一種治療哮喘病的中藥復方制劑及其制備方法

專利名稱：一種治療哮喘病的中藥復方制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種用于治療哮喘疾病的中藥復方制劑，同時提供該復方制劑的制備方法，屬于中藥的技術領域。
背景技術：
哮喘是一種全球性的、臨床最常見、難以根治且易反復發作的慢性疾病之一。全球約有1億6千萬患者，國外幾個國家的調查報告指出，兒童哮喘的患病率為0.2％～7.4％，成人哮喘的患病率為1.1％～9.9％。我國哮喘的患病率，根據局部地區調查，約為0.5％～2.0％，也有報道高達5.29％的。哮喘可以發生在任何年齡，成人男女發病率大致相仿。隨著工業化程度的不斷提高，由于大氣污染的加重和化工工業的發展等，哮喘的發病率有逐漸增長趨勢。現代醫學認為哮喘是由嗜酸性粒細胞、肥大細胞和T淋巴細胞等多種炎性細胞參與的氣道慢性炎癥，故西藥治療主要以抗炎解痙為主，市場上主要以皮質激素吸入劑、擬腎上腺素吸入劑、其它哮喘吸入劑、全身用腎上腺素等西藥占主導地位，這些藥物雖然藥效發揮比較迅速，易于使急性發作期病人迅速緩解癥狀，但是“只治標，不治本”，只注意平喘，而作為哮喘復發根源的慢性嗜酸細胞性支氣管炎癥則沒有消除，任何時候只要一遇上過敏原必定誘發哮喘，對緩解期病人不能有效預防復發，故效果不理想且存在一定的毒副反應。中醫認為哮喘發生是由宿痰伏于肺，復加外邪侵襲、飲食不當、情志失調等誘因引觸，發作期以標實為主，緩解期以本虛為主。病因病機有二一為宿痰內伏、痰飲留伏，結成巢臼，潛伏于內，偶有七情之犯，內飲之傷，或外有時令之風寒束其肌表，則哮喘之癥作矣；二為正氣虧虛，衛氣根于下焦，滋養于中焦，開發于上焦，肺脾腎三臟之某一臟功能衰減，均可導致正氣虧虛，以致表虛衛弱，從而極易為外邪所侵。《類證治裁》曰“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和，若出入升降失常，斯喘作焉。”不少中醫學者進行了深入系統的研究，認為喘咳在肺，其本在腎。伏痰為津液停聚所致，而腎為維持津液正常代謝的關鍵，若腎陽不足，氣化失職，津液代謝即失常，停聚則為伏痰。腎陽不充則伏痰不去，伏痰每因外邪激動而搏擊于氣道，致本病呈慢性反復發作狀態。下元虛憊、精不化氣、陰邪彌漫、壅滯于肺、下虛上實是哮喘發生的重要原因，雖然與肺、脾、腎三臟均有關聯，但腎虛尤為重要。腎寓元陽，腎陽虛微，無以化氣，腎無生氣之根，肺難為氣之主。氣不歸元，上下不濟則喘咳不斷；腎為先天之本，主攝納一身之氣，為氣之根，腎氣健，氣自歸元，哮喘亦不易發作；等等。為了迅速控制其急性發作和有效減少復發，發揮中醫藥治療本病的潛在優勢，本發明旨在研究開發一種使急性發作期哮喘病人解除癥狀，尤其使緩解期病人能有效預防復發的標本兼治的純中藥制劑。

