專利名稱：改善睡眠的藥學組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新穎的改善睡眠的藥學組合物，含有抗組胺藥和特定的成分。
背景技術：
由于社會壓力和環境不良，許多人有失眠的煩惱。經調查現代人約有8成有失眠的經驗，據稱在每5名日本人當中有1名以上正被失眼所困擾。
對于如此的失眠，以抗組胺(antihistamine)藥作為有效成分的藥劑，在美國、英國、德國、加拿大等歐美國家不用說，在日本也被利用作為一般用藥品或是不必開具處方單的改善睡眠藥學組合物，用以減少暫時性失眠癥狀。
但是，失眠依照其狀態，有入睡障礙(想睡但上床也睡不好、難以入睡)、熟睡障礙(即使睡眠充分，也無熟睡的感覺)、中途醒來(在晚上多次醒來，之后即無法入睡)、或是提前睡醒(早上很早就醒來，之后想睡但無法睡著)等各式各樣的形式。對于如此各式各樣的失眠患者，只有抗組胺藥作為改善睡眠藥學組合物時，未能得到充分的效果。
另一方面，生藥萃取物的催眠鎮鎮靜藥和中藥也被利用作一般用藥品。但是，因為這些必須1天2至3次在兩餐飯之間服用，由于服用麻煩所以順應性差，非常難以充分地發揮效果，而且必須長時間才能顯現，對忙碌的現代人用以改善暫時性的輕度失眠而言，是使用不便之物。
又，有文獻揭示將抗組胺藥的鹽酸二苯安明(diphenhydramineydrochloride)或是并用順丁烯二酸氯苯與胺西番蓮(passiflora edulis)的萃取物，來增加催眠、鎮靜作用(參照專利文獻1)。又，有文獻揭示一種改善睡眠藥學組合物，并用鹽酸二苯胺明(diphenhydramine hydrochloride)與纈草根(valerian root)及/或酸棗(參照專利文獻2)。但是，西潘蓮使血壓下降的效果也強，低血壓的患者無法使用。另一方面，長期使用纈草根時會頭痛、心跳加速、肌肉抽筋等，又，酸棘偶而會有消化器官的疾病的副作用，因此希望有一種具有更安全效果的優良的改善睡眠藥學組合物。而且，調配這些鎮靜效果強的生藥和二苯安明(diphenhydramine)等抗組胺藥來制造改善睡眠的藥學組合物，作為一般用藥品的安全性也被質疑。
而且，有文獻揭示以白檀木精油作為有效成分的經口睡眠劑(參照專利文獻3)、以及以熏衣草(lavender oil)精油作為有效成分的經口睡眠劑(參照專利文獻4)，單獨這些精油成分對于上述各式各樣形式的失眼患者，不容易得到充分的改善睡眠效果。
又，已知抗黑變激素褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基三色胺酸)是在以松果體為主所合成的神經荷爾蒙，在包含人類的哺乳動物體內，通常全天(也即24小時)有規律地分泌著抗黑變激素褪黑激素。光線是全天規律或是季節性規律的主要同步因子，抗黑變激素褪黑激素被認定有作為晝夜循環的生物規律的同步因子。又，已知抗黑變激素褪黑激素具有促進時差遲鈍的恢復(參照非專利文獻1)、以及可以引發睡意(參照非專利文獻2)。
關于抗黑變激素褪黑激素的利用，有文獻揭示并用抗黑變激素褪黑激素與可尼丁(clonidine)(參照專利文獻5)、單獨給予抗黑變激素褪黑激素(參照專利文獻6)、單獨給予5-羥基色胺酸(參照專利文獻7)作為催眠藥，但是其效果不充分。又，也有文獻揭示并用抗黑變激素褪黑激素與苯二氮平(benzodiazepine)的衍生物作為催眠藥，但是使用苯二氮平(benzodiazepine)衍生物會有目眩、記憶障礙、暫時性失眠、依賴性等副作用而產生不安。特開平4-36243號公報[專利文獻2] 特開平10-17482號公報[專利文獻3] 特開平10-25245號公報[專利文獻4] 特開平10-25246號公報[專利文獻5] 特開平11-171767號公報[專利文獻6] 特開平8-502259號公報[專利文獻7] 特開2003-81829號公報[專利文獻8] 特開平5-155769號公報[非專利文獻1] Arendt J，等人，Ergonomics，(1987)30，p.1379-1393.Waldhauser F，等人，Psychopharmacology，(1990)；100(2)p.222-226.
發明內容
因此，本發明以提供一種改善睡眠的藥學組合物為課題，作為一般用藥品具有優良的安全性，可以讓更多患者利用抗組胺藥的催眠作用，通過睡前一天一次服用可以減輕所謂「難以入睡」、「無法沉睡」等許多現代人所抱有的暫時性失眠癥狀，確保舒適的睡眠。
發明人鑒于以上狀況，專心研究檢討的結果，發現通過在抗組胺藥中調配特定成分，可以解決上述課題，由此完成本發明。
也即，本發明為一種改善睡眠的藥學組合物，其特征為，調配抗組胺藥與選自以下(a)至(d)群中任一種成分而成(a)選自由釣藤鉤(Uncariae Uncis Cum Ramulus)、啤酒花(Humuluslupulus)、人參(Ginseng Radix)、燕麥(Avena sativa)、西洋懈寄生(viscumalbum)、甘草(Glycyrrhizae Radix)、茯苓(Poria)、川芎(Cnidii Rhizoma)、知母(Anemarrhenae Rhizoma)、天南星(Arisaematis Tuber)、牡丹皮(MoutanCortex)、翻白草(Potentilla anserine L)、春黃菊(camomile)、卡瓦胡椒(Pipermethysticum)、以及菩提樹(Tilia spp.)等組成群中1種或2種以上的生藥；(b)香味成分；(c)選自由維生素類及/或礦物礦物質組成群中的化合物；以及(d)選自抗黑變激素褪黑激素(melatonin)化合物；群中任一種成分而成。
在抗組胺藥中調配特定成分而成的本發明改善睡眠的藥學組合物，是一種改善睡眠效果高、且不會產生由含有改善睡眠的藥學組合物成分引起的副作用的優良藥學組合物。
圖1為試驗例2的睡眠導入試驗的結果圖示；圖2為試驗例4的睡眠導入試驗的結果圖示；和圖3為試驗例7的睡眠導入試驗的結果圖示。
具體實施例方式
本發明所使用的抗組胺藥，若具有抗H1組胺作用即可，沒有特別限定，其中可以使用乙醇胺類、吩噻嗪(phenothiazine)類、哌嗪(piperazine)類、哌啶(piperidine)類、丙胺類等抗H1組胺藥。
這樣抗H1組胺藥的較佳例子的具體例，乙醇胺可以舉出有二苯安明(diphenhydramine)、杜克西拉明(doxylamine)、氯麻薩汀(clemastine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、卡比沙明(carbinoxamine)；吩噻嗪(phenothiazine)類有異丙嗪(promethazine)、美喹他嗪(mequitazine)、阿利馬嗪(alimiemazine)、氮異丙嗪(isothipendyl)；哌嗪(piperazine)有羥嗪(hydroxyzine)、高氯環嗪(homochlorcyclizine)；哌啶(piperidine)有羥嗪(hydroxyzine)、賽庚定(cyproheptadine)；丙胺類有撲爾敏(chlorpheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、溴苯那敏(brompheniramine)等。這些抗H1組胺藥可以使用1種或混合2種以上使用。又，可以舉出的較佳具體例有二苯安明(diphenhydramine)、杜克西拉明(doxylamine)、氯麻薩汀(clemastine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、卡比沙明(carbinoxamine)等乙醇胺系抗H1組胺藥。這些乙醇胺系抗H1組胺藥中以使用二苯安明(diphenhydramine)、杜克西拉明(doxylamine)為特佳。
這些抗組胺藥可以直接使用游離堿，但是也可以是鹽酸、檸檬酸、琥珀酸、柳酸、二苯基二磺酸、酒石酸、丹寧酸、茶氯酸、月桂基硫酸、硫酸、雙羥萘酸、希苯酸(hibenzic acid)、順丁烯二酸等的酸加成鹽。
例如，使用二苯安明(diphenhydramine)作為抗組胺藥時，較佳的酸加成鹽可以舉出的有鹽酸二苯安明、檸檬酸二苯安明、丹寧酸二苯安明等，其中特佳的酸加成鹽可以舉出的有鹽酸二苯安明。杜克西拉明(doxylamine)的較佳的酸加成鹽有琥珀酸杜克西拉明、氯麻薩汀(clemastine)的較佳的酸加成鹽有反丁烯二酸氯麻薩汀、二苯拉林(diphenylpyraline)的較佳的酸加成鹽有苯氯酸二苯拉林、鹽酸二苯拉林、卡比沙明(carbinoxamine)的較佳的酸加成鹽有順丁烯二酸卡比沙明。
在本發明，為了得到睡眠效果所必須的抗組胺藥的給藥量，因各種抗組胺而異，又，因游離堿或是其加成鹽的種類而異，所以無法一概而論，其中成人每次以約10～200毫克為佳。
例如，使用鹽酸二苯安明或是檸檬酸二苯安明作為抗H1組胺藥時，成人每次的給藥量以25-75毫克為佳，以50毫克為特佳。使用琥珀酸杜克西拉明時，成人每次的給藥量以12.5～50毫克為佳，以25毫克為特佳。使用氯麻薩汀(clemastine)時，成人每次的給藥量以1～2毫克為佳，使用二苯拉林(diphenylpyraline)時，成人每次的給藥量以1～12毫克為佳，使用順丁烯二酸卡比沙明，成人每次的給藥量以4～12毫克為佳。
本發明的改善睡眠的藥學組合物，為了得上述睡眠效果，在必要量的抗組藥中調配至少一種選自前述成分(a)至(b)中的成分。
上述成分中，成分(a)可以舉出的有選自釣藤鉤(Uncariae Uncis CumRamulus)、啤酒花(Humulus lupulus)、人參(Ginseng Radix)、燕麥(Avenasativa)、西洋 寄生(viscum album)、甘草(Glycyrrhizae Radix)、茯苓(Poria)、川芎(Cnidii Rhizoma)、知母(Anemarrhenae Rhizoma)、天南星(ArisaematisTuber)、牡丹皮(Moutan Cortex)、翻白草(Potentilla anserine L)、春黃菊(camomile)、卡瓦胡椒(Piper methysticum)、以及菩提樹(Tilia spp.)等組成群中1種或2種以上的生藥。這些生藥中，以調配釣藤鉤及/或啤酒花為特佳。
