專利名稱：谷維素組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及谷維素組合物，具體的說，是涉及可靜脈注射用的谷維素組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
谷維素(oryzanol)是從米糠油中提出的幾種三萜(烯)醇及甾醇的阿魏酸酯混合物，其能調(diào)整間腦機(jī)能，并能激活與自主神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的視丘下部和大腦邊緣系統(tǒng)，可改善自主神經(jīng)失調(diào)，內(nèi)分泌平衡障礙及精神神經(jīng)失調(diào)等癥狀，故可治療與自主神經(jīng)失調(diào)有關(guān)的多種疾病，如對(duì)周期性精神病、頭部外傷綜合征、婦女更年期綜合征、經(jīng)前期緊張癥、血管性頭痛和以自主神經(jīng)失調(diào)為主的神經(jīng)官能癥等疾病，均有一定療效。
因谷維素難溶于水，且易氧化，至今無法將其制成穩(wěn)定的注射水溶液。臨床主要應(yīng)用的是口服制劑，不宜被人體吸收，因此療效不顯著。中國(guó)專利CN00123428揭示了一種用植物油為溶劑的谷維素注射液，提高了生物利用度，臨床療效明顯優(yōu)于普通片劑。然而以油作為溶劑的注射液，由于是油溶液，只能肌肉注射，存在起效慢，且注射時(shí)特別疼痛等弊端，患者需要連續(xù)肌肉注射一個(gè)月，注射部位容易出現(xiàn)包塊，患者依從性差。因此，本領(lǐng)域非常需要將谷維素制成具有良好水溶性和穩(wěn)定性的制劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是將谷維素制成以注射用水為溶劑的、穩(wěn)定的可靜脈給藥的組合物，提高病人用藥時(shí)的耐受性。發(fā)明人經(jīng)過深入研究，最終發(fā)現(xiàn)利用表面活性劑，可將谷維素及輔料制成可靜脈注射用的谷維素組合物，有效地解決上述問題。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供可靜脈注射用的谷維素組合物。
本發(fā)明提供的可靜脈注射用的谷維素組合物是包括有效劑量的谷維素，以及表面活性劑和注射用水的液體注射制劑。
本發(fā)明提供的可靜脈注射用的谷維素組合物還可以是由包括有效劑量的谷維素，以及表面活性劑、賦型劑和注射用水的液體，經(jīng)冷凍干燥，制成的凍干制劑。
所述谷維素的適宜劑量范圍為每日5mg-100mg，優(yōu)選的劑量范圍為每日10mg-60mg。
所述表面活性劑可以是膽鹽、磷脂、泊洛沙姆(poloxamer)、及吐溫中的一種或一種以上的混合物。對(duì)于本發(fā)明的液體注射制劑而言，所述表面活性劑的含量可以是組合物總重量的0.01％～30％。所述組合物是凍干制劑時(shí)，在進(jìn)行凍干步驟前的溶液中所述表面活性劑的含量為占所述溶液體積的重量比0.01％～30％。
所述表面活性劑可以是磷脂、或者磷脂和泊洛沙姆。
當(dāng)表面活性劑是磷脂、或者磷脂和泊洛沙姆時(shí)，本發(fā)明的可靜脈注射用的谷維素組合物還包括甘油三酯類化合物、等張調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明可靜脈注射用的谷維素組合物可以優(yōu)選包括(按組合物體積的重量比計(jì))0.001％-10％，更優(yōu)選0.01％-5％的谷維素，0.3-15％，更優(yōu)選1-8％的磷脂或者磷脂和泊洛沙姆，2-30％，更優(yōu)選8-20％的甘油三酯類化合物，1.0-10％的等張調(diào)節(jié)劑和余量的注射用水。所述組合物是凍干制劑時(shí)，在進(jìn)行凍干步驟前的溶液中優(yōu)選包括(按溶液體積的重量比計(jì))0.001％-10％，更優(yōu)選0.01％-5％的谷維素，0.3-15％，更優(yōu)選1-8％的磷脂或者磷脂和泊洛沙姆，2-30％，更優(yōu)選8-20％的甘油三酯類化合物，1.0-10％的等張調(diào)節(jié)劑和余量的注射用水。
所述的磷脂包括大豆磷脂、蛋黃磷脂、蛋黃鞘磷脂、大豆鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二棕櫚磷脂酰甘油脂(DPPG)、二棕櫚磷脂酰絲氨酸(DPPS)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二亞油酰磷脂酰膽堿(DLPC)、二亞油酸甘油酯磷脂酰膽堿(Dilinoleoylphosphatidylcholine，DLPC)、二亞油酸甘油酯磷脂酰乙醇胺(DilinoleoylPhosphatidylethanolamine，DLPE)、二亞油酸甘油酯磷脂酰甘油(DilinoleoylPhosphatidylglycerol，DLPG)以及它們的混合物。優(yōu)選所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的溶液中(按占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比計(jì))，磷脂用量1-5％，泊洛沙姆用量0-10％；更優(yōu)選磷脂用量為1-3％，泊洛沙姆用量為0-5％。
所述的甘油三酯類化合物選自長(zhǎng)鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯、結(jié)構(gòu)甘油三酯中的任意一種或一種以上的混合物。包括植物油、魚油、動(dòng)物脂肪、氫化植物油、部分氫化植物油、半合成甘油三酯、合成甘油三酯或它們的混合物組成。優(yōu)選大豆油、椰子油、紅花油、玉米油、橄欖油、棕櫚油、菜籽油、花生油、葵花油、芝麻油、茶油、蓖麻油、棉籽油、氫化蓖麻油、氫化椰子油、部分氫化大豆油、甘油三油酸酯、甘油三亞油酸酯、甘油三亞麻酸酯、中鏈脂肪酸甘油酯、富含ω-3不飽和脂肪酸的油中的一種或者其中幾個(gè)組成的混合物。
