薏苡仁藥材打粉入藥；取剩余藥材，用85％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(4)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精230.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發明咀嚼片的制備方法處方黨參200g 白術200g 白扁豆(炒) 200g山藥(炒)200g 蓮子200g 砂仁200g薏苡仁(炒) 200g 陳皮200g 茯苓200g甘草(蜜炙) 200g 桔梗200g制成1000片制備方法(1)取白術、砂仁兩味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，當萃取釜、解析釜I、解析釜II壓力分別達到28MPa、7～8MPa、6～7MPa時，開始循環萃取，調節流量為155～180kg/h，恒溫恒壓萃取3h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶5，超聲40min，得包合物；(2)取黨參、白扁豆、茯苓、甘草、蓮子五味藥材，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)薏苡仁藥材打粉入藥；取剩余藥材，用85％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(4)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成黨參 50～350份白術 50～350份白扁豆(炒) 50～350份山藥(炒) 50～350份蓮子 50～350份砂仁 50～350份薏苡仁(炒) 50～350份陳皮 50～350份茯苓 50～350份甘草(蜜炙) 50～350份桔梗 50～350份。
2.權利要求1的復方制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成黨參 100份白術 100份白扁豆(炒) 100份山藥(炒) 100份蓮子 100份砂仁 100份薏苡仁(炒) 100份陳皮 100份茯苓 100份甘草(蜜炙) 100份桔梗 100份。
3.權利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、膠囊劑、顆粒劑、片劑、合劑、流浸膏劑和浸膏劑、煎膏劑、散劑、丸劑。
4.權利要求3的中藥制劑，經過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據需要加入適宜的輔料制成。
5.權利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取白術、砂仁兩味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，當萃取釜、解析釜I、解析釜II壓力分別達到28MPa、7～8MPa、6～7MPa時，開始循環萃取，調節流量為155～180kg/h，恒溫恒壓萃取1.5～5h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取黨參、白扁豆、茯苓、甘草、蓮子五味藥材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)取剩余藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。以上活性成分合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取薏苡仁藥材打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
6.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調節滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當的基質組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節內容物重量，壓制，干燥即可。
8.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒；咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權利要求1～9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取白術、砂仁兩味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)將粉碎的藥材投入超臨界萃取釜中，當萃取釜、解析釜I、解析釜II壓力分別達到28MPa、7～8MPa、6～7MPa時，開始循環萃取，調節流量為155～180kg/h，恒溫恒壓萃取1.5～5h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取黨參、白扁豆、茯苓、甘草、蓮子五味藥材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)取剩余藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。以上活性成分合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取薏苡仁藥材打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調節滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當的基質組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節內容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于脾虛濕困，食欲不振，脘腹脹悶，大便溏爛，形體虛弱，神被乏力，面色萎黃，舌淡嫩、苔白膩，脈虛緩的組方及其制備工藝。優選制劑為滴丸和軟膠囊制劑。
文檔編號A61K9/20GK1824215SQ20051013441
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月15日 優先權日2005年12月15日
發明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司