專利名稱：米諾地爾酊劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及米諾地爾酊劑的制備方法，特別涉及通過首先單獨使用多元醇溶解米諾地爾來制備米諾地爾酊劑的方法。
背景技術：
米諾地爾(Minoxidil，化學名為2，4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物)具有促進毛發生長的作用，因此常用作生發劑的活性成分。常用的米諾地爾生發劑多為以米諾地爾、多羥基化合物、一元醇和水為主要成分的酊劑，根據該酊劑中還可包含抗組胺劑、抗炎癥劑、抗氧化劑、pH調節劑、增稠劑等各種一般外用藥中使用的各種活性組分和輔助成分。
現有米諾地爾酊劑的制備方法主要包括兩類方法一，將米諾地爾直接溶解在多羥基化合物、一元醇和水構成的混合溶劑中；方法二，先將米諾地爾溶解在多羥基化合物與一元醇的混合溶劑中再加入水。上述方法可參見例如公開號為CN 1431903、CN 1434697、CN 1280507、CN1434698的中國專利申請和美國專利第5,225,189號，本文將上述所有文獻全文引入作為參考。
然而，現有技術的方法基本上都存在米諾地爾溶解所需時間過長的問題。其原因是，米諾地爾在多羥基化合物(如丙二醇)、一元醇(如乙醇)和水中的溶解度依次遞減，且幾乎不溶于單獨的水。因此，上述使用混合溶劑的方法都不利于米諾地爾的溶解，因而通常需要較長的溶解時間。
另外，米諾地爾比較容易氧化，尤其是在加熱的條件下。而現有技術中，為了加速米諾地爾的溶解通常都在加熱條件下進行制備，因此更加速了米諾地爾的氧化分解。
發明內容
針對現有技術中存在的問題，本發明提供了制備米諾地爾酊劑的新方法，在相同溫度下該方法可縮短溶解米諾地爾所需的時間。
本發明制備米諾地爾酊劑的方法包括單獨用C1-C6的多元醇溶解米諾地爾的步驟。
在一優選實施方案中，本發明方法還包括將所得的米諾地爾的多元醇溶液依次用一元醇和水處理的步驟。
在本發明的優選實施方案中，所述酊劑中米諾地爾的含量為約0.01-5％質量比，進一步優選為約3-5％質量比，特別優選為約5％質量比。
在本發明一優選實施方案中，所述多元醇選自C1-C4的多元醇。進一步優選地，所述多元醇選自丙二醇、丁二醇，及其混合物。特別優選地，所述多元醇為1，2-丙二醇。優選地，所述多元醇用量為所述酊劑質量的30-80％質量比，進一步優選為約40-60％質量比。
在本發明的優選實施方案中，所述多元醇溶解步驟的時間為60分鐘。
在本發明一優選實施方案中，所述米諾地爾酊劑的制備過程始終在常溫下進行。
在一優選實施方案中，所述一元醇選自C1-C6的醇。更優選地，所述一元醇選自C1-C4的醇，例如乙醇、丙醇和丁醇，及其混合物。特別優選地，所述一元醇為乙醇。優選地，所述一元醇用量為所述酊劑質量的約10-50％質量比，進一步優選為約30-40％質量比。
在本發明的優選實施方案中，所述制備方法還包括加入其它活性成分和/或輔助成分的步驟。
本發明還提供一種由本發明方法制得的酊劑。
采用本發明方法可大大縮短米諾地爾酊劑的生產周期，從而降低生產成本。
具體實施例方式
如上所述，本發明提供了制備米諾地爾酊劑的方法，所述方法包括單獨用C1-C6的多元醇溶解米諾地爾的步驟。
在一優選實施方案中，本發明方法還包括將所得的米諾地爾的多元醇溶液依次用一元醇和水處理的步驟。更優選地，所述處理為稀釋。
本發明所用的多元醇和一元醇必須能與水均相混合，并且當用作皮膚外用制劑時不能有任何副作用。例如，本發明所用多元醇包括但不限于乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油、己二醇等等。
在本發明一優選實施方案中，所述多元醇選自C1-C4的多元醇。更優選地，所述多元醇選自乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油及其混合物。進一步優選地，所述多元醇選自丙二醇和丁二醇，及其混合物。特別優選地，所述多元醇選自1，2-丙二醇和1，3-丁二醇，及其混合物。發明人驚奇地發現，本發明使用1，2-丙二醇可以使溶解時間進一步縮短。
在進一步優選的實施方案中，所述多元醇用量為所述酊劑質量的約30-80％質量比，進一步優選為約40-60％，特別優選為約50％。當多元醇用量較低時(例如低于30％)則使米諾地爾的溶解量降低，用量太高(例如高于80％)則使產品粘度過高，降低其流動性，甚至可能形成稠厚的面團似的團狀物。
在本發明另一優選實施方案中，所述一元醇選自C1-C6的醇，包括但不限于乙醇、丙醇、丁醇、戊醇等等，及其混合物。更優選地，所述一元醇選自C1-C4的醇，特別優選為乙醇。
在進一步優選的實施方案中，所述一元醇用量為所述酊劑質量的約10-50％質量比，進一步優選為約30-40％，特別優選為約31％。當一元醇用量太高則不利于米諾地爾的溶解，用量太低則使產品的流動性降低，不利于形成均一的溶液。
