一種治療哮喘病的中藥復方制劑及其制備方法

專利名稱：一種治療哮喘病的中藥復方制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種用于治療哮喘疾病的中藥復方制劑，同時提供該復方制劑的制備方法，屬于中藥的技術領域。
背景技術：
哮喘是一種全球性的、臨床最常見、難以根治且易反復發作的慢性疾病之一。全球約有1億6千萬患者，國外幾個國家的調查報告指出，兒童哮喘的患病率為0.2％～7.4％，成人哮喘的患病率為1.1％～9.9％。我國哮喘的患病率，根據局部地區調查，約為0.5％～2.0％，也有報道高達5.29％的。哮喘可以發生在任何年齡，成人男女發病率大致相仿。隨著工業化程度的不斷提高，由于大氣污染的加重和化工工業的發展等，哮喘的發病率有逐漸增長趨勢。現代醫學認為哮喘是由嗜酸性粒細胞、肥大細胞和T淋巴細胞等多種炎性細胞參與的氣道慢性炎癥，故西藥治療主要以抗炎解痙為主，市場上主要以皮質激素吸入劑、擬腎上腺素吸入劑、其它哮喘吸入劑、全身用腎上腺素等西藥占主導地位，這些藥物雖然藥效發揮比較迅速，易于使急性發作期病人迅速緩解癥狀，但是“只治標，不治本”，只注意平喘，而作為哮喘復發根源的慢性嗜酸細胞性支氣管炎癥則沒有消除，任何時候只要一遇上過敏原必定誘發哮喘，對緩解期病人不能有效預防復發，故效果不理想且存在一定的毒副反應。中醫認為哮喘發生是由宿痰伏于肺，復加外邪侵襲、飲食不當、情志失調等誘因引觸，發作期以標實為主，緩解期以本虛為主。病因病機有二一為宿痰內伏、痰飲留伏，結成巢臼，潛伏于內，偶有七情之犯，內飲之傷，或外有時令之風寒束其肌表，則哮喘之癥作矣；二為正氣虧虛，衛氣根于下焦，滋養于中焦，開發于上焦，肺脾腎三臟之某一臟功能衰減，均可導致正氣虧虛，以致表虛衛弱，從而極易為外邪所侵。《類證治裁》曰“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和，若出入升降失常，斯喘作焉。”不少中醫學者進行了深入系統的研究，認為喘咳在肺，其本在腎。伏痰為津液停聚所致，而腎為維持津液正常代謝的關鍵，若腎陽不足，氣化失職，津液代謝即失常，停聚則為伏痰。腎陽不充則伏痰不去，伏痰每因外邪激動而搏擊于氣道，致本病呈慢性反復發作狀態。下元虛憊、精不化氣、陰邪彌漫、壅滯于肺、下虛上實是哮喘發生的重要原因，雖然與肺、脾、腎三臟均有關聯，但腎虛尤為重要。腎寓元陽，腎陽虛微，無以化氣，腎無生氣之根，肺難為氣之主。氣不歸元，上下不濟則喘咳不斷；腎為先天之本，主攝納一身之氣，為氣之根，腎氣健，氣自歸元，哮喘亦不易發作；等等。為了迅速控制其急性發作和有效減少復發，發揮中醫藥治療本病的潛在優勢，本發明旨在研究開發一種使急性發作期哮喘病人解除癥狀，尤其使緩解期病人能有效預防復發的標本兼治的純中藥制劑。