所述的等張調(diào)節(jié)劑選自注射用甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖中一種或一種以上的混合物。所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的所述溶液中(按占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比計(jì))，優(yōu)選甘油用量為2.0-3.0％，山梨醇用量為4.0-6.0％，甘露醇的用量為4.0-6.0％，葡萄糖用量為4.0-10.0％；更優(yōu)選甘油2.0-2.5％，山梨醇4.0-5.0％，甘露醇4.0-5.0％，葡萄糖5.0-10.0％。當(dāng)?shù)葟堈{(diào)節(jié)劑含有一種以上的上述物質(zhì)時(shí)，各物質(zhì)的總量應(yīng)為所述組合物或所述溶液體積的重量百分比1.0-10％。
當(dāng)表面活性劑是磷脂、或者磷脂和泊洛沙姆時(shí)，本發(fā)明的可靜脈注射用的谷維素組合物還可包括第二表面活性劑。所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的所述溶液中(按占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比計(jì))所述第二表面活性劑的含量為0-10％，更優(yōu)選0-5％。所述的第二表面活性劑選自吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯(商品名Solutol HS 15)、聚乙二醇、膽鹽、羥丙基β環(huán)糊精、聚維酮中的一種或一種以上混合物。
所述膽鹽包括膽酸及其鹽、脫氧膽酸及其鹽、甘氨膽酸及其鹽。
所述吐溫可以是吐溫類表面活性劑中的一種或一種以上的混合物，例如吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80或其混合物。
本發(fā)明的可靜脈注射用的谷維素組合物還可進(jìn)一步加入諸如油酸、膽固醇和/或油酸鈉等的穩(wěn)定劑，諸如維生素C及其衍生物、亞硫酸鹽類、硫代化合物、氨基酸類、維生素E及其衍生物、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二特丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯。
所述表面活性劑可以是磷脂和膽鹽。
當(dāng)表面活性劑是磷脂和膽鹽時(shí)，所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的所述溶液中(按占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比計(jì))，所述磷脂和膽鹽的含量為0.01％-30％，優(yōu)選為0.1％-15％。磷脂與膽鹽的摩爾比率為0.1∶1-2∶1。優(yōu)選0.8∶1-1.5∶1。所述磷脂與前面所述的磷脂定義范圍相同。所述的膽鹽與前面所述的膽鹽定義范圍相同。
所述表面活性劑可以是膽鹽。所述的膽鹽與前面所述的膽鹽定義范圍相同。所述的膽鹽優(yōu)選甘氨膽酸及其鹽或脫氧膽酸及其鹽。所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的所述溶液中(按占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比計(jì))，所述的膽鹽的含量為0.01％-30％，較優(yōu)選0.01％-20％，更優(yōu)選0.1％-10％。
當(dāng)表面活性劑是膽鹽時(shí)，本發(fā)明的可靜脈注射用的谷維素組合物還可包括第二表面活性劑。所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的所述溶液中(按占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比計(jì))，所述第二表面活性劑的含量為0-20％，更優(yōu)選0-10％。所述的第二表面活性劑選自吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、聚乙二醇、羥丙基β環(huán)糊精、聚維酮中的一種或一種以上的混合物。
當(dāng)表面活性劑是吐溫時(shí)。所述的吐溫，選自吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80，優(yōu)選吐溫-80。所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的所述溶液中(按占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比計(jì))，所述吐溫的含量為0.01％-20％，較優(yōu)選0.1％-5％。
當(dāng)表面活性劑是吐溫時(shí)，本發(fā)明的可靜脈注射用的谷維素組合物還可包括第二表面活性劑。所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的所述溶液中(按占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比計(jì))，所述第二表面活性劑的含量為0-20％，更優(yōu)選0-10％，更優(yōu)選0-5％。所述的第二表面活性劑選自膽鹽、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、聚乙二醇、羥丙基β環(huán)糊精、聚維酮中的一種或一種以上的混合物。
本發(fā)明提供的可靜脈注射用的谷維素組合物還可以是由上述各種組成與賦型劑和注射用水的混合液，經(jīng)冷凍干燥，制成的凍干制劑。
所述賦型劑是常規(guī)或已知用于制備凍干制劑的、藥學(xué)上可以接受的賦型劑。所述賦型劑包括甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐及其他常規(guī)或已知的藥學(xué)上可以接受的賦型劑中的一種或一種以上的混合物。
本發(fā)明提供的可靜脈注射用的谷維素組合物還可以進(jìn)一步包括藥學(xué)上接受的其他輔料，例如抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等。優(yōu)選的抗氧劑，選自亞硫酸鹽類、硫代化合物、氨基酸類、維生素C及其衍生物、維生素E及其衍生物、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二特丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯。