在本發明的優選實施方案中，所述酊劑中米諾地爾的含量為約0.01-5％質量比，進一步優選為約3-5％，特別優選為約5％。在所述米諾地爾酊劑中，當米諾地爾的含量較低時(低于0.01％)，促進毛發生長的效果較差，而其含量上限則受溶解性的限制，最高可達8％-10％。但本發明人發現當米諾地爾含量達到3％-5％時，已經可以獲得滿意的效果。
在本發明的優選實施方案中，所述制備方法還包括加入其它活性成分和/或輔助成分的步驟。
所述其它活性成分包括但不限于血管擴張劑，例如卡普氯胺、煙酸芐酯、人參提取物、乙酸維生素E等；抗組胺藥，例如鹽酸苯海拉明等；抗炎藥，例如甘草次酸等；抗微生物劑，例如葡萄糖洗必泰、異丙基甲基苯酚、季銨鹽等。
所述輔助成分包括但不限于保濕劑，例如透明質酸鈉、硫酸軟骨素等；各種動植物提取物，例如紫杉、牡丹、甘草、小連翹、五倍子、枇杷、當歸、藏紅花、鼠尾草、胎盤等的提取物；維生素類，例如乙酸視黃醇酯、煙酸吡哆辛、抗壞血酸、硝酸硫胺素、維生素B12、生物素等；抗氧劑，例如二丁基羥甲苯、焦亞硫酸鈉、生育酚等；助溶劑，例如己二酸二異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、各種動植物油、烷基甘油醚等；表面活性劑，例如脫水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯等；增稠劑，例如淀粉、樹膠、果膠、酪蛋白、明膠等；pH-調節劑，例如氫氧化銨、精氨酸、二甲醇銨、二丁醇銨、二異丁醇銨、三丁醇銨等；以及代謝活化劑、膠凝劑、香料、清涼劑、染料等等。
本發明方法用水來定容，即加水使最終酊劑達到所需的質量或體積，和/或使各成分達到所需濃度。本發明所用的水可以是任何等級的適用于一般外用藥使用的水，優選為純化水。
本發明方法縮短了制備米諾地爾酊劑所需的時間，例如采用本發明方法將30公斤米諾地爾溶解在丙二醇(特別是1，2-丙二醇)、乙醇和水中需要60分鐘，而同等條件下將米諾地爾直接加入丙二醇、乙醇和水的混合溶劑中溶解則需要4小時左右。
以下將參照具體實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但應當理解本發明并不限于這些具體的實施例。
實施例1取500ml 1，2-丙二醇，向其中加入50g米諾地爾，室溫下攪拌60分鐘溶解。攪拌下緩慢加入320ml乙醇，最后加入適量的水使總體積不超過1000ml，攪拌均勻后用水定容至1000ml。檢測各組分用量和所得酊劑中各組分的含量，結果見表1。
比較實施例1使用與實施例1相同量的原料，60℃下加熱將米諾地爾溶解在1，2-丙二醇、乙醇和水的混合溶劑中，攪拌4小時，均勻后用水定容至1000ml。檢測各組分用量和所得酊劑中各組分的含量，結果見表1。
表1各組分用量和含量(％質量比)
關于表1的說明1.乙醇用量＝加入的乙醇質量/酊劑的質量，1，2-丙二醇用量的計算方法與此相同。乙醇用量結果在兩個實施例中不同是由檢測誤差造成的；2.米諾地爾含量＝(酊劑中米諾地爾的質量/酊劑的質量)×100％；3.“雜質”主要為米諾地爾的分解產物，其中采用高效液相色譜法對酊劑中的雜質含量進行檢測雜質含量＝所有雜質的峰面積之和/米諾地爾的峰面積×100％。
上述實施例的結果表明，本發明方法大大縮短了米諾地爾溶解所需的時間，且室溫操作降低了米諾地爾的氧化分解量。
雖然以上具體描述了本發明某些實施方案和實施例，但本領域所屬技術人員應當理解，在不脫離本發明基本精神和范圍的前提下可對本發明實施方案進行各種修改和替換，而這些修改和替換均應包括在本發明的等同范圍內。
權利要求
1.米諾地爾酊劑的制備方法，包括單獨用C1-C6的多元醇溶解米諾地爾的步驟。
2.如權利要求1所述的方法，還包括將溶解所得的米諾地爾溶液依次用C1-C6的一元醇和水處理的步驟。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中所述多元醇為1，2-丙二醇。
4.如權利要求1-3中任一權利要求所述的方法，其中所述多元醇溶解步驟的時間為60分鐘。
5.如權利要求1-4中任一權利要求所述的方法，其中所述制備過程在室溫下進行。
6.如權利要求1-5中任一權利要求所述的方法，其中所述米諾地爾酊劑中米諾地爾的含量為3-5％質量比。
7.如權利要求1-6中任一權利要求所述的方法，其中所述多元醇用量為所述米諾地爾酊劑總量的40-60％質量比。
8.如權利要求2-7中任一權利要求所述的方法，其中所述一元醇用量為所述米諾地爾酊劑總量的30-40％質量比。
9.如權利要求2-8中任一權利要求所述的方法，其中所述一元醇選自乙醇、丙醇和丁醇，及其混合物。
10.權利要求1-9中任一權利要求所述的方法制得的米諾地爾酊劑。
全文摘要
本發明公開了制備米諾地爾酊劑的新方法，包括單獨用多元醇溶解米諾地爾的步驟。本發明方法還可包括依次用一元醇和水對所得溶液進行處理的步驟。本發明方法可減少米諾地爾溶解所需的時間，縮短米諾地爾酊劑的生產周期，從而降低生產成本。
文檔編號A61P17/00GK1961882SQ200510115120
公開日2007年5月16日 申請日期2005年11月10日 優先權日2005年11月10日
發明者張德生 申請人:浙江萬馬藥業有限公司