專利名稱：皮膚麻醉劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有通式1(如下所示)的新型化學實體，含有所述化學實體的組合物以及使用該化學實體預防和治療疼痛的方法。
(式1)其中n為1，2或3，A代表一個芳香族取代基，如苯基或有取代的苯基，Z代表二個氫原子或者一個氧原子，(CH2)n基團有直鏈的或支鏈的，B代表氫原子、含1到3個碳原子的烷氧基或如下式所示的一種基團， 其中R1和R2可以獨立地選自甲氧基、乙氧基、含1-3個碳原子的低級烷基或羥烷基，D代表如下式所示的一種基團， 其中R3代表氫、含1-3個碳原子的低級烷基或羥烷基，R4代表含1-3個碳原子的低級烷基或羥烷基或含2-3個碳原子的低級烯基或炔基，其中R1和R2可以相同也可以不同，并且還可以與鄰近的氮原子一起形成一個含氮雜環，它可以是N-哌啶環、N-吡咯烷環、N-嗎啉環和N-哌嗪環。D也可以代表哌啶基，其中氮取代基選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、羥乙基、羥丙基或羥丁基，并且哌啶核在2-，3-或4-位連接。
本發明的化合物具有藥理學特性，使所述化合物可用于預防和治療疼痛。這些化合物也能用于治療以下情況，包括驚厥、呃逆和心律不齊，還可用于抑制體內鈉和鉀離子跨細胞膜流動。
可以有多種方式用本發明的化合物預防和治療疼痛，如將含有所述化學實體的組合物涂到皮膚上，或將含有所述化學實體的組合物涂到粘膜上，或注射所述化學實體的溶液使其滲入生物組織或將所述化學實體的溶液注射到神經的解剖學旁側位置，從而使所述化學實體進入生物組織，導致皮膚麻醉、表面麻醉、浸潤麻醉或神經阻滯。
本發明也涉及含有至少一種所述化學實體的組合物，以及本發明化學實體與多種其它化學實體和多種滲透促進裝置的結合。
背景技術：
膜穩定劑如利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因和丁哌卡因都表現出具有局部麻醉作用，并廣泛用于浸潤麻醉和誘導神經阻滯。這些化合物用作皮膚麻醉劑卻受到限制，因為它們必須給以高濃度，這使組織刺激和組織損傷的風險增加。其它化合物，如丁卡因更適用于皮膚麻醉，因為它們可以更好地滲入組織。但丁卡因及類似藥物是酯類物質，已知它們能導致組織刺激，同時由于人體所有組織都會有酯酶所以它們在體內不穩定。
本發明的目的是獲得一類化合物，它們是有效的膜穩定劑，具有更長的局部麻醉、表面麻醉和皮膚麻醉作用，而且具有很好的滲透性，除粘膜組織(包括直腸組織)外還能滲透到眼組織，皮膚外用后也能滲入人體皮膚。因此，當用于局部麻醉、表面麻醉和皮膚麻醉時，本發明的化合物將確保起效時間短且持效時間長。
此外本發明的另一個目的是提供一種局部、表面和皮膚麻醉方法，這種方法安全、有效，且副作用最小。
膜穩定劑用作局部麻醉或表面麻醉藥的作用機理，是使神經中的離子通道失活，從而抑制神經元沖動的傳導。為了達到這一目的，膜穩定化合物需要克服局部的滲透障礙并以足夠達到治療目的的濃度到達神經結構。本發明的化合物具有有效克服這種組織滲透障礙的能力。
本文中表面麻醉是指粘膜的局部麻醉，如眼、耳、嘴、鼻、直腸區和泌尿生殖道的局部麻醉，本文中皮膚麻醉是指皮膚的局部麻醉，本文中浸潤麻醉和傳入傳出神經的神經阻滯被稱為局部麻醉。
發明概述本發明涉及如上所述的新型神經膜穩定化合物，還涉及使用含有至少一種此化學實體的組合物而導致局部、表面或皮膚麻醉的方法，這種化學實體具有很好的滲透性能，使之可以在很短時間內到達神經末梢或神經的作用位點并仍能保持足夠的濃度以阻斷神經沖動的產生或傳導。已經發現含有至少一種本發明化合物的組合物特別適用于眼和皮膚麻醉以及其它形式的局部麻醉，例如浸潤麻醉和神經阻滯。本發明的化合物適用于預防與注射針插入、外科操作相關的疼痛，治療與上述醫學操作、昆蟲咬傷、陽光灼傷相關的疼痛，以及治療帶狀皰疹和泌尿生殖痛，包括痔瘡。
由此，本發明提供了用表面、皮膚和局部麻醉組合物使人和動物麻醉的有效方法，同時還能減少不希望的副作用，例如局部燒傷和瘙癢，尤其是可導致壞死的組織毒性。
發明詳述本發明的目的是獲得具有表面、皮膚和局部麻醉作用的化合物，它可以由注射方式或者由表面或皮膚涂敷來給藥，還具有起效時間短和持效時間長的特點。
現已發現以下結構的化合物具有此種性質。