發明內容
本發明的目的在于公開一種用于治療哮喘疾病的純中藥制劑，由淫羊藿、魚腥草、胡黃連組方。根據中醫理論喘咳在肺，其本在腎。本發明采用淫羊藿溫而不燥，既能補腎助陽，又可散邪止咳，標本同治。《圣濟錄》用此主治“三焦咳嗽，腹滿不飲食，氣不順”。現代研究表明淫羊藿可明顯提高實驗動物抗缺氧能力，增強機體免疫功能，對多種細菌和病毒如流感病毒、葡萄球菌、肺炎雙球菌均有抑制作用，具有平喘、止咳、祛痰、鎮靜等功能。魚腥草歸肺經，具有清熱解毒，消癰排膿，利尿通淋，用于肺癰吐膿，痰熱喘咳，熱痢，熱淋，癰腫瘡毒；現代研究表明，全草含揮發油，油中含抗菌成分魚腥草素(即癸酰乙醛)、甲基正壬酮、月桂烯、月桂醛、癸酸等，尚含氯化鉀、硫酸鉀、蕺菜堿。花穗、果穗含異槲皮甙，葉含槲皮甙和無機成分(即氯化鉀、甙酸鉀)；藥理研究表明，魚腥草具有抗菌、抗炎、抗病毒、鎮咳、增強機體免疫功能等藥效；臨床運用魚腥草注射液(由魚腥草經加工制成的滅菌水溶液)治療呼吸系統疾病，有效率達到80％以上。胡黃連具有清濕熱、除骨蒸，消疳熱，研究發現胡黃連總苷具有抗哮喘作用，胡黃連環烯醚萜類成分胡黃連苷II可以減少炎性介質釋放，抑制炎性介質對炎性細胞的趨化活性，減輕氣道炎癥，抑制支氣管收縮，提高肺動態順應性，從而發揮抗炎平喘的作用，酚苷類的Androsin可在豚鼠體內抑制變態原和血小板活化因子引起的支氣管阻塞，表現為抗哮喘作用，另外還具有抗菌消炎、抗氧化等作用，能有效解除哮喘病人癥狀。三味藥物針對喘咳在肺，其本在腎，下虛上實之病因共同發揮作用，魚腥草清解肺熱而化熱痰，胡黃連清熱燥濕力強，用以清熱化濕，調暢氣機，二藥共用，利于肺的宣發肅降，通條水道，用以解除急性發作期病人癥狀；淫羊藿補腎壯陽，使腎陽虛損癥狀得以改善，同時糾其本虛，使腎納有效；三藥合用，標本兼治，力專效宏。本發明的另一個目的在于公開這種中藥復方制劑的制備方法，不但包括注射制劑，如直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物；還包括口服制劑，如顆粒劑、膠囊劑、片劑、腸溶片、腸溶膠囊、滴丸劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、微丸劑、分散片、噴霧劑等，以便于該組方藥物能切實方便患者、醫藥企業，進而帶來社會和經濟效益。
本發明所述制劑是這樣構成的按照重量組份計算，它是由淫羊藿1～99份、胡黃連1～99份與魚腥草1～99份制作而成；或是由相應重量份藥材經提取精制后得到的提取物加適當輔料制作而成；具體講，按照重量組份計算，它由淫羊藿1～20份、胡黃連1～30份與魚腥草1～30份制作而成，或是由相應重量份藥材經提取精制后得到的提取物加適當輔料制作而成；優選組方是按照重量組份計算，它由淫羊藿1～6份、胡黃連1～15份與魚腥草5～15份制作而成，或是由相應重量份藥材經提取精制后得到的提取物加適當輔料制作而成。
本發明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、微丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑、腸溶片、腸溶膠囊、氣霧劑、噴霧劑及其他藥劑學上所有可以接受的劑型。優選的制劑為直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、顆粒劑、膠囊劑、片劑、腸溶片、腸溶膠囊、滴丸劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、微丸劑、分散片、氣霧劑。
制劑中含有多糖類成分、黃酮類成分、胡黃連總苷、揮發油中的兩種或兩種以上；按照重量百分比計算，注射劑中的胡黃連總苷、揮發油類成分和其他所有可測成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量不低于25％。
所述制劑的制備方法是取淫羊藿、胡黃連，分別加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得藥材粗提物，也可進一步采用醇沉、水返溶、有機溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯合使用進行適當精制，得藥材精制物；取魚腥草，水蒸氣蒸餾法提取粗揮發油，或進一步采用鹽析法、重結晶法、有機溶劑萃取法、柱層析法中的一種或幾種聯合使用，得精制的揮發油，在此基礎上可選擇包合法對魚腥草揮發油進行包合處理；將藥材粗提物或精制物和魚腥草粗揮發油或精制的揮發油合并，加輔料以不同的方法制備成不同的制劑。
具體講，制備方法是取淫羊藿藥材，加乙醇回流提取，合并提取液，濾過，藥渣備用，濾液減壓回收乙醇，進一步經乙酸乙酯萃取或過大孔樹脂或過聚酰胺精制，濃縮干燥得淫羊藿提取物I；上述淫羊藿藥渣加水煎煮，合并提取液，或進一步采用醇沉、水返溶法進行精制，濃縮干燥得提取物II；將提取物I和II合并得淫羊藿提取物；取胡黃連，加乙醇回流提取，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，進一步經乙酸乙酯萃取或過大孔樹脂精制，濃縮干燥得胡黃連提取物；取魚腥草，加水蒸餾，收集揮發油，或進一步經β-環糊精包合，得魚腥草揮發油包合物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物、魚腥草揮發油或揮發油包合物合并，加輔料以不同的方法制成不同制劑。
更具體講，制備方法是取淫羊藿藥材，加入5～15倍體積30～90％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入1～5倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用1～10倍聚酰胺體積水沖洗雜質，然后用1～10倍聚酰胺體積20～70％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I；淫羊藿藥渣加6～12倍量水煎煮1～4次，每次0.5～2.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達20～50％，第二次含醇量達60～90％，沉淀加1～5倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮，干燥得淫羊藿提取物II；將提取物I和II合并，干燥得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入6～15倍量50％～80％的乙醇回流提取1～5次，每次0.5～3.5小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入1～10倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用3～10倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用3～10倍樹脂重量的20～50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；取魚腥草，加4～12倍量水蒸餾1～15小時，收集揮發油，按揮發油∶β-環糊精∶水為1ml∶2～10g∶20～450ml的比例，將揮發油加入到β-環糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發油的無水乙醇溶液，在40～70℃攪拌0.5～8小時，冷藏過夜，抽濾，干燥得魚腥草揮發油包合物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物、魚腥草揮發油包合物合并，加輔料以不同的方法制成不同制劑。
注射用無菌塊狀物的制備方法是取淫羊藿藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用7倍聚酰胺體積水沖洗雜質，然后用5倍聚酰胺體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I，淫羊藿藥渣加10倍量水煎煮3次，每次1.0小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達40％，第二次含醇量達80％，沉淀加水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得提取物II，將提取物I和II合并，得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入8倍量70％的乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入4倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過D-101型大孔吸附樹脂柱，先用5倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用7倍樹脂重量的40％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；取魚腥草，加8倍量水蒸餾6小時，收集揮發油，按揮發油∶β-環糊精∶水為1ml∶3g∶50ml的比例，將揮發油加入到β-環糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發油的無水乙醇溶液，在50℃攪拌4小時，冷藏過夜，抽濾，干燥得魚腥草揮發油包合物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物和魚腥草揮發油包合物合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.6％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述藥液混勻，粗濾、精濾，分裝，溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小時內逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得。
制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆、糊精、淀粉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、低取代纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚醚、甘草炭、甜菊苷、植物油、花生油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蠟、改性淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、二甲基硅油、液體石蠟、鄰苯二甲酸醋酸纖維素中的一種或幾種。
本發明涉及的淫羊藿提取物是黃酮類成分含量大于50％的淫羊藿總黃酮有效部位，或是多糖類成分含量大于50％的淫羊藿總多糖有效部位，或是總黃酮和總多糖含量之和大于50％的兩類成分有效部位；胡黃連提取物是胡黃連總苷含量大于50％胡黃連總苷有效部位；魚腥草提取物是揮發油類成分含量大于50％揮發油類有效部位。胡黃連提取物、淫羊藿提取物和魚腥草提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
本發明制劑主要用于治療喘息型慢性支氣管炎、支氣管哮喘急性發作、肺部感染、肺炎、肺氣腫、心源性哮喘、肺結核、矽肺及癔病性喘息等疾病。
與現有技術相比，本發明組方從中醫理論出發，根據哮喘喘咳在肺，其本在腎；病因病機一為宿痰內伏、痰飲留伏，結成巢臼，潛伏于內，偶有七情之犯，內飲之傷，或外有時令之風寒束其肌表，則哮喘之癥作矣；二為正氣虧虛，衛氣根于下焦，滋養于中焦，開發于上焦，肺脾腎三臟之某一臟功能衰減，均可導致正氣虧虛，以致表虛衛弱，從而極易為外邪所侵。而伏痰為津液停聚所致，而腎為維持津液正常代謝的關鍵，若腎陽不足，氣化失職，津液代謝即失常，停聚則為伏痰。腎陽不充則伏痰不去，伏痰每因外邪激動而搏擊于氣道，致本病呈慢性反復發作狀態。腎寓元陽，腎陽虛微，無以化氣，腎無生氣之根，肺難為氣之主。氣不歸元，上下不濟則喘咳不斷等中醫理論，本發明采用專歸肺經，具有清熱解毒，消癰排膿，利尿通淋，用于肺癰吐膿，痰熱喘咳，熱痢，熱淋，癰腫瘡毒的魚腥草配合具有清濕熱、除骨蒸，消疳熱，富含顯著抗哮喘作用的胡黃連入藥，用以迅速控制其急性發作的癥狀，使肺主氣司呼吸的功能正常，同時配伍溫而不燥，既能補腎助陽，又可散邪止咳的淫羊藿，使腎之陽氣充盈，發揮其“納氣”之效，使肺腎陰陽相交，呼吸相和，上下之氣交接正常，進而標本兼治，對緩解期病人更能有效預防復發，是目前西藥無法比擬的優勢；同時，本發明提供了包括注射制劑和口服制劑等多種劑型的制備方法，有助于該組方藥物迅速產業化，具有顯著的社會經濟意義。
本發明人通過藥效學試驗進行了組方有效性的研究，并詳細進行了淫羊藿、胡黃連、魚腥草的提取精制工藝研究和各制劑的成型工藝研究，以說明本發明的可行性。
實驗例1工藝研究(1)淫羊藿提取工藝考查取淫羊藿藥材400g，平均分成4份，分別用90％乙醇、70％乙醇、50％乙醇、水提取，以淫羊藿總黃酮含量為評價指標。結果見表1。
表1 不同溶劑提取工藝比較

