一種抗癌中藥復方制劑及其制備方法

專利名稱：一種抗癌中藥復方制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及抗癌中藥復方制劑及制備方法，其特征在于，該復方制劑由中藥原料黃芪、鴉膽子、莪術油、薏苡仁制成，該制劑根據需要還可以加入其他中藥，以調節其作用。
背景技術：
按照全國腫瘤防治研究辦公室對我國20年惡性腫瘤死亡趨勢的研究，我國惡性腫瘤調整死亡率70年代84.58/10萬，90年代為94.36/10萬，上升了11.56％。上升的主要惡性腫瘤是胃癌(9.95％)、肝癌(41.17％)、肺癌(111.85％)和白血病(30.26％)，給患者造成巨大的生命威脅，生活質量受到嚴重影響，也給患者家庭乃至整個社會造成沉重的負擔。
目前，治療胃癌、肝癌等惡性腫瘤的中西藥很多，但是西藥多少有一些副作用。中醫中藥在治療惡性腫瘤方面具有一定的優勢，利用中醫病機研究思路治療惡性腫瘤有一定的效果，成為近年來惡性腫瘤領域研究的熱點。
近年來，隨著臨床研究的深入，市場上也出現一些治療惡性腫瘤的中藥，但現有藥物有些屬于治標不治本，有些使用價格昂貴的成分，有些在應用過程中由于療效不確切而中斷使用。
有鑒于此，本發明人研制一種服用方便、作用平穩、療效確切、劑型穩定、質量可控且無毒副作用的純中藥制劑，以滿足廣大患者的需求。
本方以黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁為基本方，方中黃芪健脾補中，升陽舉陷，益衛固表，利尿，托毒生肌；鴉膽子清熱解毒，止痢，截瘧，腐蝕贅疣；莪術破血行氣，消積止痛；薏苡仁健脾滲濕，除痹止瀉，清熱排膿；輔以蟾酥解毒，止痛，開竅醒神；斑蝥破血消徵，攻毒蝕瘡；路路通祛風活絡，利水，通經；紅豆杉利尿消腫，溫腎通經。眾藥合用，共奏清熱解毒，益氣養陰，消徵散結，止痛的功效。
本發明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥組合物、制備工藝及其劑型。

發明內容
本發明提供一種中藥抗癌制劑，該制劑是用中藥黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁制備的，每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成黃芪1500～30000份、鴉膽子120～2000份、莪術750～9000份、薏苡仁1500～30000份。
優選的是黃芪3000份、鴉膽子250份、莪術1500份、薏苡仁3000份。
本發明的中藥抗癌制劑，其配方中除黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁之外，還可根據需要加入其他中藥以調節治療效果，所述其他中藥選自蟾蜍、斑蝥、路路通、紅豆杉。這樣的中藥配方，稱為本發明的加減方。本發明的加減方優選的是黃芪1500～30000份、鴉膽子120～2000份、莪術750～9000份、薏苡仁1500～30000份、斑蝥6～60份。最優選的配比為黃芪3000份、鴉膽子250份、莪術1500份、薏苡仁3000份、斑蝥12份。
另一個優選的加減方為黃芪1500～30000份、鴉膽子120～2000份、莪術750～9000份、薏苡仁1500～30000份、蟾蜍2～30份。最優選的配比是黃芪3000份、鴉膽子250份、莪術1500份、薏苡仁3000份、蟾蜍4份。
另一個優選的加減方為黃芪1500～30000份、鴉膽子120～2000份、莪術750～9000份、薏苡仁1500～30000份、路路通3000～9000份。最優選的配比是黃芪3000份、鴉膽子250份、莪術1500份、薏苡仁3000份、路路通6000份。
另一個優選的加減方為黃芪1500～30000份、鴉膽子120～2000份、莪術750～9000份、薏苡仁1500～30000份、紅豆杉25000～100000份。最優選的配比是黃芪3000份、鴉膽子250份、莪術1500份、薏苡仁3000份、紅豆杉50000份。
以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成注射制劑1000瓶，膠囊制劑1000粒，片劑1000片，顆粒劑1000g，口服液1000ml等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50～1000次服用劑量的制劑，如作為片劑，制成1000片，每次服用劑量可以是1～20片，共可服用50～1000次。如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經過科學篩選得到的，對于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應調整組成的量的配比，增加或減少不超過100％，藥效不變。
本發明的藥物制劑中的藥物活性物質，其在制劑中所占重量百分比可以是0.1～99.9％，其余為藥物可接受的載體。本發明的藥物制劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，注射劑的每支等，單位劑量中，含有活性物質的量為5～800mg，優選的是20～500mg。
本發明的藥物制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、膠囊劑、口服液體制劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、霜劑、噴霧劑、滴丸劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。