發明內容
本發明的目的在于公開一種用于治療哮喘疾病的純中藥制劑，由巴戟天、胡黃連組方。根據中醫理論喘咳在肺，其本在腎。本發明采用具有清濕熱、除骨蒸，消疳熱的胡黃連用以緩解病人癥狀，藥效研究表明胡黃連總苷具有抗哮喘作用，胡黃連環烯醚萜類成分胡黃連苷II可以減少炎性介質釋放，抑制炎性介質對炎性細胞的趨化活性，減輕氣道炎癥，抑制支氣管收縮，提高肺動態順應性，從而發揮抗炎平喘的作用；酚苷類的Androsin可在豚鼠體內抑制變態原和血小板活化因子引起的支氣管阻塞，表現為抗哮喘作用；另外還具有抗菌消炎、抗氧化等作用，進而有效解除哮喘病人癥狀。根據中醫哮喘與肺腎二臟最為緊密，同時配伍補腎陽的巴戟天用以調節腎陽虧損的相關癥狀，同時藥效研究表明，巴戟天可以改善神經內分泌功能，調節機體免疫功能，改善機體能量代謝使其恢復平衡，進而抵御由于腎虛而使外邪有機可趁的幾率，提高人的整體抵抗能力。二味藥物組方精悍，針對喘咳在肺，其本在腎，下虛上實之病因共同發揮作用，胡黃連清熱燥濕力強，用以清熱化濕，調暢氣機，巴戟天補益腎陽，二者合用，標本兼治，力專效佳。本發明的另一個目的在于公開這種中藥復方制劑的制備方法，不但包括注射制劑，如直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物；還包括口服制劑，如顆粒劑、膠囊劑、片劑、腸溶片、腸溶膠囊、滴丸劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、微丸劑、分散片、噴霧劑等，以便于該組方藥物能切實方便患者、醫藥企業，同時克服中醫治療哮喘由于用藥方式落后，配制困難，口服湯劑不宜常規配備等弊端。
本發明所述制劑是這樣構成的按照重量組份計算，它由巴戟天1～99份或相應重量份藥材經提取后得到的巴戟天提取物與胡黃連99～1份或相應重量份藥材經提取后得到的胡黃連提取物制作而成。具體講，按照重量組份計算，它由巴戟天1～30份或相應重量份藥材經提取后得到的巴戟天提取物與胡黃連1～30份或相應重量份藥材經提取后得到的胡黃連提取物制作而成。優選的處方為按照重量組份計算，它由巴戟天1～5份或相應重量份藥材經提取后得到的巴戟天提取物與胡黃連1～15份或相應重量份藥材經提取后得到的胡黃連提取物制作而成。
本發明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、微丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑、腸溶片、腸溶膠囊、氣霧劑、噴霧劑及其他藥劑學上所有可以接受的劑型。優選的制劑為直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、顆粒劑、膠囊劑、片劑、腸溶片、腸溶膠囊、滴丸劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、微丸劑、分散片、氣霧劑。
制劑中含有胡黃連總苷、蒽醌類成分和多糖類成分中的兩種或兩種以上；按照重量百分比計算，注射劑中的胡黃連總苷和其他所有可測成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量不低于25％。
本發明所述制劑的制備方法是取巴戟天、胡黃連，分別加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得藥材粗提物，也可進一步采用醇沉、水返溶、有機溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯合使用進行適當精制，得藥材精制物，將兩藥材粗提物或精制物合并，加輔料以不同的方法制備成不同的制劑。
具體講，所述制劑的制備方法是取巴戟天藥材，加乙醇回流提取，合并提取液，濾過，藥渣備用，濾液減壓回收乙醇，或進一步經乙酸乙酯萃取或過大孔樹脂或過聚酰胺精制，濃縮干燥得巴戟天提取物I；上述巴戟天藥渣加水煎煮，合并煎煮液，或進一步采用醇沉、水返溶法進行精制，濃縮干燥得提取物II；將提取物I和II合并得巴戟天提取物，備用；取胡黃連，加乙醇回流提取，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，進一步經乙酸乙酯萃取或過大孔樹脂精制，干燥得胡黃連提取物；將上述巴戟天提取物、胡黃連提取物合并，加輔料以不同的方法制成不同制劑。
更具體講，制備方法是取巴戟天藥材，加入5～15倍體積50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入1～5倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用1～10倍聚酰胺體積水和1～6倍聚酰胺體積5～15％乙醇沖洗雜質，然后用1～10倍聚酰胺體積的30～70％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天藥渣，加6～12倍量水煎煮1～4次，每次0.5～2.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達20～50％，第二次含醇量達60～90％，沉淀加1～5倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取胡黃連，加入6～15倍量50％～80％的乙醇回流提取1～5次，每次0.5～3.5小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入1～10倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用3～10倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用3～10倍樹脂重量的20～50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將上述巴戟天提取物、胡黃連提取物合并，加輔料以不同的方法制成不同制劑。
注射用無菌塊狀物這樣制備取巴戟天藥材，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用7倍聚酰胺體積水和5倍聚酰胺體積10％乙醇沖洗雜質，然后用5倍聚酰胺體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，取巴戟天藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次1.0小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達40％，第二次含醇量達80％，沉淀加3倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取胡黃連，加入8倍量70％的乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入4倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過D-101型大孔吸附樹脂柱，先用5倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用7倍樹脂重量的40％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將巴戟天提取物、胡黃連提取物合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述藥液混勻，粗濾、精濾，分裝，溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小時內逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得。
制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆、糊精、淀粉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、低取代纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚醚、甘草炭、甜菊苷、植物油、花生油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蠟、改性淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、二甲基硅油、液體石蠟、鄰苯二甲酸醋酸纖維素中的一種或幾種。本發明涉及的巴戟天提取物是蒽醌類成分含量大于50％蒽醌類有效部位，或是多糖類成分含量大于50％多糖類有效部位，或是蒽醌類成分和多糖類成分含量之和大于50％的兩類成分有效部位；胡黃連提取物是胡黃連總苷含量大于50％胡黃連總苷有效部位。巴戟天提取物和胡黃連提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
本發明制劑主要用于治療喘息型慢性支氣管炎、支氣管哮喘急性發作、肺部感染、肺炎、肺氣腫、心源性哮喘、肺結核、矽肺及癔病性喘息等疾病。
與現有技術相比，中醫中藥治療哮喘有數千年歷史，經驗豐富，方法獨特，理論自成體系。本發明組方從中醫藥理論出發，根據哮喘喘咳在肺，其本在腎，病因為宿痰停聚于肺和正氣虧損，哮喘病的發生與肺腎二臟關系密切，其中腎氣的盛衰，對于哮喘病的進退有重要作用等中醫理論，采用純中藥組方，重用能補腎助陽的補陽藥巴戟天使氣有所納，水氣蒸騰作用正常，消除因腎陽虛損而使水氣不化，上泛為痰之因，糾其本虛；胡黃連具有清濕熱、除骨蒸，消疳熱，富含具有抗哮喘作用的有效成分，藥效學試驗研究表明胡黃連總苷具有抗哮喘作用，胡黃連環烯醚萜類成分胡黃連苷II可以減少炎性介質釋放，抑制炎性介質對炎性細胞的趨化活性，減輕氣道炎癥，抑制支氣管收縮，提高肺動態順應性，從而發揮抗炎平喘的作用；酚苷類的Androsin可在豚鼠體內抑制變態原和血小板活化因子引起的支氣管阻塞，表現為抗哮喘作用；同時清熱燥濕力強，有助于消除水濕停聚成痰之因；根據“急則治其本，緩則治其標”原則，本發明同時提供了適用于急性治療的注射制劑和氣霧劑和使用于緩解期有效預防復發的固體制劑如片劑、膠囊劑，滴丸、分散片、顆粒劑等；同時詳細考查了胡黃連、巴戟天的提取精制工藝和各制劑的成型工藝，為大生產的直接投入生產提供了依據。
本發明人進行了如下實驗，以說明本發明的可行性和有效性。
實驗例1工藝研究1、胡黃連工藝考查1.1提取工藝本申請人對胡黃連提取工藝進行了考察，以提取物中胡黃連總苷的轉移率為考察指標。結果見表1。
表1 提取溶劑考察表