由表1可知，提取溶劑水和乙醇均可以將淫羊藿中的大部分黃酮類成分提取出來，但用70％的乙醇提取時，黃酮類成分含量最高，故優選70％乙醇為提取溶劑。
表2 不同回流次數所得提取率

由表2可知，提取次數對總黃酮提取率有一定影響，試驗結果顯示，提取3次后總黃酮提取率已基本恒定，考慮生產成本，優選提取3次為最佳次數。
表3 不同提取時間總黃酮提取率比較

由表3可知，提取時間對淫羊藿總黃酮提取率有一定影響，實驗發現，提取1.0h總黃酮提取率基本恒定，考慮工時和提取率，優選1.0h為提取時間。
表4 溶劑用量考察結果表

由表4可見加水量為13、13、13倍時淫羊藿總黃酮提取率最高；加水量為8、8、8倍量時淫羊藿總黃酮提取率最低；但綜合考慮溶劑用量、提取率和能源消耗，在保證有效成分提取充分的前提下，為了節約成本，確定溶劑用量為每次10倍量。
(2)胡黃連提取工藝考查本申請人對胡黃連提取工藝進行了考察，以提取物中胡黃連總苷的轉移率為考察指標。結果見表5。
表5 提取溶劑考察表

注藥材中胡黃連總苷含量9.11％表5表明，各種提取溶劑均可以將胡黃連中的苷類成分提取出來，但是相比之下用70％的乙醇提取時，總苷含量和轉移率均高于其它提取溶劑，故選擇70％的乙醇作為最優提取溶劑。
表6 提取時間、提取次數和溶劑用量考察表

注藥材中胡黃連總苷含量9.11％由表6可知，提取次數對提取物中胡黃連總苷的轉移率影響最大，提取時間次之，乙醇用量幾乎無影響。直觀分析表明，用12倍量乙醇提取3次，每次1.0小時條件下，胡黃連總苷的的轉移率最高，屬較佳條件；方差分析結果表明選擇8倍量乙醇提取3次，每次1.0小時與上述較佳條件無顯著性差異，故選擇8倍量乙醇提取3次，每次1.0小時為實際提取條件。
(3)魚腥草中揮發油提取工藝考察提取時間的考察稱取魚腥草500g，三份，分別加8倍的水，用水蒸氣蒸餾法提取揮發油，每隔1小時測量揮發油的累積提油量。根據揮發油的提取量，確定提取時間。考察結果見表7。
表7 提取時間的考察

由表7可見，提取時間的長短對提油量均有一定程度的影響，時間越長，提油量越高，但實驗結果顯示，提取6小時和8小時得到的揮發油基本相同，說明提取6小時就可以把揮發油提取完全。因此揮發油的提取時間定為6小時。
加水量的考察稱取魚腥草400g，3份，分別加6、8、10倍量的水，用水蒸氣蒸餾法提取揮發油6小時，收集揮發油的量。根據揮發油的提取量，確定加水量。考察結果見表8。
表8 加水量的考察

由表8可見，加水量的多少對揮發油的提取有一定影響，加水量越大，提油量越高，但實驗結果顯示，加10倍量的水和8倍量的水，揮發油的提取量沒有明顯的變化。在保證揮發油被充分提取的前提下，考慮10倍加水量耗費的資源和能源較多，因此確定提取加水量為8倍量。
實驗例2精制工藝比較精制方法的比較萃取法精密量取淫羊藿提取物、胡黃連提取物，加入一定量水溶解，用水飽和的乙酸乙酯振搖提取3次，合并乙酸乙酯液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解。
柱層析法1)精密量取胡黃連提取液，加到已處理好的D-101型樹脂柱上，先用5倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用7倍樹脂重量的40％乙醇解吸，收集解吸液，測定；2)精密量取淫羊藿提取物，加到已處理好的聚酰胺柱上，先用7倍樹脂體積水沖洗雜質，再用5倍樹脂體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，測定；結果見表9-1、9-2。
表9-1 精制方法的比較

