專利名稱：一種用紅曲制成的滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，特別涉及一種用紅曲制成的治療高血脂的滴丸及其制備方法。
背景技術：
由于制備技術等原因，大多數藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。另外，常規的口服劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑)等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污染。再者，常規口服制劑的生產工藝復雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
采用固體分散技術制備而成的滴丸，從藥物的結構方式上就徹底改變了常規的藥物組合物口服制劑所存在的缺陷。由于預先使藥物的活性成分與基質熔融為一體并形成液態，使得藥物活性成分充分溶解并均勻的分散在基質熔融液的化學晶格中，從而使得藥物分子(團)的有效表面積大大增加，提高了藥物活性成分溶解后與胃腸道黏膜的接觸面積；同時由于基質的易溶性，使得滴丸在服用后能夠迅速溶解，并被胃腸道黏膜所吸收，起到了高速、高效的優良作用。另外，由于滴丸的藥物含量高，體積小，溶解速度快，溶解后口感好，還可采用舌下給藥的方式，能使藥物有效成分不經胃腸道和肝臟而通過舌下黏膜直接吸收并進入循環系統，有效地避免了常規口服制劑的首過效應，也避免了某些藥物對胃腸道產生刺激的副作用。申請號為03135632.X的中國發明專利《以洛伐他汀鹽為主要活性成分的中藥紅曲及其制劑》的公開文獻中，公開了一種利用紅曲制成的滴丸制劑。
利用固體分散技術制備滴丸時，藥物的性質、基質的種類及其與藥物混合的比例、冷凝劑及其溫度、滴制速度等許多因素都影響著滴丸的成型和質量，按照上述現有技術中公開的制備方法所制備而成的滴丸制劑，在試驗中其圓整率的合格品僅在60％左右，而丸重差異的合格率僅達到50％～58％，同時硬度也較差，與國家藥品標準中所規定的有關滴丸制劑的質量指標相差較大，這樣的產品在使用中嚴重影響著用藥量的準確性，在生產中也使得產品的合格率大大降低，從而增加了生產成本，也直接增加了患者的用藥成本，況且這樣的合格率也因達不到國家藥品管理局有關滴丸制劑的質量標準而難以獲得新藥證書和生產批件，因而使得其實用性也隨之大大降低。
發明內容
本發明目的在于提供一種治療高血脂的滴丸及其制備方法。
本發明目的是通過如下技術方案實現的。
本發明滴丸是以如下重量份的原料制成紅曲提取物∶聚乙二醇＝1∶1～3。
所述滴丸原料的優選重量份為紅曲提取物∶聚乙二醇＝1∶1.5、1∶2或1∶2.5。
所述聚乙二醇可以是聚乙二醇2000～20000，包括聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或聚乙二醇20000等，優選聚乙二醇4000。
所述紅曲提取物可按專利號zl97103970.4或zl97116744.3專利技術中公開的方法制備，也可按常規工藝制備或在市場上購買獲得，也可由如下方法制備得到取紅曲，用75％乙醇提取1～3次，每次加2～3倍量乙醇，每次提取2～3小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至55～60℃溫度測定相對密度為0.9～1.1的濃縮液；另取為前述紅曲1/10～1/6重量(優選1/7、1/8或1/9)的紅曲，粉碎成細粉，將濃縮液不斷噴入紅曲細粉中，沸騰干燥，得干燥提取物；將干燥提取物，粉碎成細粉，即得紅曲提取物。
上述沸騰干燥的條件為物料溫度優選為60～80℃、噴液速度優選為25～35升/小時。
本發明滴丸的制備方法為將聚乙二醇加熱熔化后，加入紅曲提取物，混合均勻，75±2℃保溫；用滴丸機滴入冷卻劑中，其中冷卻劑的溫度為20±2℃，成型后將滴丸取出，除去表面的冷卻劑，包裝即得。規格可為75mg/丸(小丸)或375mg/丸(大丸)。
所述冷卻劑可選自于二甲硅油、液體石蠟或植物油中的任意一種。
本發明滴丸是紅曲提取物和聚乙二醇經融化滴制而成的滴丸，為紫紅色滴丸，氣味酸，味淡。每1g滴丸中含洛伐他汀(C24H36O5)計不得低于3.3mg。