注藥材中胡黃連總苷含量9.06％表1表明，各種提取溶劑均可以將胡黃連中的苷類成分提取出來，但是相比之下用70％的乙醇提取時，總苷含量和轉移率均高于其它提取溶劑，故選擇70％的乙醇作為最優提取溶劑。
表2 提取時間、提取次數和溶劑用量考察表

注藥材中胡黃連總苷含量9.06％由表2可知，提取次數對提取物中胡黃連總苷的轉移率影響最大，提取時間次之，乙醇用量幾乎無影響。直觀分析表明，用13倍量乙醇提取3次，每次1.0小時條件下，胡黃連總苷的的轉移率最高，屬較佳條件；方差分析結果表明選擇8倍量乙醇提取3次，每次1.0小時與上述較佳條件無顯著性差異，故選擇8倍量乙醇提取3次，每次1.0小時為實際提取條件。
1.2精制工藝考查精制方法的比較乙酸乙酯萃取法精密量取胡黃連提取物，加水溶解，用水飽和的乙酸乙酯振搖提取3次，合并乙酸乙酯液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解。
聚酰胺法精密量取胡黃連提取液，加到已處理好的大孔吸附樹脂上，先用5倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用7倍樹脂重量的40％乙醇解吸，收集解吸液，測定。結果見表3。
表3 精制方法的比較

由表3可知，萃取法和大孔樹脂吸附法都能起到很好的純化作用，二者比較，聚酰胺法總苷的含量較高，所以優選方案為采用聚酰胺作為精制的方法。
2、巴戟天工藝研究2.1提取工藝取巴戟天細粉，分別用90％乙醇、70％乙醇、50％乙醇回流提取，水煎煮提取，以總蒽醌含量為評價指標。結果見表4。
表4 不同溶劑提取工藝比較

由表4可知，提取溶劑水和乙醇均可以將巴戟天中的大部分蒽醌類成分提取出來，但是相比之下用70％的乙醇提取時，蒽醌類類成分含量最高，考慮選用70％乙醇作溶劑。
表5 不同回流次數所得浸膏總蒽醌含量

由表5可知，提取次數對巴戟天中的蒽醌的含量有一定影響，提取1～4次均可不同程度地提取出有效成分，但提取3次后總蒽醌的提取率已基本恒定，考慮生產成本，故優選提取3次為最佳次數。
表6 不同提取時間所得浸膏中總蒽醌提取率比較

由表6可知，提取時間對巴戟天總蒽醌的含量有一定影響，在0.5～2.5h總蒽醌的提取率都處于比較滿意的比率，實驗發現，提取1h總蒽醌含量基本恒定，考慮工時和提取率，優選1h為最優提取時間。
表7 提取溶劑用量考察結果表

由表7可見加醇量為10、10、10倍時總蒽醌提取率最高；加醇量為6、6、6倍量時總蒽醌提取率最低；但綜合考慮溶劑用量、提取率和能源消耗，在保證有效成分提取充分的前提下，為了節約成本，確定提取最優加醇量為每次8倍量。
2、精制工藝考查精制方法的比較乙酸乙酯萃取法精密量取巴戟天提取物，加水溶解后，用乙酸乙酯振搖提取3次，合并乙酸乙酯液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解；
聚酰胺法精密量取巴戟天提取物，加到已處理好的聚酰胺柱上，先用7倍樹脂體積水和5倍樹脂體積10％乙醇沖洗雜質，再用5倍樹脂體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，測定。結果見表8。
表8 精制方法篩選

