專利名稱：一種治療冠心病的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于中藥技術領域，具體涉及一種治療冠心病的藥物組合物及其制備方法，該組合物制備成的制劑又稱冠舒通制劑。
背景技術：
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)為心血管系統常見病、多發病，中醫辨證為“胸痹”、“心痛”范疇，它包括心肌缺血和急性心肌梗死(AMI)兩個過程。前者是指粥樣硬化斑塊引起血管腔部分阻塞，導致心肌供血相對或絕對不足，引起短暫的、可逆的心肌缺血及心絞痛等，部分病人可能沒有癥狀；AMI是指心肌長時間的嚴重缺血缺氧，以致心肌產生不可逆性壞死。
目前，我國冠心病發病率正在急劇上升，患者發病年齡日趨年輕，藥物治療、冠脈介入治療及外科治療是冠心病現代治療的三個主要思路。而中藥作為藥物治療方式之一，具有適宜長期應用、毒副作用小、整體調節等作用，在我國臨床用藥中具有特殊優勢。
在專利檢索中未發現任何有關本發明藥物組合物的報道。
發明內容
本發明的目的是公開一種療效顯著，標本兼治的治療冠心病的藥物組合物。
本發明公開的藥物組合物原料藥為赤芍40-80重量份，廣棗20-60重量份，燈盞細辛20-60重量份，桃仁20-60重量份，丁香6-10重量份，冰片0.8-1.2重量份。
本發明優選的藥物組合物原料藥為赤芍60重量份，廣棗40重量份，燈盞細辛40重量份，桃仁40重量份，丁香8重量份，冰片1重量份。
本發明的另一個目的是公開上述藥物組合物的制備方法。
本發明通過以下技術方案實現一、制備方法1.提取工藝以上六味，取丁香，加6-10倍量水，提取揮發油3-6小時，收集揮發油及揮發油飽和水，揮發油用等量90％-95％乙醇溶解，取相當于揮發油總量6-10倍的β-環糊精，置30℃溫度下與揮發油飽和水制成β-環糊精飽和水溶液，將揮發油乙醇溶液滴加至β-環糊精飽和水溶液中，于30-40℃溫度下攪拌包合三小時，冷藏24小時，過濾，40-50℃干燥，即得丁香揮發油的β-環糊精包合物；提取揮發油后的水提液加乙醇使含醇量達到60％-80％，攪拌，靜置24小時，抽取上清液。赤芍、廣棗、燈盞細辛、桃仁四味，加6-10倍量60％-80％乙醇，回流提取二次，每次1-2小時，合并醇提液與丁香水提液的醇沉上清液，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度1.20～1.25(80℃)，真空干燥，得干浸膏，粉碎，備用；2.制劑制備片劑制備取上述干浸膏粉，加適量藥用輔料，制備顆粒，干顆粒加入粉碎過80目篩的丁香揮發油β-環糊精包合物、冰片，再加適量潤滑劑，壓片，包衣，即得；膠囊劑制備取上述干浸膏粉，加適量藥用輔料制粒，丁香揮發油β-環糊精包合物、冰片分別粉碎過80目篩，加適量滑石粉與干浸膏顆粒充分混勻，裝膠囊，打光，檢驗，包裝，即得；顆粒劑制備取上述干浸膏粉，加適量藥用輔料，和粉碎過80目篩的丁香揮發油β-環糊精包合物、冰片混合，制備顆粒，包裝，即得。
本發明組合物以中醫藥理論為基礎，方中赤芍清熱散瘀止痛為君藥，廣棗行氣活血，燈盞細辛祛風、活血通絡、止痛，桃仁活血祛瘀，三藥共為臣藥，丁香溫中、冰片開竅清熱止痛為佐使藥。上述各藥共用，有活血行氣、通絡止痛功效，主要用于冠心病，證屬氣滯血瘀引起的胸痹、心痛等癥。目前對于冠心病的治療往往針對血瘀和血行不暢癥狀采用活血化瘀藥，而中醫認為血瘀常由氣滯引起，因此單純進行活血化瘀并不能解決根本問題，而本發明組合物既能活血化瘀止痛治標，又能行氣消除氣滯從而使血行通暢治本，因而對氣滯血瘀引起的冠心病效果更加顯著。
