專利名稱：一種治療皮膚病的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療皮膚病的藥物組合物，尤其涉及一種含有鹽酸萘替芬與選自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松和丙酸氯倍他索之一組分的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
鹽酸萘替芬(簡稱萘替芬，Naiffifine)為丙烯胺類抗真菌藥物，其特征是有較高的殺真菌治愈率和短期內較低的復發率，但在臨床上有些皮膚真菌病常與皮炎和濕疹等分不清，造成誤診，影響治療。
氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松和丙酸氯倍他索等，均為腎上腺皮質激素類藥，具有抗炎等作用，但無抑殺真菌作用，臨床使用副作用較大，如降低其含量(或減少藥劑用量)，副作用也明顯減少。
我們發現鹽酸萘替芬(簡稱萘替芬，Naiftifine)，加入一定量的選自氯氟舒松(哈西奈德，Halcincnide)、醋酸曲安奈德(簡稱曲安奈德，Triamcinoloni)、倍他米松(Betamethasone)、丙酸倍他米松(Beclometasone Dipropionate)、戊酸倍他米松(Beclometasone Valerate)和丙酸氯倍他索(Clobetasol Propionate)之一的組分后，對大多數試驗真菌有不同程度的增效作用，并且降低上述激素含量或減少藥劑用量后，對皮炎和濕疹等仍有較好的作用或療效更好。
發明內容
本發明的目的是提供一種治療皮膚病藥物復方鹽酸萘替芬組合物，尤其是提供一種含鹽酸萘替芬和選自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松或丙酸氯倍他索之一組分的藥物組合物，克服了上述單一組分不能更有效治療皮膚真菌感染、皮膚過敏、皮炎或濕疹等或真菌感染與皮膚過敏、皮炎和濕疹等同時患病的缺點，減輕了單獨大量使用激素治療皮炎和濕疹等較多較重的副作用。該組合物配制成各種臨床使用的外用制劑，療效顯著，無明顯副作用。
本發明的目的還在于提供上述藥物組合物的制備方法及其應用。
本發明是通過以下技術方案來實現的一種治療皮膚病的藥物組合物，該藥物組合物含有以下重量配比的成分0.3-3.0份鹽酸萘替芬和0.005-0.50份的選自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松、含丙酸倍他米松、戊酸倍他米松或丙酸氯倍他索之一組分。
優選含有0.5-2.0份鹽酸萘替芬和0.01-0.20份的選自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松或丙酸氯倍他索之一組分。
最優選含有1.0份鹽酸萘替芬和0.025份的選自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松或丙酸氯倍他索之一組分。
該藥物組合物可以包括藥物學上可用的輔料，如液體石蠟、凡士林、十六醇、十八醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油脂、卡波姆、甘油、丙二醇、三乙醇胺、吐溫80、聚乙二醇-400、司盤80、EDTA-2Na、乙醇和純化水等皮膚外用藥的常用輔料。
該藥物組合物可以制備任何一種藥劑學上所說的外用給藥劑型，尤其是指軟膏劑、乳膏劑、乳劑、霜劑、凝膠劑、溶液劑、酊劑、油劑、噴劑、洗劑、擦劑、涂劑或搽劑。
該藥物組合物還可以包括藥劑學上可用的殺菌抑菌防腐劑，如苯甲酸、醋酸氯己定、新霉素或環丙沙星，以提高保存時間或增加抗細菌的效果。
本發明還提供了上述藥物組合物的制備方法，該方法包括以下步驟按上述重量比例稱取鹽酸萘替芬和氯氟舒松或醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索之一，并加入輔料，還可加入殺菌抑菌防腐劑，再依常規皮膚用藥制備方法制備而成。