由表8可以看出，萃取法和聚酰胺法都能起到良好的純化作用，但比較而言，聚酰胺法更好一些。
實驗例2注射劑工藝研究1、溶液pH考察為適應人體生理需要，同時還要考慮藥液中各類成分的性質，在配液時需要對藥液的pH值進行適當調整，以胡黃連總苷為考察指標。
試驗方法及結果按處方量投料并按上述條件處理后，將濃縮液混合均勻，濾過，加水至1000ml，調pH值，當達到下表所示的不同pH值時，煮沸后靜置過夜，觀察在不同pH值條件下外觀性狀的變化，實驗結果見表9。
表9 配液pH值的考察(以溶液外觀為考察指標)

結果表明，藥液煮沸后pH值在5.5以下的樣品出現沉淀，pH值在6.5以上的樣品顏色明顯加深，pH值為5.5～6.5的藥液相對比較穩定，外觀沒有明顯變化。下面對其胡黃連總苷含量進行測定，結果見表10。
表10 配液pH值的考察(以胡黃連總苷為考察指標)

由表10可知，藥液在調整pH值前后，指標成分苷含量沒有太大變化。綜合上述藥液的外觀性狀和胡黃連總苷的含量變化，確定配液時藥液的pH值調在5.5～6.5之間。
2、凍干工藝考察
(1)支架劑種類的篩選表11 支架劑種類篩選

由表11可知，在所篩選的輔料中，在其他條件相同的情況下，大部分輔料均可制成凍干粉針，但是從成品率、成型狀況和樣品的復溶性角度綜合考察，單獨使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料，即可滿足注射劑各項要求，同時盡量減少添加過多輔料。
(2)支架劑用量篩選將不同濃度的甘露醇溶液(50mg/ml、120mg/ml和150mg/ml)與藥液以不同比例進行混合，過濾，每支西林瓶裝量為3ml，冷凍干燥。凍干條件-45℃，預凍8h后，開始抽真空，并升溫至-40℃，保持10h；升溫至-30℃，保持10h；升溫至-20℃，保持10h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至15℃，保持3h；升溫至25℃，保持3h，結果如表12。
表12 甘露醇用量篩選

由表12可知，不同濃度和不同比例，大部分都可以成型，但當支架劑用量與藥液的比例為2∶1時，樣品性狀好于其它兩個比例，所以將甘露醇溶液與藥液的比例確定為2∶1；而對于同一比例的樣品，以甘露醇濃度為120mg/ml和150mg/ml的樣品比較好，綜合考慮輔料的用量和臨床服用量，最終選擇甘露醇濃度為120mg/ml，甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1。
(3)冷凍干燥條件篩選冷凍干燥是一個比較漫長的干燥過程，需要消耗大量能源。一個理想的凍干條件不但可以節約大量能源，同時還可以縮短工時，因此我們對現有凍干條件進行優化篩選。具體條件篩選見表13。
表13 冷凍干燥條件篩選

實驗結果顯示條件I、II和III制得的成品外觀性狀和水分含量均符合標準。但是相對而言，條件II成品率稍低，條件III耗能較大，考慮到生產的實際情況，最終選定總體用時較短的條件I，即冷凍干燥條件為預凍溫度-45℃，預凍時間8h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得成品。
實驗例3分散片崩解劑篩選分散片中崩解劑的種類、數量直接影響到制劑的分散均勻性，是衡量分散片質量的主要指標，因此我們選用崩解時間為考核指標對不同的崩解劑進行考察，結果見表14。
表14 崩解劑考核表

從上述試驗的結果可以看出，大部分崩解劑都可以改善分散片的崩解時間，均可以達到分散片的要求。但是相比之下，采用交聯聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素組合后，崩解效果佳。
實驗例4滴丸基質篩選本發明人通過大量的試驗，對提取物制備成滴丸所需的基質進行考察，以滴丸外觀、主藥與基質的融合情況、丸重差異等為考察指標，優化篩選了影響滴丸質量的基質，試驗結果如表。
方法將基質置小燒杯內，加熱至80～90℃，待全部熔融后，加入、巴戟天、胡黃連提取物混合物料，考察基質與物料的融合情況，選擇融合情況較好的處方進行滴制(滴制條件料溫75℃，冷卻劑為二甲基硅油，滴距3～8cm，滴速30～40滴/分)。
表15 基質篩選試驗