表9-2 精制方法的比較

由表9-1、9-2可知，萃取法、大孔樹脂法、聚酰胺法都能起到純化作用，但比較之下，柱層析的方法好于萃取法，因此確定精制工藝采用柱層析法進行，即胡黃連采用大孔樹脂柱分離純化，淫羊藿采用聚酰胺柱分離純化。
實驗例3注射劑工藝研究1、小容量注射液或注射用濃溶液成型研究(1)活性炭用量用法考察注射劑在生產過程中由于溶劑、原料、容器等帶有熱原性物質，使注射劑的安全性降低，因此在制備注射劑的過程中需要清除熱原性物質。本申請人采用活性炭吸附法，既可以吸附熱原性成分，還可助濾和脫色，同時可以改善制劑的外觀性狀，因此我們對其用量進行了考察。
表9 活性炭用量考察表

由表9可知，三者均可以滿足注射劑的相關要求，但從藥液外觀來看，選擇活性炭用量為0.6％和1.2％的比較合適；從轉移率來判斷，0.1％用量和0.6％用量略好一點，綜合考慮以上因素，以使用藥液體積0.6％的活性炭脫色為佳。
2、注射用無菌塊狀物的凍干工藝考察(1)支架劑種類的篩選表10 支架劑種類篩選

由表10可知，在所篩選的輔料中，在其他條件相同的情況下，大部分輔料均可制成凍干粉針，但是從成品率、成型狀況和樣品的復溶性角度綜合考察，單獨使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料，即可滿足注射劑各項要求，同時盡量減少添加過多輔料。
(2)支架劑用量篩選將不同濃度的甘露醇溶液(50mg/ml、100mg/ml和150mg/ml)與藥液以不同比例進行混合，過濾，每支西林瓶裝量為3ml，冷凍干燥。凍干條件-45℃，預凍8h后，開始抽真空，并升溫至-40℃，保持10h；升溫至-30℃，保持10h；升溫至-20℃，保持10h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至15℃，保持3h；升溫至25℃，保持3h，結果如表11。
表11 甘露醇用量篩選

由表11可知，不同濃度和不同比例，大部分都可以成型，但當支架劑用量與藥液的比例為2∶1時，樣品性狀好于其它兩個比例，所以將甘露醇溶液與藥液的比例確定為2∶1；而對于同一比例的樣品，以甘露醇濃度為100mg/ml和150mg/ml的樣品比較好，綜合考慮輔料的用量和臨床服用量，最終選擇甘露醇濃度為100mg/ml，甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1。
(3)冷凍干燥條件篩選冷凍干燥是一個比較漫長的干燥過程，需要消耗大量能源。一個理想的凍干條件不但可以節約大量能源，同時還可以縮短工時，因此我們對現有凍干條件進行優化篩選。具體條件篩選見表12。
表12 冷凍干燥條件篩選

實驗結果顯示條件I、II和III制得的成品外觀性狀和水分含量均符合標準。但是相對而言，條件II成品率稍低，條件III耗能較大，考慮到生產的實際情況，最終選定總體用時較短的條件I，即冷凍干燥條件為預凍溫度-45℃，預凍時間8h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，即得成品。
實驗例4微丸輔料篩選微丸中輔料的種類和數量對微丸的成型性影響比較大，因此我們對試驗中常用的輔料藥用淀粉、糊精進行了篩選，以微丸的圓整度為考察指標。
表13 輔料的篩選

由表13可知，淀粉和糊精均可滿足微丸要求，但淀粉的制丸效果比糊精好，因此選用藥用淀粉為制作微丸的輔料。
實驗例5分散片崩解劑篩選分散片中崩解劑的種類、數量直接影響到制劑的分散均勻性，是衡量分散片質量的主要指標，因此我們選用崩解時間為考核指標對不同的崩解劑進行考察，結果見表14。
表14 崩解劑考核表

從上述試驗的結果可以看出，大部分崩解劑都可以改善分散片的崩解時間，均可以達到分散片的要求。但是相比之下，采用交聯聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素組合后，崩解效果最佳。
實驗例6滴丸基質篩選本發明人通過大量的試驗，對提取物制備成滴丸所需的基質進行考察，以滴丸外觀、主藥與基質的融合情況、丸重差異等為考察指標，優化篩選了影響滴丸質量的基質，試驗結果如表15。
方法將基質置小燒杯內，加熱至80～90℃，待全部熔融后，加入淫羊藿、胡黃連提取物和魚腥草揮發油包合物的混合物料，考察基質與物料的融合情況，選擇融合情況較好的處方進行滴制(滴制條件料溫70℃，冷卻劑為二甲基硅油，滴距3～8cm，滴速30～40滴/分)。
表15 基質篩選試驗

由表15可以看出，大部分基質都可以滿足制劑成型的需要，但是綜合考慮，以PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯的組合條件最優。
實施例7對不同配比藥效學比較研究我們通過小鼠止咳試驗(二氧化硫刺激法)、小鼠化痰試驗(酚紅法)和豚鼠平喘試驗(氣管容積法)，對這三種藥物(淫羊藿∶胡黃連∶魚腥草)按1∶99∶99，1∶30∶30，1∶15∶15，6∶1∶5，20∶1∶1，99∶1∶1共6個組合配伍處方，進行了系統的處方篩選試驗。
表16 組方研究結論