本發明的化合物是具有通式1的化合物， (式1)其中n為1，2或3，A代表一個芳香族取代基，如苯基或有取代的苯基，Z代表二個氫原子或者一個氧原子，(CH2)n基團有直鏈的或支鏈的，B代表氫原子、含1到3個碳原子的烷氧基或如下式所示的一種基團， 其中R1和R2可以獨立地選自甲氧基、乙氧基、含1-3個碳原子的低級烷基或羥烷基，同時R1也可以是氫，A是2-吡啶基、未取代的苯基或在鄰、間和/或對位被至少一個取代基取代的苯基，D代表如下式所示的一種基團， 其中R3代表氫、含1-3個碳原子的低級烷基或羥烷基，R4代表含1-3個碳原子的低級烷基或羥烷基或含有2-3個碳原子的低級烯基或炔基，其中R3和R4可以相同也可以不同，也可以與鄰近的氮原子一起形成一個含氮雜環，它可以是N-哌啶環、N-吡咯烷環、N-嗎啉環和N-哌嗪環。D也可以代表哌啶基，其中氮取代基E選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、羥乙基、羥丙基或羥丁基，并且哌啶核可在2-，3-或4-位連接。
(式2)
上面式2的化合物可以通過以下方法制備a)將式3的化合物 (式3)與式4的化合物 (式4)反應以生成式5的化合物，其中除R不能是氫外，R和n的意義如上所述，X是鹵族元素(Cl，Br或I)或者是活化的酯化羥基；和b)氫化式2的化合物，其中E是可通過還原反應除去的殘基，n意義同上，生成式5的化合物，其中E不是氫；c)水解式5的化合物，其中E是可通過水解反應除去的殘基，n意義同上，以得到式5的化合物，其中R是氫。
(式5)在強堿如氨基鈉或氫化鈉存在下，反應在惰性有機溶劑如苯或甲苯中進行。
在上述方法a)中，X可以是鹵族元素(Cl，Br或I)或者是被強有機酸如三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氨乙酸、苯磺酸、4-溴苯磺酸或4-甲基苯磺酸酯化的活化羥基。
在上述方法c)中，可水解除去的殘基可以是，如酰基，當其存在時，它是功能多變的羧基，如氧代羰基或烷氧羰基如叔丁氧羰基或乙氧羰基；芳烷氧羰基如苯代低級烷氧羰基，如苯甲氧甲酰基；鹵代羰基如氯代羰基；芳磺酰基如甲苯磺酰基或溴苯磺酰基；鹵代如氟代低級烷酰基如甲酰、乙酰或三氟乙酰基；苯甲基、氰基或甲硅烷基如三甲基硅烷基。
水解按已知方法進行，如在水解劑存在下，如酸性劑如稀無機酸如硫酸或氫鹵酸的存在下，或者堿性劑如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉的存在下進行。氧羰基、芳磺酰基和氰基可以通過酸性劑如氫鹵酸(優選氫溴酸)以一種適當的方法將其解離。優選用稀氫溴酸解離，可能的話可混合一些乙酸。根據v.Braun的“溴化氰法”，氰基優選通過氫溴酸在較高溫度下，如沸騰的氫溴酸中使其解離。此外，叔丁氧羰基可以在無水條件下用適當的酸如三氟乙酸處理使其解離。
在上述方法b)中可還原除去的殘基是，如α-芳烷基如苯甲基，或α-芳烷氧羰基如苯甲氧羰基，可按已知的方法通過氫解尤其是催化氫化使其解離，如在氫化催化劑如雷尼鎳或活性炭鈀存在下由氫還原完成。其它可還原除去的殘基是2-鹵代烷氧羰基如2，2，2-三氯乙氧羰基或2-碘乙氧或2，2，2-三溴乙氧羰基，這些基團可由已知方法解離，優選通過金屬還原法(所謂初生態氫)。初生態氫可以由金屬或合金如汞齊作用于給氫化合物如羧酸、醇或水而獲得，尤其是鋅或鋅合金與乙酸的反應。2-鹵代烷氧羰基同樣可以用鉻或者二價鉻化合物如氯化鉻或乙酸鉻使之解離。
可還原除去的殘基也可以是芳磺酰基如甲苯磺酰基，它可以用已知方法通過使用初生態氫來還原解離，如在液體氨中用堿金屬如鋰或鈉的方法，以及適當的方法從氮原子上解離。當用還原法除去殘基時，必須注意避免分子中其它可還原基團被還原。
哌啶核中的氮原子也可被殘基取代，這個殘基可由氨解、熱解和發酵的方法去除，以形成式1的化合物，其中R是氫。
可氨解解離的殘基尤其是鹵代羰基，如氯代羰基。氨解可以按常規方法，優選在較高溫度下進行，如使用含有至少一個與氮原子結合的氫原子的胺，如單-或二-低級烷胺，如甲胺或二甲胺，或尤其是氨來進行。也可用產氨的試劑如六次甲基四胺來代替氨。
可熱解解離的殘基，尤其是可從氨原子上解離的殘基是氨甲酰基，在某些實例中它被取代，優選未取代的氨甲酰基。適當的取代基是低級烷基或芳代低級烷基，如甲基或苯甲基，或芳基如苯基。熱解可按常規方法進行，其中必須注意避免其它熱敏感基團的熱解。