由表15可以看出，大部分基質都可以滿足制劑成型的需要，但是綜合考慮，以PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯的組合條件最優。
實驗例5 對不同配比藥效學比較研究我們通過小鼠止咳試驗(二氧化硫刺激法)、小鼠化痰試驗(酚紅法)和豚鼠平喘試驗(氣管容積法)，對這兩種藥物(巴戟天∶胡黃連)按1∶99，1∶30，1∶15，5∶1，30∶1，99∶1共6個組合配伍處方，進行了系統的處方篩選試驗。
表16 組方研究結論

注潛伏期注入二氧化硫開始至發生咳嗽所需時間止咳率(％)＝(用藥組咳嗽反應時間/生理鹽水對照組咳嗽反應時間)×100％由實驗結果可知，各配方比例都能起到一定療效，但較佳配伍比例為巴戟天1～5份與胡黃連1～15份。
實施例6 藥效學研究藥效學研究1、小鼠止咳試驗采用小白鼠濃氨水噴霧引咳法試驗，結果表明本發明組方制劑大、中、小劑量組和磷酸可待因組均能明顯延緩咳嗽潛伏期，減少咳嗽次數，與生理鹽水對照組比較有顯著性差異(P＜0.01)；序貫法求出引起半數小鼠咳嗽的噴霧時間(EDT50)，計算R值(R＝給藥組的EDT50/對照組的EDT50)。若R值大于130％，說明該藥物有止咳作用，若此值大于150％，說明藥物有顯著止咳作用。經計算，R發明組＝135％＞130％，R磷酸可待因組＝153％＞150％，說明本發明組有止咳作用，能延緩咳嗽潛伏期，減少咳嗽次數。
2、小鼠化痰試驗采用小白鼠酚紅法試驗，結果表明本發明組方制劑大、中、小劑量組和氯化銨組均能明顯增加酚紅排出量，與生理鹽水對照組比較有顯著性差異(P＜0.01)，同時本發明組方制劑大、中劑量組酚紅排出量與氯化銨組比較有顯著性差異(P＜0.01)，與小劑量組對比，差異無顯著性意義。
3、豚鼠平喘試驗結果表明，本發明組方大、中、小劑量組和地塞米松組均能明顯延長引喘期，與生理鹽水組對比，差異顯著；本發明組方小劑量組的效果不如地塞米松組，中劑量組與地塞米松組相當，大劑量組比地塞米松組作用效果好。
具體的實施方式份為重量單位，如噸、千克、克。
實施例1巴戟天1份 胡黃連1份取巴戟天藥材，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用7倍聚酰胺體積水和5倍聚酰胺體積10％乙醇沖洗雜質，然后用5倍聚酰胺體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，取巴戟天藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次1.0小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達40％，第二次含醇量達80％，沉淀加3倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取胡黃連，加入8倍量70％的乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入4倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過D-101型大孔吸附樹脂柱，先用5倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用7倍樹脂重量的40％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將巴戟天提取物、胡黃連提取物合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述藥液混勻，粗濾、精濾，分裝，溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小時內逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得注射用凍干塊狀物。經檢測，制劑中胡黃連總苷和其他所有可測成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的35％。
實施例2巴戟天99份 胡黃連1份取巴戟天藥材，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次2.0小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.6ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用5倍聚酰胺體積水和3倍聚酰胺體積8％乙醇沖洗雜質，然后用5倍聚酰胺體積的50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天藥渣，加8倍量水煎煮3次，每次2.0小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達35％，第二次含醇量達80％，沉淀加4倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取胡黃連，加入10倍量65％的乙醇回流提取3次，每次2.0小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入5倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用5倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用7倍樹脂重量的40％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將上述巴戟天提取物、胡黃連提取物合并，加注射用水攪拌使之溶解，調節pH值為5.5～6.5，加入0.6％經活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規定量，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，滅菌，分裝，即得直接用于注射給藥的小容量注射液或注射用濃溶液。
實施例3巴戟天1份 胡黃連99份取巴戟天藥材，加入15倍體積70％乙醇回流提取2.5小時，提取液減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入5倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.8ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用3倍聚酰胺體積水和4倍聚酰胺體積10％乙醇沖洗雜質，然后用8倍聚酰胺體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天藥渣，加8倍量水煎煮3次，每次1.0小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達50％，第二次含醇量達90％，沉淀加5倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取胡黃連，加入8倍量70％的乙醇回流提取3次，每次2.0小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入8倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.8ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用5倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用5倍樹脂重量的45％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將上述巴戟天提取物、胡黃連提取物合并，加注射用水溶解，調pH值在5.0～7.0之間，濾過，濾液加入規定量的葡萄糖，煮沸，調節pH值為5.5～6.5，加入1.0％經活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，5℃放置過夜，精濾，濾液加注射用水至規定量，分裝，滅菌，即得葡萄糖靜脈輸液劑。
