專利名稱：I晶型3,4',5－三羥基－3－β－D－葡萄糖苷的制作方法
技術領域：
本發明涉及化合物3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷(3，4’，5-trihydroxy-stilbene-3-β-D-glucoside；polydatin)的新晶型及其制備方法。
本發明還涉及含有I晶型3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷的藥物組合物。
背景技術：
3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷(3，4’，5-trihydroxy-stilbene-3-β-D-glucoside；polydatin)，又名虎杖苷、白藜蘆醇苷，為已知化合物。申請號為03117246的中國專利等對其制備均有敘述。然而，不同文獻報道的polydatin的理化參數存在較大差異，例如
以上文獻報道的polydatin熔點存在極大差異，所報道的熔程也大多長達5～10℃。對于不同文獻所報道的polydatin理化性質差異，目前未見系統研究和/或解釋。本發明人首次發現，polydatin存在復雜的多晶型現象，而按文獻常規制備的polydatin結晶大多為復雜多晶型結晶體和/或無定型粉末的混合體，因此所測得的熔程一般較長，乃至出現雙熔點現象。
已知藥物晶型可影響到藥物的溶解度、生物吸收以至藥物的生物學活性，因此，藥物晶型對藥物活性，特別是對口服固體制劑的藥物活性，包括藥物的治療活性、不良反應等，可存在顯著影響。此外，藥物晶型還可能影響到藥物的制劑工藝、貯存期限等與藥物應用密切相關的方面。
一般說來，在藥物應用中，尤其是以固體制劑形式應用于藥物時，活性物質應當具有確定的物理形態和明確的理化性質。活性物質的物理形態和/或理化性質不一致，可導致固體制劑乃至液體制劑的制劑成型技術方面的困難，并且可致使制劑終產物由于性質不均勻而難以應用于臨床。由此可見，能否穩定提供具有確定理化性質的polydatin對于制備其制劑，尤其是固體制劑，具有重要的應用價值和理論意義。
發明內容
本發明的一個目的在于提供3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷的I型晶型，其具備制備固體藥物制劑所需要的性能。
本發明的另一個目的在于提供I晶型3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷的制備方法。
本發明的再一個目的在于提供含有I晶型3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷的藥物組合物。
根據本發明的一方面，I型晶型3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷，當用Cu輻射源進行X-射線粉末衍射(XRD)時，其XRD圖譜至少包含晶面d-間距為約5.27±0.2、5.05±0.2、4.49±0.2、4.16±0.2和3.84±0.2()的特征衍射峰，這些峰的相對強度(I/I0)均約大于或等于40％。更進一步地，本發明的I晶型3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷包含晶面d-間距為約16.7±0.2、8.35±0.2、7.03±0.2、6.35±0.2、5.27±0.2、5.05±0.2、4.80±0.2、4.49±0.2、4.16±0.2、4.05±0.2、3.84±0.2、3.34±0.2、3.27±0.2、3.17±0.2、3.00±0.2和2.78±0.2()的特征性衍射峰，這些特征峰的相對強度(I/I0)均約大于或等于15％。
用于表征晶型的X-射線粉末衍射譜圖，采用RIGAKU X-射線衍射儀(D/Max-IIIA，Cu靶)測得。
本發明還采用差示掃描量熱(DSC)技術對I晶型3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷進行表征具有差示掃描量熱的吸熱最大值在約225℃至約228℃，該吸熱過程在DSC譜圖上表現在為一尖銳的吸熱峰；對于充分干燥的樣品，該吸熱峰為DSC譜圖上唯一顯著的吸熱峰，譜圖中沒有明顯放熱峰。
差示掃描量熱測定譜圖，采用Netzsch差示掃描量熱儀(DSC204)測得。
本發明通過XRD譜圖確認I晶型polydatin為結晶性產物，結合DSC譜圖可確認I晶型polydatin具有單一晶型。