口服液體制劑的形式可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復配的干燥產品。這種液體制劑可含有常規的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇-油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規的香味劑或著色劑。
對于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發明的活性物質和無菌載體。根據載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
本發明的藥物制劑，在制備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、β-環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發明的藥物制劑，活性成分可以分別將幾味藥提取，也可以混在一起提取。分別提取時，方法如下黃芪活性成分的制備方法是稱取黃芪藥材，加水煎煮三次，每次加水量為5～10倍量，提取液通過管式離心機離心，離心液過D101大孔樹脂吸附，收集流出液，另器保存；大孔樹脂用水洗至流出液淺色，再用15～80％乙醇進行洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，噴霧干燥，干粉用90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇，濃縮成膏，干燥，得干粉，得黃芪活性成分A。取大孔樹脂流出液，過離子交換樹脂，除去蛋白質后，流出液減壓濃縮至適量，加乙醇至醇濃度為80％以上，濾取沉淀，沉淀物以80％乙醇洗滌，繼用丙酮洗滌，低溫干燥得黃芪活性成分B。
薏苡仁活性成分的制備取薏苡仁，粉碎成粗粉，分別加3倍量、2.5倍量、2.5倍量的丙酮提取三次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加0.5～1倍量的石油醚溶解，加入0.5～1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，濾液分別加2倍量、1.5倍量的2％氫氧化鈉溶液洗脫，再水洗至中性，回收完石油醚后得薏苡仁活性成分。
莪術活性成分的制備取莪術，粉碎成粗粉，10～15倍量的水提取4～10小時，收集蒸餾液，蒸餾液進行第二次蒸餾，得莪術油。
鴉膽子活性成分的制備取鴉膽子，粉碎成粗粉，分別加3.5倍量、3.0倍量的丙酮提取二次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加0.5～1倍量的石油醚溶解，加入0.5～1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，回收完石油醚后得鴉膽子活性成分。
蟾蜍活性成分的制備取蟾蜍粉碎成粗粉，先加適量乙醇進行潤透，裝入滲漉筒中，加4倍量乙醇浸泡12小時后進行滲漉，滲漉至流出液為淺色，收集滲漉液，減壓回收完乙醇，加0.5～1倍量的乙醇溶解，加入0.5～1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分。
斑蝥活性成分的制備取斑蝥粉碎成粗粉，加入5～15倍量10％的鹽酸溶液進行滲漉，滲漉液加5～10倍量的丙酮進行冷浸，過濾，丙酮液回收至原體積的1/6，得油狀物，放置，自然析晶，分離析出物，用少量的石油醚-無水乙醇(1∶1)洗滌，低溫烘干，得斑蝥活性成分。
路路通活性成分的制備取路路通加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25～1.30(40℃)的清膏；加乙醇使含醇量至75％，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.25～1.30(40℃)的清膏；取清膏加乙醇使含醇量至80％，靜置24小時，取上清液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.29～1.31(40℃)的稠膏，干燥。即得路路通活性成分。
紅豆杉活性成分的制備取紅豆杉，用75～95％的乙醇浸漬24～50小時后，緩緩滲漉，收集漉液，40℃減壓回收乙醇至干，加水和二氯甲烷液，濾過，減壓回收二氯甲烷至干，殘留物用醋酸乙酯-甲醇(3∶1)混合液溶解，加硅藻土拌勻，減壓除去溶劑，裝入滲漉桶中，先用正己烷滲漉，繼用二氯甲烷滲漉，收集二氯甲烷滲漉液，減壓回收二氯甲烷至干，殘留物用醋酸乙酯溶解，以硅膠為吸收劑，正己烷-丙酮(75∶25)為洗脫劑，洗脫，收集含有紫杉醇的洗脫液，減壓回收至干，即得紅豆杉活性成分。
以上方法得到的本發明的制劑的藥物活性成分經過進一步加工，即可制備成本發明的制劑。
本發明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優選劑型的制備方法。
(1)注射液的制備本發明的注射液，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.1～05，所述輔料為精制豆磷脂、吐溫-80、普流羅尼F-80、司盤-80、亞流酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油或者它們的混合物。其制備方法是將水溶性藥物活性成分與適量注射用水充分溶解后，再取非水溶性活性成分與適量脂溶必輔料充分溶解，兩者混勻后按注射液的常規制法制成注射液。