本發(fā)明還提供一種制備可靜脈注射用的谷維素組合物的方法，其包括(1)制備含有甘油三酯類化合物、谷維素、以及磷脂或者磷脂和泊洛沙姆的油相；(2)制備溶解有等張調(diào)節(jié)劑、或等張調(diào)節(jié)劑和第二表面活性劑的水相；(3)將油相與水相混合均勻，滅菌，得到產(chǎn)品。
在所述的第(1)步驟所得的油相還可以進(jìn)一步含有抗氧劑和/或穩(wěn)定劑。
在所述的第(1)步驟中，按照常規(guī)或已知的方法和程序制得含有甘油三酯類化合物、谷維素、以及磷脂或者磷脂和泊洛沙姆的油相。甘油三酯類化合物、谷維素、以及磷脂或者磷脂和泊洛沙姆可以先后以任何順序或同時(shí)加入，混合均勻。如油相含有抗氧劑和/或穩(wěn)定劑，可以在該步驟的任何分步驟中加入抗氧劑和/或穩(wěn)定劑。例如，可以先將甘油三酯類化合物加入容器中，谷維素加入到容器中，加熱(例如50-150℃)攪拌至藥物溶解后，降溫至50-80℃加入磷脂或者磷脂和泊洛沙姆。或先將磷脂或者磷脂和泊洛沙姆溶于適量乙醇加入(待分散均勻后，再減壓除去乙醇)。如油相含有抗氧劑和/或穩(wěn)定劑，可以加入抗氧劑、穩(wěn)定劑后，繼續(xù)攪拌待磷脂或者磷脂和泊洛沙姆溶解，混合均勻，形成油相。
在所述的第(2)步驟中，按照常規(guī)或已知的方法制備含有等張調(diào)節(jié)劑和第二表面活性劑的注射用水的溶液。等張調(diào)節(jié)劑和第二表面活性劑可以先后以任何順序或同時(shí)加入、溶解于注射用水中。如水相含有抗氧劑和/或穩(wěn)定劑，可以在該步驟的任何分步驟中加入抗氧劑和/或穩(wěn)定劑。例如，可以是將適量注射用水置于另一容器中，加熱至50-80℃，將等張調(diào)節(jié)劑加入其中；加入第二表面活性劑，抗氧劑和/或穩(wěn)定劑，攪拌溶解。
在所述的第(3)步驟中，按照常規(guī)或已知的方法將油相與水相混合均勻，按照常規(guī)或已知的方法滅菌，得到產(chǎn)品?？梢允怯拖嗪退嗷旌虾?，攪拌、均化得到以水為溶劑的產(chǎn)品。例如，將油相在攪拌下倒入水相中，或?qū)⑺嘣跀嚢柘碌谷胗拖嘀校?0-80℃條件下高速攪拌0.5-1小時(shí)形成初乳，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH4-9。將制得的初乳用高壓均質(zhì)機(jī)或超聲探頭進(jìn)行勻化，經(jīng)濾器過濾，通氮，灌裝，封口。將灌裝好的脂肪乳置于旋轉(zhuǎn)高壓滅菌鍋中進(jìn)行100-121℃，12-30min滅菌。
本發(fā)明的制備方法還可進(jìn)一步包括在第(2)步驟的水相中加入常規(guī)或已知的藥學(xué)上可以接受的賦型劑的步驟，以及在第(3)步驟中滅菌后的冷凍干燥、制成凍干制劑的步驟。所述賦型劑包括甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐及其他常規(guī)或已知的藥學(xué)上可以接受的賦型劑。
本發(fā)明還提供另外一種制備可靜脈注射用的谷維素組合物的方法，其包括(1)制備含有甘油三酯類化合物、谷維素的油相；(2)制備溶解有等張調(diào)節(jié)劑、或等張調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑、或等張調(diào)節(jié)劑和第二表面活性劑、或等張調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑和第二表面活性劑、以及磷脂或者磷脂和泊洛沙姆的水相；(3)將油相與水相混合均勻，滅菌，得到產(chǎn)品。
在所述的第(1)步驟所得的油相還可以進(jìn)一步含有抗氧劑。
在所述的第(1)步驟中，按照常規(guī)或已知的方法和程序制得含有甘油三酯類化合物、谷維素的油相。甘油三酯類化合物、谷維素可以先后以任何順序或同時(shí)加入，混合均勻。如油相含有抗氧劑，可以在該步驟的任何分步驟中加入抗氧劑。例如，將甘油三酯類化合物加入容器中，谷維素加入到容器中，加熱至50-150℃，并攪拌均勻，可以加入或不加入抗氧劑、繼續(xù)攪拌，混合均勻，形成油相。
在所述的第(2)步驟中，按照常規(guī)或已知的方法制備含有穩(wěn)定劑、等張調(diào)節(jié)劑、第二表面活性劑、以及磷脂或者磷脂和泊洛沙姆的注射用水的溶液。穩(wěn)定劑、等張調(diào)節(jié)劑和第二表面活性劑、以及磷脂或者磷脂和泊洛沙姆可以先后以任何順序或同時(shí)加入、溶解于注射用水中。例如，可以是將適量注射用水置于另一容器中，加熱至50-80℃，將穩(wěn)定劑、等張調(diào)節(jié)劑、以及磷脂或者磷脂和泊洛沙姆加入其中；加入第二表面活性劑，攪拌溶解。
在所述的第(3)步驟中，按照常規(guī)或已知的方法將油相與水相混合均勻，按照常規(guī)或已知的方法滅菌，得到產(chǎn)品?？梢允怯拖嗪退嗷旌虾?，攪拌、均化得到以水為溶劑的產(chǎn)品。例如，將油相在攪拌下倒入水相中，或?qū)⑺嘣跀嚢柘碌谷胗拖嘀?，?0-80℃條件下高速攪拌0.5-1小時(shí)形成初乳，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH4-9。將制得的初乳用高壓均質(zhì)機(jī)或超聲探頭進(jìn)行勻化，在攪拌下加水至全量，檢驗(yàn)半成品。經(jīng)濾器過濾，通氮，灌裝，封口。將灌裝好的脂肪乳置于旋轉(zhuǎn)高壓滅菌鍋中進(jìn)行100-121℃，12-30min滅菌。
本發(fā)明的另一個(gè)制備方法還包括在第(2)步驟的水相中加入常規(guī)或已知的藥學(xué)上可以接受的賦型劑的步驟，并且在第(3)步驟中滅菌后的冷凍干燥、制成凍干制劑的步驟。所述賦型劑包括甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐及其他常規(guī)或已知的藥學(xué)上可以接受的賦型劑。