注潛伏期注入二氧化硫開始至發生咳嗽所需時間止咳率(％)＝(用藥組咳嗽反應時間/生理鹽水對照組咳嗽反應時間)×100％由實驗結果可知，各配方比例都能起到一定療效，但較佳配伍比例為淫羊藿1～6份、胡黃連1～15份、魚腥草5～15份。
實驗例8 藥效學研究1、小鼠止咳試驗采用小白鼠濃氨水噴霧引咳法試驗，結果表明本發明組方制劑大、中、小劑量組和磷酸可待因組均能明顯延緩咳嗽潛伏期，減少咳嗽次數，與生理鹽水對照組比較有顯著性差異(P＜0.01)；序貫法求出引起半數小鼠咳嗽的噴霧時間(EDT50)，計算R值(R＝給藥組的EDT50/對照組的EDT50)。若R值大于130％，說明該藥物有止咳作用，若此值大于150％，說明藥物有顯著止咳作用。經計算，R發明組＝145％＞130％，R磷酸可待因組＝156％＞150％，說明本發明組有止咳作用，能延長咳嗽潛伏期，顯著減少咳嗽次數。
2、小鼠化痰試驗采用小白鼠酚紅法試驗，結果表明本發明組方制劑大、中、小劑量組和氯化銨組均能明顯增加酚紅排出量，與生理鹽水對照組比較有顯著性差異(P＜0.01)，同時本發明組方制劑大、中劑量組酚紅排出量與氯化銨組比較有顯著性差異(P＜0.01)，與小劑量組對比，差異無顯著性意義。
3、豚鼠平喘試驗結果表明，本發明組方大、中、小劑量組和地塞米松組均能明顯延長引喘期，與生理鹽水組對比，差異顯著；本發明組方小劑量組的效果不如地塞米松組，中劑量組與地塞米松組相當，大劑量組比地塞米松組作用效果好。
具體的實施方式份為重量單位，如噸、千克、克實施例1淫羊藿1份 胡黃連1份 魚腥草1份取淫羊藿藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用7倍聚酰胺體積水沖洗雜質，然后用5倍聚酰胺體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I，淫羊藿藥渣加10倍量水煎煮3次，每次1.0小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達40％，第二次含醇量達80％，沉淀加水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得提取物II，將提取物I和II合并，得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入8倍量70％的乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入4倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過D-101型大孔吸附樹脂柱，先用5倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用7倍樹脂重量的40％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；取魚腥草，加8倍量水蒸餾6小時，收集揮發油，按揮發油∶β-環糊精∶水為1ml∶3g∶50ml的比例，將揮發油加入到β-環糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發油的無水乙醇溶液，在50℃攪拌4小時，冷藏過夜，抽濾得包合物，干燥得魚腥草揮發油包合物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物和魚腥草揮發油包合物合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述藥液混勻，粗濾、精濾，分裝，溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小時內逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得凍干無菌塊狀物。經檢測，制劑中胡黃連總苷、揮發油和其他所有可測成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的72％。
實施例2淫羊藿99份 胡黃連1份 魚腥草99份取淫羊藿藥材，加入8倍體積80％乙醇回流提取2次，每次2.0小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用5倍聚酰胺體積水沖洗雜質，然后用4倍聚酰胺體積50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I；淫羊藿藥渣加10倍量水煎煮3次，每次1.0小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達30％，第二次含醇量達85％，沉淀加2倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物II；將提取物I和II合并，干燥得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入12倍量70％的乙醇回流提取3次，每次1.0小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入6倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.6ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用6倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用5倍樹脂重量的30％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；取魚腥草，加10量水蒸餾10小時，收集揮發油，按揮發油∶β-環糊精∶水為1ml∶5g∶260ml的比例，將揮發油加入到β-環糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發油的無水乙醇溶液，在60℃攪拌2小時，冷藏過夜，抽濾，干燥得魚腥草揮發油包合物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物、魚腥草揮發油包合物合并，加注射用水攪拌使之溶解，調節pH值為5.5～6.5，加入0.2％經活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規定量，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，滅菌，分裝，即得直接用于注射給藥的小容量注射液或注射用濃溶液。
實施例3淫羊藿50份 胡黃連50份 魚腥草50份取淫羊藿藥材，加入12倍體積80％乙醇回流提取2.5小時，提取液減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.8ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用8倍聚酰胺體積水沖洗雜質，然后用5倍聚酰胺體積50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I；淫羊藿藥渣加10倍量水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達45％，第二次含醇量達90％，沉淀加5倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物II；將提取物I和II合并，干燥得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入12倍量60％的乙醇回流提取2次，每次3.0小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入3倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.6ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用6倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用5倍樹脂重量的30％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；取魚腥草，加6量水蒸餾12小時，收集揮發油，按揮發油∶β-環糊精∶水為1ml∶7g∶340ml的比例，將揮發油加入到β-環糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發油的無水乙醇溶液，在50℃攪拌3小時，冷藏過夜，抽濾得包合物，干燥得魚腥草揮發油包合物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物、魚腥草揮發油包合物合并，加注射用水溶解，調pH值在5.0～7.0之間，濾過，濾液加入規定量的葡萄糖，煮沸，調節pH值為5.5～6.5，加入1.0％經活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，5℃放置過夜，精濾，濾液加注射用水至規定量，分裝，滅菌，即得葡萄糖靜脈輸液劑。