(2)滴丸的制備本發明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優選的比例為1∶2～4，最優選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物，或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質酸鈉等。
本發明的滴丸的制備采取以下步驟①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(3)軟膠囊的制備本發明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可藥用的有機溶劑之間的重量配比為每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本發明的制劑的制備方法，經過以下步驟A、取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B、取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經軟膠囊機制備成軟膠囊。
(4)顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(5)咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
(6)口服液體制劑的制備方法如下將上述各藥所得的活性成分加入一定量的液體分散媒、助溶劑、乳化劑、矯味劑組成口服液體制劑。
顆粒劑、咀嚼片等制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學研究即抗腫瘤作用的研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據。
1、對小鼠S180肉瘤和肝癌H22實體瘤的影響昆明種小鼠70只，日齡40～50d(體重18～22g)，雌雄兼用。在滅菌條件下，分別取傳代小鼠S180肉瘤和肝癌H22實體瘤瘤液以生理鹽水1∶4稀釋，每只0.2ml注入小鼠右腋皮下，24h分組給藥，處方①浸膏組(0.10g/kg)、處方②浸膏組(0.10g/kg)、處方③浸膏組(0.11g/kg)、處方④浸膏組(0.16g/kg)、處方⑤浸膏組(0.13g/kg)，每天1次，連續10d；陽性對照組腹腔注射(ip)環磷酰胺15mg/kg，同時ig蒸餾水；對照組ig蒸餾水。末次給藥后次日處死小鼠，剝離瘤塊稱重，計算平均抑瘤率，用t值法分析，結果見表1。
表1對荷瘤(S180、H22)小鼠瘤體生長的影響

注與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，下同；(n＝10)
2、對荷瘤小鼠免疫功能的影響取小鼠H22瘤液，接種瘤液和分組給藥方法同上。連續給藥10d，末次給藥后1h，每鼠尾靜脈注射10％印度墨汁，于注射后2和10min分別從眼眶取血測定血液碳粒廓清速率指數(K)。用t值法分析。結果各處方浸膏組(平均K值為0.0211±0.0060)能增強荷瘤小鼠網狀內皮系統吞噬功能，碳粒清除速率明顯高于對照組(0.0157±0.0021)，差異有顯著性意義(P＜0.05)環磷酰胺組(0.00983±0.00379)顯著抑制小鼠內皮系統吞噬功能，差異有顯著性意義(P＜0.01)。
3、對荷瘤小鼠應激能力的影響取18～22g昆明種小鼠70只，均分7組，每組10只，分別接種H221∶4稀釋瘤液，次日分組給藥，按上法連續7天，末次給藥后1h，小鼠分別放人盛有10g鈉石灰250ml廣口瓶中密封觀察，記錄小鼠在常壓缺氧情況下存活時間(min)。結果各處方浸膏組(平均存活時間48.0±12.4min)均能延長荷瘤小鼠常壓缺氧下存活時間，與水對照組(35.5±9.1min)比較，經t值法分析，差異有顯著性意義(P＜0.05)。環磷酰胺組(34.3±4.8min)作用無顯著性意義。
具體實施例方式具體實施例如下，包括但不限于下列實施例。
實施例1其特征在于含有四種中藥黃芪、鴉膽子、莪術和薏苡仁。(處方①)黃芪活性成分的制備方法是稱取黃芪藥材3000g，加水煎煮三次，每次加水量分別為10倍量、8倍量、8倍量，提取液通過管式離心機離心，離心液過D101大孔樹脂吸附，收集流出液，另器保存；大孔樹脂用水洗至流出液淺色，再用75％乙醇進行洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，噴霧干燥，干粉用90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇，濃縮成膏，干燥，得黃芪活性成分61.2g。取大孔樹脂流出液，過732強酸性陽離子交換樹脂，流出液減壓濃縮至適量，加乙醇至醇濃度為80％以上，濾取沉淀，沉淀物以90％乙醇洗滌，繼用丙酮洗滌，低溫干燥得黃芪活性成分45.1g。
鴉膽子活性成分的制備取鴉膽子250g，粉碎成粗粉，分別加3.5倍量、3.0倍量的丙酮提取二次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加1倍量的石油醚溶解，加入0.8％的活性碳回收30分鐘，冷卻，通過脫碳后，過濾，回收完石油醚后得鴉膽子活性成分27.5ml。
莪術活性成分的制備取莪術1500g，粉碎成粗粉，加15倍量的水提取6小時，收集蒸餾液，蒸餾液進行第二次蒸餾，得莪術油19.6ml。