本發(fā)明還提供另外一種制備可靜脈注射用的谷維素組合物的方法，其包括(1)制備含谷維素、磷脂的醇溶液；(2)制備含膽鹽的水溶液；(3)將第(1)步和第(2)步所得物混合均勻；(4)加入注射用水至全量，滅菌，即得成品，或加入賦型劑，再經(jīng)冷凍干燥技術(shù)制得凍干制劑。
所述的醇是常規(guī)或已知的藥學(xué)上可接受的醇溶劑，例如乙醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、聚乙二醇。所述的第(1)步驟可以是將谷維素、磷脂以任何順序溶解于乙醇和苯甲醇中。所述的第(3)步驟可以是將第(1)步驟所得物在攪拌下加入第(2)步驟所得物中。所述第(3)步驟中還可加入其他藥學(xué)上可接受的輔料。
本發(fā)明還提供另外一種制備可靜脈注射用的谷維素組合物的方法，其包括(1)將谷維素、膽鹽溶解于氫氧化鈉溶液中，調(diào)節(jié)pH值至5-10；(2)向第(1)步驟所得物中加入磷脂，攪拌溶解；(3)向第(1)步驟所得物中加入注射用水至全量，滅菌，即得成品，或加入賦型劑，再經(jīng)冷凍干燥技術(shù)制得凍干制劑。
所述的第(2)步驟可以是將磷脂直接加入或溶解或分散到醇溶液中加入。所述醇是常規(guī)或已知的藥學(xué)上可接受的醇溶劑，可以選自乙醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、聚乙二醇。所述第(3)步驟中還可加入其他藥學(xué)上可接受的輔料。
本發(fā)明還提供另外一種制備可靜脈注射用的谷維素組合物的方法，其包括將谷維素、膽鹽加熱溶解于氫氧化鈉溶液中，調(diào)節(jié)pH值至5-10，加注射用水至全量，滅菌，即得成品，或加入賦型劑，再經(jīng)冷凍干燥技術(shù)制得凍干制劑。所述方法中還可包括加入其他藥學(xué)上可接受的輔料的步驟。
本發(fā)明還提供另外一種制備可靜脈注射用的谷維素組合物的方法，其包括將谷維素加熱溶解于吐溫的苯甲醇溶液中，加注射用水至全量，滅菌，即得成品，或加入賦型劑，再經(jīng)冷凍干燥技術(shù)制得凍干制劑。所述方法中還可包括加入其他藥學(xué)上可接受的輔料的步驟。
本發(fā)明通過使用表面活性劑，有效地解決了已有技術(shù)存在的問題。本發(fā)明由于將谷維素制成了可供靜脈給藥的脂肪乳劑，可以解決谷維素在水溶液中穩(wěn)定性差，易析出的問題。直接靜脈給藥，起效快，解決了肌肉注射易出現(xiàn)局部包塊，疼痛的問題。同時(shí)制備方法簡(jiǎn)單，有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明還使用了有“生理去污劑”之稱的膽鹽(BS)為離子型表面活性劑，對(duì)谷維素具有較強(qiáng)的增溶能力。本發(fā)明使用多種表面活性劑時(shí)，在有的組合中，表面活性劑相互間復(fù)配形成的混合膠束體系具有增溶性能強(qiáng)于單一表面活性劑溶液的特性。因而本發(fā)明的谷維素組合物，以注射用水為溶劑，可以靜脈給藥，方便使用，提高耐受性。而且生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單可行，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面將通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明內(nèi)容所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1將注射用大豆油30g，谷維素4.5g加入容器中，將此容器置于油浴中，加熱至100℃，攪拌至藥物溶解，降溫至80℃，投入大豆磷脂11g。維生素E0.1g，攪拌至磷脂溶解形成均勻油相。將注射用水80ml置于另一容器中，加入甘油2.5g，于80℃攪拌溶解形成水相；將油相在攪拌下加入水相中，繼續(xù)攪拌40分鐘制成初乳，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8；加注射用水至100ml，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)或超聲探頭，勻化至乳滴粒徑檢查合格為止。經(jīng)濾器過濾，通氮，分裝至1ml安瓿，封口。用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器進(jìn)行100℃，30min的條件下滅菌。
制備的脂肪乳室溫陰涼處儲(chǔ)存半年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位、pH值等理化性質(zhì)及含量均未發(fā)生明顯變化，表明本乳劑穩(wěn)定。結(jié)果見表1表1 乳劑室溫留樣觀察結(jié)果
實(shí)施例2將注射用大豆油7.5g、橄欖油7.5g、谷維素40mg加入容器中，將此容器置于油浴中，加熱至70℃，攪拌至藥物溶解，形成均勻油相。將注射用水80ml置于另一容器中，加入蛋黃磷脂1.5g、泊洛沙姆0.5g、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯0.5g、葡萄糖5.0g，亞硫酸氫鈉0.2g于70℃攪拌溶解形成水相；將水相在攪拌下加入油相中，繼續(xù)攪拌半小時(shí)制成初乳，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8.5；加注射用水至100ml，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)或超聲探頭，勻化至乳滴粒徑檢查合格為止。經(jīng)微孔濾膜經(jīng)濾器過濾，通氮，灌裝，封口。用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器進(jìn)行115℃，30min的條件下滅菌。
制備的脂肪乳室溫陰涼處儲(chǔ)存半年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質(zhì)及含量均未發(fā)生明顯變化，表明本乳劑穩(wěn)定。結(jié)果見表2。
表2 乳劑室溫留樣觀察結(jié)果