根據各藥有效成分的化學性質，本發明將丁香提取揮發油并用β-環糊精進行包合，提取揮發油后的水提液經醇沉處理，赤芍、廣棗、燈盞細辛、桃仁用乙醇提取，將丁香水提醇沉上清液與赤芍等的醇提取液合并，回收乙醇并干燥后的提取物與丁香揮發油包合物、冰片及適宜的藥用輔料混合均勻，制備成藥劑學上可接受的制劑，可以是膠囊劑、片劑、顆粒劑等劑型。
本發明研究人員確定了處方中赤芍、燈盞細辛、丁香、冰片的薄層鑒別方法，并確定了赤芍中的芍藥苷含量測定標準，對本發明組合物制備的各種制劑的穩定性研究結果表明本發明制劑穩定性較好。
藥理實驗證明本發明組合物及其制備成的制劑藥效顯著。
二、藥理試驗試藥本發明制劑(廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)；1.對小鼠心肌缺氧的保護作用實驗實驗方法取健康昆明種小鼠30只，體重18-22g，隨機分成3組，生理鹽水組，復方丹參滴丸組、本發明制劑組。每組雌雄各半，分籠飼養。以人常規治療劑量折算為小鼠的劑量。生理鹽水組給等量生理鹽水。給藥方法1次/d，連續14d。于末次給藥后2h用烏拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉，背部固定，分離氣管，以動脈夾夾閉氣管，用心電儀觀察心電，并用秒表記下小鼠夾閉氣管后至心電消失的時間。結果見表1。
表1 對小鼠心肌缺氧的影響(X±SD)
注與生理鹽水組比較*P＜0.01；#與復方丹參滴丸比較P＜0.05結果表明本發明制劑能對小鼠心肌缺氧起保護作用，平均存活時間比對照組顯著延長(P＜0.01)；且好于復方丹參滴丸。
2.對狗心肌缺血保護作用實驗方法取體重7.5-10kg Beagle狗分為生理鹽水組、復方丹參滴丸組、本發明制劑組，給藥組分別在狗前肢皮下頭靜脈給藥，給藥量以人常規治療劑量折算為狗的劑量，生理鹽水組給予等量生理鹽水，每天給藥1次，連續給藥14天，給藥第3天后用戊巴比妥鈉25mg/kg靜脈麻醉，氣管插管，接人工呼吸機加以正壓呼吸，從左側第五肋開胸，剪開心包，暴露心臟，將心包切開緣縫于胸壁，在左冠狀動脈前降支分二期結扎，并緩慢iv利多卡因8mg/kg以防結扎前可能引起的心室顫動，隨后縫合心包及胸壁。心梗后24h，狗經戊巴比妥鈉麻醉后處死，迅速取出心臟，切除大血管和脂肪組織，核對前降支結扎點的位置，稱全心重，然后切除右心室和左右心房，留下室中隔及左心房，稱得左心室重，從心尖和開始與前降支垂直方向將左心室切成2-3mm厚的肌片，浸于硝基四唑藍溶液(NBT)中染色30min，剪下缺血區心肌組織稱重，計算心肌梗塞范圍，即心梗范圍＝缺血區重/左心室重×100％，結果見表2。
表2 對狗心室梗塞范圍的影響
注與生理鹽水組比較，*P＜0.01，#與復方丹參滴丸比較P＜0.05結果表明本發明制劑對狗心肌缺血具有顯著的保護作用，能減少心肌梗塞范圍，且作用比復方丹參滴丸更為顯著。
3.對垂體后葉素所致大鼠缺血性心電圖T波的影響取體重250-300g Wistar大鼠30只，雌雄各半，隨機分為3組，每組10只，給藥量以人常規治療劑量折算為大鼠的劑量，生理鹽水組給予等量生理鹽水，連續灌胃給藥7d。各組動物于末次給藥30min后，腹腔注射25％烏拉坦0.4ml/100g麻醉，仰臥固定，標準電壓1mv＝15mm，走紙速度50mm/s，記錄II導聯心電圖。舌下靜脈注射垂體后葉素0.75u/kg于5s內注射完。每30s記錄一次心電圖。大鼠靜脈注射垂體后葉素1min內，大多數表現為心率減慢，T波高聳，ST段抬高等變化。分別觀察用藥前后30s、1min及5min上T波增殖的變化。結果見表3。