薏苡仁活性成分的制備取薏苡仁3000g，粉碎成粗粉，分別加3倍量、2.5倍量、2.5倍量的丙酮提取三次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加1倍量的石油醚溶解，加入1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，濾液分別加2倍量、1.5倍量的2％氫氧化鈉溶液洗脫，再水洗至中性，回收完石油醚后得薏苡仁活性成分16.4ml。
取黃芪的兩種活性成分加入適量注射用水充分溶解，再取精制豆磷脂13.0g與溫熱的甘油20ml與加入兩種黃芪活性成分的注射用水混合，用膠體磨勻化兩次，使其分散均勻，加入溫熱的鴉膽子活性成分、莪術活性成分、薏苡仁活性成分保溫攪拌30分鐘，使成初乳劑，加入注射用水至1000ml，再轉入膠體磨中勻化三次，過濾，取濾液，灌封，滅菌，即得。
軟膠囊制劑的制備如下黃芪活性成分的制備方法是稱取黃芪藥材3000g，加水煎煮三次，每次加水量分別為10倍量、8倍量、8倍量，提取液通過管式離心機離心，離心液過D101大孔樹脂吸附，收集流出液，另器保存；大孔樹脂用水洗至流出液淺色，再用75％乙醇進行洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，噴霧干燥，干粉用90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇，濃縮成膏，干燥，得黃芪活性成分60.8g。取大孔樹脂流出液，過732強酸性陽離子交換樹脂，流出液減壓濃縮至適量，加乙醇至醇濃度為80％以上，濾取沉淀，沉淀物以90％乙醇洗滌，繼用丙酮洗滌，低溫干燥得黃芪活性成分44.5g。
鴉膽子活性成分的制備取鴉膽子250g，粉碎成粗粉，分別加3.5倍量、3.0倍量的丙酮提取二次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加1倍量的石油醚溶解，加入0.8％的活性碳回收30分鐘，冷卻，通過脫碳后，過濾，回收完石油醚后得鴉膽子活性成分27.1ml。
莪術活性成分的制備取莪術1500g，粉碎成粗粉，加15倍量的水提取6小時，收集蒸餾液，蒸餾液進行第二次蒸餾，得莪術油19.2ml。
薏苡仁活性成分的制備取薏苡仁3000g，粉碎成粗粉，分別加3倍量、2.5倍量、2.5倍量的丙酮提取三次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加1倍量的石油醚溶解，加入1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，濾液分別加2倍量、1.5倍量的2％氫氧化鈉溶液洗脫，再水洗至中性，回收完石油醚后得薏苡仁活性成分16.8ml。
取以上四種活性成分加入一定量的基質制成乳濁液，用壓制法制成1000粒軟膠囊，鋁塑包裝。
實施例2其特征在于含有五種中藥黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁和斑蝥。(處方②)注射液的制備如下黃芪活性成分的制備方法是稱取黃芪藥材3000g，加水煎煮三次，每次加水量分別為10倍量、8倍量、8倍量，提取液通過管式離心機離心，離心液過D101大孔樹脂吸附，收集流出液，另器保存；大孔樹脂用水洗至流出液淺色，再用75％乙醇進行洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，噴霧干燥，干粉用90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇，濃縮成膏，干燥，得黃芪活性成分60.7g。取大孔樹脂流出液，過732強酸性陽離子交換樹脂，流出液減壓濃縮至適量，加乙醇至醇濃度為80％以上，濾取沉淀，沉淀物以90％乙醇洗滌，繼用丙酮洗滌，低溫干燥得黃芪活性成分45.7g。
鴉膽子活性成分的制備取鴉膽子250g，粉碎成粗粉，分別加3.5倍量、3.0倍量的丙酮提取二次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加1倍量的石油醚溶解，加入0.8％的活性碳回收30分鐘，冷卻，通過脫碳后，過濾，回收完石油醚后得鴉膽子活性成分26.4ml。
莪術活性成分的制備取莪術1500g，粉碎成粗粉，加15倍量的水提取6小時，收集蒸餾液，蒸餾液進行第二次蒸餾，得莪術油18.7ml。
薏苡仁活性成分的制備取薏苡仁3000g，粉碎成粗粉，分別加3倍量、2.5倍量、2.5倍量的丙酮提取三次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加1倍量的石油醚溶解，加入1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，濾液分別加2倍量、1.5倍量的2％氫氧化鈉溶液洗脫，再水洗至中性，回收完石油醚后得薏苡仁活性成分17.1ml。
斑蝥活性成分的制備取斑蝥12g粉碎成粗粉，加入10倍量10％的鹽酸溶液進行滲漉，滲漉液加10倍量的丙酮進行冷浸，冷浸液過濾，回收丙酮至原體積的1/6，得油狀物，放置，自然析晶，分離析出物，用少量的石油醚-無水乙醇(1∶1)洗滌，低溫烘干，得斑蝥活性成分0.13g。
取黃芪的兩種活性成分加入適量注射用水充分溶解，再取精制豆磷脂13.0g與溫熱的甘油20ml與加入兩種黃芪活性成分的注射用水混合，用膠體磨勻化兩次，使其分散均勻，加入溫熱的鴉膽子活性成分、莪術活性成分、薏苡仁活性成分和斑蝥活性成分保溫攪拌30分鐘，使成初乳劑，加入注射用水至1000ml，再轉入膠體磨中勻化三次，過濾，取濾液，灌封，滅菌，即得。