生藥的上述成分(a)當中，釣藤鉤(Uncariae Uncis Cum Ramulus)為茜草科鉤藤等的刺，含有鉤藤堿(rhynchophylline)、去氫鉤藤堿(corynoxeine)、異鉤藤堿(isorhynchophylline)、二甲花翠堿(hirsutin)等生物堿、煙堿酸等。
啤酒花(Humulus lupulus)為桑科唐花草屬的別名為西洋唐花草的果穗，含有蛇麻烯(humulene)等揮發油、蛇麻酮(humulone)、亮丙瑞林(lupron)、含有纈草酸(valerium acid)的蛇麻酮等苦味成分、黃酮(flavonid)、動情激素(estrogen)類似物質、天門冬素(aspargine)等。
人參(Ginseng Radix)為去除五加科的人參的細根后的根，或是將其稍微用溫水浸過之物，含有三萜烯類化合物(triterpenoid)、植物皂質(sapoinins)、人參皂甙類、乙炔化合物、多糖體(panakisan)、倍半萜烯(sesquiterpenes)等。本發明可以使用西伯利亞人參(五加人參)的根。
燕麥(Avena sative)為稻科燕麥的種子或是莖，含有植物皂質(saponin)、生物堿(alkaloid)、硬脂醇、黃酮、柳酸、淀粉、蛋白質、維生素B、鈣、硅、鐵、錳、鋅等礦物礦物質。
西洋 寄生(Viscum album)為桑寄生科(loranthaceae)桑寄生屬的西洋 寄生的枝葉梢、莖、葉，含有糖蛋白質、縮多胺酸(polypeptide)(黏毒素(viscotoxin))、黃酮、咖啡因及其它酸、木酚素(lignan)、乙酰膽堿(acetylcholine)等。
甘草(Glycyrrhizae Radix)為豆科的甘草或是其它同屬植物的根及草莖，含有甘草亭酸(glycyrrhetinic acid)等的三萜烯(triterpene)、植物皂、大豆異黃酮素(isoflavone)、利奇魯金黃酮(音譯)、異利奇魯金黃酮(音譯)、福耳莫內金黃酮(音譯)等黃酮(flavonoid)、多糖(polysaccharide)、硬脂醇、香豆素(coumarin)、天門冬素(asparagines)等。
茯苓(Poria)為多孔菌(polypores)科的真菌茯苓(poria cosos)的菌核，含有β-茯苓聚糖(pachyman)、β-茯苓次聚糖、茯苓酸等。
川芎(Cnidii Rhizoma)通常為將傘形花(apiaceae)科川芎的根莖用溫水浸過之物，含有川芎內酯(cnidilide)、新川芎內酯(neocnidilide)、川芎酯(cnidinum lactone)、蒿本內酯(ligustilide)、川芎酸(cnidium acid)等。
知母(Anemarrhenae Rhizoma)為百合科知母的根莖，含有知母皂(timosaponin)、薩爾薩皂(sarsasapogenin)等三萜烯類化合物、植物皂質、氧二苯甲酮(xanthone)配合體、煙堿酸、泛酸(pantothenic acid)等維他命類等。
天南星(Arisaematis Tuber)為去除芋頭科的異葉天南星(Arisaemaheterophyllum Bume)或是其它同屬植物的木栓質層的塊莖，含有植物皂質、淀粉、胺基酸、草酸、甲酸等。
牡丹皮(Moutan Cortex)為牡丹科的牡丹的根皮，含有松烯油(monoterpene)配糖體、酚類、丹寧類、蔗糖等。
翻白草(Potentilla anserine L.)為薔薇科的翻白草的全草，含有葉拉記丹寧(音譯)、黃酮、膽素(choline)、苦味質等。
春黃菊(camomile)可以使用甘菊花及羅馬洋甘菊花中的任一種。其中，甘菊花(Matricaria recutita L.)為菊科的別名甘菊的花部，含有精油、法呢烯(farnesene)、α-甜沒藥(α-bisabolol)、螺醚(spiro ether)等揮發油、洋甘菊定(anthemidine)、木犀草素(luteolin)、蕓香苷等的黃酮、洋甘菊酸等的苦味配糖物、香豆素(coumarin)、丹寧等。又，羅馬洋甘菊花(Antbemis nobolis)為菊科羅馬洋甘菊的花部，含有甘菊花酯(tiglic acid ester)、當歸酸酯(angelicaacid ester)、母菊薁(chamazulene)、倍半烯內酯(sesquiterpene lactone)、黃酮、香豆素、酚酸、卡瓦胡椒內酯等。
卡瓦胡椒(Piper methysticum)為胡椒科卡瓦胡椒的根，含有樹脂其含有卡瓦胡椒內酯(含有醉椒素(kawain))、胡椒美斯地辛(音譯)等胡椒生物堿等。
菩提樹(Tilia spp.)為椴樹科西洋椴樹、小葉椴(Tilia cordata)、大葉椴(Tilia plyatyphyllos)等椴樹的花，含有槲皮素(guercetin)和山奈酚(kaempferol)等的黃酮、咖啡因酸、丹寧、揮發油等。
在本發明，上述生藥可以直接使用干燥粉末作為成分(a)，也可以使用干燥萃取物、流動萃取物、軟萃取物、酒精溶液、精油等的萃取物作為成分(a)。而且，這些成分(a)的給藥量，因各種生藥而不同，雖然不能一概而論，其中成人1每次大約是換算成原生藥干燥物為0.5毫克～100克之間。又，給藥量即使并非習知通常這些生藥能夠發揮效果的例如催眠效果、或鎮靜效果的量也可，如此是較佳。
例如使用釣藤鉤作為成分(a)的生藥時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算為原生藥干燥物時為0.05～8克的范圍，以0.1～6克為佳，以0.15～4克為更佳。在萃取物時，例如干燥萃取物，該量通常為4～800毫克左右的范圍，以8～600毫克左右為佳，以12～450毫克左右為更佳。
使用啤酒花作為成分(a)時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算為原生藥干燥物時為5毫克～4克的范圍，以10毫克～3克為佳，以20毫克～2克為更佳。其為萃取物時，例如干燥萃取物，該量通常為0.25～480毫克左右的范圍，以0.5～360毫克左右為佳，以1～240毫克左右為更佳，流動萃取物時，通常為0.005～4毫升左右的范圍，以0.01～3毫升左右為佳，以0.02～2毫升左右為更佳。
使用人參時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算為原生藥干燥物時為0.5毫克～10克的范圍，以1毫克～6克為佳，以1.5毫克～3克為更佳。在萃取物時，例如干燥萃取物或是軟萃取物，該量通常為0.02～2700毫克左右的范圍，以0.4～1600毫克左右為佳，以0.06～800毫克左右為更佳，流動萃取物時，通常為0.005～10毫升左右的范圍，以0.001～6毫升左右為佳，以0.0015～3毫升左右為更佳。
使用燕麥時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算為原生藥干燥物時為0.001～100克的范圍，以0.01～20克為佳，以0.1～4克為更佳。萃取物時，例如干燥萃取物，該量通常為0.05～26000毫克左右的范圍，以0.5～5200毫克左右為佳，以5～1040毫克左右為更佳。
使用西洋 寄生時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算為原生藥干燥物時為0.004～4克的范圍，以0.01～2克為佳，以0.02～1克為更佳。萃取物時，例如干燥萃取物，該量通常為1～200毫克左右的范圍，以2.5～100毫克左右為佳，以5～50毫克左右為更佳。
使用甘草時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算為原生藥干燥物時為0.01～5克的范圍，以0.05～3克為佳，以0.1～1.5克為更佳。萃取物時，例如干燥萃取物，該量通常為2～1500毫克左右的范圍，以10～900毫克左右為佳，以20～450毫克左右為更佳，軟萃取物時，通常為2.5～1250毫克左右的范圍，以12.5～750毫克左右為佳，以25～375毫克左右為更佳。
使用茯苓時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算為原生藥干燥物時為0.01～9克的范圍，以0.05～6克為佳，以0.1～3克為更佳。萃取物時，例如干燥萃取物或軟萃取物，該量通常為0.3～300毫克左右的范圍，以1.5～200毫克左右為佳，以3～100毫克左右為更佳，流動萃取物時，通常為0.01～9毫升左右的范圍，以0.05～6毫升左右為佳，以0.1～3毫升左右為更佳。
使用川芎時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算為原生藥干燥物時為0.01～3克的范圍，以0.05～2克為佳，以0.1～1克為更佳。在萃取物時，例如干燥萃取物，該量通常為0.15～800毫克左右的范圍，以1.5～500毫克左右為佳，以3～250毫克左右為更佳，流動萃取物時，通常為0.01～3毫升左右的范圍，以0.05～2毫升左右為佳，以0.1～1毫升左右為更佳。
使用知母時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算為原生藥干燥物時為0.001～8克的范圍，以0.01～4克為佳，以0.03～2克為更佳。在萃取物時，例如干燥萃取物，該量通常為0.05～2000毫克左右的范圍，以0.5～1000毫克左右為佳，以1.5～500毫克左右為更佳。
使用天南星時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算為原生藥干燥物時為0.001～6克的范圍，以0.005～3克為佳，以0.01～2克為更佳。在萃取物時，例如干燥萃取物，該量通常為0.05～1600毫克左右的范圍，以0.3～800毫克左右為佳，以0.6～520毫克左右為更佳。