表3 對垂體后葉素所致大鼠缺血性心電圖T波的影響。
注與生理鹽水組比較*P＜0.01；與復方丹參滴丸組比較#P＜0.05結果本發明制劑能顯著降低30s、1min及5min時的T波增值(P＜0.01)。
4.對動脈粥樣硬化的影響實驗方法選用體重100±6g鵪鶉50只，觀察一周后隨機分為5組，普食對照組，高脂對照組，復方丹參滴丸組、本發明制劑組、普食對照組喂以普通飼料，其余各組喂以高脂飼料，試驗組每天給藥一次，給藥量以人常規治療劑量折算為鵪鶉的劑量，生理鹽水組給予等量生理鹽水，連續給藥7周，每隔兩周稱體重一次，以調整給藥劑量，于7周末禁食15h后斷頭取血，分離血清，以酶法測定血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，以一步沉淀法分離高密度脂蛋白(HDL)及亞細分III(HDL3)，再以酶法測定其中膽固醇含量，計算出極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)和動脈粥樣硬化指數(AI)。結果見表4。
表4 對動脈粥樣硬化的影響(mmol/l)
注**與普食組比較P＜0.01，#與高脂對照組比較P＜0.01以上實驗結果說明，試驗7周后，高脂組鵪鶉血清TC、TG、LDL-C、VLDL-C、HDL-C和AI均比普食對照組顯著提高，而本發明制劑組鵪鶉血清TC、TG、LDL-C、VLDL-C、HDL-C和AI均比高脂對照組顯著降低，說明本發明制劑對動脈粥樣硬化具有明顯改善作用。
結論以上藥理實驗結果表明本發明制劑具有較好的藥理作用。
三、制備實施例實施例1原料藥組成為赤芍600g，廣棗400g，燈盞細辛400g，桃仁400g，丁香80g，冰片10g；以上六味，取丁香，加8倍量水，提取揮發油4.5小時，收集揮發油及揮發油飽和水，揮發油用等量95％乙醇溶解，取相當于揮發油總量8倍的β-環糊精，置30℃溫度下與揮發油飽和水制成β-環糊精飽和水溶液，將揮發油乙醇溶液滴加至β-環糊精飽和水溶液中，于30℃溫度下攪拌包合三小時，冷藏24小時，過濾，40℃干燥，即得丁香揮發油的β-環糊精包合物；提取揮發油后的水提液加乙醇使含醇量達到70％，攪拌，靜置24小時，抽取上清液。赤芍、廣棗、燈盞細辛、桃仁四味，加8倍量70％乙醇，回流提取二次，每次1.5小時，合并醇提液與丁香水提液的醇沉上清液，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度1.20～1.25(80℃)，真空干燥，得干浸膏，粉碎，備用；將干浸膏粉加適量淀粉制粒；丁香揮發油β-環糊精包合物、冰片分別粉碎過80目篩，加適量滑石粉與干浸膏顆粒充分混勻，裝囊，制成1000粒，打光，檢驗，包裝，即得。
實施例2原料藥組成為赤芍600g，廣棗400g，燈盞細辛400g，桃仁400g，丁香80g，冰片10g；以上六味，取丁香，加6-倍量水，提取揮發油3小時，收集揮發油及揮發油飽和水，揮發油用等量90％乙醇溶解，取相當于揮發油總量6倍的β-環糊精，置30℃溫度下與揮發油飽和水制成β-環糊精飽和水溶液，將揮發油乙醇溶液滴加至β-環糊精飽和水溶液中，于30℃溫度下攪拌包合三小時，冷藏24小時，過濾，45℃干燥，即得丁香揮發油的β-環糊精包合物；提取揮發油后的水提液加乙醇使含醇量達到60％，攪拌，靜置24小時，抽取上清液。赤芍、廣棗、燈盞細辛、桃仁四味，加6倍量60％乙醇，回流提取二次，每次1小時，合并醇提液與丁香水提液的醇沉上清液，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度1.20～1.25(80℃)，真空干燥，得干浸膏，粉碎，備用；將干浸膏粉加適量淀粉制粒；丁香揮發油β-環糊精包合物、冰片分別粉碎過80目篩，加適量滑石粉與干浸膏顆粒充分混勻，裝囊，制成1000粒，打光，檢驗，包裝，即得。