根據本發明的另一方面，提供I晶型3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷的制備方法，將3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷采用無水甲醇或無水乙醇或無水丙酮的純溶劑或它們的混合溶液作為結晶溶劑，通過重結晶的方法制備得到本發明的3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷I型晶型。本發明所述純溶劑為無水純溶劑。研究顯示，含水結晶溶劑可不同程度地影響polydatin結晶產物的純度，并且可以出現多晶型結晶體和/或無定型粉末的混合體。
I晶型polydatin所具有的穩定的結晶形態以及明確的理化性能，使其適于制成片劑或其它固體制劑甚至液體制劑，使polydatin所期望具有的應用價值得到必要的保證。
在藥物應用領域，I晶型polydatin應用范圍與polydatin相一致。
根據本發明的再一方面，提供含有I晶型polydatin的藥物組合物，該組合物含有I晶型polydatin和任選的藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
上述藥物組合物可進一步按照常規制劑方法配制成可供給藥的形式，包括經口或胃腸外給藥形式。在可供給藥的形式中，應包含治療有效量的I晶型polydatin。所謂“治療有效量“是指在該劑量下，本發明的I晶型polydatin能夠改善或減輕疾病癥狀，或能夠抑制或阻斷疾病的發展。
可供給藥的組合物可以為片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、貼劑、凝膠劑或粉劑。優選的制劑形式為片劑和膠囊劑。這些可供給藥的組合物還可以根據需要制備成緩控釋制劑或靶向制劑。
口服給藥的劑型可以為片劑和膠囊劑，它們可以含有常規賦形劑如粘合劑像糖漿、糊精、淀粉漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣或甘氨酸；壓片潤滑劑如硬脂酸鎂；崩解劑如交聯羧甲基纖維素鈉、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、交聚維酮、羥乙酸淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素或微晶纖維素或藥學上可接受的潤濕劑如十二烷基硫酸鈉、水、乙醇等。并且也可用任何藥學上可接受的著色劑上色，以改善它們的外觀、和/或便于患者辨認產品及單位劑量水平。
根據經驗并考慮本領域的標準方法和參考文獻，本領域技術人員可以很容易地選擇上述各種載體和/或賦形劑并確定其用量。
本發明制備得到了I晶型3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷，其具有穩定的形態和確定的熔點，化學穩定性好，這種新形態的3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷具備了制備固體制劑所需要的性能，在制劑時可壓性好、易成型，使得在工業上制備藥物時原料成本大大降低，且貯存方便，生產操作更為簡便，質量更易控制。
附圖的簡要說明
圖1是實施例1樣品的XRD圖譜；圖2是實施例1樣品的DSC圖譜；圖3是實施例2樣品的XRD圖譜；圖4是實施例2樣品的DSC圖譜；圖5是實施例3樣品的XRD圖譜；圖6是實施例3樣品的DSC圖譜。
實施例樣品的測試條件XRD采用RIGAKU X-射線衍射儀D/Max-IIIA測定，Cu-Ka輻射，2θ＝2-60℃；DSC采用NETZSCH差示掃描量熱儀DSC204測定，測量范圍0-250℃。更為詳細的測試參數詳見實施例附圖所示。
具體實施例方式
I晶型3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷的制備實施例13，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷(polydatin)原料化合物可以采用中國專利申請03117246中描述的方法制備；溶劑甲醇經重蒸得精制甲醇。將150g任意晶型的polydatin，加入約1L精制甲醇溶劑中，溶解后過濾，濾液減壓濃縮(0.1Mpa，55℃)，濃縮物干燥至恒重(0.1Mpa，室溫)，得126g固體。收率84.0％。
其XRD譜圖如圖1所示，DSC譜圖如圖2所示。