本發明有以下的效果和優點1)發明具有明顯的協同作用和增效作用，利用二種藥物組分各自的作用，進行組合后發現組合物藥物在抗真菌方面具有協同作用和增效作用，并保留了醋酸曲安奈德、倍他米松和氯氟舒松的抗炎等作用。
2)療效好，經過不同濃度配方抗菌作用的篩選，還發現鹽酸萘替芬與氯氟舒松或醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索之一重量比在1∶0.025左右的比例范圍，藥物組合物的抗真菌作用較強。以二種藥物上述比例為主成分，加輔料制成組合物乳膏，治療豚鼠皮膚感染須癬毛癬菌和犬小孢子菌療效好。
3)可用于研制新的復方外用局部用藥(如組合物乳膏劑、凝膠劑和溶液劑等)，治療皮膚真菌或濕疹或皮炎等同時感染真菌的皮膚病。臨床初步試驗上述組合物乳膏，治療數例這方面的病人，均獲得滿意的療效。特別是降低激素含量后，在濕疹或皮炎等方面，均有較滿意的療效，副作用也減少(詳見后面臨床病例報告)。
本發明藥物組合物的協同作用和增效作用的可以通過以下實驗室藥效學研究和臨床病例報告來說明。
一、實驗室藥效學研究1.本發明藥物組合物及其組分體外對幾種常見致病(代表菌)的抗菌作用比較，體外實驗篩選出有抑真菌作用的組合物各組分配比比例，證明本發明的藥物組合物對真菌的抑菌作用及其最小抑菌濃度(MIC)明顯較好。
1.1材料與方法1.1.1菌種真菌引自南京皮膚病研究所、北京醫科大學附屬一院皮膚科和空軍總醫院皮膚科。
1.1.2培養基真菌培養基為沙氏肉湯培養基，由1％蛋白胨和2％葡萄糖等組成，pH為6-6.5；細菌培養基為普通肉湯，pH為7。
1.1.3藥液培養基的制備按鹽酸萘替芬、醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松各種不同的比例配制。各配方先用1ml 95％乙醇溶解藥物，再加無菌蒸餾水至5ml；然后各吸取上述配液0.2ml，分別加到1.8ml的培養基中，搖勻后對倍稀釋出不同濃度的藥液培養基。實驗時，每管藥液培養基1ml中加入菌液0.02ml；1ml含毛癬菌105-106個或酵母樣真菌103-104個。搖勻后放于28℃溫箱內培養120-168小時，其中酵母樣真菌48小時，觀察結果。
1.1.4藥效判斷標準肉湯清亮同于藥物空白對照管，為有抑殺菌作用；肉湯明顯渾濁，或有菌膜生長，則為無抑殺菌作用。
1.2實驗結果1.2.1由鹽酸萘替芬與氯氟舒松或醋酸曲安奈德、倍他米松(含丙酸倍他米松和戊酸倍他米松)或丙酸氯倍他索之一不同比例配伍體外對4株常見真菌的抑菌試驗表明，鹽酸萘替芬與氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松(含丙酸倍他米松和戊酸倍他米松)或丙酸氯倍他索重量按(0.3～3.0)∶(0.005～0.50)配比的組合物最小抑菌濃度(MIC)較低，按(0.5～2.0)∶(0.01～0.20)配比的組合物作用較好，按1∶0.025配比的組合物最小抑菌濃度(MIC)低，抑菌作用強(見表1-4)。
表1 鹽酸萘替芬與氯氟舒松按不同濃度配伍后體外對幾種常見致病真菌(代表菌)的抑菌作用(測定最小抑菌濃度，mic)
注1.毛癬菌培養120-168小時，酵母樣真菌48小時觀察結果。
2.“---”藥物溶解度較差，無法觀察結果。
表2 鹽酸萘替芬與醋酸曲安奈德按不同濃度配伍后體外對幾種常見致病真菌(代表菌)的抑菌作用(測定最小抑菌濃度，mic)
注1.毛癬菌培養120-168小時，酵母樣真菌48小時觀察結果。
2.“---”藥物溶解度較差，無法觀察結果。
表3 鹽酸萘替芬與倍他米松按不同濃度配伍后體外對幾種常見致病真菌(代表菌)的抑菌作用(測定最小抑菌濃度，mic)
注1.毛癬菌培養120-168小時，酵母樣真菌48小時觀察結果。
2.“---”藥物溶解度較差，無法觀察結果。