滴丸的制備方法如下黃芪活性成分的制備方法是稱取黃芪藥材3000g，加水煎煮三次，每次加水量分別為10倍量、8倍量、8倍量，提取液通過管式離心機離心，離心液過D101大孔樹脂吸附，收集流出液，另器保存；大孔樹脂用水洗至流出液淺色，再用75％乙醇進行洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，噴霧干燥，干粉用90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇，濃縮成膏，干燥，得黃芪活性成分61.2g。取大孔樹脂流出液，過732強酸性陽離子交換樹脂，流出液減壓濃縮至適量，加乙醇至醇濃度為80％以上，濾取沉淀，沉淀物以90％乙醇洗滌，繼用丙酮洗滌，低溫干燥得黃芪活性成分45.3g。
鴉膽子活性成分的制備取鴉膽子250g，粉碎成粗粉，分別加3.5倍量、3.0倍量的丙酮提取二次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加1倍量的石油醚溶解，加入0.8％的活性碳回收30分鐘，冷卻，通過脫碳后，過濾，回收完石油醚后得鴉膽子活性成分26.2ml。
莪術活性成分的制備取莪術1500g，粉碎成粗粉，加15倍量的水提取6小時，收集蒸餾液，蒸餾液進行第二次蒸餾，得莪術油18.1ml。
薏苡仁活性成分的制備取薏苡仁3000g，粉碎成粗粉，分別加3倍量、2.5倍量、2.5倍量的丙酮提取三次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加1倍量的石油醚溶解，加入1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，濾液分別加2倍量、1.5倍量的2％氫氧化鈉溶液洗脫，再水洗至中性，回收完石油醚后得薏苡仁活性成分16.5ml。
斑蝥活性成分的制備取斑蝥12g粉碎成粗粉，加入10倍量10％的鹽酸溶液進行滲漉，滲漉液加10倍量的丙酮進行冷浸，冷浸液過濾，回收丙酮至原體積的1/6，得油狀物，放置，自然析晶，分離析出物，用少量的石油醚-無水乙醇(1∶1)洗滌，低溫烘干，得斑蝥活性成分0.10g。
取鴉膽子、莪術油和薏苡仁活性成分用8倍量β-環糊精進行包合，包合物低溫干燥即得，與黃芪活性成分A、B、斑蝥混合均勻，加入處方量的PEG400放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得1000粒。
實施例3其特征在于含有五種中藥黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁和蟾蜍。(處方③)注射液的制備如下黃芪活性成分的制備方法是稱取黃芪藥材3000g，加水煎煮三次，每次加水量分別為10倍量、8倍量、8倍量，提取液通過管式離心機離心，離心液過D101大孔樹脂吸附，收集流出液，另器保存；大孔樹脂用水洗至流出液淺色，再用75％乙醇進行洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，噴霧干燥，干粉用90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇，濃縮成膏，干燥，得黃芪活性成分59.6g。取大孔樹脂流出液，過732強酸性陽離子交換樹脂，流出液減壓濃縮至適量，加乙醇至醇濃度為80％以上，濾取沉淀，沉淀物以90％乙醇洗滌，繼用丙酮洗滌，低溫干燥得黃芪活性成分45.3g。
鴉膽子活性成分的制備取鴉膽子250g，粉碎成粗粉，分別加3.5倍量、3.0倍量的丙酮提取二次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加1倍量的石油醚溶解，加入0.8％的活性碳回收30分鐘，冷卻，通過脫碳后，過濾，回收完石油醚后得鴉膽子活性成分26.1ml。
莪術活性成分的制備取莪術1500g，粉碎成粗粉，加15倍量的水提取6小時，收集蒸餾液，蒸餾液進行第二次蒸餾，得莪術油17.7ml。
薏苡仁活性成分的制備取薏苡仁3000g，粉碎成粗粉，分別加3倍量、2.5倍量、2.5倍量的丙酮提取三次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加1倍量的石油醚溶解，加入1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，濾液分別加2倍量、1.5倍量的2％氫氧化鈉溶液洗脫，再水洗至中性，回收完石油醚后得薏苡仁活性成分16.3ml。
取蟾蜍4g粉碎成粗粉，先加適量乙醇進行潤透，裝入滲漉筒中，加4倍量乙醇浸泡12小時后進行滲漉，滲漉至流出液為淺色，收集滲漉液，減壓回收完乙醇，加0.8倍量的乙醇溶解，加入1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分0.21g。
取黃芪的兩種活性成分加入適量注射用水充分溶解，再取精制豆磷脂13.0g與溫熱的甘油20ml與加入兩種黃芪活性成分的注射用水混合，用膠體磨勻化兩次，使其分散均勻，加入溫熱的鴉膽子活性成分、莪術活性成分、薏苡仁活性成分和蟾蜍活性成分保溫攪拌30分鐘，使成初乳劑，加入注射用水至1000ml，再轉入膠體磨中勻化三次，過濾，取濾液，灌封，滅菌，即得。