實施例23，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷(polydatin)原料化合物可以采用中國專利申請03117246中描述的方法制備。將200g任意晶型的polydatin，加入約1.5L無水乙醇，溶解后過濾，濾液減壓濃縮(0.1Mpa，55℃)，濃縮物干燥至恒重(0.1Mpa，室溫)，得153g固體，收率76.5％。
其XRD譜圖如圖3所示，DSC譜圖如圖4所示。
實施例3溶劑丙酮加0.1％高錳酸鉀，搖勻，回流4小時至高錳酸鉀顏色不褪，以無水硫酸鈉干燥，重蒸，得精制丙酮溶劑。將50g任意晶型的polydatind，加入約1.5L精制丙酮溶劑中，溶解后過濾，濾液減壓濃縮(0.1Mpa，50℃)，濃縮物干燥至恒重(0.1Mpa，室溫)，得43g固體，收率86.0％。
其XRD譜圖如圖5所示，DSC譜圖如圖6所示。
實施例1、2、3的樣品XRD圖譜主要衍射峰值見表1。
表1實施例樣品(I晶型polydatin)XRD圖譜衍射峰值
固體藥物制劑的制備實施例4處方
制法上述處方成分按照常規制劑方法進行混合、直接壓片。
實施例5處方
制法I晶型polydatin(實施例2)與淀粉、乳糖、糊精按等量倍增法混合均勻，加入預先配好的HPMC溶液制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥約30分鐘，18目篩整粒，加入微粉硅膠，混合均勻，裝2#膠囊即可。
以上對本發明較佳實施方式的描述并不限制本發明，本領域技術人員可以根據本發明作出各種改變或變形，只要不脫離本發明的精神，均應屬于本發明所附權利要求的范圍。
權利要求
1.I晶型3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷，當用Cu輻射源進行粉末X-射線衍射時，其衍射圖譜至少包含晶面d-間距為5.27±0.2、5.05±0.2、4.49±0.2、4.16±0.2和3.84±0.2()的特征衍射峰。
2.權利要求1所述的I晶型3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷，其特征在于當用Cu輻射源進行粉末X-射線衍射時，其衍射圖譜包含晶面d-間距為16.7±0.2、8.35±0.2、7.03±0.2、6.35±0.2、5.27±0.2、5.05±0.2、4.80±0.2、4.49±0.2、4.16±0.2、4.05±0.2、3.84±0.2、3.34±0.2、3.27±0.2、3.17±0.2、3.00±0.2和2.78±0.2()的特征衍射峰。
3.權利要求1所述的I晶型3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷，其特征在于具有差示掃描量熱的吸熱最大值在225～228℃。
4.制備權利要求1所述的I晶型3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷的方法，包括下述步驟以無水甲醇、無水乙醇或無水丙酮或其混合溶液為結晶溶劑，將3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷重結晶制備3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷的I晶型。
5.一種藥物組合物，含有權利要求1所述的I晶型3，4’，5-三羥基-3-β-D-葡萄糖苷以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
6.權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為固體制劑。
全文摘要
本發明涉及化合物3，4’，5－三羥基－3－β－D－葡萄糖苷的新晶型及其制備方法及含有I晶型3，4’，5－三羥基－3－β－D－葡萄糖苷的藥物組合物。本發明的I晶型3，4’，5－三羥基－3－β－D－葡萄糖苷具有穩定的形態和確定的熔點，化學穩定性好，這種新形態的3，4’，5－三羥基－3－β－D－葡萄糖苷具備了制備固體制劑所需要的性能，在制劑時可壓性好、易成型，使得在工業上制備藥物時原料成本大大降低，且貯存方便，生產操作更為簡便，質量更易控制。
文檔編號A61K31/7028GK1775793SQ20051013050
公開日2006年5月24日 申請日期2005年12月13日 優先權日2005年12月13日
發明者康暉, 趙金華, 姚光輝, 曾偉珍, 殷米來, 李勇, 王存芳, 張麗娟, 朱丹, 陳紅, 黃傳貴, 滿羽, 李靖, 馮漢林, 于琳 申請人:深圳海王藥業有限公司