可發酵解離的殘基，尤其是可從氮原子上解離的殘基是氨甲酰基，在某些實例中被取代，但優選未取代的氨甲酰基。適當的取代基是低級烷基或芳代低級烷基，如甲基或苯甲基，或芳基如苯基。發酵可按常規方法進行，如在約20℃或稍高的溫度下，用脲酶或大豆抽提物來進行。
本發明中的含哌啶化合物是具有通式2的化合物，其中E選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、羥乙基、羥丙基或羥丁基，且A，B，Z和n意義如前所述。起始物和式6的化合物已經制備。
(式6)合成路線的實施例實施例1起始物(SM)的合成
1-苯甲基-2-氯甲基哌啶的合成 哌啶甲醇(24.5g，0.21mol)、芐基溴(27.5ml，0.23mol)、碳酸鉀(58g，0.42mol)與250ml乙腈混合后室溫攪拌過夜。真空濃縮后，殘留物用水處理，然后用乙酸乙酯抽提。有機層用硫酸鈉干燥，過濾后蒸發濾液，殘留的油狀物在高真空下抽干(43g乙醇)。室溫下將16ml亞硫酰氯逐滴加入含有上述乙醇(43g)的氯仿(70ml)溶液中。回流攪拌3小時，溶液冷卻后真空濃縮，殘留物用水處理后，再用二氯甲烷抽提。有機層用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥過夜。蒸發濾液，殘留物過硅膠柱純化。用1∶9的乙酸乙酯和石油醚混合液洗脫得到油狀1-苯甲基-2-氯甲基哌啶(44g)。
實施例22-[(N-苯基-N-2-茚滿基)氨甲基]哌啶鹽酸鹽(TAC28) N-苯基-2-氨基茚滿，即SM(13.2g，67mmol)溶于220ml無水甲苯中，室溫下將氨基鈉(4.5g，115mmol)邊攪拌邊加入上述溶液中。3小時后，加入1-苯甲基-2-氨甲基哌啶(15g，63mmol)，并回流攪拌混合物，20小時后將混合物倒入水中并用乙醚抽提。醚層用水和鹽水洗滌后加入硫酸鈉干燥。溶劑蒸發后，殘留物過硅膠柱，用1∶9的乙酸乙酯和石油醚混合液洗脫純化。分離得到游離堿(21g，79％)形式的油狀產物。
將游離堿19g溶于300ml乙醇中，用鹽酸的甲醇溶液酸化到pH為4.0。在室溫下用Pd/C(10％，0.5g)作為催化劑在50psi下氫化此混合物。混合物過濾濃縮后，殘留物用乙腈結晶，得到10.2g(56％)TAC28鹽酸鹽。
實施例31-丁基-2-[(N-苯基-N-2-茚滿基)氨甲基]哌啶鹽酸鹽(TAC 50) 正丁基碘(9.2g，50mmol)加入含SM(5.8g，50mmol)和碳酸鉀(7.0g)的200ml乙腈溶液中。室溫攪拌過夜后，混合物真空濃縮，殘留物用水處理，并用乙酸乙酯(1∶1)抽提并洗脫得到油狀的1-丁基-3-哌啶甲醇(7.3g，85％)。
將該中間產物(7.3g，42mmol)溶于20ml氯仿中，然后將亞硫酰氯(3.2ml，42mmol)逐滴邊攪拌邊加入其中。回流攪拌3小時后，溶液冷卻并真空濃縮，殘留物用碳酸氫鈉水溶液處理后，二氯甲烷抽提。有機層用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，殘留物過硅膠柱純化，得到1-丁基-2-(氯甲基)哌啶3.8g(48％)。
如上述方法b中所述，將此中間產物(3.8g，20mmol)與SM(4.4g，22mmol)和氨基鈉(1.5g，38mmol)在70ml甲苯中反應得到4.6g的游離堿1-丁基-2-[(N-苯基-N-2-茚滿基)氨甲基]哌啶。將其轉換成鹽酸鹽(5.1g)。
實施例41-甲基-2-[(N-苯基-N-2-茚滿基)氨甲基]哌啶鹽酸鹽(TAC 29) 如實施例3中所述，用含7.6ml亞硫酰氯的40ml氯仿處理1-甲基-2-哌啶甲醇(12.9g，0.1mol)，得到1-甲基-2-(氯甲基)哌啶(5.0g，34％)。
如實施例3中所述，將此中間產物(5.0g，34mmol)與SM(7.8g，37mmol)和氨基鈉(2.5g，62mmol)在120ml甲苯反應，得到9.9g(91％)的游離堿1-甲基-2-[(N-苯基-N-2-茚滿基)氨甲基]哌啶。在二氧雜環已烷中用鹽酸處理后得到11.0g無色的鹽酸鹽晶體。