顆粒劑的制備方法黃芪活性成分的制備方法是稱取黃芪藥材3000g，加水煎煮三次，每次加水量分別為10倍量、8倍量、8倍量，提取液通過管式離心機離心，離心液過D101大孔樹脂吸附，收集流出液，另器保存；大孔樹脂用水洗至流出液淺色，再用75％乙醇進行洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，噴霧干燥，干粉用90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇，濃縮成膏，干燥，得黃芪活性成分60.6g。取大孔樹脂流出液，過732強酸性陽離子交換樹脂，流出液減壓濃縮至適量，加乙醇至醇濃度為80％以上，濾取沉淀，沉淀物以90％乙醇洗滌，繼用丙酮洗滌，低溫干燥得黃芪活性成分45.0g。
鴉膽子活性成分的制備取鴉膽子250g，粉碎成粗粉，分別加3.5倍量、3.0倍量的丙酮提取二次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加1倍量的石油醚溶解，加入0.8％的活性碳回收30分鐘，冷卻，通過脫碳后，過濾，回收完石油醚后得鴉膽子活性成分25.4ml。
莪術活性成分的制備取莪術1500g，粉碎成粗粉，加15倍量的水提取6小時，收集蒸餾液，蒸餾液進行第二次蒸餾，得莪術油17.4ml。
薏苡仁活性成分的制備取薏苡仁3000g，粉碎成粗粉，分別加3倍量、2.5倍量、2.5倍量的丙酮提取三次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加1倍量的石油醚溶解，加入1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，濾液分別加2倍量、1.5倍量的2％氫氧化鈉溶液洗脫，再水洗至中性，回收完石油醚后得薏苡仁活性成分16.0ml。
取鴉膽子活性成分、莪術油和薏苡仁活性成分用8倍量β-環糊精進行包合，包合物低溫干燥即得，與黃芪活性成分A、B活性成分、蟾蜍細粉4.0g混勻，加入一定量的輔料混合均勻，制得1000g顆粒，鋁塑包裝。
實施例4其特征在于含有五種中藥黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁和路路通。(處方④)注射液的制備如下黃芪活性成分的制備方法是稱取黃芪藥材3000g，加水煎煮三次，每次加水量分別為10倍量、8倍量、8倍量，提取液通過管式離心機離心，離心液過D101大孔樹脂吸附，收集流出液，另器保存；大孔樹脂用水洗至流出液淺色，再用75％乙醇進行洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，噴霧干燥，干粉用90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇，濃縮成膏，干燥，得黃芪活性成分61.2g。取大孔樹脂流出液，過732強酸性陽離子交換樹脂，流出液減壓濃縮至適量，加乙醇至醇濃度為80％以上，濾取沉淀，沉淀物以90％乙醇洗滌，繼用丙酮洗滌，低溫干燥得黃芪活性成分44.6g。
鴉膽子活性成分的制備取鴉膽子250g，粉碎成粗粉，分別加3.5倍量、3.0倍量的丙酮提取二次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加1倍量的石油醚溶解，加入0.8％的活性碳回收30分鐘，冷卻，通過脫碳后，過濾，回收完石油醚后得鴉膽子活性成分26.7ml。
莪術活性成分的制備取莪術1500g，粉碎成粗粉，加15倍量的水提取6小時，收集蒸餾液，蒸餾液進行第二次蒸餾，得莪術油17.2ml。
薏苡仁活性成分的制備取薏苡仁3000g，粉碎成粗粉，分別加3倍量、2.5倍量、2.5倍量的丙酮提取三次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加1倍量的石油醚溶解，加入1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，濾液分別加2倍量、1.5倍量的2％氫氧化鈉溶液洗脫，再水洗至中性，回收完石油醚后得薏苡仁活性成分16.1ml。
路路通活性成分的制備取路路通6000g加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，加水量分別為7倍量、5倍量，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.28(40℃)的清膏；加乙醇使含醇量至75％，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.25(40℃)的清膏；取清膏加乙醇使含醇量至80％，靜置24小時，取上清液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.29～1.31(40℃)的稠膏，干燥。即得路路通活性成分117.6g。
取黃芪的兩種活性成分及路路通活性成分加入適量注射用水充分溶解，再取精制豆磷脂13.0g與溫熱的甘油20ml與加入兩種黃芪活性成分的注射用水混合，用膠體磨勻化兩次，使其分散均勻，加入溫熱的鴉膽子活性成分、莪術活性成分和薏苡仁活性成分保溫攪拌30分鐘，使成初乳劑，加入注射用水至2000ml，再轉入膠體磨中勻化三次，過濾，取濾液，灌封，滅菌，即得。
實施例5其特征在于含有五種中藥黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁和紅豆杉。(處方⑤)
注射液的制備如下黃芪活性成分的制備方法是稱取黃芪藥材3000g，加水煎煮三次，每次加水量分別為10倍量、8倍量、8倍量，提取液通過管式離心機離心，離心液過D101大孔樹脂吸附，收集流出液，另器保存；大孔樹脂用水洗至流出液淺色，再用75％乙醇進行洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，噴霧干燥，干粉用90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇，濃縮成膏，干燥，得黃芪活性成分60.2g。取大孔樹脂流出液，過732強酸性陽離子交換樹脂，流出液減壓濃縮至適量，加乙醇至醇濃度為80％以上，濾取沉淀，沉淀物以90％乙醇洗滌，繼用丙酮洗滌，低溫干燥得黃芪活性成分43.6g。