實施例3原料藥組成為赤芍600g，廣棗400g，燈盞細辛400g，桃仁400g，丁香80g，冰片10g；以上六味，取丁香，加10倍量水，提取揮發油6小時，收集揮發油及揮發油飽和水，揮發油用等量95％乙醇溶解，取相當于揮發油總量10倍的β-環糊精，置30℃溫度下與揮發油飽和水制成β-環糊精飽和水溶液，將揮發油乙醇溶液滴加至β-環糊精飽和水溶液中，于40℃溫度下攪拌包合三小時，冷藏24小時，過濾，50℃干燥，即得丁香揮發油的β-環糊精包合物；提取揮發油后的水提液加乙醇使含醇量達到80％，攪拌，靜置24小時，抽取上清液。赤芍、廣棗、燈盞細辛、桃仁四味，加10倍量80％乙醇，回流提取二次，每次2小時，合并醇提液與丁香水提液的醇沉上清液，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度1.20～1.25(80℃)，真空干燥，得干浸膏，粉碎，備用。
取上述干浸膏粉，加適量糊精，制備顆粒，干顆粒加入粉碎過80目篩的丁香揮發油β-環糊精包合物、冰片，再加適量硬脂酸鎂，壓制成1000片，包衣，即得實施例4原料藥組成為赤芍600g，廣棗400g，燈盞細辛400g，桃仁400g，丁香80g，冰片10g；以上六味，取丁香，加8倍量水，提取揮發油5小時，收集揮發油及揮發油飽和水，揮發油用等量95％乙醇溶解，取相當于揮發油總量9倍的β-環糊精，置30℃溫度下與揮發油飽和水制成β-環糊精飽和水溶液，將揮發油乙醇溶液滴加至β-環糊精飽和水溶液中，于40℃溫度下攪拌包合三小時，冷藏24小時，過濾，40℃干燥，即得丁香揮發油的β-環糊精包合物；提取揮發油后的水提液加乙醇使含醇量達到80％，攪拌，靜置24小時，抽取上清液。赤芍、廣棗、燈盞細辛、桃仁四味，加6倍量80％乙醇，回流提取二次，每次1小時，合并醇提液與丁香水提液的醇沉上清液，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度1.20～1.25(80℃)，真空干燥，得干浸膏，粉碎，備用。
片劑制備取上述干浸膏粉，加適量微晶纖維素，制備顆粒，干顆粒加入粉碎過80目篩的丁香揮發油β-環糊精包合物、冰片，再加適量硬脂酸鎂，壓制成1000片，包衣，即得實施例5原料藥組成為赤芍400g，廣棗200g，燈盞細辛200g，桃仁200g，丁香60g，冰片8g；以上六味，取丁香，加6-10倍量水，提取揮發油3-6小時，收集揮發油及揮發油飽和水，揮發油用等量95％乙醇溶解，取相當于揮發油總量6-10倍的β-環糊精，置30℃溫度下與揮發油飽和水制成β-環糊精飽和水溶液，將揮發油乙醇溶液滴加至β-環糊精飽和水溶液中，于20-40℃溫度下攪拌包合三小時，冷藏24小時，過濾，40℃干燥，即得丁香揮發油的β-環糊精包合物；提取揮發油后的水提液加乙醇使含醇量達到60％-80％，攪拌，靜置24小時，抽取上清液。赤芍、廣棗、燈盞細辛、桃仁四味，加6-10倍量60％-80％乙醇，回流提取二次，每次1-2小時，合并醇提液與丁香水提液的醇沉上清液，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度1.20～1.25(80℃)，真空干燥，得干浸膏，粉碎，備用。
顆粒劑制備取上述干浸膏粉，加適量糖粉、糊精，和粉碎過80目篩的丁香揮發油β-環糊精包合物、冰片混合，制備顆粒，包裝，即得。