實(shí)施例3將注射用大豆油10g，中鏈脂肪酸酯10g，谷維素2g加入容器中，將此容器置于油浴中，加熱至70℃，攪拌至藥物溶解，將3-磷脂酰膽堿4.0g用乙醇2.0ml溶解后加入，揮干乙醇，形成均勻油相。將注射用水80ml置于另一容器中，加入山梨醇5.0g，泊洛沙姆4.0g于70℃攪拌溶解形成水相；將水相在攪拌下加入油相中，繼續(xù)攪拌1小時(shí)制成初乳，加注射用水至100ml，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7.0；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)或超聲探頭，勻化至乳滴粒徑檢查合格為止。經(jīng)濾器過濾，通氮，分裝至2ml安瓿，封口。用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器進(jìn)行100℃，30min的條件下滅菌。
制備的脂肪乳室溫陰涼處儲(chǔ)存半年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質(zhì)及含量均未發(fā)生明顯變化，表明本乳劑穩(wěn)定。結(jié)果見表3。
表3 乳劑室溫留樣觀察結(jié)果
實(shí)施例4將注射用茶油15g，谷維素0.4g加入容器中，將此容器置于油浴中，加熱至120℃，攪拌至藥物溶解，降溫至80℃，投入大豆磷脂1.8g，油酸0.2g、攪拌至磷脂溶解形成均勻油相。將注射用水80ml置于另一容器中，加入甘油2.25g，膽酸鈉8.0g，于80℃攪拌溶解形成水相；將油相在攪拌下加入水相中，繼續(xù)攪拌50分鐘制成初乳，調(diào)節(jié)pH至8；加注射用水至100ml，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)或超聲探頭，勻化至乳滴粒徑檢查合格為止。經(jīng)濾器過濾，通氮，分裝至10ml安瓿，封口。用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器進(jìn)行115℃，20min的條件下滅菌。
制備的脂肪乳室溫陰涼處儲(chǔ)存半年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質(zhì)及含量均未發(fā)生明顯變化，表明本乳劑穩(wěn)定。結(jié)果見表4。
表4 乳劑室溫留樣觀察結(jié)果
實(shí)施例5將注射用大豆油5g，紅花油5g，谷維素0.1g加入容器中，將此容器置于油浴中，加熱至140℃，攪拌至藥物溶解，降溫至80℃，投入蛋黃磷脂1.5g，攪拌至磷脂溶解形成均勻油相。將注射用水80ml置于另一容器中，加入甘露醇5.0g，于80℃攪拌溶解形成水相；將油相在攪拌下加入水相中，繼續(xù)攪拌1小時(shí)制成初乳，調(diào)節(jié)pH至7；加注射用水至100ml，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)或超聲探頭，勻化至乳滴粒徑檢查合格為止。經(jīng)濾器過濾后，分裝至西林瓶。冷凍干燥，制成凍干劑。使用時(shí)加入5％葡萄糖或0.9％氯化鈉，靜脈注射用。
實(shí)施例6將注射用大豆油30g，谷維素8.5g、大豆磷脂11g、油酸0.2g、維生素E0.1g加入容器中，將此容器置于油浴中，加熱至藥物溶解，繼續(xù)攪拌至磷脂溶解形成均勻油相。將注射用水80ml置于另一容器中，加入甘油2.25g，于80℃攪拌溶解形成水相；將油相在攪拌下加入水相中，繼續(xù)攪拌30分鐘制成初乳，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8；加注射用水至100ml，將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)或超聲探頭，勻化至乳滴粒徑檢查合格為止。經(jīng)濾器過濾，通氮，灌裝于1ml安瓿中，封口。用100℃，30min流通蒸汽滅菌。
制備的脂肪乳室溫陰涼處儲(chǔ)存半年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位、pH值等理化性質(zhì)及含量均未發(fā)生明顯變化，表明本乳劑穩(wěn)定。結(jié)果見表5表5 乳劑室溫留樣觀察結(jié)果
實(shí)施例7谷維素200mg脫氧膽酸 2.5g硫代甘油 10mg注射用水 至10ml將谷維素和脫氧膽酸加熱溶解于5mol/L的氫氧化鈉溶液中，用1mol/L鹽酸反調(diào)pH至7.0，加入硫代甘油攪拌溶解，加注射用水至全量。加入0.1％注射用活性炭攪拌30分鐘。脫炭過濾后，0.45μm微孔濾膜精濾，分裝至1ml安瓿中，100℃30min流通蒸汽滅菌，即得。
實(shí)施例8谷維素40mg脫氧膽酸 0.5g吐溫800.5g注射用水 至10ml將谷維素和脫氧膽酸加熱溶解于5mol/L的氫氧化鈉溶液中，用1mol/L鹽酸反調(diào)pH至7.0，加入吐溫80攪拌溶解，加注射用水至全量。加入0.1％注射用活性炭攪拌30分鐘。脫炭過濾后，0.45μm微孔濾膜精濾，灌裝至安瓿中，100℃30min流通蒸汽滅菌，即得。
實(shí)施例9谷維素50mg脫氧膽酸 0.5g
羥丙基β環(huán)糊精0.9g注射用水 至10ml將谷維素和脫氧膽酸加熱溶解于5mol/L的氫氧化鈉溶液中，用1mol/L鹽酸反調(diào)pH至7.0，加入羥丙基β環(huán)糊精攪拌溶解，加注射用水至全量。加入0.1％注射用活性炭攪拌30分鐘。脫炭過濾后，0.45μm微孔濾膜精濾，灌裝至安瓿中，100℃30min流通蒸汽滅菌，即得。
實(shí)施例10谷維素10mg甘氨膽酸 0.3g羥丙基β環(huán)糊精0.05g焦亞硫酸鈉5mg注射用水 至500ml將谷維素和甘氨膽酸加熱溶解于5mol/L的氫氧化鈉溶液中，用1mol/L鹽酸反調(diào)pH至7.0，加入焦亞硫酸鈉攪拌溶解，加注射用水至全量。加入0.05％注射用活性炭攪拌30分鐘。脫炭過濾后，0.45μm微孔濾膜精濾，灌裝至輸液瓶中，121℃，20min熱壓滅菌，即得實(shí)施例11谷維素100mg脫氧膽酸鈉1.5g磷脂 0.5g苯甲醇0.2g