實施例51-(2-羥乙基)-2-[(N-苯基-N-茚滿基)氨甲基]哌啶鹽酸鹽(TAC31) 將2-溴乙醇(2.8g，22.5mmol)加入到含有TAC 28(5.1g，15mmol)、碘化鈉(1g，6mmol)和碳酸鉀(15g)的100ml乙腈溶液中，室溫攪拌3天后，將混合物真空濃縮，殘留物用水處理，然后用乙酸乙酯抽提，殘留物過硅膠柱純化，用9∶1∶0.3的乙酸乙酯、甲醇和三乙胺混合液洗脫得到油狀游離堿產物(4.9g，93％)。在二氧雜環己烷中用鹽酸處理后得到無色的鹽酸鹽晶體TAC31 5.4g。
實施例6起始物1-苯甲基-2-(2-氯乙基)哌啶 2-羥乙基哌啶(25.8g，0.2mol)，芐基溴(26.2ml)和碳酸鉀(55.3g)與250ml乙腈混合，如上所述進行反應，得到1-苯甲基-2-羥乙基哌啶(43.8g，100％)。
該中間體在150ml氯仿中用亞硫酰氯(15.3ml，0.2mol)按實施例2所述進行處理后得油狀的1-苯甲基-2-(2-氯乙基)哌啶(36.7g，75％)。
實施例72-[2-(N-苯基-N-2-茚滿基)氨乙基]哌啶鹽酸鹽(TAC 34) 在500ml甲苯中，1-苯甲基-2-(2-氯乙基)哌啶(36.7g，0.15mol)、SM(34.3g，0.16mmol)和氨基鈉(11g，0.28mol)，如實施例3中所述進行反應得到27g(44％)游離堿2-[2-(N-苯基-N-2-茚滿基)氨乙基]哌啶，按上面實施例中所述的方法將游離堿氫化后得到鹽酸鹽TAC 34(19.5g，55％)。
實施例81-丁基-2-[(N-苯基-N-2-茚滿基)氨乙基]哌啶鹽酸鹽(TAC 51) 2-羥乙基哌啶(15g，0.12mol)，正丁基碘(23.5g，0.13mol)和碳酸鉀(32.1g，0.23mol)在250ml乙腈中如實施例3中所述進行反應，得到1-丁基-2-羥乙基哌啶(16.2g，75％)。
在250ml氯仿中該中間體與6.7ml亞硫酰氯按實施例3中所述進行反應，得到1-丁基-2-(2-氯乙基)哌啶(11.9g，68％)。
1-丁基-2-(2-氯乙基)哌啶(10.7g，53mmol)、SM(12.1g，58mmol)和氨基鈉(3.8g，96mmol)在250ml甲苯中如上述2c所述反應，得到游離堿1-丁基-2-[(N-苯基-N-2-茚滿基)氨乙基]哌啶，在二氧雜環己烷中用鹽酸如上述2c所述處理游離堿后，得到無色的鹽酸鹽晶體TAC 51(7.6g，35％)。
實施例91-(2-羥乙基)-2-[2-(N-苯基-N-2-茚滿基)氨乙基]哌啶鹽酸鹽(TAC 40) TAC34(10g，28mmol)、2-溴乙醇(3.9g)、碘化鈉(1.7g)和碳酸鉀(11.6g)在200ml乙腈中如實施例3中所述進行反應，得到4.0g(40％)游離堿1-(2-羥乙基)-2-[2-(N-苯基-N-2-茚滿基)氨乙基]哌啶，游離堿在二氧雜環己烷中用鹽酸處理后，得到4.2g無色的鹽酸鹽晶體TAC 40。
因此，本發明的含哌啶化合物可根據以下方法合成a)將式7的化合物 (式7)和式8的化合物反應 (式8)以生成式1的化合物，其中除R不能是氫外，R和n意義同上，X是鹵族元素或者是活化的酯化羥基；和b)氫化式9的化合物 (式9)其中R1是可還原除去的殘基，n意義同上，以生成R是氫的上式1的化合物；和c)水解式10的化合物生成R為氫的式1的化合物，其中R2是可水解除去的殘基，n意義同上。
(式10)反應在強堿如氨基鈉或氫化鈉存在下于惰性有機溶劑如苯或甲苯中進行。
在上述方法a)中，X可以是鹵族元素(Cl，Br或I)或者是被強有機酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、4-溴苯磺酸或4-甲基苯磺酸酯化的活化羥基。
在上述方法c)中，可水解除去的殘基可以是，如酰基，當其存在時，它是一個功能多變的羰基，如氧代羰基或烷氧羰基如叔丁氧羰基或乙氧羰基；芳烷氧羰基如苯代低級烷氧羰基如苯甲氧甲酰基；鹵代羰基如氯代羰基；芳磺酰基如甲苯磺酰基或溴苯磺酰基；鹵代如氟代低級烷酰基如甲酰、乙酰或三氟乙酰基；或苯甲基、氰基或甲硅烷基如三甲基硅烷基。