使用牡丹皮時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算為原生藥干燥物時為0.005～8克的范圍，以0.01～4克為佳，以0.02～2克為更佳。在萃取物時，例如干燥萃取物，該量通常為0.3～2000毫克左右的范圍，以0.6～1000毫克左右為佳，以1～500毫克左右為更佳。
使用翻白草時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算為原生藥干燥物時為0.005～6克的范圍，以0.01～4克為佳，以0.03～2克為更佳。在萃取物時，例如干燥萃取物，該量通常為0.3～1500毫克左右的范圍，以0.6～1000毫克左右為佳，以2～500毫克左右為更佳。
使用春黃菊時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算為原生藥干燥物時為0.001～20克的范圍，以0.005～15克為佳，以0.01～10克為更佳。萃取物時，例如干燥萃取物，該量通常為0.05～5000毫克左右的范圍，以0.3～4000毫克左右為佳，以0.6～2000毫克左右為更佳。
使用卡瓦胡椒時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算為原生藥干燥物時為0.001～9克的范圍，以0.005～6克為佳，以0.01～3克為更佳。在萃取物時，例如干燥萃取物，該量通常為0.05～2400毫克左右的范圍，以0.3～1600毫克左右為佳，以0.6～800毫克左右為更佳。
使用菩提樹時的調配量，成人每次的給藥量，通常，換算為原生藥干燥物時為0.001～20克的范圍，以0.005～15克為佳，以0.01～10克為更佳。在萃取物時，例如干燥萃取物，該量通常為0.05～5000毫克左右的范圍，以0.3～4000毫克左右為佳，以0.6～2000毫克左右為更佳。
另一方面，本發明的香味成分的成分(b)，若含有具有鎮靜作用的成分即可，沒有特別限定。本發明所使用的具有鎮靜作用的香味成分，可以舉出的有選自由酯類、醚類、醛類、酮類、香豆素類、含氮化合物、烯系碳水化合物組成群中任1種或2種以上的香味成分。
適合作為成分(b)使用之物，酯類有乙酸里哪酯、乙酸香葉酯、乙酸冰片酯、乙酸-α-萜烯酯、乙酸-4-萜烯酯、乙酸橙花酯、乙酸桃金娘烯酯、乙酸茭烷-4-基酯、乙酸熏衣草酯、乙酸香茅酯、乙酸丁子香酯、乙酸芐酯、乙酸法泥烷酯、乙酸內桂酯等乙酸酯、丙酸橙花酯、丙酸香茅酯等丙酸酯、柳酸甲酯、柳酸芐酯等柳酸酯、甲酸香茅酯、甲酸香葉酯等甲酸酯、異丁酸冰片酯、異丁酸香茅酯、異丁酸異丁酯、異丁酸-2-甲基丁酯等異丁酸酯、2-甲基乙酸-2-甲基丁酯、2-甲基乙酸異丁酯等2-甲基乙酸酯、當歸酸異丁酯、當歸酸異戊酯、當歸酸-β-柳酯等當歸酸酯、洋甘菊酸異丁烯酯等洋甘菊酸酯、桂皮酸甲酯等桂皮酸酯、苯甲酸芐酯等苯甲酸酯等，其中以乙酸里哪酯、乙酸香葉酯為特佳。
適合作為成分(b)的香味成分，其中醚類可以舉出的有甲基佳味醇、大回香醚、黃樟腦、芹菜腦、欖香素肉豆蔻醚、甲基丁子香酚、甲基異丁子香酚、細辛腦、乙酸、四甲氧基烯丙基苯、甲基對甲酚、甲基瑞香草酚、甲基桃金娘烯醇等，其中以甲基佳味醇為特佳。
而且，適合作為成分(b)的香味成分，其中醛類可以舉出的有檸檬醛、香茅醛、癸醛、十一醛、十二醛、癸烯醛、辛醛、枯茗醛、壬醛、桃金娘烯醛、水芹醛、樟腦烯醛等單萜烯醛、法呢醛、α-桉烯醛、β-桉烯醛等倍半茴烯醛、肉桂醛、苯甲醛、柳醛、茴香醛等苯基丙醛等，其中以單萜烯醛、倍半茴烯醛等為特佳。
而且，適合作為成分(b)的香味成分，其中酮類可以舉出的有松莰酮、異松莰酮、α-側柏酮、β-側柏酮、 烷酮、浦勒酮、薄荷酮、異薄荷酮、馬鞭烯酮、葑酮、l-薄荷酮、d-薄荷酮、薄荷烯酮、松香芹酮、隱品酮等，其中以松莰酮、 烷酮、浦勒酮、薄荷酮、馬鞭烯酮、l-薄荷酮、d-薄荷酮、松香芹酮等為佳，香豆素類有香豆素、橙皮油素、7-甲氧基香豆素、洋芹素(celerin)、梨莓素、喔斯腦等香豆素、白芷素(anelicine)、香檸檬素、佛手內酯、佛手酚、白茅苷等呋喃并香豆素、氫吡豆素等吡喃并香豆素等，其中以香豆素、吡喃并香豆素為特佳，含氮化物有S-甲基硫苯甲酸、硫化簿荷、對薄荷酮-8-硫醇等，其中以S-甲基硫苯甲酸、硫化薄荷為特佳。
而且，適合作為成分(b)的香味成分，其中萜烯類碳水化合物可以舉出的有葶烯、α-蒎烯、β-蒎烯、α-茴香萜、對傘花烴(p-cymene)、香葉烯、檜烯、γ-萜品烯、萜品二烯、莰烯等單萜烯、β-丁子香烯、β-倍半茴香萜、檀香萜等倍半萜烯、母菊薁(chamazulene)等薁、β-欖烯、法呢烯、α-綠葉烯、β-綠葉烯、γ-綠葉烯等二萜烯，其中以檸烯、α-蒎烯、β-丁子香烯、倍半萜烯、母菊莫、β-欖烯、α-綠葉烯為特佳，萜烯醇有里哪醇、香葉醇、薄荷醇、α-蕓香醇、 醇、香茅醇等單萜烯醇、α-檀香醇、雪松烯醇、兒茶酚等倍半萜烯醇、香紫蘇醇等二萜烯醇，其中以里哪醇、香葉醇、α-檀香醇、香紫蘇醇等為特佳。
本發明的成分(b)可以單獨或組合上述化合物使用，其中以含有這些的生藥或草藥(herb)等植物的干燥粉末、萃取物、精油、萃取油、萃取液等的形式、或是以含有這些生藥或草藥(herb)等植物的萃取物的改味劑、芳香劑、添香劑、香料的形式，添加在改善睡眠的藥學組合物為佳。
具體上，含有大量特佳的酯類的成分(b)，可以使用熏衣草、羅馬洋甘菊、香紫蘇、橙花、橙葉、馬丁香茅、佛手柑等植物的干燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等，含有大量特佳的醚類的成分(b)，可以使用紫蘇、龍蒿等各自植物的干燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等。又，含有大量特佳的醛類的成分(b)，可以使用蜜里薩香草(melissa)、檸檬草、檸檬桉樹、香茅、芫荽、柑橘、紅桔、橙花等植物的干燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等，含有大量特佳的酮類的成分(b)，可以使用海索草(hyssop)、鼠尾草、茵陳蒿、松蒿、迷迭香、熏衣草、雜熏衣草、薄荷類似植物(pennyroyal)、薄荷(pepper mint)、薄荷(corn mint)、小茴香、茴香、綠薄荷、香芹、蒔蘿、桉樹、羅馬洋甘菊等植物的干燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等，含有大量特佳的香豆素類的成分(b)，可以使用佛手柑、檸檬、葡萄柚、芹菜、當歸、椴樹、肉桂樹、肉桂金合歡、龍蒿等各自植物的干燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等。而且，含有大量特佳的含氮化合物的成分(b)，可以使用綠花白千層(niaouli)、薄荷等植物的干燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等，含有大量特佳的萜烯系碳水化合物的成分(b)，可以使用橙花、橙葉、柑桔皮(橙皮)、葡萄柚、紅桔、佛手柑、椴樹、柚子等柑橘類、側柏、桃金娘、迷迭香、麝香草、蒔蘿、松樹、衣蘭、黑胡椒、胡椒、蜂花、熏衣草、生姜、德國甘菊、沒藥樹、廣藿香等植物的干燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等，含有大量特佳的萜烯醇的成分(b)，可以使分別舉出雜熏衣草、麝香草、橙花、熏衣草、甘橘、檸檬草、衣蘭、花鸛草、香丹參、馬丁香茅、檀香木、玫瑰等植物的干燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液等。
而且，含有特佳的成分(b)的改味劑、芳香劑、添香劑、香料的基本原始物質，可以舉出的有紫蘇科的熏衣草、迷迭草、香丹參、馬丁香茅、牛藤草、蜂花、羅勒、鼠尾草、薄荷(pennyroyal)、薄荷(pepper mint)、薄荷(spearmint)、百里草(百里香草)、香薄荷(savory)、綠草刺蕊章(廣藿香)等，柑橘科的橘樹、橘花、葡萄柚、柑橘屬植物(citrus)、柑桔、橙葉、佛手柑等、菊科之洋甘菊、蒿(tarragon)(龍蒿)、菊花等、稻科的檸檬草、草莓、馬丁香茅等、桃金娘(myrtaceae)科之桉樹、綠花白千層、桃金娘、水芹科之小茴香(fennel)、藏茴香(香芹)、芹菜、當歸屬、樟木科的肉桂、月桂屬植物(月桂樹)、樟木等、檜木科的檜木等，松樹科的松樹(pine)等，胡椒科的胡椒(pepper)等，姜科的姜(ginger)等、檀香木科的檀香木(檀香)等，橄欖科的沒藥樹等，蕃荔枝科的衣蘭等、風浪草科的老鸛草、薔薇科的薔薇(玫瑰)等。特佳是上述紫蘇科的羅勒、鼠尾草、薄荷(pennyroyal)、薄荷(pepper mint)、薄荷(spearmint)、百里草(百里香草)、香薄荷(savory)、綠草刺蕊章(廣藿香)等，柑橘科的橘樹、橘花、葡萄柚、柑橘屬植物(citrus)、橙葉、柑橘、柚子、檸檬、椴樹、佛手柑等作為上述的基本原始物質。
又，也可以采用微膠囊或微型膠囊的形態來添加這些成分(b)。
本發明的改善睡眠的藥學組合物，成分(b)的添加量依照使用抗H1組胺藥的種類及量、使用成分(b)的種類而不同，例如以上述干燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油、萃取液的形式，或是作為改味劑、芳香劑、添香劑、香料而添加時，以改善睡眠的藥學組合物全重量的0.001～30重量％為佳，以0.005～10重量％為較佳，以0.01～5重量％為更佳。
例如，使用鹽酸二苯安明或是檸檬酸二苯安明作為成分(b)的抗H1組胺藥時，成分(b)使用選自紫蘇科、柑橘科中1種或2種以上的查物作為基礎來源的改味劑、芳香劑、添香劑或是香料時，相對于抗H1組胺藥100重量份時，以添加0.01～1800重量份的成分(b)為佳，以0.05～600重量份為較佳，以0.1～300重量份為更佳。