乙醇0.2g注射用水至10ml將谷維素和卵磷脂加熱溶解于苯甲醇和乙醇中，將脫氧膽酸鈉溶于注射用水中。在攪拌下將谷維素溶液加入80℃脫氧膽酸鈉水溶液中，加80℃注射用水至全量。加入0.1％注射用活性炭攪拌30分鐘。脫炭過濾后，0.45μm微孔濾膜精濾，灌裝至安瓿中，100℃30min流通蒸汽滅菌，即得實(shí)施例12谷維素5mg膽酸 0.15g磷脂 20mg維生素E 5mg注射用水 至10ml將谷維素和膽酸加熱溶解于5mol/L的氫氧化鈉溶液中，用1mol/L鹽酸反調(diào)pH至7.0，加入磷脂、維生素E攪拌溶解，加注射用水至全量。加入0.05％注射用活性炭攪拌30分鐘。脫炭過濾后，0.22μm微孔濾膜精濾除菌，灌裝至西林瓶中，按常規(guī)技術(shù)冷凍干燥，即得。
實(shí)施例13谷維素250mg脫氧膽酸 2.5g磷脂 0.3g乙醇 0.25ml
維生素C15mg注射用水 至10ml將谷維素和脫氧膽酸加熱溶解于5mol/L的氫氧化鈉溶液中，加入維生素C攪拌溶解，將磷脂用乙醇溶解后加入，加注射用水至全量。加入0.1％注射用活性炭攪拌30分鐘。脫炭過濾后，0.45μm微孔濾膜精濾，分裝至2ml安瓿中，100℃30min流通蒸汽滅菌，即得。
實(shí)施例14谷維素20mg吐溫800.4g苯甲醇0.15g聚乙二醇 2g注射用水 至10ml將谷維素加熱溶解于吐溫80和苯甲醇的混合物中，加入聚乙二醇，加熱注射用水至全量，加入0.1％注射用活性炭攪拌30分鐘。脫炭過濾后，0.45μm微孔濾膜精濾，分裝至安瓿中，100℃30min流通蒸汽滅菌，即得。
實(shí)施例15谷維素150mg吐溫802.0g甘氨膽酸鈉4mg亞硫酸氫鈉10mg苯甲醇1.2g
三乙醇胺0.5ml注射用水至10ml將谷維素加熱溶解于吐溫80和苯甲醇的混合物中，加入三乙醇胺，將亞硫酸氫鈉、甘氨膽酸鈉用水溶解后加入，加熱注射用水至全量，加入0.1％注射用活性炭攪拌30分鐘。脫炭過濾后，0.45μm微孔濾膜精濾，分裝至2ml安瓿中，100℃30min流通蒸汽滅菌，即得。
實(shí)施例16谷維素10mg吐溫800.2g苯甲醇0.1g羥丙基β環(huán)糊精0.4g注射用水 至10ml將谷維素加熱溶解于吐溫80和苯甲醇的混合物中，將羥丙基β環(huán)糊精用注射用水溶解后加入，加熱注射用水至全量，加入0.1％注射用活性炭攪拌30分鐘。脫炭過濾后，0.45μm微孔濾膜精濾，灌裝至安瓿中，100℃30min流通蒸汽滅菌，即得。
實(shí)施例17采用本發(fā)明的注射劑進(jìn)行的藥效學(xué)研究結(jié)果如下①本發(fā)明的注射劑0.5-10mg/kg/日靜注能明顯減少催產(chǎn)素致子宮收縮大鼠疼痛反應(yīng)的扭體次數(shù)；②本發(fā)明的注射劑0.5-10mg/kg/日靜注可明顯降低更年期大鼠的自主活動(dòng)次數(shù)；
③本發(fā)明的注射劑1-10mg/kg/日靜注可明顯增加更年期模型大鼠子宮的重量，明顯促進(jìn)更年期模型大鼠陰道、子宮內(nèi)膜腺上皮增生，促進(jìn)陰道、子宮上皮細(xì)胞角化，促進(jìn)細(xì)胞形態(tài)趨向正常。
④本發(fā)明的注射劑1.5-15mg/kg/日靜注可促進(jìn)摘卵巢小鼠陰道細(xì)胞的角化。
注大鼠0.5-10mg/kg約相當(dāng)于人用量5-100mg/人。小鼠1.5-15mg/kg約相當(dāng)于人用量10-100mg/人上述藥效學(xué)試驗(yàn)表明本發(fā)明的注射劑具有拮抗子宮收縮，緩解痛經(jīng)，改善更年期綜合征的藥理作用，其有效劑量為范圍為每日5mg-100mg。
權(quán)利要求
1.一種可靜脈注射用的谷維素組合物，其特征在于包括有效劑量的谷維素和以及藥學(xué)上可接受的表面活性劑，所述組合物是注射液或凍干制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述表面活性劑是膽鹽、磷脂、泊洛沙姆、吐溫中的一種或一種以上的混合物。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于所述的磷脂包括大豆磷脂、蛋黃磷脂、蛋黃鞘磷脂、大豆鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二棕櫚磷脂酰甘油脂(DPPG)、二棕櫚磷脂酰絲氨酸(DPPS)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二亞油酰磷脂酰膽堿(DLPC)、二亞油酸甘油酯磷脂酰膽堿(Dilinoleoylphosphatidylcholine，DLPC)、二亞油酸甘油酯磷脂酰乙醇胺(DilinoleoylPhosphatidylethanolamine，DLPE)、二亞油酸甘油酯磷脂酰甘油(DilinoleoylPhosphatidylglycerol，DLPG)中的一種或一種以上的的混合物；所述的膽鹽包括膽酸及其鹽、脫氧膽酸及其鹽、甘氨膽酸及其鹽中的一種或一種以上的混合物。
4.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的溶液中，所述表面活性劑的含量為占所述組合物或所述溶液體積的重量比0.01％-30％。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述表面活性劑是磷脂、或者磷脂和泊洛沙姆。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于所述組合物還包括甘油三酯類化合物、等張調(diào)節(jié)劑。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的溶液中，含有(按占所述組合物或所述溶液體積的重量比計(jì))0.001％-10％的谷維素、0.3-15％的磷脂或者磷脂和泊洛沙姆、2-30％的甘油三酯類化合物、1.0-10％的等張調(diào)節(jié)劑和余量的注射用水。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的所述溶液中所述谷維素的含量為(按占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比計(jì))0.01％-5％、磷脂的含量為1-5％、泊洛沙姆的含量為0-10％、甘油三酯類化合物含量為8-20％。
9.如權(quán)利要求6至8中任何之一所述的組合物，其特征在于所述的甘油三酯類化合物選自長(zhǎng)鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯、和結(jié)構(gòu)甘油三酯中的任意一種或一種以上的混合物。