實施例6原料藥組成為赤芍800g，廣棗600g，燈盞細辛600g，桃仁600g，丁香100g，冰片12g；以上六味，取丁香，加6-10倍量水，提取揮發油3-6小時，收集揮發油及揮發油飽和水，揮發油用等量95％乙醇溶解，取相當于揮發油總量6-10倍的β-環糊精，置30℃溫度下與揮發油飽和水制成β-環糊精飽和水溶液，將揮發油乙醇溶液滴加至β-環糊精飽和水溶液中，于20-40℃溫度下攪拌包合三小時，冷藏24小時，過濾，40℃干燥，即得丁香揮發油的β-環糊精包合物；提取揮發油后的水提液加乙醇使含醇量達到60％-80％，攪拌，靜置24小時，抽取上清液。赤芍、廣棗、燈盞細辛、桃仁四味，加6-10倍量60％-80％乙醇，回流提取二次，每次1-2小時，合并醇提液與丁香水提液的醇沉上清液，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度1.20～1.25(80℃)，真空干燥，得干浸膏，粉碎，備用。
顆粒劑制備取上述干浸膏粉，加適量乳糖，和粉碎過80目篩的丁香揮發油β-環糊精包合物、冰片混合，制備顆粒，包裝，即得。
權利要求
1.一種治療冠心病的藥物組合物，其特征在于原料藥重量份配比為赤芍40-80份，廣棗20-60份，燈盞細辛20-60份，桃仁20-60份，丁香6-10份，冰片0.8-1.2份。
2.根據權利要求1的一種治療冠心病的藥物組合物，其特征在于原料藥重量份配比為赤芍60份，廣棗40份，燈盞細辛40份，桃仁40份，丁香8份，冰片1份。
3.根據權利要求1和2所述的治療冠心病的藥物組合物，其特征在于制備方法為(1)取丁香，加6-10倍量水，提取揮發油3-6小時，收集揮發油及揮發油飽和水，揮發油用等量95％乙醇溶解，取相當于揮發油總量6-10倍的β-環糊精，置30-40℃溫度下與揮發油飽和水制成β-環糊精飽和水溶液，將揮發油乙醇溶液滴加至β-環糊精飽和水溶液中，于20-40℃溫度下攪拌包合三小時，冷藏24小時，過濾，40-50℃干燥，即得丁香揮發油的β-環糊精包合物；提取揮發油后的水提液加乙醇使含醇量達到60％-80％，攪拌，靜置24小時，抽取上清液；赤芍、廣棗、燈盞細辛、桃仁四味，加6-10倍量60％-80％乙醇，回流提取二次，每次1-2小時，合并醇提液與丁香水提液的醇沉上清液，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度1.20～1.25(80℃)，真空干燥，得干浸膏，粉碎，備用；(2)制劑制備片劑制備取上述干浸膏粉，加適量藥用輔料，制備顆粒，干顆粒加入粉碎過80目篩的丁香揮發油β-環糊精包結物、冰片，再加適量潤滑劑，壓片，包衣，即得；膠囊劑制備取上述干浸膏粉，加適量藥用輔料制粒，丁香揮發油β-環糊精包合物、冰片分別粉碎過80目篩，加適量滑石粉與干浸膏顆粒充分混勻，裝膠囊，打光，檢驗，包裝，即得；顆粒劑制備取上述干浸膏粉，加適量藥用輔料，和粉碎過80目篩的丁香揮發油β-環糊精包合物、冰片混合，制備顆粒，包裝，即得。
全文摘要
本發明屬于中藥制藥技術領域，具體公開了一種治療冠心病的中藥藥物組合物，該組合物的原料藥重量份組成為赤芍40－80重量份，廣棗20－60重量份，燈盞細辛20－60重量份，桃仁20－60重量份，丁香6－10重量份，冰片0.8－1.2重量份。上述原料藥經提取與適宜藥用輔料制備成制劑，本發明還公開了上述組合物的制備方法。藥理實驗表明本發明組合物具有較好的藥理作用。
文檔編號A61K9/28GK1785280SQ20051012398
公開日2006年6月14日 申請日期2005年11月25日 優先權日2005年11月25日
發明者吳梅春 申請人:吳梅春