鴉膽子活性成分的制備取鴉膽子250g，粉碎成粗粉，分別加3.5倍量、3.0倍量的丙酮提取二次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加1倍量的石油醚溶解，加入0.8％的活性碳回收30分鐘，冷卻，通過脫碳后，過濾，回收完石油醚后得鴉膽子活性成分28.4ml。
莪術活性成分的制備取莪術1500g，粉碎成粗粉，加15倍量的水提取6小時，收集蒸餾液，蒸餾液進行第二次蒸餾，得莪術油19.0ml。
薏苡仁活性成分的制備取薏苡仁3000g，粉碎成粗粉，分別加3倍量、2.5倍量、2.5倍量的丙酮提取三次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加1倍量的石油醚溶解，加入1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，濾液分別加2倍量、1.5倍量的2％氫氧化鈉溶液洗脫，再水洗至中性，回收完石油醚后得薏苡仁活性成分14.3ml。
紅豆杉活性成分的制備取紅豆杉50000g，用95％的乙醇浸漬48小時后，緩緩滲漉，收集漉液，40℃減壓回收乙醇至干，加水和二氯甲烷液，濾過，減壓回收二氯甲烷至干，殘留物用醋酸乙酯-甲醇(3∶1)混合液溶解，加硅藻土拌勻，減壓除去溶劑，裝入滲漉桶中，先用正己烷滲漉，繼用二氯甲烷滲漉，收集二氯甲烷滲漉液，減壓回收二氯甲烷至干，殘留物用醋酸乙酯溶解，以硅膠為吸收劑，正己烷-丙酮(75∶25)為洗脫劑，洗脫，收集含有紫杉醇的洗脫液，減壓回收至干，即得紅豆杉活性成分45.3g。
取黃芪的兩種活性成分及紅豆杉活性成分加入適量注射用水充分溶解，再取精制豆磷脂13.0g與溫熱的甘油20ml與加入兩種黃芪活性成分的注射用水混合，用膠體磨勻化兩次，使其分散均勻，加入溫熱的鴉膽子活性成分、莪術活性成分和薏苡仁活性成分保溫攪拌30分鐘，使成初乳劑，加入注射用水至2000ml，再轉入膠體磨中勻化三次，過濾，取濾液，灌封，滅菌，即得。
權利要求
1.一種抗癌中藥制劑，其特征由以下中藥原料制成黃芪，鴉膽子，莪術，薏苡仁，必要時還可加入選自蟾蜍、斑蝥、路路通、紅豆杉的中藥原料，組方分別為a、黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁；b、黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁、蟾蜍；c、黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁、斑蝥；d、黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁、路路通；e、黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁、紅豆杉。
2.一種抗癌藥物制劑，其特征在于每1000個劑量單位由以下配比的中藥制成黃芪1500～30000份、鴉膽子120～2000份、莪術750～9000份、薏苡仁1500～30000份和任選以下一種中藥蟾蜍2～30份、斑蝥6～60份、路路通3000～9000份、紅豆杉25000～100000份。
3.權利要求1的天然藥物制劑，其特征在于每1000個劑量單位由以下配比的中藥制成黃芪3000份、鴉膽子250份、莪術1500份、薏苡仁3000份和任選以下一種中藥蟾蜍4份、斑蝥12份、路路通6000份、紅豆杉50000份。
4.權利要求1的中藥制劑，其特征在于，是對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，根據需要加入適宜的輔料，以制劑學常規技術制成的，其中所述活性成分為黃芪總皂苷、黃芪多糖、鴉膽子油、莪術油、薏米油、蟾蜍素、斑蝥素、紫杉醇等。
5.權利要求1的中藥制劑，是注射劑、(軟)膠囊劑、片劑、口服液體制劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、栓劑、霜劑、噴霧劑、滴丸劑、貼劑、緩釋制劑或控釋制劑。
6.權利要求4的中藥制劑的制備方法，其特征在于，所述活性成分經過以下步驟制備黃芪活性成分的制備方法是稱取黃芪藥材，加水煎煮三次，每次加水量為5～10倍量，提取液通過管式離心機離心，離心液過D101大孔樹脂吸附，收集流出液，另器保存；大孔樹脂用水洗至流出液淺色，再用15～80％乙醇進行洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，噴霧干燥，干粉用90％乙醇回流提取，提取液回收乙醇，濃縮成膏，干燥，得干粉，得黃芪活性成分A。取大孔樹脂流出液，過離子交換樹脂，除去蛋白質后，流出液減壓濃縮至適量，加乙醇至醇濃度為80％以上，濾取沉淀，沉淀物以80％乙醇洗滌，繼用丙酮洗滌，低溫干燥得黃芪活性成分B。薏苡仁活性成分的制備取薏苡仁，粉碎成粗粉，分別加3倍量、2.5倍量、2.5倍量的丙酮提取三次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加0.5～1倍量的石油醚溶解，加入0.5～1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，濾液分別加2倍量、1.5倍量的2％氫氧化鈉溶液洗脫，再水洗至中性，回收完石油醚后得薏苡仁活性成分。