表4 鹽酸萘替芬與丙酸氯倍他索按不同濃度配伍后體外對幾種常見致病真菌(代表菌)的抑菌作用(測定最小抑菌濃度，mic)
注1.毛癬菌培養120-168小時，酵母樣真菌48小時觀察結果。
2.“---”藥物溶解度較差，無法觀察結果。
2.組合物及其組分乳膏對豚鼠皮膚局部感染真菌療效比較，進一步證明組合物的抗菌作用增強2.1材料與方法組合物軟膏及其組分-鹽酸萘替芬和醋酸曲安奈德、倍他米松(含丙酸倍他米松和戊酸倍他米松)、氯氟舒松、丙酸氯倍他索乳膏均為本所藥化室配制，用0/W(油/水)劑型，賦形劑為液體石蠟、單硬脂酸甘油脂、白凡士林、甘油、司盤80、土溫80和純化水等配制。即用組合物乳膏、鹽酸萘替芬乳膏、氯氟舒松乳膏、醋酸曲安奈德乳膏、倍他米松(含丙酸倍他米松和戊酸倍他米松)乳膏、丙酸氯倍他索乳膏和賦形劑乳膏(無藥空白霜)分別進行試驗。
菌種選擇豚鼠二種最易感染的真菌菌株-須癬毛癬菌和犬小孢子菌感染，菌珠由空軍總醫院皮膚科提供。
豚鼠(Dunkin-Hartley品系)白色，雄雌各半，體重250g左右，由空軍總醫院實驗動物中心提供。動物房溫度27-32℃，相對濕度65-75％。選擇豚鼠的背面為感染區，每組10-15只分別用各種藥物治療。10只為空白霜對照，即觀察感染的自然消長。每只豚鼠背面剃毛約3×4cm2，按常規方法人工感染真菌，至第5天局部感染明顯形成，并經真菌鏡檢(后培養)證實后，才進行藥物治療，每感染處用藥量0.15g，1次/天，連續2周。每2天進行一次真菌鏡檢和皮損觀察。臨床療效評價標準為二級標準，1.治愈為皮損消退，鏡檢連續2次真菌陰性；2.無效為皮損未消退，鏡檢真菌陽性。
2.2實驗結果2.2.1組合物及其組分乳膏對豚鼠皮膚局部感染須癬毛癬菌的療效豚鼠皮膚局部感染須癬毛癬菌的豚鼠后，分別用組合物乳膏，即含1％鹽酸萘替芬和0.025％氯氟舒松乳膏或含1％鹽酸萘替芬和0.025％醋酸曲安奈德乳膏或含1％鹽酸萘替芬和0.025％倍他米松乳膏或含1％鹽酸萘替芬和0.025％丙酸氯倍他索乳膏，以及單組分藥，即1％萘鹽酸替芬乳膏、0.025％氯氟舒松乳膏、0.025％醋酸曲安奈德乳膏、0.025％倍他米松乳膏、0.025％丙酸氯倍他索乳膏平行對照治療，結果表明組合物乳膏組治療效果最好(見表5-8)。一周治愈率分別經統計學處理，組合物乳膏組與其組分藥乳膏組比較，差別顯著(P＜0.01)。
2.2.2組合物及其組分乳膏對豚鼠皮膚局部感染犬小孢子菌的療效豚鼠皮膚局部感染犬小孢子菌的豚鼠，也分別用組合物乳膏，即含1％鹽酸萘替芬和0.025％氯氟舒松乳膏或含1％鹽酸萘替芬和0.025％醋酸曲安奈德乳膏或含1％鹽酸萘替芬和0.025％倍他米松乳膏或含1％鹽酸萘替芬和0.025％丙酸氯倍他索乳膏，以及單組分藥，即1％萘鹽酸替芬乳膏、0.025％氯氟舒松乳膏、0.025％醋酸曲安奈德乳膏、0.025％倍他米松乳膏、0.025％氯氟舒松乳膏、0.025％丙酸氯倍他索乳膏平行對照治療，結果表明組合物乳膏組治療效果最好(見表9-12)。一周治愈率分別經統計學處理，組合物乳膏組與其組分藥乳膏組比較，差別顯著(P＜0.01)。
表5 鹽酸萘替芬和氯氟舒松組合物乳膏及其組分藥乳膏對豚鼠皮膚感染須癬毛癬菌的療效比較
注萘替芬和氯氟舒松乳膏為組合物乳膏，含1％鹽酸萘替芬和0.025％氯氟舒松。
表6 鹽酸萘替芬和醋酸曲安奈德組合物乳膏及其組分藥乳膏對豚鼠皮膚感染須癬毛癬菌的療效比較
注萘替芬和曲安奈德乳膏為組合物乳膏，含1％鹽酸萘替芬和0.025％醋酸曲安奈德。
表7 鹽酸萘替芬和倍他米松組合物乳膏及其組分藥乳膏對豚鼠皮膚感染須癬毛癬菌的療效比較
注萘替芬和倍他米松辱膏為組合物乳膏，含1％鹽酸萘替芬和0.025％倍他米松。
表8 鹽酸萘替芬和丙酸氯倍他索組合物乳膏及其組分藥乳膏對豚鼠皮膚感染須癬毛癬菌的療效比較
注萘替芬和丙酸氯倍他索乳膏為組合物乳膏，含1％鹽酸萘替芬和0.025％丙酸氯倍他索。
表9 鹽酸萘替芬和氯氟舒松組合物乳膏及其組分藥乳膏對豚鼠皮膚感染犬小孢子菌的療效比較