特別是成分(b)使用從熏衣草得到的香味成分時的調配量，相對于抗H1組胺藥100重量份，以0.1～50重量份為佳，以0.2～25重量份為較佳，成分(b)系使用從迷迭香得到時，以0.1～50重量份為佳，以0.2～25重量份為較佳以0.2～25重量份為更佳，成分(b)使用從柑橘類得到的香味成分時的調配量，以0.1～100重量份為佳，以0.2～50重量份為更佳，成分(b)使用從佛手柑得到時，以0.1～50重量份為佳，以0.2～25重量份為更佳。
又，本發明的(c)成分的維生素類及礦物礦物質中較佳之物，可以舉出的有維生素C、維生素B群、鈣、鎂等，可以使用1種或是混合2種以上這些維生素類及礦物礦物質來使用。
其中維生素C可以舉出的有抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血鈣等壞血酸及其金屬鹽等。
又，維生素B群可以舉出的有硫胺(thiamine)、鹽酸硫胺、硝酸硫胺、二硫化硝酸硫胺(硝酸二硫胺)、二硫化硫胺、硫胺二(十六基)硫酸酯鹽、鹽酸二(十六胺)、鹽酸呋喃硫胺(fursultiamine)、呋喃硫胺、八硫胺、環硫胺(cycothiamine)、雙異丁基硫胺(bisibuthiamine)、雙苯酰硫胺(bisbentiamine)、丙舒硫胺(prosultiamine)、苯磷硫胺(benfotiamine)、輔羧化酶、二基甲基硫胺等的維生素B1及其鹽以及其衍生物、核黃素(riboflavin)、丁酸核黃素、磷酸核黃素鈉、黃素腺嘌呤雙核苷酸等的維生素B2及其鹽以及其衍生物、吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺等的維生素B6及其鹽以及其衍生物、鈷胺素、氰基鈷胺素、羥基鈷胺素、乙酸羥基鈷胺素、甲鈷胺(mecobalamine)等的維生素B12及其鹽以及其衍生物、煙堿酸酰胺、六煙堿酸肌醇酯、煙己甘酯、的煙酸及其鹽以及其衍生物、泛酸鈣、泛酸鈉、泛酸醇、潘特生(pantethine)等的泛酸及其鹽以及其衍生物、生物素(biotin)、葉酸、乳清酸、乳清酸鉀、乳清酸鎂、乳清酸膽堿等的乳清酸及其鹽以及其衍生物、維生素B15(pangamic acid)、潘胺酸鈣(維生素B15鈣；pangamic acid calcium salt)的維生素B15及其鹽以及其衍生物、硫辛酸(lipoic acid)、硫辛酸酰胺等的硫辛酸及其鹽以及其衍生物、對胺基苯甲酸(PABA)及其鹽以及其衍生物、肌醇、六煙堿酸肌醇酯等的肌醇及其鹽以及其衍生物、膽堿、乳清酸膽堿、酒石酸氫膽堿等的膽堿及其鹽以及其衍生物等的維生素及維生素類似作用物質。這些維生素B群中以選自由維生素B1、維生素B6、維生素B12及這些的鹽及這些衍生物組成群中1種或是2種以上為佳。
而且，鈣可以舉出的有葡糖酸鈣、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、沈降碳酸鈣、氯化鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、葡糖酸鈣、檸檬酸鈣、L-天冬胺酸鈣、L-麩酰胺酸鈣、甘油磷酸鈣、5′-核糖核鈣、硫酸鈣、磷酸三鈣、丙酸鈣、磷酸二氫鈣、焦磷酸二氫鈣、羧甲基纖維素鈣、硬脂酰乳酸鈣、氧化鈣等。
又，鎂可以舉出有硅酸鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鋁酸鎂、氫氧化鋁鎂、硅酸鋁酸、氫氧化鋁-碳酸酸鎂混合干燥凝膠、氫氧化鎂-硫酸鋁鉀之共沈淀生成物、氫氧化鋁-碳酸鈣-碳酸鎂的共沈淀生成物等。
本發明的改善睡眠的藥學組合物的成分(c)的調配量，因為依照其種類而異，不能一概而論，其中為了增加抗H1組胺藥催眠效果，成人每次的給藥量大約為0.1μg～3.9g之間，若對應該量即可。
具體上，例如維生素C的成人每次的給藥量，通常為5～3000毫克之間，以25～2000毫克為佳，以50～500毫克為更佳，若在調配改善睡眠的藥學組合物時對應該量即可。
又，維生素B群的調配量依照維生素B群的種類而異，每次的給藥量約為0.1μg～1.5g之間，若對應該量即可。更詳細來說，成人每次的給藥量，通常為0.1～500毫克之間，以0.5～200毫克為佳，以1～100毫克為更佳，若以對應該量來決定改善睡眠的藥學組合物中的調配量即可。維生素B2的成人每次的給藥量，通常為0.5～180毫克之間，以1～90毫克為佳，以2～45毫克為更佳。維生素B6的成人每次的給藥量，通常為1～500毫克之間，以1～200毫克為佳，以5～100毫克為更佳。維生素B12的成人每次的給藥量，通常為0.0001～15毫克之間，以0.0005～3毫克為佳，以0.001～1.5毫克為更佳。煙酸的成人每次的給藥量，通常為0.1～1000毫克之間，以1～800毫克為佳，以12～400毫克為更佳。泛酸的成人每次的給藥量，通常為0.1～120毫克之間，以1～60毫克為佳，以5～30毫克為更佳。生物素的成人每次的給藥量，通常為0.001～10毫克之間，以0.005～1毫克為佳，以0.01～0.5毫克為更佳。葉酸的成人每次的給藥量，通常為0.01～100毫克之間，以0.05～20毫克為佳，以0.1～10毫克為更佳。乳清酸的成人每次的給藥量，通常為1～500毫克之間，以5～200毫克為佳，以10～1000毫克為更佳。維生素B15(pangamicacid)的成人每次的給藥量，通常為0.0001～1毫克之間，以0.0005～0.5毫克為佳，以0.001～0.1毫克為更佳。硫辛酸(lipoic acid)的成人每次的給藥量，通常為0.1～500毫克之間，以1～200毫克為佳，以2～100毫克為更佳。對胺基苯甲酸的成人每次的給藥量，通常為1～1500毫克之間，以2～1000毫克為佳，以10～500毫克為更佳。肌醇的成人每次的給藥量，通常為1～800毫克之間，以5～400毫克為佳，以10～200毫克為更佳。膽堿的成人每次的給藥量，通常為1～1500毫克之間，以2～1000毫克為佳，以10～500毫克為更佳。因此，使用上述所列出維生素類時，若在調配改善睡眠的藥學組合物時對應該量即可。
另一方面，礦物礦物質使用鈣時，為增加抗H1組胺藥的催眠效果，成人每次的給藥量，通常，鈣為2500毫克以下，以2～600毫克為佳，以5～300毫克為更佳，若在調配改善睡眠的藥學組合物時對應該量即可。
又，礦物礦物質使用鎂時，為增加抗H1組胺藥的催眠效果，成人每次的給藥量，通常，鎂為700毫克以下，以1～320毫克為佳，以2～160毫克為更佳，若在調配改善睡眠的藥學組合物時對應該量即可。
此時，抗H1組胺藥與成分(c)的使用比例，依照所使用的物的種類而異，通常，相對于抗H1組胺藥100重量部，成分(c)以0.0002～6000重量份左右為佳。以0.002～1000重量份為特佳。
而且，本發明的成分(d)所使用的抗黑變激素褪黑激素，通過被活體吸收或吸收后代謝，可以達成抗黑變激素褪黑激素促效作用的化合物。具體上，成分(d)可以舉出的有天然或是合成的抗黑變激素褪黑激素、2-碘抗黑變激素褪黑激素、2-氯抗黑變激素褪黑激素、2-溴抗黑變激素褪黑激素、6-氯抗黑變激素褪黑激素、6-羥基抗黑變激素褪黑激素等抗黑變激素褪黑激素衍生物、三色胺酸、5-羥基三色胺酸、谷力佛尼亞(griffonia)、甘藍菜(kale)等。又，這些抗黑變激素褪黑激素化合物中，以使用抗黑變激素褪黑激素、5-羥基三色胺酸、三色胺酸為特佳。
本發明的改善睡眠的藥學組合物的成分(d)的調配量，成人每次的給藥量，通常為0.01～1500毫克之間。更詳細來說，成分(d)系使用抗黑變激素褪黑激素時的調配量，成人每次的給藥量，通常為0.01～20毫克之間，以0.05～10毫克為佳，以0.1～3毫克為更佳。又，成分(d)使用5-羥基三色胺酸時的調配量，成人每次的給藥量，通常為0.1～200毫克之間，以1～150毫克為佳，以10～100毫克為更佳，使用三色胺酸時之調配量，成人每次的給藥量，通常為0.1～1500毫克之間，以1～1000毫克為佳，以10～500毫克為更佳。
又，在本發明的催眠組合物的成分(d)和抗組胺藥的調配量，依照使用成分(d)和抗組胺藥的種類而異，通常相對于抗組胺藥100重量份，若調配成分(d)為0.02～3000重量份左右時即可，以0.1～1000重量份為佳，以0.2～200重量份為更佳。
本發明的改善睡眠的藥學組合物，除了將上述抗H1組胺藥及成分(a)至(d)之1種或是1種以上，以成人每次給藥量的方式進行調配以外，可以使用常法制造。
眾所周知制劑添加劑，可以舉出的有賦形劑、基劑、結合劑、崩解劑、崩解補助劑、潤滑劑、流動化劑、涂劑、可塑劑、消泡劑、糖衣劑、光澤化劑、發泡劑、防濕劑、界面活性劑、可溶化劑、緩沖劑、溶解劑、溶解輔助劑、溶劑、安定化劑、乳化劑、懸浮劑、分散劑、抗氧化劑、填料、黏稠劑、黏稠化劑、pH調整劑、防腐劑、保存劑、甜味劑、改味劑、清涼化劑、添香劑、香料、芳香劑、著色劑等。
又，本發明的改善睡眠的藥學組合物的劑形，內服制劑時沒有特別的限制，其中例如可以是片劑、膠囊、硬膠囊、軟膠囊、口腔內崩解片劑、咀嚼片劑、顆粒劑、細粒劑等內服固體制劑、干糖漿劑、糖漿劑等的內服液劑等，其中以內服固體制劑為特佳。又，可以將成分(a)至(d)全部以速釋部的形式添加，或是也可以將其中的一部分或是全部以緩釋部的形式添加而在長時間繼續被吸吸。
上述的本發明的改善睡眠的藥學組合物當中，特佳的方案可以舉出的有下述之物。
(1)改善睡眠的藥學組合物之每一給藥劑型，含有50毫克鹽酸二苯安明與12～450毫克釣藤鉤萃取物及/或1～240毫克啤酒花萃取物。
(2)改善睡眠的藥學組合物之每一給藥劑型，含有50毫克鹽酸二苯安明與0.1～12.5毫克由熏衣草得到的香味成分、0.1～12.5毫克從迷迭香得到的香味成分及0.1～25毫克由柑橘類得到的香味成分或是0.1～12.4毫克從佛手柑得到的香味成分。
(3)改善睡眠的藥學組合物的每一給藥劑型，含有50毫克鹽酸二苯安明與50～500毫克維生素C、1～100毫克維生素B1、5～100毫克維生素B6、0.001～1.5毫克維生素B12及5～300毫克鈣及/或2～160毫克鎂。