水解按已知方法進行，如在水解劑存在下，如酸性劑如稀無機酸如硫酸或氫鹵酸的存在下，或者堿性劑如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉的存在下進行。氧羰基、芳磺酰基和氰基可以通過酸性劑如氫鹵酸(優選氫溴酸)以一種適當的方法將其解離。優選用稀氫溴酸解離，可能的話可混合一些乙酸。根據v.Braun的“溴化氰法”，氰基優選通過氫溴酸在較高溫度下，如沸騰的氫溴酸中使其解離。此外，叔丁氧羰基可以在無水條件下用適當的酸如三氟乙酸處理使其解離。
在上述方法b)中可還原除去的殘基是，如α-芳香烷基如苯甲基，或α-芳烷氧羰基如苯甲氧羰基，可按已知的方法通過氫解尤其是催化氫化使其解離，如在氫化催化劑如雷尼鎳或活性炭鈀存在下由氫還原完成。其它可還原除去的殘基是2-鹵代烷氧羰基如2，2，2-三氯乙氧羰基或2-碘乙氧或2，2，2-三溴乙氧羰基，這些基團可由已知方法解離，優選通過金屬還原法(所謂初生態氫)。初生態氫可以由金屬或合金如汞齊作用于給氫化合物如羧酸、醇或水而獲得，尤其是鋅或鋅合金與乙酸的反應。2-鹵代烷氧羰基同樣可以用鉻或者二價鉻化合物如氯化鉻或乙酸鉻使之解離。
可還原除去的殘基也可以是芳磺酰基如甲苯磺酰基，它可以用已知方法通過使用初生態氫來還原解離，如在液體氨中用堿金屬如鋰或鈉的方法，以及適當地方法從氮原子上解離。當用還原法除去殘基時，必須注意避免分子中其它可還原基團被還原。
哌啶核中的氮原子也可被殘基取代，這個殘基可由氨解、熱解和發酵的方法去除，以形成式1的化合物，其中R是氫。
可氨解解離的殘基尤其是鹵代羰基，如氯代羰基。氨解可以按常規方法優選在較高溫度下進行，如使用含有至少一個與氮原子結合的氫原子的胺，如單-或二-低級烷胺，如甲胺或二甲胺，或尤其是氨來進行。也可用產氨的試劑如六次甲基四胺來代替氨。
可熱解解離的殘基，尤其是可從氮原子上解離的殘基，是氨甲酰基，在某些實例中它被取代，優選來取代的氨甲酰基。適當的取代基是低級烷基或芳代低級烷基，如甲基或苯甲基，或芳基如苯基。熱解可按常規方法進行，其中必須注意避免其它熱敏感基團的熱解。
可發酵解離的殘基，尤其是可從氮原子上解離的殘基是氨甲酰基，在某些實例中被取代，但優選未取代的氨甲酰基。適當的取代基是低級烷基或芳代低級烷基，如甲基或苯甲基，或芳基如苯基。發酵可按常規方法進行，如在約20℃或稍高的溫度下，用脲酶或大豆抽提物來進行。
根據合成條件和起始物，獲得的最終產物可以是游離堿也可以是加酸鹽，二者都包括在本發明范圍內。同樣也能獲得半個、一個、一個半或多個水的水合物以及堿性、中性或混合鹽。此新型化合物的加酸鹽可以按已知方式用堿性試劑如堿或用離子交換法轉化成游離堿，而另一方面游離堿也可以通過使用有機或無機酸生成鹽。制備加酸鹽時優選使用生成治療可接受鹽的酸，這類酸包括氫鹵酸、硫酸、磷酸、硝酸和高氯酸；脂肪酸、脂環酸、芳香酸、雜環羧酸或磺酸，如乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、對氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、對羥基苯甲酸、水楊酸或對氨基水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、乙烯基磺酸、鹵代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或對氨基苯磺酸；甲硫氨酸、色氨酸、賴氨酸或精氨酸。
該新型化合物的這些鹽和其它鹽如苦味酸鹽可以用作游離堿的純化劑。這些堿的鹽可從溶液中生成和分離，然后從新的鹽溶液中以更純的狀態回收游離堿。由于游離堿形式的該新型化合物與鹽之間的這種關系，可以理解相應的鹽也包括在本發明的范圍內。
起始物是已知的，或者如果它們是新的，可以通過前述已知方法獲得。
臨床上本發明的化合物以藥物制劑的形式通過注射、透皮、局部或表皮來給藥，其中含有至少一種以游離堿或以合乎制藥要求的無毒加酸鹽形式的本發明的化合物，如鹽酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、氨基磺酸鹽，并輔以合乎制藥要求的載體。通常活性化合物占制劑重量的0.05-10％，其中用于眼時為制劑重量的0.05-2.5％，用于皮膚麻醉時為制劑重量的0.5-10％，用于眼部以外(如口、鼻、直腸、尿道、陰道等)的表面麻醉時為制劑重量的0.5-5％，用于注射時為0.25-3％，輸液(如硬膜外麻醉、脊椎麻醉或區域麻醉)時用0.1-3％。無論如何，用藥量取決于個體差異，并基于藥物的藥效、用藥途徑，并至少部分地考慮個體的大小、癥狀的輕重程度和想要的結果。一般來說，本發明化合物的用量應足以消除不利條件。每天實際的給藥劑量(濃度和體積)和次數將取決于藥物的藥物動力學特點和給藥方式，如眼睛的局部外用。