注萘替芬和氯氟舒松乳膏為組合物乳膏，含1％鹽酸萘替芬和0.025％氯氟舒松。
表10 鹽酸萘替芬和曲安奈德組合物乳膏及其組分藥乳膏對豚鼠皮膚感染犬小孢子菌的療效比較
注萘替芬和曲安奈德乳膏為組合物乳膏，含1％鹽酸萘替芬和0.025％曲安奈德。
表11 鹽酸萘替芬和倍他米松組合物乳膏及其組分藥乳膏對豚鼠皮膚感染犬小孢子菌的療效比較
注萘替芬和倍他米松乳膏為組合物乳膏，含1％鹽酸萘替芬和0.025％倍他米松。
表12 鹽酸萘替芬和丙酸氯倍他索組合物乳膏及其組分藥乳膏對豚鼠皮膚感染犬小孢子菌的療效比較
注萘替芬和丙酸氯倍他索乳膏為組合物乳膏，含1％鹽酸萘替芬和0.025％丙酸氯倍他索。
3.本發明組合物對三種最常見的動物皮炎模型觀察試驗三種最常見的動物皮炎模型觀察試驗表明本發明組合物對由蛋清引起的小鼠足跖腫脹、二甲苯引起小鼠耳腫和生漆引起的大耳兔接觸性皮炎動物模型能非常好的抑制和治療作用。證明鹽酸萘替芬分別與氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松和丙酸氯倍他索合用在抗炎方面具有協同和增效作用。
具體試驗如下3.1對蛋清性小鼠足跖腫脹的影響每只小鼠右后足跖分別涂抹藥物，即由鹽酸萘替芬和氯氟舒松不同濃度比例配制的復方氯氟舒松溶液、復方氯氟舒松中的組份藥鹽酸萘替芬和氯氟舒松溶液，以及生理鹽水(對照組)，每次0.5ml溶液，1次/d，連續5d，于末次給藥后1h，在小鼠右后足跖皮下注射10％的蛋清0.1ml左右致炎，致炎后1h、3h、5h用卡尺儀測量測量右后足跖厚度，共3次。以致炎后厚度減去致炎前厚度作為腫脹值，在同一時相進行組間t檢驗。結果表明由鹽酸萘替芬和氯氟舒松不同濃度比例配制的復方氯氟舒松溶液各組均有抗蛋清性大鼠足跖腫脹作用(見表13)，在致炎后1-5小時測量的結果，即復方氯氟舒松溶液組中，其比例在0.5％-2％∶0.025％-0.2％之間都有較好的效果，比生理鹽水對照組和相應濃度的單組份藥氯氟舒松組抑制小鼠足跖腫脹的效果明顯較強(p＜0.01)。說明復方中氯氟舒松的含量明顯降低，也能達到較高濃度單組分藥氯氟舒松的抗炎效果。證明鹽酸萘替芬和氯氟舒松在抗炎方面具有協同和增效作用。并且鹽酸萘替芬和氯氟舒松的配比為1％∶0.0025％時的抗炎效果與配比為1％∶0.1％的抗炎效果相當。
同樣，鹽酸萘替芬分別與醋酸曲安奈德、倍他米松和丙酸氯倍他索不同濃度的比例配制時，也有相同的作用(見表14-16)。
表13 鹽酸萘替芬和氯氟舒松細合對蛋清性小鼠足跖腫脹的影響
注(1)藥物配比濃度(％)中的a代表鹽酸萘替芬，b代表氯氟舒松。
(2)藥物配比濃度鹽酸萘替芬與氯氟舒松比例為1.0∶0.20時，藥物不易溶解。
表14 鹽酸萘替芬和醋酸曲安奈德組合對蛋清性小鼠足跖腫脹的影響
注(1)藥物配比濃度(％)中的a代表鹽酸萘替芬，b代表醋酸曲安奈德。
表15 鹽酸萘替芬和倍他米松組合對蛋清性小鼠足跖腫脹的影響
注(1)藥物配比濃度(％)中的a代表鹽酸萘替芬，b代表倍他米松。
表16 鹽酸萘替芬和丙酸氯倍他索組合對蛋清性小鼠足跖腫脹的影響
注(1)藥物配比濃度(％)中的a代表鹽酸萘替芬，b代表丙酸氯倍他索。
3.2對二甲苯性小鼠耳腫脹的影響每只小鼠右耳殼兩側分別涂抹藥物，即由鹽酸萘替芬和氯氟舒松和不同濃度比例配制的復方氯氟舒松溶液、復方氯氟舒松中的組份藥鹽酸萘替芬和氯氟舒松溶液溶液，以及生理鹽水(對照組)，每次0.3ml溶液，1次/d，連續3d，于末次給藥后0.5h，在小鼠右耳殼兩側涂于0.03ml二甲苯致炎，并于涂致炎后1h處死動物，用直徑8mm的角膜環鉆取起耳殼一圓片，立即稱重。試驗藥物動物與生理鹽水組比較，重量小于30％者為有效，計入有效率內。同時比較復方氯氟舒松各濃度組及其組份藥鹽酸萘替芬溶液組和氯氟舒松溶液組的樣品平均重量。結果表明由鹽酸萘替芬和氯氟舒松不同濃度比例配制的復方氯氟舒松各組樣品平均重量輕于生理鹽水組和其組份藥鹽酸萘替芬溶液組和氯氟舒松溶液組(見表17)。特別是復方氯氟舒松中的組份藥鹽酸萘替芬和氯氟舒松的配比，其比例在1％∶0.025％-0.2％時，樣品平均重量明顯較輕(p＜0.01)，也就是說在這一范圍比例的濃度配比，抑制小鼠由二甲苯引起耳腫脹的作用較強，抗炎效果都較好，其中鹽酸萘替芬和氯氟舒松的配比為1％∶0.0025％時抑制小鼠耳腫脹的效果更明顯。說明復方中氯氟舒松的含量明顯降低，也能達到較高濃度單組分藥氯氟舒松的抗炎效果。證明氯氟舒松和鹽酸萘替芬在抗炎方面具有協同和增效作用。