實施例4淫羊藿6份 胡黃連15份 魚腥草15份取淫羊藿藥材，加入13倍體積50％乙醇回流提取4次，每次2.0小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.3ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用3倍聚酰胺體積水沖洗雜質，然后用5倍聚酰胺體積45％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I；淫羊藿藥渣加12倍量水煎煮2.5小時，提取液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達30％，第二次含醇量達80％，沉淀加4倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物II；將提取物I和II合并，干燥得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入12倍量70％的乙醇回流提取3次，每次2.0小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入7倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用8倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用10倍樹脂重量的40％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；取魚腥草，加6量水蒸餾8小時，收集揮發油，按揮發油∶β-環糊精∶水為1ml∶3g∶400ml的比例，將揮發油加入到β-環糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發油的無水乙醇溶液，在65℃攪拌4小時，冷藏過夜，抽濾得包合物，干燥得魚腥草揮發油包合物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物、魚腥草揮發油包合物合并，加注射用水攪拌溶解，濾過，濾液煮沸后按質量體積百分比加入1.2％的針用活性炭，保持微沸40分鐘，稍冷過濾，濾液調pH值5.5～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加入適量經過煮沸的0.9％氯化鈉溶液，用注射用水稀釋至規定量，即得氯化鈉輸液劑。
實施例5淫羊藿1份 胡黃連30份 魚腥草30份取淫羊藿藥材，加入12倍體積60％乙醇回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.4ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用5倍聚酰胺體積水沖洗雜質，然后用8倍聚酰胺體積50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I；淫羊藿藥渣加8倍量水煎煮2次，每次2.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達30％，第二次含醇量達80％，沉淀加3倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物II；將提取物I和II合并，干燥得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入12倍量60％的乙醇回流提取2次，每次3.0小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入2倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用6倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用8倍樹脂重量的30％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；取魚腥草，加10倍量水蒸餾8小時，收集揮發油，按揮發油∶β-環糊精∶水為1ml∶3g∶260ml的比例，將揮發油加入到β-環糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發油的無水乙醇溶液，在60℃攪拌6小時，冷藏過夜，抽濾得包合物，干燥得魚腥草揮發油包合物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物、魚腥草揮發油包合物合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.2％的針用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到搪瓷盤中，溫度-45℃，預凍時間10h；-35℃抽真空，保持8h；再升溫至-25℃，保持8h；升溫至-15℃，保持8h；升溫至-5℃，保持4h；升溫至0℃，保持4h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，在無菌條件下分裝到西林瓶中，即得凍干無菌粉末。
實施例6淫羊藿30份 胡黃連30份 魚腥草40份取淫羊藿藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.6ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂，依次用8倍樹脂體積水沖洗雜質，然后用8倍樹脂體積60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I；淫羊藿藥渣加10倍量水煎煮3次，每次1.0小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達35％，第二次含醇量達80％，沉淀加4倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物II；將提取物I和II合并，干燥得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入12倍量65％的乙醇回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入6倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.6ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用5倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用8倍樹脂重量的45％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；取魚腥草，加12量水蒸餾6小時，收集揮發油，按揮發油∶β-環糊精∶水為1ml∶8g∶80ml的比例，將揮發油加入到β-環糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發油的無水乙醇溶液，在45℃攪拌4小時，冷藏過夜，抽濾得包合物，干燥得魚腥草揮發油包合物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物、魚腥草揮發油包合物合并，加入適量注射用水攪拌溶解，加入0.2％(W/V)的針用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～6.5，煮沸，在5℃冷藏過夜，粗濾、精濾，在進風溫度為140℃，出風溫度為60℃，氣流速度為16m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝，即得噴霧干燥無菌粉末。
實施例7淫羊藿提取物5份 胡黃連提取物6份 魚腥草提取物10份取上述處方量的淫羊藿提取物、胡黃連提取物、魚腥草提取物，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述藥液(甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1)混勻，粗濾、精濾，分裝，預凍溫度-45℃，預凍時間8h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，即得凍干粉針。
實施例8淫羊藿45份 胡黃連25份 魚腥草30份取淫羊藿藥材，加10倍量水煎煮3次，每次煎煮2h，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.13(50℃測)的稠膏，放冷，加入乙醇，使含醇量達70％，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10～1.20(50℃測)的稠膏，干燥，粉碎；取胡黃連，加6倍量70％乙醇回流提取2次，合并提取液，濃縮至150ml，加乙酸乙酯萃取3次，每次250ml，萃取液濃縮成稠膏，干燥，粉碎；取魚腥草，水蒸氣蒸餾法提取揮發油；將上述干粉充分混合均勻，加入PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯(3∶1)適量，混合均勻，加熱熔融，將揮發油加適量乙醇溶解后噴入，攪拌均勻，轉移至滴丸機，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液體石蠟，即得滴丸劑。