10.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于所述的甘油三酯類化合物包括植物油、魚油、動(dòng)物脂肪、氫化植物油、部分氫化植物油、半合成甘油三酯、和合成甘油三酯中的一種或一種以上的混合物組成。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于所述的甘油三酯類化合物為大豆油、椰子油、紅花油、玉米油、橄欖油、棕櫚油、菜籽油、花生油、葵花油、芝麻油、茶油、蓖麻油、棉籽油、氫化蓖麻油、氫化椰子油、部分氫化大豆油、甘油三油酸酯、甘油三亞油酸酯、甘油三亞麻酸酯、中鏈脂肪酸甘油酯、富含ω-3不飽和脂肪酸的油中的一種或者一種以上的混合物。
12.如權(quán)利要求6至8任何之一所述的組合物，其特征在于所述的等張調(diào)節(jié)劑選自注射用甘油、山梨醇、甘露醇、及葡萄糖中一種或一種以上的混合物。
13.如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的所述溶液中(按占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比計(jì))所述的甘油用量為2.0-3.0％，山梨醇用量為4.0-6.0％，甘露醇用量為4.0-6.0％，葡萄糖用量為4.0-10.0％；當(dāng)?shù)葟堈{(diào)節(jié)劑含有一種以上的上述物質(zhì)時(shí)，各物質(zhì)的總量應(yīng)為占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比1.0-10％。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于(按占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比計(jì))所述的甘油用量為2.0-2.5％，山梨醇用量為4.0-5.0％，甘露醇用量為4.0-5.0％，葡萄糖用量為5.0-10.0％；當(dāng)?shù)葟堈{(diào)節(jié)劑含有一種以上的上述物質(zhì)時(shí)，各物質(zhì)的總量應(yīng)為占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比1.0-10％。
15.如權(quán)利要求5-8中任何之一所述的組合物，其特征在于所述組合物還包括選自吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、聚乙二醇、膽鹽、羥丙基β環(huán)糊精、和聚維酮中的一種或一種以上的第二表面活性劑，以及/或者包括油酸、膽固醇和油酸鈉的穩(wěn)定劑中的一種或一種以上的混合物，以及/或者包括維生素C及其衍生物、亞硫酸鹽類、硫代化合物、氨基酸類、維生素E及其衍生物、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二特丁基羥基甲苯、和沒食子酸丙酯中的一種或一種以上的混合物；所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的所述溶液中(按占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比計(jì))所述第二表面活性劑的含量為0-10％。
16.如權(quán)利要求1-3中任何之一所述的組合物，其特征在于所述表面活性劑是磷脂和膽鹽，或者是磷脂、膽鹽以及包括選自吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、聚乙二醇、羥丙基β環(huán)糊精、聚維酮中的一種或一種以上混合物的第二表面活性劑。
17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的所述溶液中(按占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比計(jì))，所述磷脂和膽鹽的含量為0.01％～30％，磷脂與膽鹽的摩爾比率為0.1∶1～2∶1。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其特征在于所述磷脂和膽鹽的含量為0.1％～15％。磷脂與膽鹽的摩爾比率為0.8∶1～1.5∶1。
19.如權(quán)利要求1、2中任何之一所述的組合物，其特征在于所述表面活性劑是膽鹽，或者是膽鹽以及包括選自吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、聚乙二醇、羥丙基β環(huán)糊精、聚維酮中的一種或一種以上混合物的第二表面活性劑。
20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的所述溶液中(按占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比計(jì))，所述的膽鹽的含量為0.01％-30％。
21.如權(quán)利要求20所述的組合物，其特征在于所述的膽鹽的含量為0.01％-20％。
22.如權(quán)利要求21所述的組合物，其特征在于所述的膽鹽的含量為0.1％-10％。
23.如權(quán)利要求1、2中任何之一所述的組合物，其特征在于所述表面活性劑是吐溫。
24.如權(quán)利要求23所述的組合物，其特征在于所述的吐溫，選自吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、和吐溫-80。
25.如權(quán)利要求24所述的組合物，其特征在于所述的吐溫是吐溫-80，所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的所述溶液中(按占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比計(jì))，所述吐溫-80含量為0.01％-20％。
26.如權(quán)利要求25所述的組合物，其特征在于所述的吐溫-80含量為0.1％-5％。