同樣，鹽酸萘替芬分別與醋酸曲安奈德、倍他米松和丙酸氯倍他索不同濃度的比例配制時，也有相同的作用(見表18-20)。
表17 鹽酸萘替芬和氯氟舒松溶液對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響
注(1)藥物配比濃度(％)中的a代表鹽酸萘替芬，b代表氯氟舒松。
(2)藥物配比濃度鹽酸萘替芬與氯氟舒松比例為1.0∶0.20時，藥物不易溶解。
(3)小鼠左耳殼樣品(正常對照)重量為12.9±3.65。
表18 鹽酸萘替芬和醋酸曲安奈德溶液對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響
注(1)藥物配比濃度(％)中的a代表鹽酸萘替芬，b代表醋酸曲安奈德。
表19 鹽酸萘替芬和倍他米松溶液對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響
注(1)藥物配比濃度(％)中的a代表鹽酸萘替芬，b代表倍他米松。
表20 鹽酸萘替芬和丙酸氯倍他索溶液對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響
注(1)藥物配比濃度(％)中的a代表鹽酸萘替芬，b代表丙酸氯倍他索。
3.3對生漆誘導大耳兔過敏性接觸性皮炎的療效日本大耳兔34只取背兩側對稱區進行脫毛，先用剪刀剪去長毛，然后用脫毛劑脫去短毛，面積約2cm×2cm各一塊，并用溫水洗去脫毛劑，編號1～66。脫毛24h后用棉簽沾取少許生漆在脫毛區中心涂一薄層進行造模，范圍均1cm×1cm，5min后用汽油棉球洗去生漆。48小時內，造模區皮膚出現不同程度的紅斑和水腫。造模48h后，68處造模區(患皮炎處)隨機分成7組進行治療，試驗組，即不同濃度比例配制的復方氯氟舒松溶液組4組，每組10個區；單組分藥鹽酸萘替芬溶液組和氯氟舒松溶液組組各10個區，生理鹽水組(對照組)8個區。被試樣品和生理鹽水分別涂抹各區，每次0.1ml，每天上下午各一次，連用4d。第5d觀察結果。療效標準為痊愈水腫紅斑消失，接近正常皮膚顏色。好轉水腫消失，60％紅斑消失。無效紅斑水腫改變不明顯，并有潰爛現象。有效數痊愈數加好轉數。
結果表明生漆涂摸兔皮膚后，動物主要表現為不安、亂抓現象，局部起初表現為散在小紅點，隨后融合成片狀的紅斑，并明顯高出周圍正常皮膚，提示有水腫存在。其病變性質與人類接觸生漆發生過敏性接觸性皮炎是相似的。在用藥4d后，第5d的觀察結果表明，生理鹽水組效果不明顯，有些還有加重現象，但復方氯氟舒松溶液各組都有效，其治療有效數均為100％(見表21)。并且復方氯氟舒松溶液各組與其組分藥0.1％氯氟舒松溶液組和1％鹽酸萘替芬溶液組治療有效數有顯著的差異(P＜0.01)，痊愈數與其組分藥0.1％氯氟舒松溶液和1％鹽酸萘替芬溶液有非常顯著的差異(P＜0.01)。證明鹽酸萘替芬和氯氟舒松組成復方后，對生漆引起的接觸性皮炎，有協同和增效作用。其中鹽酸萘替芬和氯氟舒松的配比為1％∶0.0025％時的抗炎效果更明顯。說明復方中氯氟舒松的含量明顯降低，也能達到較高濃度單組分藥氯氟舒松的治療皮炎的效果。證明氯氟舒松和鹽酸萘替芬在治療過敏性接觸性皮炎方面具有協同和增效作用。
表21 復方氯氟舒松溶液治療兔生漆誘導過敏性接觸性皮炎的療效
注復方氯氟舒松溶液1組含鹽酸萘替芬和氯氟舒松濃度比例為1％∶0.025％復方氯氟舒松溶液2組含鹽酸萘替芬和氯氟舒松濃度比例為1％∶0.1％