(4)改善睡眠的藥學組合物的每一給藥劑型，含有50毫克鹽酸二苯安明與0.1～3毫克抗黑變激素褪黑激素、10～100毫克5-羥基三色胺酸或是10～500毫克三色胺酸。
如此所得到的本發明的改善睡眠的藥學組合物可以有各種給藥方案，其中以每日就寢前服用一次的形態之物為佳。并且，通過每日就寢前服用一次，可以改善入睡障礙、熟睡障礙、中途醒來、提前睡醒等睡眠障礙。
本發明的改善睡眠的藥學組合物，成分(a)至成分(d)的增強抗H1組胺藥的催眠效果的作用機構，雖有仍有不明的部分，其中調配成分(c)時，可以如下思考。也即，可以認為維生素B群具有安定精神和神經的作用，這與增強催眠效果有關。又，維生素C具有促進荷爾蒙分泌的效果，鈣具有對副效神經作用而得到放松的效果，對于刺激引起的神經興奮，鎂具有鎮定的效果等，各自關聯到催眠效果的增強。
以下舉出實施例，更詳細地說明本發明，但是本發明未受到實施例任何限制。
實施例1片劑使用200克鹽酸二苯安明、90克釣藤鉤萃取物、3 54克乳糖、100克玉米淀粉、302克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉(croscarmellose sodium)、24克聚乙烯吡咯啶烷酮、10克輕質無水硅酸，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將990克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合后，進行壓片，得到3300片的直徑9毫米、厚度4.5毫米、每片重量為280毫克的素片。
實施例2片劑使用200克鹽酸二苯安明、60克啤酒花萃取物、384克乳糖、100克玉米淀粉、302克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、24克聚乙烯吡咯啶酮烷酮、10克輕質無水硅酸，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將990克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合后，進行壓片，得到3300片的直徑9毫米、厚度4.5毫米、每片重量為280毫克的素片。
實施例3片劑
使用200克鹽酸二苯安明、60克人參萃取物、304克乳糖、100克玉米淀粉、382克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、24克聚乙烯吡咯啶酮烷酮、10克輕質無水硅酸，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將990克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合后，進行壓片，得到3300片的直徑9毫米、厚度4.5毫米、每片重量為280毫克的素片。
實施例4片劑使用200克鹽酸二苯安明、60克釣藤鉤萃取物、40克啤酒花萃取物、344克乳糖、100克玉米淀粉、302克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、24克聚乙烯吡咯啶酮烷酮、10克輕質無水硅酸，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將990克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合后，進行壓片，得到3300片的直徑9毫米、厚度4.5毫米、每片重量為280毫克的素片。
實施例5片劑使用200克鹽酸二苯安明、60克釣藤鉤萃取物、40克啤酒花萃取物、40克人參萃取物、304克乳糖、100克玉米淀粉、302克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、24克聚乙烯吡咯啶酮烷酮、10克輕質無水硅酸，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將990克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合后，進行壓片，得到3300片的直徑9毫米、厚度4.5毫米、每片重量為280毫克的素片。
實施例6片劑使用100克鹽酸二苯安明、120克西洋 寄生、350克乳糖、358克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水硅酸、24克羥基丙基纖維素，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合后，進行壓片，得到3400片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。
實施例7片劑
使用100克鹽酸二苯安明、120克五加人參(ezoukogi)萃取物、350克乳糖、418克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水硅酸、24克羥基丙基纖維素，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合后，進行壓片，得到3400片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。
實施例8片劑使用100克鹽酸二苯安明、60克燕麥萃取物、350克乳糖、418克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水硅酸、24克羥基丙基纖維素，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合后，進行壓片，得到3400片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。
實施例9片劑使用100克鹽酸二苯安明、60克翻白草萃取物、350克乳糖、418克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水硅酸、24克羥基丙基纖維素，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合后，進行壓片，得到3400片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。
實施例10片劑使用100克鹽酸二苯安明、30克茯苓萃取物、380克乳糖、418克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水硅酸、24克羥基丙基纖維素，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合后，進行壓片，得到3400片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。
實施例11片劑使用100克鹽酸二苯安明、60克川芎干燥萃取物、370克乳糖、398克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水硅酸、24克羥基丙基纖維素，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合后，進行壓片，得到3400片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。
實施例12片劑使用100克鹽酸二苯安明、30克春黃菊粉末、380克乳糖、418克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水硅酸、24克羥基丙基纖維素，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合后，進行壓片，得到3400片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。
實施例13片劑使用100克鹽酸二苯安明、80克西洋 寄生萃取物、40克五加人參萃取物、40克燕麥粉末、40克翻白草、20克茯苓萃取物、40克川芎干燥萃取物、20克春黃菊粉末、250克乳糖、298克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水硅酸、24克羥基丙基纖維素，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合后，進行壓片，得到3400片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。
實施例14顆粒劑使用50克鹽酸二苯安明、60克啤酒花萃取物、150克甘草萃取物、5克知母萃取物、30克天南星粉末、200克牡丹皮萃取物、240克卡瓦胡椒萃取物、50克林丹(lindane)粉末、650克甘露糖醇(mannitol)、520克馬玲薯淀粉、5克羥基丙基纖維素、以及20克輕質無水硅酸、20克香料，通過常法制成顆粒，分包成每包2克，得到分包顆粒劑900包。
實施例15膠囊劑均勻混合200克鹽酸二苯安明、80克釣藤鉤萃取物、60克啤酒花萃取物、150克結晶纖維素、140克乳糖、150克玉米淀粉、10克輕質無水硅酸及10克硬脂酸鎂，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒膠囊劑。
比較例1膠囊劑均勻混合200克鹽酸二苯安明、220克結晶纖維素、210克乳糖、150克玉米淀粉、10克輕質無水硅酸及10克硬脂酸鎂，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。