27.如權(quán)利要求23所述的組合物，其特征在于所述組合物還包括選自膽鹽、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、聚乙二醇、羥丙基β環(huán)糊精、聚維酮中的一種或一種以上的混合物的第二表面活性劑；所述注射液制劑的所述組合物中或所述凍干制劑在進(jìn)行凍干步驟前的所述溶液中(按占所述組合物或所述溶液體積的重量百分比計(jì))，所述第二表面活性劑的含量為0-20％。
28.如權(quán)利要求1-3、6-8、10-11、13-14中任何之一所述的組合物，其特征在于當(dāng)所述組合物為凍干制劑時(shí)，所述組合物還進(jìn)一步含有常規(guī)或已知用于制備凍干制劑的、藥學(xué)上可以接受的賦型劑，所述所述賦型劑包括甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐及其他常規(guī)或已知的藥學(xué)上可以接受的賦型劑中的一種或一種以上的混合物。
29.如權(quán)利要求1-2中任何之一所述的組合物，其特征在于所述組合物還進(jìn)一步含有藥學(xué)上可以接受的抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、賦型劑、和/或其他藥學(xué)上接受的輔料。
30.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于所述的抗氧劑選自維生素C及其衍生物、亞硫酸鹽類、硫代化合物、氨基酸類、維生素E及其衍生物、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二特丁基羥基甲苯、和沒食子酸丙酯中的一種或一種以上的混合物。
31.一種制備可靜脈注射用的谷維素組合物的方法，其包括(1)制備含有甘油三酯類化合物、谷維素、以及磷脂或者磷脂和泊洛沙姆的油相；(2)制備溶解有等張調(diào)節(jié)劑、或者等張調(diào)節(jié)劑及第二表面活性劑的水相；(3)將油相與水相混合均勻，滅菌，得到注射液產(chǎn)品；或加入賦型劑，再經(jīng)冷凍干燥技術(shù)制得凍干制劑。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于所述的第(1)步驟所得的油相或第(2)步驟所得的水相，還進(jìn)一步含有抗氧劑和/或穩(wěn)定劑。
33.一種制備可靜脈注射用的谷維素組合物的方法，其包括(1)制備含有甘油三酯類化合物、谷維素的油相；(2)制備溶解有(a)等張調(diào)節(jié)劑、或者等張調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑、或者等張調(diào)節(jié)劑和第二表面活性劑、或者等張調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑和第二表面活性劑，以及(b)磷脂、或者磷脂和泊洛沙姆的水相；(3)將油相與水相混合均勻，滅菌，得到注射液產(chǎn)品；或加入賦型劑，再經(jīng)冷凍干燥技術(shù)制得凍干制劑。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于所述的第(1)步驟所得的油相或第(2)步驟所得的水相，還進(jìn)一步含有抗氧劑。
35.一種制備可靜脈注射用的谷維素組合物的方法，其包括(1)制備含谷維素、磷脂的醇溶液；(2)制備含膽鹽的水溶液；(3)將第(1)步和第(2)步所得物混合均勻；(4)加入注射用水至全量，滅菌，即得注射液成品，或加入賦型劑，再經(jīng)冷凍干燥技術(shù)制得凍干制劑。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于所述的醇是常規(guī)或已知的藥學(xué)上可接受的醇溶劑，包括乙醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、聚乙二醇。
37.一種制備可靜脈注射用的谷維素組合物的方法，其包括將谷維素、膽鹽加熱溶解于氫氧化鈉溶液中，調(diào)節(jié)pH值5-10，加注射用水至全量，滅菌，即得注射液成品；或加入賦型劑，再經(jīng)冷凍干燥技術(shù)制得凍干制劑。
38.一種制備可靜脈注射用的谷維素組合物的方法，其包括(1)將谷維素、膽鹽溶解于氫氧化鈉溶液中，調(diào)節(jié)pH值至5-10；(2)向(1)中加入磷脂，攪拌溶解；(3)加入注射用水至全量，滅菌，即得成品，或加入賦型劑，再經(jīng)冷凍干燥技術(shù)制得凍干制劑。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于所述的第(2)步驟是將磷脂溶解或分散到藥學(xué)上可接受的醇溶液中再加入。
40.一種制備可靜脈注射用的谷維素組合物的方法，其包括將谷維素加熱溶解于吐溫的苯甲醇溶液中，加注射用水至全量，滅菌，即得成品，或加入賦型劑，再經(jīng)冷凍干燥技術(shù)制得凍干制劑。
41.如權(quán)利要求1所述的組合物，其適宜劑量范圍為每日5mg-100mg。
42.如權(quán)利要求41所述的組合物，其適宜劑量范圍為每日10mg-60mg。
全文摘要
一種可靜脈注射用的谷維素組合物，包括有效劑量的谷維素，表面活性劑和注射用水的液體注射制劑，表面活性劑的含量是組合物總重量的0.01％～30％；還包括有效劑量的谷維素，表面活性劑、賦型劑和注射用水的液體經(jīng)冷凍干燥制成的凍干制劑，表面活性劑含量占所述溶液體積的重量比0.01％～30％。以及制備該組合物的方法。該谷維素的適宜劑量范圍為每日5mg－100mg，方便使用，提高耐受性，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單可行，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P15/12GK1823789SQ20051013222
公開日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2005年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日
發(fā)明者孟凡清, 牛傳芹, 劉理南 申請(qǐng)人:濟(jì)南百諾醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司