在本方法中，本發明的化合物可以局部地用于眼睛，如以溶液、懸浮液或藥膏的形式。可用于本發明的適合于眼睛的載體包括，例如水溶液如鹽水、油性溶液或藥膏，其中含有適合于眼睛的防腐劑、表面活性劑、緩沖液和試劑如提高粘度的聚合物。這些組合物中也可含有穩定劑、抗菌劑、緩沖劑，并可以制成適用于眼部給藥的不同劑量單位。也可使用可溶或不溶的插入藥物。
用于注射或輸液的溶液可以制備成水溶的、合乎制藥要求的活性化合物鹽的水溶液，優選濃度為0.1-3.0％。溶液中也可含有穩定劑、抗菌劑、緩沖劑，并可制成不同劑量單位的安瓿或瓶。
直腸的給藥形式可以制成藥膏或藥栓，其中活性物質混合在中性脂肪基質中，或者制成直腸明膠膠囊，其中的活性物質混合在如植物油或石蠟油中。含有至少一種本發明化合物的藥膏、藥檢或乳膏可用于治療痔瘡；結合血管收縮劑的作用，具有表面麻醉作用的本發明的化合物對治療痔瘡有效。
皮膚麻醉的給藥形式可以制成，如溶液、藥膏或乳膏。皮膚用組合物中也可含有乳化劑(如聚氧乙烯脂肪酸酯)、增稠劑(如羧基聚亞甲基)、pH值調節劑(如NaOH)、防腐劑、滲透促進劑(如十二烷基聚乙氧基醚、DMSO、DMAC等)。皮膚用組合物可以含有一種或多種活性化合物，且這些化合物可制成堿或鹽以便滲透表皮。該組合物可封閉涂敷在皮膚上，或作為表皮傳遞體系(″片塊″等)的組分涂于皮膚上。
在本發明的方法中，本發明化合物可以與一種或多種其它化合物一起使用，如注射液可含有血管收縮劑(如腎上腺素和血管加壓素)；輸液或區域麻醉液可含有葡萄糖或右旋糖；泌尿生殖道粘膜用軟膏可含有增稠劑(如羥丙基甲基纖維素)；表面或皮膚用制劑可含有滲透促進劑(如十二烷基聚乙氧基醚、DMSO、DMAC等)；口和咽表面麻醉用噴劑可含有糖精和乙醇；用于可接觸到的粘膜的軟膏可含有潤滑劑。本發明的化合物還能與其它膜穩定劑(局部麻醉藥)一起使用，如形成低共熔混合物。
生物學測試A.表面麻醉活性0.25ml待測溶液滴到清醒兔子(雄性或雌性，體重2-4Kg)的結膜囊，眼瞼閉合約20秒。加待測溶液前檢查角膜反射，其后每5分鐘一次。用有高莖彈性的剛毛接觸角膜6下，以測試角膜反射。從動物對6次剛毛接觸都沒有反應的時間點到動物再次對6次接觸中的三次有反應的時間點所持續的時間，計為麻醉持續時間。為確證表面麻醉作用的可逆性，測試一直持續到動物對剛毛的6次接觸都有反應后至少15分鐘才結束。
B.皮膚麻醉活性。
在每次實驗前約18-24小時，用市售脫毛器將雄性豚鼠背部皮膚上的毛剃掉。用“針刺法”檢測皮膚用藥后每種待測劑的麻醉作用，參照Aberg(Acta Pharmacol Toxicol，1972，31.273-286)。在用藥前和用藥后的不同間隔，用預設最大負荷為10克的點狀金屬“測痛計”測試皮膚區域是否存在對6次標準皮膚探試產生反應的皮膚顫搐。不產生皮膚顫搐反應的平均探試次數定義為″麻醉值″。在本測試系統中，6次刺激6次反應代表“無麻醉活性”，6次刺激全無反應代表“最大麻醉活性”。在皮膚麻醉實驗中，在每只動物的背部中央1平方英寸的單一皮膚區域標上記號，然后將16層1平方英寸的紗布護墊覆蓋在上面，其中滴入0.45ml的10％待測試劑的含DMSO的水溶液。再在紗布護墊上覆蓋一張1.5平方英寸的Saran WrapTM，用膠帶將其固定到周圍皮膚上。最后用彈性繃帶纏繞動物軀干以覆蓋整個區域。預設處理完后，除去覆蓋物，按上述方法評價皮膚是否麻醉。本測試以十分鐘為時間間隔來測量皮膚麻醉活性的起效時間和持續時間，并與參照化合物和載體作比較。當用于皮膚麻醉測試時，所有待測化合物都以堿形式存在并溶于DMSO/水中。
C.局部(浸潤)麻醉活性在每次實驗前約18-24小時，用市售脫毛器將雄性豚鼠背部皮膚上的毛剃掉。用“針刺法”檢測皮下注射后每種待測劑的麻醉作用，參照Aberg(Acta Pharmacol Toxicol，1972，31.273-286)。在用藥前和用藥后的不同間隔，用預設最大負荷為20克的點狀金屬“測痛計”測試皮膚區域是否存在對6次標準皮膚探試產生為反應的皮膚顫搐。不產生皮膚顫搐反應的平均探試次數定義為″麻醉值″。在本測試系統中，6次刺激6次反應代表“無麻醉活性”，6次刺激全無反應代表“最大麻醉活性”。在皮下注射實驗中，用記號筆將豚鼠的背部分成四個部分，并注射0.1ml的0.25％，0.5％和1.0％待測試劑的生理鹽水溶液、載體(生理鹽水)和至少一種參照化合物，所有四個設定區域都注射一次。