復方氯氟舒松溶液3組含鹽酸萘替芬和氯氟舒松濃度比例為2％∶0.025％復方氯氟舒松溶液4組含鹽酸萘替芬和氯氟舒松濃度比例為2％∶0.1％二、臨床病例報告本發明組合物，即鹽酸萘替芬與氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松(含丙酸倍他米松和戊酸倍他米松)或丙酸氯倍他索按0.3～3.0∶0.005～0.5重量配比配制而成的皮膚用藥藥劑，對治療皮膚真菌感染、皮膚過敏、皮炎和濕疹或真菌感染與皮炎和濕疹同時患病，具有較好的治療效果。尤其按1.0∶0.025重量配比配制而成的皮膚外用藥劑，或在此基礎上加入抗菌防腐劑醋酸氯己定或環丙沙星，療效顯著。
例1.劉××，男性，28歲，因右頸部皮損伴癢2周就診，真菌鏡檢陽性，診斷為體癬，治療前癥狀和體征明顯，真菌培養為紅色毛癬菌。遂給予本發明組合物凝膠外用，連用1周，第2周臨床和真菌學痊愈。未見有明顯的副作用。
例2.米××，男性，20歲，因右腰部皮損伴癢一月就診，診斷為濕疹。治療前癥狀和體征明顯，遂給予本發明組合物乳膏治療，連用2周，第3周癥狀和體征消失，臨床痊愈。未見有明顯的副作用。
例3.吉××，男性，20歲，因左上手部皮損伴癢2月就診，診斷為皮炎和真菌感染。治療前癥狀和體征明顯，遂給予本發明組合物霜劑治療，連用1周，第2周癥狀和體征消失，臨床痊愈。未見有明顯的副作用。
例4.程××，男性，18歲，因前胸背部皮損伴癢1年而就診，診斷為花斑癬。治療前癥狀和體征積明顯，真菌鏡檢陽性。遂給予本發明組合物溶液治療，連用1周，第2周停藥時癥狀和體征消失，真菌鏡檢陰性，臨床痊愈。未見有明顯的副作用。
例5.金××，男性，25歲，因雙小腿皮損伴癢2年，近日較癢抓破，病情加重，拌紅腫就診，診斷為濕疹和真菌感染。治療前癥狀和體征均較重，鏡檢培養為須癬毛癬菌，遂給予本發明組合物噴劑治療，連用4周，停藥時癥狀和體征基本消失，真菌鏡檢為陰性；第5周臨床痊愈。未見有明顯的副作用。
例6.毛××，女性，40歲，因雙小腿部皮損伴癢2年而就診，診斷為神經性皮炎，遂給予本發明組合物擦劑治療，連用2周，第3周停藥時癥狀和體征消失，臨床判為治愈。未見有明顯的副作用。
例7.郝××，男性，38歲，因雙肩部皮損伴癢2月而就診，診斷為真菌感染(體癬)和皮炎。治療前癥狀和體征明顯，真菌培養為紅色毛癬菌。遂給予本發明組合物乳膏治療，連用2周，第3周癥狀和體征消失，真菌鏡檢和培養均顯示陰性，臨床痊愈。未見有明顯的副作用。
例8.汪××，男性，35歲，因雙足趾間皮損伴癢半年，近日病情加重就診，診斷為趾間型足癬。治療前癥狀和體征均較重，鏡檢培養為須癬毛癬菌。遂給予本發明組合物噴劑治療，連用1周，停藥時癥狀和體征基本消失，真菌鏡檢陰性；第2周臨床和真菌、細菌學檢查均痊愈。未見有明顯的副作用。
例9.金××，男性，25歲，因雙小腿皮損伴癢2年，近日較癢抓破，病情加重，拌紅腫就診，診斷為濕疹和真菌感染。治療前癥狀和體征均較重，鏡檢培養為須癬毛癬菌，遂給予本發明組合物洗劑治療，連用4周，停藥時癥狀和體征基本消失，真菌鏡檢為陰性；第5周臨床痊愈。未見有明顯的副作用。
例10.張××，男性，25歲，因雙股部內側皮損伴癢2月而就診，診斷為股癬。治療前癥狀和體征明顯，真菌培養為紅色毛癬菌。遂給予本發明組合物酊劑治療，連用1周，第2周癥狀和體征消失，真菌鏡檢和培養均陰性，臨床痊愈。未見有明顯的副作用。
例11.齊××，女，35歲，因雙足部皮損老化伴癢2年就診，真菌鏡檢陽性，診斷為足癬和皸裂，治療前癥狀和體征明顯，真菌培養為紅色毛癬菌。遂給予本發明組合物搽劑外用，連用4周，第5周臨床和真菌學痊愈。未見有明顯的副作用。
例12.黃××，男性，20歲，因雙股部內側皮損伴癢3月而就診，診斷為股癬。治療前癥狀和體征明顯，真菌培養為紅色毛癬菌。遂給予本發明組合物涂劑治療，連用1周，第2周癥狀和體征消失，真菌鏡檢和培養均顯示陰性，臨床痊愈。未見有明顯的副作用。
例13.時××，男性，29歲，因左小腿內側皮損伴癢6月而就診，真菌培養為陰性，診斷為皮炎。治療前癥狀和體征明顯，遂給予本發明組合物溶劑治療，連用1周，第2周癥狀和體征消失，臨床痊愈。未見有明顯的副作用。未見復發。