實施例4巴戟天99份 胡黃連99份取巴戟天藥材，加入12倍體積50％乙醇回流提取4次，每次0.5小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入5倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.3ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用10倍聚酰胺體積水和2倍聚酰胺體積15％乙醇沖洗雜質，然后用10倍聚酰胺體積的50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次2.0小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達35％，第二次含醇量達85％，沉淀加2倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取胡黃連，加入12倍量70％的乙醇回流提取4次，每次0.5小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入8倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用8倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用6倍樹脂重量的30％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將上述巴戟天提取物、胡黃連提取物合并，加注射用水攪拌溶解，濾過，濾液煮沸后按質量體積百分比加入1.2％的針用活性炭，保持微沸40分鐘，稍冷過濾，濾液調pH值5.5～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加入適量經過煮沸的0.9％氯化鈉溶液，用注射用水稀釋至規定量，即得氯化鈉輸液劑。
實施例5巴戟天50份 胡黃連50份取巴戟天藥材，加入6倍體積80％乙醇回流提取3次，每次1.0小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.8ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用6倍聚酰胺體積水和3倍聚酰胺體積12％乙醇沖洗雜質，然后用6倍聚酰胺體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達30％，第二次含醇量達70％，沉淀加1倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取胡黃連，加入12倍量70％的乙醇回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入6倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.6ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用7倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用8倍樹脂重量的50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將上述巴戟天提取物、胡黃連提取物合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到搪瓷盤中，溫度-45℃，預凍時間10h；-35℃抽真空，保持8h；再升溫至-25℃，保持8h；升溫至-15℃，保持8h；升溫至-5℃，保持4h；升溫至0℃，保持4h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，在無菌條件下分裝到西林瓶中，即得凍干無菌粉末。
實施例6巴戟天10份 胡黃連90份取巴戟天藥材，加入7倍體積75％乙醇回流提取3次，每次2.0小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.4ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用8倍聚酰胺體積水和4倍聚酰胺體積12％乙醇沖洗雜質，然后用6倍聚酰胺體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天藥渣，加12倍量水煎煮2.5小時，提取液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達20％，第二次含醇量達60％，沉淀加2倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取胡黃連，加入14倍量80％的乙醇回流提取3.5小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入5倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.6ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用8倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用7倍樹脂重量的30％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將上述巴戟天提取物、胡黃連提取物合并，加入適量注射用水攪拌溶解，加入0.2％(W/V)的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～6.5，煮沸，在5℃冷藏過夜，粗濾、精濾，在進風溫度為140℃，出風溫度為60℃，氣流速度為16m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝，即得噴霧干燥無菌粉末。
實施例7巴戟天提取物4份 胡黃連提取物5份取上述處方量的巴戟天提取物、胡黃連提取物，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述藥液(甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1)混勻，粗濾、精濾，分裝，預凍溫度-45℃，預凍時間8h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得成品。
實施例8巴戟天20份 胡黃連80份取巴戟天，加10倍量水煎煮3次，每次煎煮2h，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.13(50℃測)的稠膏，放冷，加入乙醇，使含醇量達70％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10～1.20(50℃測)的稠膏，干燥，粉碎；取胡黃連，加6倍量70％乙醇回流提取2次，合并提取液，濃縮至150ml，加乙酸乙酯萃取3次，每次250ml，萃取液濃縮成稠膏，干燥，粉碎；將上述干粉充分混合均勻，加入PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯適量，，混合均勻，加熱熔融，轉移至滴丸機，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液體石蠟，即得滴丸劑。