比較例2膠囊劑均勻混合80克釣藤鉤萃取物、60克啤酒花萃取物、250克結晶纖維素、240克乳糖、150克玉米淀粉、10克輕質無水硅酸及10克硬脂酸鎂，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。
試驗例1催眠試驗將實施例15、比較例1及比較例2所得到的囊膠劑，以具有輕度不眠傾向的成人11名為對象，請他們在十天之間，就寢前約30分鐘服用一粒膠囊劑，進行試驗入睡障礙(想睡但上床也睡不好、難以入睡)、熟睡障礙(即使睡眠充分，也無熟睡的感覺)、中途醒來(在晚上多次醒來，之后即無法入睡)、或是提前睡醒(早上很早就醒來，之后想睡但無法睡著)之藥劑效果。評價分成良好、稍良、無變化、稍差、差等5階段。入睡障礙、熟睡障礙、中途醒來、提前睡醒的改善率(％)的結果，如表1所示的改善率。
實施例15所得到的囊膠劑與比較例所得到之物比較時，入睡障礙、熟睡障礙、中途醒來、提前睡醒的改善效果優良。又，在本試驗例，未觀察到有因服用鹽酸二苯安明所引起的一般性副作用(目眩、頭重感、口渴、便秘、嘔吐感、食欲不振、眼癢、排尿困難、出疹、疲倦感)、以及釣藤鉤及啤酒花所引起的一般性副作用(惡心、嘔吐、食欲不振)。
試驗例2睡眠導入試驗動物系使用ddy系雄性老鼠1群5只。試驗藥劑分別調制在500毫升0.5％羧基甲基纖維素鈉水溶液中懸浮實施例15、比較例1或是2所得到的膠囊劑之1膠囊份而成之物，老鼠每10克體重經口給藥0.1毫升。又，對照群(控制)系同樣地只經口給藥0.5％羧基甲基纖維素鈉水溶液。在各試驗藥劑經口給藥60分鐘后，進行環己烯巴比妥(hexobarbital)注射液80毫克/公斤之腹腔內給藥，測定至正向反射消失所需要的時間。以此作為睡眠導入時間。睡眠導入時間如圖1所示。
從睡眠導入試驗結果，比較例1所得到的藥劑與對照群比較時，可以看出睡眠導入時間縮短。又，實施例15所得到的藥劑也與對照群及比較例2比較時，可以看出睡眠導入時間縮短。另一方面，比較例2所得到的藥劑對睡眠導入時間幾乎沒有影響。又，實施例15所得到的藥劑縮短睡眠導入時間約為比較例1的藥劑之1.5倍、約為比較例2的藥劑之23.5倍。
又，將抗組胺藥與分別選自釣藤鉤、啤酒花、人參、燕麥、西洋 寄生、甘草、茯苓、川芎、知母、天南星、牡丹皮、翻白草、春黃菊、卡瓦胡椒、以及菩提樹的生藥，單獨調配時，進行相同試驗的結果，確認任一藥劑都有改善睡眠效果。
實施例16片劑使用2500克鹽酸二苯安明、4050克乳糖、2000克玉米淀粉、3500克結晶纖維素、250克交聯羧甲纖維素鈉、300克聚乙烯吡咯啶酮烷酮，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將11340克該壓片用顆粒與135克檸檬粉、112.5克滑石粉、112.5克硬脂酸鎂混合后，進行壓片，得到44000片的直徑9毫米、厚度4.5毫米、每片重量為260毫克的片劑。
實施例17片劑使用100克鹽酸二苯安明、427.4克結晶纖維素、400克乳糖、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水硅酸、24克羥基丙基纖維素、0.6克柑橘油，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂及9克滑石粉混合后，進行壓片，得到3500片的直徑9毫米、厚度4.5毫米、每片重量為260毫克的片劑。
實施例18顆粒劑使用50克鹽酸二苯安明、432克甘油糖醇、470克馬玲薯淀粉、5克羥基丙基纖維、以及20克輕質無水硅酸、20克薄荷粉(pepper mint power)、3克檸檬粉，通過常法制成顆粒，分包成每包1克，得到分包顆粒劑900包。
實施例19膠囊劑均勻混合200克鹽酸二苯安明、220克結晶纖維素、231克乳糖、100克玉米淀粉、30克茴香粉末、9克茴香油、10克輕質無水硅酸、以及10克硬脂酸鎂，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒膠囊劑。
實施例20膠囊劑均勻混合200克鹽酸二苯安明、220克結晶纖維素、240克乳糖、100克玉米淀粉、8.6克桂皮油、10.6克橙皮粉末、0.4克橙皮油、0.4克玫瑰油、10克輕質無水硅酸、以及10克硬脂酸鎂，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒膠囊劑。
實施例21膠囊劑均勻混合200克鹽酸二苯安明、239.28克結晶纖維素、240克乳糖、100克玉米淀粉、0.72克熏衣草油、10克輕質無水硅酸、以及10克硬脂酸鎂，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒膠囊劑。
實施例22片劑均勻混合100克鹽酸二苯安明、427.4克結晶纖維素、400克乳糖、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水硅酸、24克羥基丙基纖維素鈉、0.6佛手柑油，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合后，進行壓片，得到3500片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。
實施例23片劑均勻混合100克鹽酸二苯安明、427.4克結晶纖維素、400克乳糖、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水硅酸、24克羥基丙基纖維素鈉、0.6迷迭香油，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合后，進行壓片，得到3500片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。
比較例3膠囊劑均勻混合200克鹽酸二苯安明、220克結晶纖維素、260克乳糖、100克玉米淀粉、10克輕質無水硅酸及10克硬脂酸鎂，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。
比較例4膠囊劑339.28克結晶纖維素、340克乳糖、100克玉米淀粉、0.72克熏衣草油、10克輕質無水硅酸及10克硬脂酸鎂，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。
試驗例3催眠試驗將實施例21、比較例3及比較例4所得到的囊膠劑，以具有輕度不眠傾向的成人九名為對象，請他們在七天之間，就寢前約30分鐘服用一粒膠囊劑，進行試驗入睡障礙(想睡但上床也睡不好、難以入睡)、熟睡障礙(即使睡眠充分，也無熟睡的感覺)、中途醒來(在晚上多次醒來，之后即無法入睡)、或是提前睡醒(早上很早就醒來，之后想睡但無法睡著)的藥劑效果。評價分成良好、稍良、無變化、稍差、差等5階段。入睡障礙、熟睡障礙、中途醒來、提前睡醒的改善率(％)的結果，如表2所示的改善率。
從表2可以清楚知道，調配有香味成分的本發明的催眠用固體制劑(實施例21)與未調配有香味成分的比較制劑(比較例3)比較時，入睡障礙、熟睡障礙、中途醒來、提前睡醒的改善效果優良。相對于此，確認只有使用香味成分之制劑(比較例4)，幾乎沒有改善睡眠效果。又，在試驗例3的試驗，未觀察到有因服用鹽酸二苯安明所引起的一般性副作用(目眩、頭重感、口渴、便秘、嘔吐感、食欲不振、眼癢、排尿困難、出疹、疲倦感)。又，因為熏衣草系副作用、習慣性等的弊病較少、多年來被經常使用之物，所以本發明可以說是安全性高的催眠用固體制劑。
試驗例4睡眠導入試驗動物使用ddy系雄性老鼠1群5只。試驗藥劑分別調制在500毫升0.5％羧基甲基纖維素鈉水溶液中懸浮實施例21、比較例3或是4所得到的膠囊劑之1膠囊份而成之物，老鼠每10克體重經口給藥0.1毫升。又，對照群(控制)同樣地只經口給藥0.5％羧基甲基纖維素鈉水溶液。在各試驗藥劑經口給藥60分鐘后，進行環己烯巴比妥(hexobarbital)注射液80毫克/公斤的腹腔內給藥，測定至正向反射消失所需要的時間。以此作為睡眠導入時間。睡眠導入時間如圖2所示。
從第2圖可以清楚知道，熏衣草單獨群(比較例4)系與對照群相同，比較例3與實施例21比較時可以清楚知道，組合熏衣草與鹽酸二苯安明時，可以看出能夠有意義地縮短睡眠導入時間。
其它的香味成分，例如使用迷迭香、橘子等柑橘成分、佛手柑而成的催眠用固體制劑也能夠得到同樣的結果。
實施例24片劑使用200克鹽酸二苯安明、20克對苯酰硫胺、40克鹽酸吡哆醇、2克氰基鈷胺素、304克乳糖、100克玉米淀粉、310克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、24克聚乙烯吡咯啶酮烷酮、10克輕質無水硅酸，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合后，進行壓片，得到3300片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的片劑。
實施例25片劑使用100克鹽酸二苯安明、2克鹽酸硫胺、1克氰基鈷胺素、30克煙堿酸酰胺、20克泛酸鈣、10克丁酸核黃素、100克抗壞血酸、30克葡糖酸鈣、317克乳糖、100克玉米淀粉、318克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水硅酸、24克羥基丙基纖維素，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合后，進行壓片，得到3300片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的片劑。
實施例26顆粒劑使用50克鹽酸二苯安明、500克抗壞血酸鈣、20克鹽酸硫胺、2克核黃素(riboflavin)、20克鹽酸吡哆醇、0.5克氰基鈷胺素、0.4克葉酸、0.5克生物素(biotin)、60克浮清酸、0.2克潘胺酸鈣(維生素B15鈣；pangamic acidcalcium salt)、5克硫辛酸、50克肌醇、25克酒石酸氫硅、200克葡糖酸鈣、501.4克甘露糖鈣、520克馬玲薯淀粉、5克羥基丙基纖維素、以及20克輕質無水硅酸、20克香料，通過常法制成顆粒，分包成每包2克，得到分包顆粒劑900包。