用于浸潤麻醉測試時，所有待測試劑都是鹽形式(通常是鹽酸鹽)并溶于生理鹽水中。
D.小鼠的急性靜脈內毒性用于實驗的小鼠為NMRI系雄性小鼠，重20-22g。實驗前在實驗設施內有至少10天且在實驗室內有至少1小時的穩定期。所有動物在實驗前16小時除水外不進食，用藥后2小時可以隨便進食，通常在上午9:00用藥。用藥后每天觀察持續7天。
等效物僅通過常規實驗，本領域的一般技術人員能夠識別出、或能夠確認，此處描述的本發明特定實體的許多等效物。因而，式2中的哌啶結構可以用氮雜二環結構取代，且可以連接在鄰位、間位或對位。本發明的化合物也能用于其它適應癥，如預防或治療平滑肌痙攣、心律不齊和呃逆。使用單一異構體的優點是能夠避免另一種異構體引起的副作用，因此使用單一異構體可以完全或部分地避免神經系統的副作用，例如對呼吸系統和心血管系統的副作用，例如心肌收縮力減弱、變時作用減弱或傳導作用減弱。所有等效物都包括在以下權利要求書的范圍內。
權利要求
1.下式1所示的一種化合物 (式1)或其光學活性異構體，或其藥物可接受鹽，其中n為0、1、2或3，Z代表二個氫原子或者一個氧原子，(CH2)n基團為直鏈，B代表氫原子、含1到3個碳原子的烷氧基或如下式所示的一種基團， 其中R1和R2可以獨立地選自甲氧基、乙氧基、含1-3個碳原子的低級烷基或羥烷基，同時R1也可以是氫，A是2-吡啶基、未取代的苯基或在鄰、間和/或對位被至少一個取代基取代的苯基，E選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、羥乙基、羥丙基或羥丁基，且其中哌啶核連接在2-，3-或4-位上。
2.權利要求1所述的化合物，其中n為1、2或3。
3.權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(a)2-[(N-苯基-N-2-茚滿基)氨甲基]哌啶(TAC 28)或其藥物可接受的鹽；(b)1-丁基-2-[(N-苯基-N-2-茚滿基)氨甲基]哌啶(TAC 50)或其藥物可接受的鹽；(c)1-甲基-2-[(N-苯基-N-2-茚滿基)氨甲基]哌啶(TAC 29)或其藥物可接受的鹽；(d)1-(2-羥乙基)-2-[(N-苯基-N-2-茚滿基)氨甲基]哌啶(TAC 31)或其藥物可接受的鹽；(e)2-[(N-苯基-N-2-茚滿基)氨乙基]哌啶(TAC 34)或其藥物可接受的鹽；(f)1-丁基-2-[(N-苯基-N-2-茚滿基)氨乙基]哌啶(TAC 51)或其藥物可接受的鹽；(g)1-(2-羥乙基)-2-[(N-苯基-N-2-茚滿基)氨乙基]哌啶(TAC 40)或其藥物可接受的鹽。
4.權利要求1所述的化合物，其中n為0、1、2或3，Z為兩個氫；A是苯環，B是氫。
5.制備根據權利要求1的化合物的方法，其特征在于a)將式3的化合物 (式3)與式4的化合物 (式4)反應生成式1的化合物，其中除E不能是氫外，E的含義與權利要求1給出的含義相同，X是活化的酯化羥基；其中n是1、2或3；和b)氫化式1的化合物，其中E是可通過氫解除去的殘基，生成上述式1的化合物，其中E是氫；和c)水解式1的化合物，其中E是可通過水解反應除去的殘基，以得到式1的化合物，其中E是氫；以及將所得游離堿轉化成其鹽或將所得鹽轉化成其堿。
6.制備根據權利要求1的化合物的方法，其特征在于由式6起始物生成式1的化合物， (式6)其中除E不能是氫外，E的含義與權利要求1給出的含義相同；其中n是1、2或3；和a)氫化式1的化合物，其中E是可通過氫解除去的殘基，生成上述式1的化合物，其中E不是氫；和b)水解式1的化合物，其中E是可通過水解反應除去的殘基，以得到式1的化合物，其中E是氫；以及將所得游離堿轉化成其鹽或將所得鹽轉化成其堿。
7.根據權利要求5或6的方法，其中使用有機或無機酸轉化游離堿為其酸加成鹽，所述有機或無機酸選自氫鹵酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、脂肪酸、脂環酸、芳香酸、雜環酸、羧酸或磺酸和它們的任意組合。