實施例9淫羊藿30份 胡黃連20份 魚腥草50份取淫羊藿、胡黃連、魚腥草加水煎煮3次，每次1.5小時，合并提取液，制成軟材，干燥，粉碎成細粉，加甜菊苷及淀粉適量，混勻，用65％乙醇制粒，干燥，裝膠囊，即得膠囊劑。
實施例10淫羊藿20份 胡黃連60份 魚腥草20份取淫羊藿，用10倍量80％乙醇提取2次，每次2小時，提取液離心過濾，上聚酰胺柱層析(用量為原藥材重量的1/2)，待吸附飽和后，先用蒸餾水洗至無色，然后用50％乙醇溶液洗脫，收集洗脫液至近無色，將洗脫液減壓濃縮至漿狀，60℃真空干燥，與胡黃連混合，粉碎，用70％～80％乙醇制粒，噴入魚腥草經水蒸汽蒸餾法提取得到得揮發油，加入0.6倍藥粉重量的大豆油和1％的蜂蠟，滴制法制丸，壓制即得軟膠囊劑。
實施例11淫羊藿15份 胡黃連15份 魚腥草70份取淫羊藿、胡黃連用10倍量70％乙醇超聲提取3次，每次0.5h；提取液適當濃縮后，加入醋酸鉛溶液，至無沉淀發生為止，抽濾，自濾器上用水沖洗沉淀后，將沉淀混懸于70％乙醇中，加硫酸脫鉛，過濾，濾液減壓濃縮，真空干燥，粉碎成細粉，加入低取代纖維素鈉和羥丙基淀粉適量，混勻，噴入由魚腥草提取得到的揮發油，壓片，即得口腔崩解片。
實施例12淫羊藿25份 胡黃連60份 魚腥草15份取魚腥草，水蒸氣蒸餾法提取揮發油；取淫羊藿、胡黃連加水煎煮3次，第一次2小時，第二、三次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至每1ml相當于原生藥2g，加乙醇至含乙醇量為60％，靜置使沉淀，濾過，濾液濃縮成稠膏狀(相對密度1.10，熱測60℃)，干燥成干浸膏，粉碎，加淀粉和糊精適量，制成顆粒，噴入揮發油，壓片，包糖衣，即得片劑。
實施例13淫羊藿30份 胡黃連60份 魚腥草10份取淫羊藿，加水煎煮3次，依次為3小時、2小時、2小時，濾過，合并濾液，濾液減壓濃縮至稠膏，干燥，粉碎；取胡黃連，加75％乙醇回流提取，提取液回收乙醇，制成干浸膏粉，取干浸膏粉與1/3的淀粉、淫羊藿干粉混勻，制粒，干燥，整粒，加入剩余2/3淀粉和適量交聯聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素崩解劑，加70％乙醇濕潤，制料、整粒，壓片，即得分散片。
實施例14淫羊藿25份胡黃連35份魚腥草40份取魚腥草，加8量水蒸餾8小時，收集揮發油；取淫羊藿藥材，加入8倍體積75％乙醇回流提取3次，每次1.0小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥，粉碎得其提取物；取胡黃連，加入10倍量65％的乙醇回流提取4次，每次1.0小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，干燥得其提取物；取上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物，粉碎后充分混合，加入藥用淀粉，噴入上述揮發油，滾圓法制丸，即得微丸劑。
實施例15淫羊藿60份 胡黃連20份 魚腥草20份取魚腥草，提取揮發油至盡，另器收集；藥渣與淫羊藿、胡黃連加10倍量水提取2次，每次1.5小時，合并提取液，減壓濃縮至稠膏狀，加70％乙醇制軟材，干燥，粉碎成細粉，噴入由魚腥草水蒸氣蒸餾提得的揮發油，加淀粉適量，混勻，制粒，干燥，即得顆粒劑。
實施例16淫羊藿99份 胡黃連99份 魚腥草1份取淫羊藿、胡黃連，加5倍量50％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液備用；取魚腥草，加水蒸餾提取揮發油，加乙醇攪拌使溶解，再加入50％乙醇適量，混勻，加入上述濾液，混勻，加50％乙醇至總量，混勻，靜置，濾過，分裝，壓蓋、充入拋射劑如氟烷(F12)適量，包裝即得氣霧劑。
實施例17淫羊藿99份 胡黃連1份 魚腥草99份魚腥草加水蒸餾提取揮發油，另器保存，藥渣加70％乙醇回流提取2次，每次1小時，收集回流液，取淫羊藿、胡黃連，經石油醚脫脂，75％乙醇回流提取3次，每次1小時，收集回流液，與上述回流液合并，放冷，靜置過夜，濾過并回收乙醇，薄膜旋轉蒸發器濃縮并干燥得干浸膏；粉碎，加入微晶纖維素，交聯聚維酮，蟲膠，硬脂酸鈉適量，用70％乙醇制粒，用腸溶膠囊填充，即得腸溶膠囊。
實施例18淫羊藿提取物10份 胡黃連提取物20份 魚腥草提取物15份取上述三種提取物，加入微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉混勻，用8％淀粉漿制粒，加適量硬脂酸鎂和滑石粉壓制成1000片，用8％鄰苯二甲酸醋酸纖維素包腸溶衣即得腸溶片。
實施例19淫羊藿總黃酮(總黃酮含量86％)5份 胡黃連總苷(總苷含量81％)5份 魚腥草揮發油(揮發油含量85％)8份魚腥草揮發油包合，按揮發油∶β-環糊精∶水為1ml∶5g∶50ml的比例，將揮發油加入到β-環糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發油的無水乙醇溶液，在50℃攪拌4小時，冷藏過夜，抽濾得包合物，干燥得魚腥草揮發油包合物；與處方量的淫羊藿有效部位、胡黃連有效部位合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.6％的針用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述藥液混勻，粗濾、精濾，分裝，溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小時內逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得凍干粉針。
實施例20淫羊藿總黃酮+總多糖(兩類成分含量92％)6份 胡黃連總苷(總苷含量83％)8份 魚腥草揮發油(揮發油含量82％)8份取魚腥草揮發油，按揮發油∶β-環糊精∶水為1ml∶5g∶100ml的比例，將揮發油加入到β-環糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發油的無水乙醇溶液，在50℃攪拌1小時，冷藏過夜，抽濾，干燥得魚腥草揮發油包合物；將魚腥草揮發油包合物與上述淫羊藿總黃酮+總多糖、胡黃連總苷合并，加注射用水攪拌使之溶解，調節pH值為5.5～6.5，加入0.5％經活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規定量，冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，滅菌，分裝，即得直接用于注射給藥的小容量注射液或注射用濃溶液。
實施例21淫羊藿總多糖(總多糖含量53％)4份 胡黃連總苷(總苷含量58％)5份 魚腥草揮發油(揮發油含量52％)10份取上述淫羊藿總多糖、胡黃連總苷，加入微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉混勻，用6％淀粉漿制粒，噴入魚腥草揮發油，加適量滑石粉壓制成1000片，用8％鄰苯二甲酸醋酸纖維素包腸溶衣即得腸溶片。
權利要求
1.一種治療哮喘病的中藥復方制劑，其特征在于按照重量組份計算，它是由淫羊藿1～99份、胡黃連1～99份與魚腥草1～99份制作而成；或是由相應重量份藥材經提取精制后得到的提取物加適當輔料制作而成。
2.按照權利要求1所述的治療哮喘病的中藥復方制劑，其特征在于按照重量組份計算，它由淫羊藿1～20份、胡黃連1～30份與魚腥草1～30份制作而成，或是由相應重量份藥材經提取精制后得到的提取物加適當輔料制作而成。
3.按照權利要求1或2所述的治療哮喘病的中藥復方制劑，其特征在于按照重量組份計算，它由淫羊藿1～6份、胡黃連1～15份與魚腥草5～15份制作而成，或是由相應重量份藥材經提取精制后得到的提取物加適當輔料制作而成。
4.按照權利要求1～3任意一項所述的治療哮喘病的中藥復方制劑，其特征在于本發明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、微丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑、腸溶片、腸溶膠囊、氣霧劑、噴霧劑及其他藥劑學上所有可以接受的劑型。
5.按照權利要求4所述的治療哮喘病的中藥復方制劑，其特征在于本發明所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、顆粒劑、膠囊劑、片劑、腸溶片、腸溶膠囊、滴丸劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、微丸劑、分散片、氣霧劑。
6.按照權利要求4或5所述的治療哮喘病的中藥復方制劑，其特征在于制劑中含有多糖類成分、黃酮類成分、胡黃連總苷、揮發油中的兩種或兩種以上；按照重量百分比計算，注射劑中的胡黃連總苷、揮發油類成分和其他所有可測成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量不低于25％。