實施例27膠囊劑
均勻混合200克鹽酸二苯安明、100克鹽酸硫胺、200克鹽酸吡哆醇、0.5克氰基鈷胺素、120克結晶纖維素、109.5克乳糖、70克玉米淀粉，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒膠囊劑。
實施例28包覆片劑使用200克鹽酸二苯安明、80克苯磷硫胺、32克磷酸核黃素鈉、80克磷酸 哆醛、240克磷酸氫鈣、240克乳酸鈣、360克結晶纖維素、200克低取代度羥基丙基纖維素、40克交聯羧甲纖維素，424克乳糖、9克輕質無水硅酸、48克羥基丙基纖維素鈉，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將1836克該壓片用顆粒與18克滑石粉、18克硬脂酸鎂混合后，進行壓片，得到7000片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。對6000片該素片，使用HICOATER(FREUND產業)，對這些素片在干燥狀態以5毫克/片的方式，噴涂含有150克羥基丙基甲基纖維素2910、10克聚乙二醇(macrog0l)6000、22克氧化鈦、以及18克滑石粉的10％水系涂布液，得到包覆片劑。
實施例29包覆片劑使用200克鹽酸二苯安明、200克抗壞血酸、40克泛酸鈣、310克結晶纖維素、240克乳糖、10克庫洛斯波比頓(crospovidon；一種崩解劑)、20克輕質無水硅酸、10克滑石粉、10克硬脂酸鎂混合后，得到壓片用顆粒。將該壓片用顆粒進行壓片，得到3600片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。對3000片該素片，使用HICOATER(FREUND產業)，對這些素片在干燥狀態以10毫克/片的方式，噴涂含有150克羥基丙基甲基纖維素2910、10克聚乙二醇6000、16克氧化鈦、以及24克滑石粉的10％水系涂布液，得到包覆片劑。
實施例30顆粒劑使用100克鹽酸二苯安明、200克抗壞血酸、200克壞血酸鈣、6克硝酸硫胺、4克核黃素、6克鹽酸 哆醇、1克氰基鈷胺素、10克泛酸醇、160克六煙堿酸肌醇酯、940克甘露糖醇、200克低取代度羥基丙基纖維素、87克玉米淀粉、6克羥基丙基纖維素、20克軟質無水硅酸、20克阿斯巴特(aspartame)、20克乙酰磺胺酸鉀(acesulfame K)、20克香料，通過常法制粒，得到壓片用顆粒，分包成每包1克，得到分包顆粒劑1800包。
實施例31顆粒劑使用100克鹽酸二苯安明、200克抗壞血酸、200克壞血酸鈣、40克鹽酸呋喃硫胺、4克核黃素、6克鹽酸吡哆醇、1克氰基鈷胺素、200克甘油磷酸、120克硅酸鋁酸鎂、1100克甘露糖醇、240克低取代度羥基丙基纖維素、86克玉米淀粉、7克羥基丙基纖維素、24克軟質無水硅酸、24克阿斯巴特(aspartame)、24克乙酰磺胺酸鉀(acesulfame K)、24克香料，通過常法制粒，得到壓片用顆粒，分包成每包1.2克，得到分包顆粒劑1800包。
比較例5膠囊劑均勻混合200克鹽酸二苯安明、220克結晶纖維素、260克乳糖及120克玉米淀粉，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。
比較例6膠囊劑均勻混合100克鹽酸二苯安明、200克鹽吡哆醇、0.5克氰基鈷胺素、220克結晶纖維素、209.5克乳糖、70克玉米淀粉，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。
試驗例5催眠試驗將實施例27、比較例5及比較例6所得到的囊膠劑，以具有輕度不眠傾向的成人12名為對象，請他們在七天之間，就寢前約30分鐘服用一粒膠囊劑，進行試驗入睡障礙(想睡但上床也睡不好、難以入睡)、熟睡障礙(即使睡眠充分，也無熟睡的感覺)、中途醒來(在晚上多次醒來，之后即無法入睡)、或是提前睡醒(早上很早就醒來，之后想睡但無法睡著)之藥劑效果。評價分成良好、稍良、無變化、稍差、差等5階段。入睡障礙、熟睡障礙、中途醒來、提前睡醒的改善率(％)的結果，如表3所示的改善率。
實施例32片劑使用200克鹽酸二苯安明、6克抗黑變激素褪黑激素(melatonin)、332克乳糖、100克玉米淀粉、328克結晶纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、24克羥基丙基纖維素及10克輕質無水硅酸，將這些充分混合后，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合后，進行壓片，得到3300片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。
實施例33片劑使用200克鹽酸二苯安明、1.2克抗黑變激素褪黑激素(melatonin)、326.8克乳糖、100克玉米淀粉、328克結晶纖維素、30克交聯羧甲纖維素鈉、24克聚乙烯 咯啶酮烷酮及10克輕質無水硅酸，將這些充分混合后，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合后，進行壓片，得到3300片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。
實施例34片劑使用100克鹽酸二苯安明、200克5-羥基三色胺酸、320克乳糖、298克結晶纖維素、30克交聯羧甲纖維素鈉、48克輕質無水硅酸及24克羥基丙基纖維素，將這些充分混合后，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該壓片用顆粒與9克滑石粉、9克硬脂酸鎂混合后，進行壓片，得到3300片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。
實施例35包覆片劑使用100克鹽酸二苯安明、200克5-羥基三色胺酸、30克鹽酸吡哆醇、40克煙堿酸酰胺、60克碳酸鎂、120克乳糖、106克結晶纖維素、260克低取代度羥基丙基纖維素、60克交聯羧甲纖維素鈉、20克輕質無水硅酸、以及24克羥基丙基纖維素，將這些充分混合后，通過常法制粒，得到壓片用顆粒。將918克該顆粒與9克硬脂酸鎂、9克滑石粉混合后，進行壓片，得到3300片的直徑9毫米、厚度4.2毫米、每片重量為260毫克的素片。對3000片該素片，使用HICOATER(FREUND產業)，對這些素片在干燥狀態以10毫克/片之方式，噴涂含有150克羥基丙基甲基纖維素2910、10克聚乙二醇6000、16克氧化鈦、以及24克滑石粉之10％水系涂布液，得到包覆片劑。
實施例36二層片劑使用200克鹽酸二苯安明、118克乳糖、80克玉米淀粉、168克結晶纖維素、176克低取代度羥基丙基纖維素、20克交聯羧甲纖維素鈉、20克羥基丙基纖維素、以及10克輕質無水硅酸，將這些充分混合后，通過常法制粒，得到顆粒。在712.8克該顆粒混合3.6克滑石粉及3.6克硬脂酸鎂，進行壓片，得到壓片用顆粒1。接著，使用12克抗黑變激素褪黑激素、420克乳糖、120克羥基丙基甲基纖維素、80克硬化油、80克硬脂酸、以及80克甘油脂肪酸酯，將這些充分混合后，通過常法制粒，得到顆粒。在712.8克該顆粒混合7.2克硬脂酸鎂，進行壓片，得到壓片用顆粒2。并且，進行壓片，使該壓片用顆粒1及壓片用顆粒2各自的層為100克，得到6500片的直徑9毫米、厚度4.1毫米、每片重量為200毫克的二層片劑。
實施例37顆粒劑使用50克鹽酸二苯安明、800克三色胺酸、800克甘露糖醇、105克馬玲薯淀粉、200克低取代度羥基丙基纖維素、5克羥基丙基纖維素、20克軟質無水硅酸、及20克香料，將這些充分混合后，通過常法制粒，得到壓片用顆粒，分包成每包2克，得到分包顆粒劑950包。
實施例38膠囊劑均勻混合100克鹽酸二苯安明、2克抗黑變激素褪黑激素、200克結晶纖維素、278克乳糖及200克玉米淀粉、10克輕質無水硅酸、10克硬脂酸鎂，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒膠囊劑。
實施例39膠囊劑均勻混合100克鹽酸二苯安明、200克5-羥基三色胺酸、200克結晶纖維素、180克乳糖及100克玉米淀粉、10克輕質無水硅酸、以及10克硬脂酸鎂，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒膠囊劑。
實施例40膠囊劑均勻混合100克鹽酸二苯安明、600克三色胺酸、28克結晶纖維素、26克乳糖及26克玉米淀粉、10克輕質無水硅酸、以及10克硬脂酸鎂，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒膠囊劑。
比較例7膠囊劑均勻混合100克鹽酸二苯安明、200克結晶纖維素、280克乳糖及200克玉米淀粉、10克輕質無水硅酸、以及10克硬脂酸鎂，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。
比較例8膠囊劑均勻混合2克抗黑變激素褪黑激素、200克結晶纖維素、378克乳糖及200克玉米淀粉、10克輕質無水硅酸、以及10克硬脂酸鎂，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。
比較例9膠囊劑均勻混合300克5-羥基三色胺酸、200克結晶纖維素、80克乳糖及200克玉米淀粉、10克輕質無水硅酸、以及10克硬脂酸鎂，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。
比較例10膠囊劑均勻混合700克三色胺酸、30克結晶纖維素、20克乳糖及30克玉米淀粉、10克輕質無水硅酸、以及10克硬脂酸鎂，均勻地混合制成混合粉末，充填在硬膠囊(尺寸2號)，使每膠囊200毫克，得到3800粒比較膠囊劑。