例14.周××，女，45歲，因腰腿皮損拌癢2年，就診診斷為慢性濕疹，治療前癥狀和體征明顯。遂給予本發明組合物凝膠外用，連用4周，第5周臨床痊愈。未見有明顯的副作用。未見復發。
例15.尹××，男性，30歲，因雙肩部外側皮損伴癢3月而就診，診斷為神經性皮炎。治療前癥狀和體征明顯，真菌培養為陰性。遂給予本發明組合物乳膏治療，連用1周，第2周癥狀和體征消失，臨床痊愈。未見有明顯的副作用。
具體實施例方式
實施例1本發明藥物乳膏劑按1.0∶0.025的配方比例稱取鹽酸萘替芬1.0克、氯氟舒松0.025克，先用少量乙醇溶解，用0/W劑型，賦形劑為液體石蠟10克、單硬脂酸甘油脂10克、白凡士林10克、甘油10ml，司盤801.5克、土溫-80 3.5ml，加防腐劑醋酸氯己定0.3克，余量純化水配制成乳膏劑100克。
實施例2本發明藥物凝膠劑按1.0∶0.05的配方比例稱取鹽酸萘替芬1.0克、氯氟舒松0.05克，加少量乙醇溶解，加卡波姆2％、丙二醇20ml、聚乙二醇-400 5克，EDTA-2Na0.1克，吐溫-80 3ml，三乙醇胺0.6ml，余量配制而成凝膠劑100g。
實施例3本發明藥物溶液劑按0.5∶0.01的配方比例稱取鹽酸萘替芬0.5克、丙酸氯倍他索0.01克，加乙醇20ml，甘油20ml和余量純化水配制而成噴劑100ml。
實施例4本發明藥物軟膏劑按2.0∶0.1配方比例稱取鹽酸萘替芬2.0克、倍他米松0.1克，先用少量乙醇溶解，用W/0劑型，賦形劑為白凡士林15克、十八醇2克、硬脂酸5克、單硬脂酸甘油脂2克、甘油10ml，三乙醇胺0.8ml和防腐劑新霉素0.3克，余量純化水配制成乳膏劑100克。
實施例5本發明藥物溶液劑按0.5∶0.1配方比例稱取鹽酸萘替芬0.5克、醋酸曲安奈德0.1克，加乙醇20ml，丙二醇20ml，余量純化水配制而成溶液劑100ml。
實施例6本發明藥物酊劑按2.0∶0.01的配方比例稱取鹽酸萘替芬2.0克、醋酸曲安奈德0.01克，加乙醇40ml，丙二醇20ml，10ml甘油和余量純化水配制而成酊劑100ml。
實施例7本發明藥物油劑按1.0∶0.1的配方比例稱取鹽酸萘替芬1.0克、戊酸倍他米松0.1克，乙醇30ml，甘油40ml和余量純化水配制而成油劑100ml。
實施例8本發明藥物噴劑按0.8∶0.1的配方比例稱取鹽酸萘替芬0.8克、丙酸氯倍他索0.1克，防腐劑醋酸氯己定0.3克，加乙醇20ml，甘油20ml和余量蒸餾水配制而成噴劑100ml。
實施例9本發明藥物霜劑按1.2∶0.08的配方比例稱取鹽酸萘替芬1.2克、氯氟舒松0.08克，先用少量乙醇溶解，用0/W劑型，賦形劑為凡士林15克、十八醇4克、硬脂酸4克、單硬脂酸甘油脂3.5克、甘油20ml，三乙醇胺1.5ml和防腐劑苯甲酸1克，余量純化水配制成霜劑100克。
實施例10本發明藥物洗劑按1.5∶0.05配方比例稱取鹽酸萘替芬1.5克、倍他米松0.05克，防腐劑環丙沙星0.3克，先用少量乙醇溶解，甘油20ml，丙二醇10ml和余量純化水，常規方法配制成洗劑100ml。
實施例11本發明藥物擦劑按0.5∶0.02的配方比例稱取鹽酸萘替芬0.5克、醋酸曲安奈德0.02克，加乙醇20ml，甘油20ml和余量蒸餾水配制而成洗劑100ml。
實施例12本發明藥物凝膠劑按3.0∶0.3的配方比例稱取鹽酸萘替芬3.0克、丙酸氯倍他索0.3克，加少量乙醇溶解，加入卡波姆1.5％、丙二醇20g、聚乙二醇-400 10克，EDTA-2Na 0.1克，吐溫-80 3ml，三乙醇胺0.6ml，余量純化水配制而成凝膠劑100g。
實施例13本發明藥物涂劑按1.0∶0.5的配方比例稱取鹽酸萘替芬1.0克，氯氟舒松0.5克，加乙醇40ml溶解，丙二醇10ml和余量蒸餾水配制而成涂劑100ml。
實施例14本發明藥物搽劑按0.3∶0.4的配方比例稱取鹽酸萘替芬0.3克，丙酸倍他米松0.4克，加乙醇30ml溶解，甘油10ml和余量為純化水配制而成擦劑100ml。