實施例9巴戟天45份 胡黃連55份取巴戟天、胡黃連、加水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，制軟材，干燥，粉碎成細粉，加甜菊苷及淀粉適量，混勻，用65％乙醇制粒，干燥，裝膠囊，即得膠囊劑。
實施例10巴戟天30份 胡黃連70份取巴戟天，用10倍量80％乙醇提取2次，每次2小時，提取液離心過濾，上聚酰胺柱層析(用量為原藥材重量的1/2)，待吸附飽和后，先用蒸餾水洗至無色，然后用50％乙醇溶液洗脫，收集洗脫液至近無色，將洗脫液減壓濃縮至漿狀，60℃真空干燥，與粉碎的胡黃連混合，粉碎，用70％～80％乙醇制粒，加入0.8倍藥粉重量的大豆油和1％的蜂蠟，滴制法制丸，壓制即得軟膠囊劑。
實施例11巴戟天70份 胡黃連30份取胡黃連、巴戟天用10倍量70％乙醇超聲提取3次，每次0.5h；提取液適當濃縮后，加入醋酸鉛溶液，至無沉淀發生為止，抽濾，自濾器上用水沖洗沉淀后，將沉淀混懸于70％乙醇中，加硫酸脫鉛，過濾，濾液減壓濃縮，真空干燥，粉碎成細粉，加入低取代纖維素鈉和羥丙基淀粉適量，混勻，壓片，即得口腔崩解片。
實施例12巴戟天80份 胡黃連20份取巴戟天、胡黃連加水煎煮3次，第一次2小時，第二、三次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至每1ml相當于原生藥2g，加乙醇至含乙醇量為60％，靜置使沉淀，濾過，濾液濃縮成稠膏狀(相對密度1.10，熱測60℃)，干燥成干浸膏，粉碎，加淀粉和糊精適量，制成顆粒，壓片，包糖衣，即得片劑。
實施例13巴戟天60份 胡黃連40份取巴戟天、胡黃連，加75％乙醇回流提取，提取液回收乙醇，制成干浸膏粉，取干浸膏粉與1/3的淀粉、干粉混勻，制粒，干燥，整粒，加入剩余2/3淀粉和適量交聯聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素崩解劑，加70％乙醇濕潤，制料、整粒，壓片，即得分散片。
實施例14巴戟天40份 胡黃連60份取巴戟天藥材，加入7倍體積60％乙醇回流提取3次，每次1.0小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物；取胡黃連，加入10倍量65％的乙醇回流提取4次，每次1.0小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，干燥得胡黃連提取物；取上述巴戟天取物和胡黃連提取物，粉碎后充分混合，加入藥用淀粉，滾圓法制丸，即得微丸劑。
實施例15巴戟天10份 胡黃連10份取巴戟天加10倍量水提取2次，每次1.5小時，合并提取液，減壓濃縮至稠膏狀，與經粉碎的胡黃連混合均勻，加70％乙醇制軟材，干燥，粉碎成細粉，加淀粉適量，混勻，制粒，干燥，即得顆粒劑。
實施例16巴戟天50份 胡黃連50份取巴戟天、胡黃連，加5倍量50％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液加入50％乙醇適量，混勻，加入上述濾液，混勻，加50％乙醇至總量，混勻，靜置，濾過，分裝，壓蓋、充入拋射劑如氟烷(F12)適量，包裝即得氣霧劑。
實施例17巴戟天35份 胡黃連65份取巴戟天、胡黃連，經石油醚脫脂，75％乙醇回流提取3次，每次1小時，收集回流液，與上述回流液合并，放冷，靜置過夜，濾過并回收乙醇，薄膜旋轉蒸發器濃縮并干燥得干浸膏；粉碎，加入微晶纖維素，交聯聚維酮，蟲膠，硬脂酸鈉適量，用70％乙醇制粒，用腸溶膠囊填充，即得腸溶膠囊。
實施例18巴戟天提取物5份 胡黃連提取物20份取上述提取物，加入微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉適量，混勻，用7％淀粉漿制粒，加適量硬脂酸鎂和滑石粉壓制成1000片，用7％的鄰苯二甲酸醋酸纖維素包腸溶衣即得腸溶片。
實施例19巴戟天總蒽醌有效部位(總蒽醌含量85％)5份 胡黃連總苷有效部位(總苷含量82％)5份取上述巴戟天總蒽醌、胡黃連總苷，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.6％的針用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～6.5，煮沸，冷藏過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述藥液混勻，粗濾、精濾，分裝，溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小時內逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得凍干粉針。
實施例20巴戟天總多糖+總蒽醌(兩類成分含量之和95％)3份 胡黃連總苷(總苷含量85％)8份取上述巴戟天總多糖+總蒽醌、胡黃連總苷及氯化鈉適量加注射用水攪拌溶解，濾過，濾液煮沸后按質量體積百分比加入0.2％的針用活性炭，保持微沸20分鐘，稍冷過濾，濾液調pH值5.5～6.5，煮沸，冷藏過夜，粗濾、精濾，用注射用水稀釋至1000ml，灌封、滅菌，即得氯化鈉輸液劑。
實施例21巴戟天總多糖(總多糖含量53％)1份 胡黃連總苷(總苷含量70％)10份取上述巴戟天總多糖、胡黃連總苷，加入微晶纖維素，交聯聚維酮，蟲膠，硬脂酸鎂適量，制粒，用腸溶膠囊殼填充，即得腸溶膠囊。
權利要求
1.一種治療哮喘病的中藥復方制劑，其特征在于按照重量組份計算，它由巴戟天1～99份或相應重量份藥材經提取后得到的巴戟天提取物與胡黃連99～1份或相應重量份藥材經提取后得到的胡黃連提取物制作而成。
2.按照權利要求1所述的治療哮喘病的中藥復方制劑，其特征在于按照重量組份計算，它由巴戟天1～30份或相應重量份藥材經提取后得到的巴戟天提取物與胡黃連1～30份或相應重量份藥材經提取后得到的胡黃連提取物制作而成。
3.按照權利要求1或2所述的治療哮喘病的中藥復方制劑，其特征在于按照重量組份計算，它由巴戟天1～5份或相應重量份藥材經提取后得到的巴戟天提取物與胡黃連1～15份或相應重量份藥材經提取后得到的胡黃連提取物制作而成。
4.按照權利要求1～3任意一項所述的治療哮喘病的中藥復方制劑，其特征在于本發明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、微丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑、腸溶片、腸溶膠囊、氣霧劑、噴霧劑及其他藥劑學上所有可以接受的劑型。
5.按照權利要求4所述的治療哮喘病的中藥復方制劑，其特征在于本發明所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、顆粒劑、膠囊劑、片劑、腸溶片、腸溶膠囊、滴丸劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、微丸劑、分散片、氣霧劑。
6.按照權利要求4或5所述的治療哮喘病的中藥復方制劑，其特征在于制劑中含有胡黃連總苷、蒽醌類成分和多糖類成分中的兩種或兩種以上；按照重量百分比計算，注射劑中的胡黃連總苷和其他所有可測成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量不低于25％。