8.一種引起局部麻醉的藥用組合物，其中作為活性試劑含有至少一種式5的化合物，其含量為能引起局部麻醉作用的有效用量， (式5)或此化合物的一種光學活性異構體和其藥物可接受的鹽或其堿，其中n為0、1、2或3，Z代表二個氫原子或者一個氧原子，(CH2)n基團為直鏈，B代表氫原子、含1到3個碳原子的烷氧基或式6的基團， 其中R3和R4可以獨立地選自甲氧基、乙氧基、含1-3個碳原子的低級烷基或羥烷基。同時R3也可以是氫，A是2-吡啶基、未取代的苯基或在鄰位、間位和/或對位被至少一個取代基取代的苯基，D代表式7的基團， (式7)其中R1代表氫、含1-3個碳原子的低級烷基或羥烷基，R2代表含1-3個碳原子的低級烷基或羥烷基或含有2-3個碳原子的低級烯基或炔基，其中R1和R2可以相同也可以不同，并且可以與鄰近的氮原子一起形成一個含氮雜環，該雜環選自哌啶子基、吡咯烷基、嗎啉基和哌嗪基的環，或哌啶基，其中氮取代基選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、羥乙基、羥丙基或羥丁基，且其中哌啶核連接在2-，3-或4-位上，以有效的醫用濃度與藥用載體一起使用。
9.權利要求8所述的化合物，其中n為0、1、2或3，Z為兩個氫；A是苯環，B是氫。
10.權利要求8所述的組合物，其中n為1、2或3。
11.權利要求8所述的組合物，其中所述化合物是權利要求3的化合物或其藥物可接受的鹽。
12.權利要求8所述的組合物，其中所述組合物適于局部給藥。
13.權利要求12所述的組合物，其中所述化合物包含約0.05-約10重量％的用于皮膚或局部麻醉的組合物。
14.權利要求8所述的組合物，其中所述化合物包含約0.25-約3重量％的用于注射麻醉的組合物。
15.權利要求14所述的組合物，其中所述組合物適于通過注射或浸潤給藥。
16.權利要求14所述的組合物，其中所述組合物可以局部地如以溶液、懸浮液、軟膏、乳劑、噴霧劑、補片、閉合敷料或栓劑的形式給藥。
17.權利要求8所述的組合物，其中所述組合物進一步包含額外的活性試劑。
18.權利要求17所述的組合物，其中所述額外的活性試劑是血管收縮劑。
19.一種化合物在制備用于致使哺乳動物，包括人在內，局部麻醉的組合物中的用途，其包括給予治療量的化合物或其藥物可接受的鹽，其具有下述通式5的化合物， (式5)或此化合物的一種光學活性異構體，其中n為0、1、2或3，Z代表二個氫原子或者一個氧原子，(CH2)n基團為直鏈，B代表氫原子、含1到3個碳原子的烷氧基或式6的基團， (式6)其中R3和R4可以獨立地選自甲氧基、乙氧基、含1-3個碳原子的低級烷基或羥烷基。同時R3也可以是氫，A是2-吡啶基、未取代的苯基或在鄰位、間位和/或對位被至少一個取代基取代的苯基，D代表式7的基團， (式7)其中R1代表氫、含1-3個碳原子的低級烷基或羥烷基，R2代表含1-3個碳原子的低級烷基或羥烷基或含有2-3個碳原子的低級烯基或炔基，其中R1和R2可以相同也可以不同，并且可以與鄰近的氮原子一起形成一個含氮雜環，該雜環選自哌啶子基、吡咯烷基、嗎啉基和哌嗪基的環，或哌啶基，其中氮取代基選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、羥乙基、羥丙基或羥丁基，且其中哌啶核連接在2-，3-或4-位上。
20.權利要求19的用途，其中n是1、2或3。
21.權利要求19的用途，其中所述化合物是權利要求3的化合物。
22.權利要求19的用途，其中所述組合物對于局部麻醉、浸潤麻醉和神經阻滯麻醉是有用的。
23.權利要求19的用途，其中所述組合物用于治療藥物和對外科介入、昆蟲咬傷、陽光灼傷、帶狀皰疹、泌尿系統疼痛、痔瘡、局部燒傷和瘙癢、可導致壞死的組織毒性以及其任意組合引起的疼痛。
全文摘要
本發明涉及新型氨基茚滿哌啶化合物，以及使用氨基茚滿化合物作為局部麻醉劑的方法，所述化合物以及含有所述化合物的組合物在用作哺乳動物(包括人)的皮膚和表面麻醉劑時，具有特別有價值的性能。
文檔編號A61K31/445GK1814589SQ20051012865
公開日2006年8月9日 申請日期2000年6月6日 優先權日1999年6月10日
發明者A·K·G·阿貝里, G·L·賴特, J·L·陳 申請人:布里奇藥品有限公司