失笑制劑及新的制備方法

專利名稱：失笑制劑及新的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于瘀血阻滯，胸脘疼痛，產后腹痛，痛經的組方及其制備工藝。
背景技術：
瘀血阻滯，胸脘疼痛，產后腹痛，痛經是臨床常見癥狀，中醫常采取祛瘀止痛的手段對其進行治療，且療效顯著，失笑散是其代表藥。但實踐中，由于該藥在制備中是將藥材打粉入藥，導致雜質多，劑量大等缺點，嚴重影響其臨床應用。
經過本發明的提取工藝制備的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、硬膠囊、片劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治瘀血阻滯，胸脘疼痛，產后腹痛，痛經。

發明內容
本發明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料制備而成蒲黃(炒)125～1667.5份 蒲黃125～1667.5份 五靈脂(醋炒)250～3335份優選蒲黃(炒)250份 蒲黃250份 五靈脂(醋炒) 500份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒、滴丸1000丸等。
以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經過本發明的新工藝進行提取加工，得到本發明的制劑的藥物活性成分，根據需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、硬膠囊、片劑。
以上所述本發明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)
(1)取處方中兩種蒲黃(包煎)，用50～95％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(2)取五靈脂藥材(包煎)，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；(3)以上活性成分合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
方法b(工藝②)(1)取處方全部藥材(包煎)，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；(2)以上活性成分為本發明制劑的藥物活性成分。
該活性成分適合于制備本發明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
以上方法得到的本發明的制劑的藥物活性成分經過進一步加工，即可制備成本發明的制劑。
本發明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優選的比例為1∶2～4，最優選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質酸鈉等。
本發明的滴丸的制備采取以下步驟①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發明的制劑的制備方法，經過以下步驟
A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經軟膠囊機制備成軟膠囊。
(3)膠囊劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，填充即得膠囊劑；(4)片劑的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得。
膠囊劑、片劑制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學、毒理學研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據。
1、對縮宮素所致小鼠痛經反應的影響雌性小鼠，25～30g40只，隨機分為生理鹽水對照組，工藝①浸膏0.22g/kg組，工藝②浸膏0.29g/kg組和益母草沖劑3g/kg組，給藥方式灌胃，連續給藥4次，分別于給藥的第2、3d，每組小鼠均給予己烯雌酚0.5mg/kg，皮下注射，禁食10h。末次給藥90min，ip縮宮素1u/kg，觀察由于子宮過度收縮，小鼠“痛經”樣反應出現的潛伏期，t檢驗進行組間統計比較，結果見表1。
表1對縮宮素所致小鼠痛經反應的影響(x±s)

由表1知，各浸膏組對縮宮素所致小鼠痛經反應有明顯的緩解作用，延長其反應潛伏期。
2、對大鼠在體子宮平滑肌的影響200～220g雌性大鼠40只。隨機分為生理鹽水對照組，工藝①浸膏0.11g/kg組，工藝②浸膏0.15g/kg組和益母草沖劑2g/kg組，給藥方式為灌胃，給藥3次。實驗前24h，大鼠均給予己烯雌酚4mg/kg，SC禁食8h，末次給藥90min，大鼠由40mg/kg巴比妥鈉麻醉，沿腹中線做5cm矢狀切口，輕輕分離子宮，由T型支架，固定右側子宮角和卵巢端，縫分線與XY型張力換能器連接，XW快型快速自動平衡記錄儀，穩定10min。記錄大鼠子宮平滑肌的收縮活動，記錄5min，紙速5cm/min，然后由股靜脈注射縮宮素0.02u/kg，并記錄5min，比較各組大鼠注射縮宮素前后的子宮平滑肌收縮程度及注射后基線上指高度，t檢驗進行組間比較。結果見表2。
表2對大鼠在體子宮平滑肌的影響(x±s)

與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.013、對小鼠全血粘度的影響25～31g雌性小鼠40只，分組和給藥見表3，連續給藥7d，末次給藥2h，心臟取血。肝素防凝，NXE-1錐板式粘度計測75S-1，37S-1切速下的全血粘度。結果見表3。說明浸膏組明顯降低血液粘稠度。
表3對小鼠全血粘度的影響(x±s)

4、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質臟器病理檢查和病理組織學等多項觀測指標進行檢測，試驗結果均未發現任何毒副反應；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發明制劑，特別是本發明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優良的治療瘀血阻滯，胸脘疼痛，產后腹痛，痛經的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強其祛瘀止痛等臨床療效，加之它的低毒性，長期應用安全，因此，值得臨床推廣應用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發明滴丸的制備方法處方蒲黃(炒)332.5g蒲黃332.5g五靈脂(醋炒) 665gPEG4000 100g制成1000丸制備方法(1)取處方中兩種蒲黃(包煎)，用50％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取2次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(2)取五靈脂藥材(包煎)，加水煎煮2次，每次0.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；(3)將上述所得提取物，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發明軟膠囊的制備方法處方蒲黃(炒) 1667.5g蒲黃 1667.5g 五靈脂(醋炒) 3335gPEG400 500g制成 1000粒制備方法(1)取處方中兩種蒲黃(包煎)，用50％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取2次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(2)取五靈脂藥材(包煎)，加水煎煮2次，每次0.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；(3)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合并混勻，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用。控制適宜的條件，調節內容物重量，在軟膠囊機器中得到軟膠囊。
實施例3本發明膠囊劑的制備方法處方蒲黃(炒) 875g 蒲黃 875g五靈脂(醋炒) 1750g制成 1000粒制備方法(1)取處方全部藥材(包煎)，加水煎煮3次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；(2)將以上活性成分，加入阿斯巴坦5.0g、糊精150.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，填充即得膠囊1000粒。
實施例4本發明片劑的制備方法蒲黃(炒) 875g蒲黃 875g五靈脂(醋炒) 1750g制成 1000片制備方法(1)取處方全部藥材(包煎)，加水煎煮3次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；(2)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇150.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得1000片。
權利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成蒲黃(炒) 125～1667.5份蒲黃 125～1667.5份五靈脂(醋炒) 250～3335份。
2.權利要求1的復方制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成蒲黃(炒) 250份蒲黃 250份五靈脂(醋炒) 500份。
3.權利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、硬膠囊、片劑等各種合適的劑型。
4.權利要求3的中藥制劑，經過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據需要加入適宜的輔料制成。
5.權利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取處方中兩種蒲黃(包煎)，用50～95％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(2)取五靈脂藥材(包煎)，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；(3)以上活性成分合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取處方全部藥材(包煎)，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；(2)以上活性成分為本發明制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
6.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調節滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當的基質組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節內容物重量，壓制，干燥即可。
8.權利要求5的中藥制劑，其特征在于所述膠囊劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，填充即得膠囊劑；片劑的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得。
9.權利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權利要求1～9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取處方中兩種蒲黃(包煎)，用50～95％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(2)取五靈脂藥材(包煎)，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；(3)以上活性成分合在一起為本發明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取處方全部藥材(包煎)，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；(2)以上活性成分為本發明制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0-5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調節滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當的基質組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節內容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于瘀血阻滯，胸脘疼痛，產后腹痛，痛經的組方及其制備工藝。優選制劑為滴丸和軟膠囊制劑。
文檔編號A61K9/48GK1824089SQ20051013440
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月15日 優先權日2005年12月15日
發明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司