本發明利用固體分散技術原理制備滴丸，針對不同的適用人群和適應癥，可設計成兩種規格，第一種規格為75mg/丸的滴丸(或稱小丸)，第二種規格為375mg/丸的滴丸(或稱大丸)。經反復多次成型摸索性試驗證實，兩種規格均用聚乙二醇尤其是聚乙二醇4000(PEG4000)為基質，滴制效果最好。PEG4000以恰當比例與藥物混合后，最易熔融或混溶形成均勻的分散體系，也最易滴制成型并可提高藥物的溶解度和溶解速度。
在對兩種規格的滴丸原料篩選基礎上，經對紅曲提取物與基質聚乙二醇比例(A)、藥液溫度(B)、冷凝劑溫度(C)3因素進行考察，每個因素取3個水平，按L9(3)4正交試驗表設計實驗方案。小滴丸試驗結果顯示ABC三個因素對結果均有一定影響，其主次順序為A＞B＞C，最佳工藝條件為A3B2C3。即紅曲提取物∶PEG4000＝1∶1.5，藥液溫度應為75±2℃；冷卻劑溫度為20±2℃。大滴丸試驗結果顯示A因素對結果均有顯著影響，而BC因素對結果無明顯影響。最佳工藝條件為A1B2C3。即紅曲提取物∶PEG4000＝1∶1.5，藥液溫度為75±2℃；冷卻劑溫度為20±2℃。
試驗研究表明，本發明滴丸與現有技術相比具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，計量準確、服用方便，價格低廉且在生產中無污染等特點。
1.本發明滴丸圓整率高、丸重差異小，完全能夠滿足國家藥品標準中規定的關于滴丸制劑的質量標準，因此使得臨床上用藥量的準確性大為提高，生產成本降低，因此也具備了工業實用性。
2.本發明滴丸以表面活性劑為基質，與含有紅曲活性藥物成分的提取物一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發揮高效、速效作用等。
3.本發明滴丸與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會在胃內產生任何殘留的有害物質，從而使得患者用藥更為安全；同時還具有用藥方便、準確的特點。
4.本發明把含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
5.本發明滴丸的生產工藝、設備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產效率高；同時生產車間無粉塵，也有利于勞動保護和環保。
實驗例1 紅曲提取工藝沸騰干燥條件研究用75％乙醇提取紅曲后，按物料溫度為40～60℃、60～80℃、80～100℃，噴液速度20～25升/小時、25～35升/小時、35～40升/小時進行篩選，結果物料溫度為40～60℃時，物料溫度過低，粉粒不易干燥，易結塊。噴液速度為20～25升/小時，噴液速度低，流量小，影響效率。噴液速度為35～40升/小時，噴液速度快，粉粒不易干燥完全，易結塊。物料溫度為80～100℃時，物料溫度過高，可能會引起紅曲中有效成分的分解。故選擇物料溫度為60～80℃、噴液速度25～35升/小時的條件作為沸騰干燥條件進行沸騰干燥。
實驗例2 本發明滴丸原料篩選實驗對篩選結果，以硬度、圓整度、溶散時限、收率、7日穩定性為指標進行評價，同時對試驗滴丸原料進行篩選。根據不同的適用人群及其服藥的順應性，設計兩種規格的制劑，第一種規格為75mg/丸的滴丸(或稱小丸)，第二種規格為375mg/丸的滴丸(或稱大丸)，結果見下表。
表1 血脂康小滴丸(本發明小滴丸)(75mg)研制中基質與冷卻劑篩選結果表
表2 血脂康大滴丸(本發明大滴丸)研制中基質與冷卻劑篩選結果表
結果顯示，分別單獨使用PEG10000和PEG6000及S＿40做基質時，無論主∶輔＝1∶1.0、1∶1.5還是1∶2.0，其滴丸成型性都相對較差(積分較低)，尤其在液體石蠟中更差。成型效果最好的是單獨用PEG4000做基質，藥-輔配比在1∶1.5時，積分最高(23)。本品在滴制大丸時，其所用基質亦以PEG4000為佳，且藥-輔配比和冷凝劑選擇范圍與滴制小丸時相似。
實驗例3 最佳工藝條件篩選實驗用正交試驗法分別對本發明小滴丸和大滴丸研制中的藥物與基質的比例、藥液溫度、冷卻劑溫度等三種因素進行考察，每因素取三個水平；以硬度、圓整度、溶散時限、收率作為本品基本性能的評價指標，設定評分標準進行測評，并做統計學分析，找出最佳工藝條件，見下表表3 血脂康滴丸(本發明小丸)因素水平表
表4 血脂康滴丸(本發明小丸)L9(3)4正交試驗方案與結果
表5 血脂康滴丸(本發明小丸)正交試驗方差分析表