試驗例6催眠試驗將實施例40、比較例7及比較例10所得到的囊膠劑，以具有輕度不眠傾向的成人17名為對象，請他們在七天之間，就寢前約30分鐘服用二個膠囊劑，進行試驗入睡障礙(想睡但上床也睡不好、難以入睡)、熟睡障礙(即使睡眠充分，也無熟睡的感覺)、中途醒來(在晚上多次醒來，之后即無法入睡)、或是提前睡醒(早上很早就醒來，之后想睡但無法睡著)之藥劑效果。評價分成良好、稍良、無變化、稍差、差等5階段。入睡障礙、熟睡障礙、中途醒來、提前睡醒的改善率(％)的結果，如表4所示的改善率。
本發明的實施例40所得到的囊膠劑與比較例所得到之物比較時，入睡障礙、熟睡障礙、中途醒來、提前睡醒的改善效果優良。
試驗例7睡眠導入試驗動物使用ddy系雄性老鼠1群5只。試驗藥劑分別調制在250毫升0.5％羧基甲基纖維素鈉水溶液中懸浮實施例38、實施例39、實施例40、比較例7、比較例8、比較例9、及比較例10所得到的膠囊劑之1膠囊份而成之物，老鼠每10克體重經口給藥0.1毫升。又，對照群(控制)同樣地只經口給藥0.5％羧基甲基纖維素鈉水溶液。在各試驗藥劑經口給藥60分鐘后，進行環己烯巴比妥(hexobarbital)注射液80毫克/公斤的腹腔內給藥，測定至正向反射消失所需要的時間。以此作為睡眠導入時間。睡眠導入時間如圖3所示。
從睡眠導入試驗結果，實施例38所得到的藥劑與對照群及比較例7和8比較時，可以看出睡眠導入時間縮短。實施例39所得到的藥劑與對照群及比較例7和9比較時，可以看出睡眠導入時間縮短。又，實施例40所得到的藥劑與對照群及比較例7和10比較時，可以看出睡眠導入時間縮短。又，實施例38所得到的藥劑縮短睡眠導入時間約為比較例7的藥劑的2.0倍、約為比較例8的藥劑的2.4倍、約達到比較例10的藥劑的7.9倍。又，實施例39所得到的藥劑縮短睡眠導入時間約為比較例7的藥劑的1.5倍、比較例8所得到的藥劑的1.8倍、達到比較例10所得到的藥劑的5.9倍。而且，實施例40所得到的藥劑縮短睡眠導入時間約為比較例7的藥劑的1.3倍、比較例8所得到的藥劑的1.6倍、也達到比較例10所得到的藥劑的5.1。
產業上的利用可能性本發明的改善睡眠藥學組合物，改善睡眠效果高且改善睡眠藥學組合物所含有的成分不會發生副作用。
因此，本發明的改善睡眠藥學組合物可以利用來確保舒適的睡眠。
權利要求
1.一種改善睡眠的藥學組合物，其特征為，調配包含抗組胺藥與選自以下(a)至(d)的任一種成分組合而成(a)1種或2種以上選自下列生藥由，包括釣藤鉤(Uncariae Uncis CumRamulus)、啤酒花(Humulus lupulus)、人參(Ginseng Radix)、燕麥(Avenasativa)、西洋 寄生(viscum album)、甘草(Glycyrrhizae Radix)、茯苓(Poria)、川芎(Cnidii Rhizoma)、知母(Anemarrhenae Rhizoma)、天南星(ArisaematisTuber)、牡丹皮(Moutan Cortex)、翻白草(Potentilla anserine L)、春黃菊(camomile)、卡瓦胡椒(Piper methysticum)、以及菩提樹(Tilia spp.)等組成群中的1種或2種以上的生藥；(b)香味成分；(c)選自由維生素類及/或礦物礦物質組成群中的化合物；以及(d)抗黑變激素褪黑激素(melatonin)化合物。
2.如權利要求1的改善睡眠的藥學組合物，其中抗組胺藥為乙醇胺類抗H1組胺藥。
3.如權利要求2的改善睡眠的藥學組合物，其中乙醇胺類抗H1組胺藥是二苯安明(diphenhydramine)或是其酸加成鹽。
4.如權利要求3的改善睡眠的藥學組合物，其中二苯安明(diphenhydramine)或是其酸加成鹽的成人每次給藥量為25～75毫克。
5.如權利要求2的改善睡眠的藥學組合物，其中乙醇胺類抗H1組胺藥為杜克西拉明(doxylamine)或是其酸加成鹽。
6.如權利要求5的改善睡眠的藥學組合物，其中杜克西拉明(doxylamine)或是其酸加成鹽的成人每次給藥量為12.5～50毫克。
7.如權利要求1的改善睡眠的藥學組合物，其中成分(a)的成人每次給藥量為0.5毫克～100克。
8.如權利要求1的改善睡眠的藥學組合物，其中成分(a)為釣藤鉤(Uncariae Uncis Cum Ramulus)及/或啤酒花(Humulus lupulus)。
9.如權利要求1至8項中任一項的改善睡眠的藥學組合物，其中相對于100重量份該抗組胺藥而言，成分(a)的調配量為0.01～2000重量份。
10.如權利要求1至6項中任一項的改善睡眠的藥學組合物，其中成分(b)為1種或2種以上選自下列化合物群中的化合物，包括由酯類、醚類、醛類、酮類、香豆素類、含氮化合物、烯類碳水化合物、烯醇組成群中1種或2種以上。
11.如權利要求1至6項中任一項或第10項的改善睡眠的藥學組合物，其中成分(b)為1種或2種以上選自由下列的化合物，包括乙酸里哪酯(linalylacetate)、乙酸香葉草酯、對烯丙基苯甲醚、單烯醛、倍半萜烯醛、松莰酮(pinocamphone)、茨酮(bornanone)、蒲勒酮(pulegone)、薄荷酮、馬鞭烯酮(verbenone)、l-香旱芹酮(l-carvone)、d-香旱芹酮、松香芹酮(pinecarvone)、香豆素(coumarin)、富庫洛香豆素(fukuro-coumarin)、S-甲基-硫苯甲酸、對薄荷酮-8-硫醇(p-methone-8-thiol)、檸烯(limonene)、α-蒎烯(α-pinene)、β-丁子香烯(β-caryophyllene)、β-倍半茴香(β-sesquiphellandrene)、歐蓍草(chamazulene)、β-欖烯(β-elemene)、α-廣藿香烯(α-patchoulene)、沈香醇(linalool)、香葉醇(geraniol)、α-檀香醇(α-santalol)、香紫蘇醇(sclareol)等組成群中的1種或2種以上。
12.如權利要求1至6項、第10或11項中任一項的改善睡眠的藥學組合物，其中成分(b)為干燥粉末、萃取粉末、精油、萃取油或是萃取液。
13.如權利要求1至6項中任一項或第10至12項中任一項的改善睡眠的藥學組合物，其中成分(b)為改味劑、芳香劑、添香劑或是香料。
14.如權利要求1至6項中任一項或第10至13項中任一項的改善睡眠的藥學組合物，其中成分(b)為1種或2種以上選自下列基礎來源的改味劑、芳香劑、添香劑或是香料，包括選自由紫蘇科、柑橘科、菊科、稻科、桃金娘(myrtaceae)科、水芹科、樟木科、檜木科、胡椒科、姜科、檀香木科、橄欖科、蕃荔枝科、天竺葵(geranium)科、薔薇科組成群中1種2種以上基礎來源的改味劑、芳香劑、添香劑或是香料。
15.如權利要求1至6項中任一項或第10至14項中任一項的改善睡眠的藥學組合物，其中成分(b)的調配量占總組成的0.001～30重量％。
16.如權利要求1至6項中任一項的改善睡眠的藥學組合物，其中成分(c)為1種或2種以上選自下列的化合物，包括維生素C及維生素B群中的1種或2種以上。
17.如權利要求16的改善睡眠的藥學組合物，其中維生素B群為1種或2種以上選自下列的化合物，包括維生素B1、維生素B6、維生素B12及它們的鹽及衍生物中的1種或2種以上。
18.如權利要求1的改善睡眠的藥學組合物，其中成分(c)為鈣及/或鎂。
19.如權利要求1至6項、第16至18項中任一項的改善睡眠的藥學組合物，其中相對于100重量份的抗H1組胺藥而言，成分(c)的調配量，相對于抗H1組胺藥100重量份為0.0002～6000重量份。
20.如權利要求1的改善睡眠的藥學組合物，其中成分(d)的成人每次給藥量為0.01毫克～1500毫克。
21.如權利要求1或第20項的改善睡眠的藥學組合物，其中成分(d)為抗黑變激素褪黑激素(malatonin)，成人每次給藥量為0.01毫克～20毫克。
22.如權利要求1或第7項的改善睡眠的藥學組合物，其中成分(d)為5-羥基三色胺酸，成人每次給藥量為0.1毫克～200毫克。
23.如權利要求1項或第7的改善睡眠的藥學組合物，其中成分(d)為三色胺酸，成人每次給藥量為0.1毫克～1500毫克。
24.如權利要求1或第20至23項中任一項的改善睡眠的藥學組合物，其中相對于100重量份的抗H1組胺藥而言，成分(d)的調配量，相對于抗組胺藥100重量份為0.02～3000重量份。
全文摘要
本發明提供一種改善睡眠的藥學組合物，作為一般用藥品使用，具有優良的安全性，可以讓更多患者利用抗組胺藥的催眠作用，通過睡前一天一次服用可以減輕所謂「難以入睡」、「無法沉睡」等許多現代人所抱有的暫時性失眠癥狀，確保舒適的睡眠。一種改善睡眠的藥學組合物，其特征為，調配抗組胺藥與(a)選自由釣藤鉤(Uncariae Uncis Cum Ramulus)、啤酒花(Humulus lupulus)、人參(Ginseng Radix)、燕麥(Avena sativa)、西洋檞寄生(viscum album)、甘草(Glycyrrhizae Radix)、茯苓(Poria)、川芎(CnidiiRhizoma)、知母(Anemarrhenae Rhizoma)、天南星(Arisaematis Tuber)、牡丹皮(Moutan Cortex)、翻白草(Potentilla anserine L)、春黃菊(camomile)、卡瓦胡椒(Piper methysticum)、以及菩提樹(Tilia spp.)等組成群中1種或2種以上的生藥；(b)香味成分；(c)選自由維生素類及/或礦物質組成群中之化合物；以及(d)選自褪黑激素(melatonin)化合物組成群中任一種成分而成。
文檔編號A61P25/20GK1935227SQ200510108929
公開日2007年3月28日 申請日期2005年9月24日 優先權日2005年9月24日
發明者岡田實, 村田操, 高橋章, 金子哲男, 倉住敏明, 坂井裕貴, 大瀧宗志, 奧山泰久, 村田悌治 申請人:愛詩愛詩制藥株式會社