7.按照權利要求4或5所述的治療哮喘病的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于取巴戟天、胡黃連，分別加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得藥材粗提物，也可進一步采用醇沉、水返溶、有機溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯合使用進行適當精制，得藥材精制物，將兩藥材粗提物或精制物合并，加輔料以不同的方法制備成不同的制劑。
8.按照權利要求7所述的治療哮喘病的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于取巴戟天藥材，加乙醇回流提取，合并提取液，濾過，藥渣備用，濾液減壓回收乙醇，或進一步經乙酸乙酯萃取或過大孔樹脂或過聚酰胺精制，濃縮干燥得巴戟天提取物I；上述巴戟天藥渣加水煎煮，合并煎煮液，或進一步采用醇沉、水返溶法進行精制，濃縮干燥得提取物II；將提取物I和II合并得巴戟天提取物，備用；取胡黃連，加乙醇回流提取，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，進一步經乙酸乙酯萃取或過大孔樹脂精制，干燥得胡黃連提取物；將上述巴戟天提取物、胡黃連提取物合并，加輔料以不同的方法制成不同制劑。
9.按照權利要求7或8所述的治療哮喘病的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于取巴戟天藥材，加入5～15倍體積50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入1～5倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用1～10倍聚酰胺體積水和1～6倍聚酰胺體積5～15％乙醇沖洗雜質，然后用1～10倍聚酰胺體積的30～70％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，巴戟天藥渣，加6～12倍量水煎煮1～4次，每次0.5～2.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達20～50％，第二次含醇量達60～90％，沉淀加1～5倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取胡黃連，加入6～15倍量50％～80％的乙醇回流提取1～5次，每次0.5～3.5小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入1～10倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用3～10倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用3～10倍樹脂重量的20～50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將上述巴戟天提取物、胡黃連提取物合并，加輔料以不同的方法制成不同制劑。
10.按照權利要求7～9任意一項所述的治療哮喘病的中藥復方制劑的制備方法其特征在于注射用無菌塊狀物是這樣制備的取巴戟天藥材，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用7倍聚酰胺體積水和5倍聚酰胺體積10％乙醇沖洗雜質，然后用5倍聚酰胺體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得巴戟天提取物I，取巴戟天藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次1.0小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達40％，第二次含醇量達80％，沉淀加3倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得提取物II；將提取物I和II合并，干燥得巴戟天提取物；取胡黃連，加入8倍量70％的乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入4倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過D-101型大孔吸附樹脂柱，先用5倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用7倍樹脂重量的40％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；將巴戟天提取物、胡黃連提取物合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述藥液混勻，粗濾、精濾，分裝，溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小時內逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得。
11.按照權利要求1～3和7～9中任意一項所述的治療哮喘病的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆、糊精、淀粉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、低取代纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚醚、甘草炭、甜菊苷、植物油、花生油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蠟、改性淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、二甲基硅油、液體石蠟、鄰苯二甲酸醋酸纖維素中的一種或幾種。
12.按照權利要求1～3和7～10中任意一項所述的治療哮喘病的中藥復方制劑，其特征在于巴戟天提取物是蒽醌類成分含量大于50％蒽醌類有效部位，或是多糖類成分含量大于50％多糖類有效部位，或是蒽醌類成分和多糖類成分含量之和大于50％的兩類成分有效部位；胡黃連提取物是胡黃連總苷含量大于50％胡黃連總苷有效部位。
13.按照權利要求1～3和7～10中任意一項所述的治療哮喘病的中藥復方制劑，其特征在于巴戟天提取物和胡黃連提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
14.按照權利要求1～3任意一項所述的中藥復方制劑在制備治療喘息型慢性支氣管炎、支氣管哮喘急性發作、肺部感染、肺炎、肺氣腫、心原性哮喘、肺結核、矽肺及癔病性喘息等疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種用于治療哮喘疾病的中藥復方制劑及其制備方法，屬于中藥的技術領域。本發明由巴戟天或其提取物或有效部位與胡黃連或其提取物或有效部位組方，制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學上允許的制劑，用于治療喘息型慢性支氣管炎、支氣管哮喘急性發作、肺部感染、肺炎、肺氣腫、心源性哮喘、肺結核、矽肺及癔病性喘息等疾病。經試驗證明本發明標本兼治、療效顯著，質量穩定可控，無毒副作用，適于大規模生產。
文檔編號A61P11/06GK1954856SQ20051011464
公開日2007年5月2日 申請日期2005年10月25日 優先權日2005年10月25日
發明者于文風 申請人:北京奇源益德藥物研究所