F0.05(2.2)＝19.0F0.01(2.2)＝99.0表6 血脂康滴丸(本發明大丸)因素水平表
表7 血脂康滴丸(本發明大丸)L9(3)4正交試驗方案與結果
表8 血脂康滴丸(本發明大丸)正交試驗方差分析表
正交試驗結果評價正交試驗所設A、B、C三種因素對本發明小滴丸成型質量均有一定影響。其中A因素極差最大(5.667)，證明A因素是影響試驗的最主要因素；其次是B因素(極差為1.667)；再次是C因素(極差為1.000)；即A＞B＞C。在A因素中A3(即AK3)值最大(18.667)，證明A3為最佳藥輔配比；在B因素中B2(即BK2)值最大(16.667)，證明B2為最適藥液溫度；在C因素中C2和C3(即CK2和CK3)值較大(16.000)，證明C2或C3為最適冷凝劑溫度。A因素確為影響試驗的最主要因素，且具顯著性差異(P＜0.05＝，B因素對試驗也有很明顯影響，C因素對試驗結果也有一定影響。
大滴丸正交試驗所設A、B、C三種因素對本發明大滴丸成型質量也都有一定影響。其中A因素極差最大(6.000)，證明A因素是影響試驗的最主要因素；B因素次之(極差為1.667)，C因素對實驗的影響最小(極差為1.000)，即A＞B＞C。其余結果與小滴丸情形相似。A因素確為影響試驗的最主要因素，且具顯著性差異(P＜0.05＝，B因素和C因素對試驗也有一定影響。
結果表明，本次關于大、小滴丸的原料配比和工藝研究的最佳條件均為A3B2C3。即滴丸原料為紅曲提取物∶PEG4000＝1∶1.5，藥液溫度應為75±2℃；冷卻劑溫度為20±2℃。
下述實施例均能實現上述實驗例所述的效果。
實施例1本發明滴丸(小丸)按常規工藝制備紅曲提取物，取20.0g，將PEG600030.0g加熱熔化后，加入紅曲提取物，混合均勻，75℃保溫；選擇適宜滴頭，滴入冷卻的液體石蠟中，其中冷卻劑液體石蠟的溫度為20℃，成型后將滴丸取出，除去表面液體石蠟，包裝即得。75mg/丸。
實施例2本發明滴丸(大丸)
按常規工藝制備紅曲提取物，取200.0g，將PEG10000400.0g加熱熔化后，加入紅曲提取物，混合均勻，74℃保溫；選擇適宜滴頭，滴入冷卻的植物油中，其中冷卻劑植物油的溫度為21℃，成型后將滴丸取出，除去表面植物油，包裝即得。375mg/丸。
實施例3本發明滴丸(大丸)取紅曲提取物200.0g，將PEG20000500.0g加熱熔化后，加入紅曲提取物，混合均勻，76℃保溫；選擇適宜滴頭，滴入冷卻的植物油中，其中冷卻劑植物油的溫度為19℃，成型后將滴丸取出，除去表面植物油，包裝即得。375mg/丸。
實施例4本發明滴丸(小丸)紅曲提取物 30.0g聚乙二醇400045.0g制成1000丸取紅曲112.5g，用75％乙醇提取二次，第一次加三倍量3小時，濾過，第二次加二倍量2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度0.9～1.1(55～60℃)的濃縮液；另將16.5g紅曲粉碎成細粉，將濃縮液不斷噴入紅曲細粉中，沸騰干燥，其中物料溫度為70℃、噴液速度30升/小時，得干燥提取物；將干燥提取物，粉碎成細粉，得紅曲提取物30.0g，備用；將PEG4000(聚乙二醇4000)加熱熔化后，加入上述紅曲提取物，混合均勻，75℃保溫；選擇適宜滴頭，滴入冷卻的二甲硅油中，其中冷卻劑二甲硅油的溫度為20℃，成型后將滴丸取出，除去表面二甲硅油，包裝即得。75mg/丸。
實施例5本發明滴丸(大丸)紅曲提取物 150.0g聚乙二醇2000150.0g制成 1000丸取紅曲562.5g，用75％乙醇提取三次，第一次加三倍量3小時，濾過，第二次加二倍量2小時，濾過，第三次加二倍量2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度0.9～1.1(55～60℃)的濃縮液；另將82.5g紅曲粉碎成細粉，將濃縮液不斷噴入紅曲細粉中，沸騰干燥，其中物料溫度為78℃、噴液速度為27升/小時，得干燥提取物。將干燥提取物，粉碎成細粉，得紅曲提取物150.0g，備用。將PEG2000加熱熔化后，加入上述紅曲提取物，混合均勻，77℃保溫。選擇適宜滴頭，滴入冷卻的二甲硅油中，其中冷卻劑二甲硅油的溫度為18℃，成型后將滴丸取出，除去表面二甲硅油，包裝即得。375mg/丸。