實施例15本發明藥物噴劑按0.5∶0.005的配方比例稱取鹽酸萘替芬0.5克、氯氟舒松0.005克，加乙醇20ml，丙二醇20ml和余量純化水配制而成噴劑100ml。
權利要求
1.一種治療皮膚病的藥物組合物，該藥物組合物含有以下重量配比的成份0.3-3.0份鹽酸萘替芬和0.005-0.50份的選自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松或丙酸氯倍他索六者任意之一的組分。
2.根據權利要求1所述治療皮膚病的藥物組合物，其特征在于，所述組分的重量配比為0.5-2.0份鹽酸萘替芬和0.01-0.20份的選自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松或丙酸氯倍他索六者任意之一的組分。
3.根據權利要求1所述治療皮膚病的藥物組合物，其特征在于，所述組分的重量配比為1.0份鹽酸萘替芬和0.025份的選自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松、含丙酸倍他米松、戊酸倍他米松或丙酸氯倍他索六者任意之一的組分。
4.根據權利要求1所述治療皮膚病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的劑型為軟膏劑、乳膏劑、乳劑、霜劑、凝膠劑、溶液劑、酊劑、油劑、噴劑、洗劑、擦劑、涂劑或搽劑。
5.根據權利要求4所述治療皮膚病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還含有下述輔料液體石蠟、凡士林、十六醇、十八醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油脂、卡波姆、甘油、丙二醇、三乙醇胺、吐溫80、聚乙二醇-400、司盤80、EDTA-2Na、乙醇或純化水。
6.根據權利要求1所述治療皮膚病的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物包括藥劑學上常用的殺菌抑菌防腐劑。
7.根據權利要求6所述治療皮膚病的藥物組合物，其特征在于，所述殺菌抑菌防腐劑為苯甲酸、醋酸氯己定、新霉素和環丙沙星。
8.一種制備權利要求1治療皮膚病的藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟按重量配比稱取鹽酸萘替芬與氯氟舒松或醋酸曲安奈德、倍他米松、丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索之一，加入輔料，依常規皮膚外用藥的制備方法制備即得。
9.權利要求1-7任意一項藥物組合物在制備治療皮膚病藥物中的用途。
10.根據權利要求9所述的用途，其特征是所述的皮膚病為皮膚真菌感染、或皮膚過敏、或皮炎、或濕疹；皮炎或濕疹合并真菌感染。
全文摘要
本發明公開了一種治療皮膚病的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物含有以下重量配比的成分0.3－3.0份鹽酸萘替芬，0.005－0.50份的選自氯氟舒松、醋酸曲安奈德、倍他米松(含丙酸倍他米松、戊酸倍他米松)或丙酸氯倍他索之一組分。該藥物組合物可以制成各種皮膚外用藥制劑。該藥物組合物克服了其中所含有的單一組分不能更有效治療皮膚真菌感染、皮炎和濕疹等或真菌感染與皮炎、濕疹等同時患病的缺點，降低和減輕了單獨大劑量使用激素治療皮炎和濕疹等病所引起的較多較重的副作用。其組合物制成的制劑臨床療效顯著，無明顯副作用。
文檔編號A61P31/00GK1813771SQ20051012765
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月7日 優先權日2004年12月8日
發明者黃家章, 黃聲德 申請人:北京亞科希藥物研究所