莪術活性成分的制備取莪術，粉碎成粗粉，10～15倍量的水提取4～10小時，收集蒸餾液，蒸餾液進行第二次蒸餾，得莪術油。鴉膽子活性成分的制備取鴉膽子，粉碎成粗粉，分別加3.5倍量、3.0倍量的丙酮提取二次，合并丙酮液，減壓回收丙酮，加0.5～1倍量的石油醚溶解，加入0.5～1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，回收完石油醚后得鴉膽子活性成分。蟾蜍活性成分的制備取蟾蜍粉碎成粗粉，先加適量乙醇進行潤透，裝入滲漉筒中，加4倍量乙醇浸泡12小時后進行滲漉，滲漉至流出液為淺色，收集滲漉液，減壓回收完乙醇，加0.5～1倍量的乙醇溶解，加入0.5～1.0％的活性碳脫色，通過脫碳后，過濾，回收完乙醇后得蟾蜍活性成分。斑蝥活性成分的制備取斑蝥粉碎成粗粉，加入5～15倍量10％的鹽酸溶液進行滲漉，滲漉液加5～10倍量的丙酮進行冷浸，過濾，丙酮液回收至原體積的1/6，得油狀物，放置，自然析晶，分離析出物，用少量的石油醚-無水乙醇(1∶1)洗滌，低溫烘干，得斑蝥活性成分。路路通活性成分的制備取路路通加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25～1.30(40℃)的清膏；加乙醇使含醇量至75％，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.25～1.30(40℃)的清膏；取清膏加乙醇使含醇量至80％，靜置24小時，取上清液回收乙醇并濃縮至相對密度為1.29～1.31(40℃)的稠膏，干燥。即得路路通活性成分。紅豆杉活性成分的制備取紅豆杉，用75～95％的乙醇浸漬24～50小時后，緩緩滲漉，收集漉液，40℃減壓回收乙醇至干，加水和二氯甲烷液，濾過，減壓回收二氯甲烷至干，殘留物用醋酸乙酯-甲醇(3∶1)混合液溶解，加硅藻土拌勻，減壓除去溶劑，裝入滲漉桶中，先用正己烷滲漉，繼用二氯甲烷滲漉，收集二氯甲烷滲漉液，減壓回收二氯甲烷至干，殘留物用醋酸乙酯溶解，以硅膠為吸收劑，正己烷-丙酮(75∶25)為洗脫劑，洗脫，收集含有紫杉醇的洗脫液，減壓回收至干，即得紅豆杉活性成分。
7.權利要求6的制備方法，還包括將所述活性成分根據配比混合，加入藥物可接受的輔料，以制劑學常規技術制成藥物制劑的步驟。
8.權利要求6的制備方法，其特征在于注射液的制備包括，將水溶性活性成分與適量注射用水充分溶解后，再取非水溶性活性成分與適量脂溶必輔料充分溶解，兩者混勻后按注射液的常規制法制成注射液，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.1～0.5，所述輔料選自精制豆磷脂、吐溫-80、普流羅尼F-80、司盤-80、亞流酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油；其中滴丸劑的制備包括，將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調節滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其中軟膠囊劑的制備包括，將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節內容物重量，壓制，干燥即可，其內容物由活性成分和適當的基質組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg，；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。口服液體制劑的制備步驟將上述各藥所得的活性成分加入一定量的液體分散媒、助溶劑、乳化劑、矯味劑組成口服液體制劑。顆粒劑的制備步驟將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。咀嚼片的制備步驟將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權利要求8的制備方法，其特征在于制成的制劑的組方分別為a、黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁；b、黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁、蟾蜍；c、黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁、斑蝥；d、黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁、路路通；e、黃芪、鴉膽子、莪術、薏苡仁、紅豆杉。
10.權利要求1的中藥制劑在制備治療肺癌、肝癌、宮頸癌、消化道癌、白血病等多種惡性腫瘤的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及抗癌中藥復方制劑及制備方法，其特征在于，該復方制劑由中藥原料黃芪、鴉膽子、莪術油、薏苡仁制成，該制劑根據需要還可以加入其他中藥，以調節其作用。優選制劑為注射劑、滴丸和軟膠囊等制劑。
文檔編號A61K35/64GK1785414SQ20051010918
公開日2006年6月14日 申請日期2005年10月20日 優先權日2005年10月20日
發明者劉智謀, 嚴軼東, 劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司