實施例6本發明滴丸(小丸)紅曲提取物 60.0g聚乙二醇6000120.0g制成 2000丸取紅曲225g，用75％乙醇提取三次，第一次加二倍量3小時，濾過，后兩次加三倍量3小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度0.9～1.1(55～60℃)的濃縮液；另將25g紅曲粉碎成細粉，將濃縮液不斷噴入紅曲細粉中，沸騰干燥，其中物料溫度為66℃、噴液速度為33升/小時，得干燥提取物；將干燥提取物，粉碎成細粉，得紅曲提取物60.0g，備用；將PEG6000(聚乙二醇6000)加熱熔化后，加入上述紅曲提取物，混合均勻，73℃保溫；選擇適宜滴頭，滴入冷卻的液體石蠟中，其中冷卻劑液體石蠟的溫度為22℃，成型后將滴丸取出，除去表面液體石蠟，包裝即得。75mg/丸。
權利要求
1.一種用紅曲制成的滴丸，其特征在于該滴丸是以如下重量份的原料制成紅曲提取物∶聚乙二醇＝1∶1～3。
2.如權利要求1所述的滴丸，其特征在于該滴丸是以如下重量份的原料制成紅曲提取物∶聚乙二醇＝1∶1.5、1∶2或1∶2.5。
3.如權利要求1或2所述的滴丸，其特征在于聚乙二醇是聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或聚乙二醇20000。
4.如權利要求1或2所述的滴丸，其特征在于該紅曲提取物是由如下方法制備的取紅曲，用75％乙醇提取1～3次，每次加2～3倍量乙醇，每次提取2～3小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至55～60℃溫度測定相對密度為0.9～1.1的濃縮液；另取為前述紅曲1/10-1/6重量的紅曲，粉碎成細粉；將濃縮液不斷噴入紅曲細粉中，沸騰干燥，得干燥提取物；將干燥提取物，粉碎成細粉，即得紅曲提取物。
5.如權利要求4所述的滴丸，其特征在于該紅曲提取物是由如下方法制備的取紅曲，用75％乙醇提取二次，第一次加三倍量3小時，濾過，第二次加二倍量2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至55～60℃溫度測定相對密度為0.9～1.1的濃縮液；另取為前述紅曲1/7、1/8或1/9重量的紅曲粉碎成細粉；將濃縮液不斷噴入紅曲細粉中，沸騰干燥，得干燥提取物；將干燥提取物，粉碎成細粉，即得紅曲提取物。
6.如權利要求4所述的滴丸，其特征在于所述沸騰干燥的條件為物料溫度為60～80℃，噴液速度25～35升/小時。
7.如權利要求5所述的滴丸，其特征在于所述沸騰干燥的條件為物料溫度為60～80℃，噴液速度25～35升/小時。
8.如權利要求1、2、5、6或7所述的滴丸的制備方法，其特征在于該方法為將聚乙二醇加熱熔化后，加入紅曲提取物，混合均勻，75±2℃保溫；用滴丸機滴入冷卻劑中，其中冷卻劑的溫度為20±2℃，成型后將滴丸取出，除去表面的冷卻劑，包裝即得。
9.如權利要求3所述的滴丸的制備方法，其特征在于該方法為將聚乙二醇加熱熔化后，加入紅曲提取物，混合均勻，75±2℃保溫；用滴丸機滴入冷卻劑中，其中冷卻劑的溫度為20±2℃，成型后將滴丸取出，除去表面的冷卻劑，包裝即得。
10.如權利要求4所述的滴丸的制備方法，其特征在于該方法為將聚乙二醇加熱熔化后，加入紅曲提取物，混合均勻，75±2℃保溫；用滴丸機滴入冷卻劑中，其中冷卻劑的溫度為20±2℃，成型后將滴丸取出，除去表面的冷卻劑，包裝即得。
全文摘要
本發明涉及一種治療高血脂的滴丸及其制備方法，該滴丸是以紅曲提取物和聚乙二醇為原料按1∶1～3的重量比制備而成；所述紅曲提取的制備方法為取紅曲，75％乙醇提取1～3次，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度為0.9～1.1的濃縮液；另取少量紅曲，粉碎成細粉；將濃縮液不斷噴入紅曲細粉中，沸騰干燥，得干燥提取物；將干燥提取物，粉碎成細粉，即得紅曲提取物。本發明所涉及的滴丸同時還具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，計量準確、服用方便，價格低廉且在生產中無污染的特點。
文檔編號A61P3/06GK1899317SQ200510123460
公開日2007年1月24日 申請日期2005年11月21日 優先權日2005年7月22日
發明者段震文, 曲韻智 申請人:北京北大維信生物科技有限公司