7.按照權利要求4或5所述的治療哮喘病的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于取淫羊藿、胡黃連，分別加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得藥材粗提物，也可進一步采用醇沉、水返溶、有機溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯合使用進行適當精制，得藥材精制物；取魚腥草，水蒸氣蒸餾法提取粗揮發油，或進一步采用鹽析法、重結晶法、有機溶劑萃取法、柱層析法中的一種或幾種聯合使用，得精制的揮發油，在此基礎上可選擇包合法對魚腥草揮發油進行包合處理；將藥材粗提物或精制物和魚腥草粗揮發油或精制的揮發油合并，加輔料以不同的方法制備成不同的制劑。
8.按照權利要求7所述的治療哮喘病的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于取淫羊藿藥材，加乙醇回流提取，合并提取液，濾過，藥渣備用，濾液減壓回收乙醇，進一步經乙酸乙酯萃取或過大孔樹脂或過聚酰胺精制，濃縮干燥得淫羊藿提取物I；上述淫羊藿藥渣加水煎煮，合并提取液，或進一步采用醇沉、水返溶法進行精制，濃縮干燥得提取物II；將提取物I和II合并得淫羊藿提取物；取胡黃連，加乙醇回流提取，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，進一步經乙酸乙酯萃取或過大孔樹脂精制，濃縮干燥得胡黃連提取物；取魚腥草，加水蒸餾，收集揮發油，或進一步經β-環糊精包合，得魚腥草揮發油包合物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物、魚腥草揮發油或揮發油包合物合并，加輔料以不同的方法制成不同制劑。
9.按照權利要求7或8所述的治療哮喘病的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于取淫羊藿藥材，加入5～15倍體積30～90％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入1～5倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用1～10倍聚酰胺體積水沖洗雜質，然后用1～10倍聚酰胺體積20～70％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I；淫羊藿藥渣加6～12倍量水煎煮1～4次，每次0.5～2.5小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達20～50％，第二次含醇量達60～90％，沉淀加1～5倍量水溶解后，濾過，濾液濃縮，干燥得淫羊藿提取物II；將提取物I和II合并，干燥得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入6～15倍量50％～80％的乙醇回流提取1～5次，每次0.5～3.5小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入1～10倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過大孔吸附樹脂柱，先用3～10倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用3～10倍樹脂重量的20～50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；取魚腥草，加4～12倍量水蒸餾1～15小時，收集揮發油，按揮發油β-環糊精水為1ml∶2～10g∶20～450ml的比例，將揮發油加入到β-環糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發油的無水乙醇溶液，在40～70℃攪拌0.5～8小時，冷藏過夜，抽濾，干燥得魚腥草揮發油包合物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物、魚腥草揮發油包合物合并，加輔料以不同的方法制成不同制劑。
10.按照權利要求7～9任意一項所述的治療哮喘病的中藥復方制劑的制備方法其特征在于注射用無菌塊狀物是這樣制備的取淫羊藿藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過聚酰胺柱，依次用7倍聚酰胺體積水沖洗雜質，然后用5倍聚酰胺體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得淫羊藿提取物I，淫羊藿藥渣加10倍量水煎煮3次，每次1.0小時，合并提取液，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入乙醇醇沉，第一次使含醇量達40％，第二次含醇量達80％，沉淀加水溶解后，濾過，濾液濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，干燥得提取物II，將提取物I和II合并，得淫羊藿提取物；取胡黃連，加入8倍量70％的乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至60℃時相對密度為1.03～1.05，加入4倍藥材重量的水加熱溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過D-101型大孔吸附樹脂柱，先用5倍樹脂重量的注射用水洗脫雜質，再用7倍樹脂重量的40％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時相對密度1.10～1.15，干燥得胡黃連提取物；取魚腥草，加8倍量水蒸餾6小時，收集揮發油，按揮發油β-環糊精水為1ml∶3g∶50ml的比例，將揮發油加入到β-環糊精飽和水溶液中，在攪拌情況下加入揮發油的無水乙醇溶液，在50℃攪拌4小時，冷藏過夜，抽濾，干燥得魚腥草揮發油包合物；將上述淫羊藿提取物、胡黃連提取物和魚腥草揮發油包合物合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.6％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規定量，調pH值5.5～6.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述藥液混勻，粗濾、精濾，分裝，溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；并在12～72小時內逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得。
11.按照權利要求1～3和7～9中任意一項所述的治療哮喘病的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆、糊精、淀粉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、低取代纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚醚、甘草炭、甜菊苷、植物油、花生油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蠟、改性淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、二甲基硅油、液體石蠟、鄰苯二甲酸醋酸纖維素中的一種或幾種。
12.按照權利要求1～3和7～10中任意一項所述的治療哮喘病的中藥復方制劑，其特征在于淫羊藿提取物是黃酮類成分含量大于50％的淫羊藿總黃酮有效部位，或是多糖類成分含量大于50％的淫羊藿總多糖有效部位，或是總黃酮和總多糖含量之和大于50％的兩類成分有效部位；胡黃連提取物是胡黃連總苷含量大于50％胡黃連總苷有效部位；魚腥草提取物是揮發油類成分含量大于50％揮發油類有效部位。
13.按照權利要求1～3和7～10中任意一項所述的治療哮喘病的中藥復方制劑，其特征在于胡黃連提取物、淫羊藿提取物和魚腥草提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
14.按照權利要求1～3任意一項所述的中藥復方制劑在制備治療喘息型慢性支氣管炎、支氣管哮喘急性發作、肺部感染、肺炎、肺氣腫、心原性哮喘、肺結核、矽肺及癔病性喘息等疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種用于治療哮喘疾病的中藥復方制劑及其制備方法，屬于中藥的技術領域。本發明由淫羊藿、胡黃連、魚腥草或三者的提取物或有效部位組方，制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學上允許的制劑，用于治療喘息型慢性支氣管炎、支氣管哮喘急性發作、肺部感染、肺炎、肺氣腫、心源性哮喘、肺結核、矽肺及癔病性喘息等疾病。經試驗證明本發明標本兼治、療效顯著，質量穩定可控，無毒副作用，適于大規模生產。
文檔編號A61P11/00GK1954850SQ20051011464
公開日2007年5月2日 申請日期2005年10月25日 優先權日2005年10月25日
發明者于文風 申請人:北京奇源益德藥物研究所