專利名稱：：米格列奈鈣制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種米格列奈鈣制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
：糖尿病是常見病、多發病，其患病人數正隨著人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改變以及診斷技術的進步而迅速增加。據WHO有關資料，糖尿病的患病率、致殘率和死亡率以及危害程度已居非傳染性疾病的第3位，它已成為繼心腦血管疾病及腫瘤之后，嚴重威脅人類健康的第三大疾病，此病不僅給患者帶來極大痛苦，生活質量受到極大影響，還給社會帶來沉重的經濟負擔。因此廣大臨床醫生和糖尿病患者都急切地盼望有更多、更有效的治療手段來解除病痛。當今世界有糖尿病患者1.3億人，其中90％以上患者為2型糖尿病，而且每年以1％的速度遞增，預計至2020年將猛增至3億。米格列奈鈣，英文名(±)-Monocalicumbis[(2S，3a，7a-cis)-α-benzylhexahydro-γ-oxo-2-ixoindolinebutyrate]dihydrate，分子式C38H48CaN2O6.2H2O，結構式為米格列奈鈣(Mitiglinide)是繼瑞格列奈、那格列奈后第三個格列奈類藥物，是芐基丙氨酸類衍生物，由日本桔生制藥公司(Kissei)研制，于2004年1月29日獲得日本厚生省批準，2004年5月首次在日本上市，臨床上主要用于治療2型糖尿病。米格列奈鈣是芐基丙氨酸類衍生物。與瑞格列奈、那格列奈以及傳統的磺酰脲類藥物相比，米格列奈鈣具有以下優點(1)作用機制新穎，起效更快，作用持續時間更短。本品通過關閉胰島β細胞膜上的ATP依賴性K+通道，造成Ca+濃度增加而使細胞外含胰島素的囊泡脫落，從而刺激胰島素的分泌。但是，米格列奈鈣只是在進餐時才會迅速而短暫的刺激胰腺分泌胰島素，起效快，作用持續時間短；而傳統的口服糖尿病藥持續刺激胰島素分泌，且刺激過度，特別是在兩餐之間，常使患者感到饑餓，用磺酰脲類藥物時甚至要鼓勵患者在兩餐之間服用點心，使過多的胰島素有所代謝。這種額外的進食使患者的體重增加，而糖尿病患者開始時就常常是肥胖者。米格列奈鈣不同于傳統的磺酰脲類藥物之處在于，本品給藥后起效迅速而作用時間短，抑制2型糖尿病特征的餐后高血糖，避免了低血糖反應的發生。(2)療效更強。米格列奈鈣體內外都可以刺激雙相胰島素分泌，而且效果逆轉迅速。研究人員通過大鼠和狗的模型比較了米格列奈鈣、那格列奈、伏格列波糖(Voglibose)及格列齊特(達美康)的降糖效果，結果證實米格列奈作用最強且不象其他那樣容易產生低血糖。(3)給藥靈活。每次于餐前服用藥物，少進一餐則少服一次，多進一餐則多服一次，這種靈活的給藥方式對于經常出差、旅游、赴宴等生活飲食不規律的患者來講不必嚴格遵守進餐時間，十分方便。國外對2500多例患者使用后的跟蹤調查表明，患者對米格列奈給藥的靈活性非常滿意。此外，還具有藥代動力學性質優良、安全性高、耐受性好等優點。但是，米格列奈鈣的比重低，易飛揚，不易過篩，同時，米格列奈鈣的水溶性差，在水中不能迅速分散，作為藥物難以充分溶出，這使其藥物有效成分釋放緩慢，導致藥效強度小，不利于糖尿病的治療。
發明內容本發明的目的在于提供一種米格列奈鈣制劑。本發明的另一目的在于提供上述米格列奈制劑的制備方法。所述的米格列奈制劑含有以下重量組分米格列奈鈣5微粉硅膠5-10乳糖20-30微晶纖維素15-30淀粉15-25低取代羥丙纖維素5同時輔以適量的2％羥丙甲纖維素E15溶液為黏合劑制軟材和適量水。所述的重量組分可以是Kg、g、斤、兩等藥劑學上常用的計量單位。上述藥物組分優選采用以下配比米格列奈鈣5微粉硅膠10乳糖30微晶纖維素15淀粉15低取代羥丙纖維素5。上述組分中，微粉硅膠用做稀釋劑，因為米格列奈鈣比重小，易飛揚，不易過篩，選用微粉硅膠為稀釋劑，可將米格列奈鈣分散后過篩，可以有效解決不易過篩的問題，使生產中的藥物損耗降至最小。微品纖維素和低取代羥丙纖維素同為崩解劑，微晶纖維素能促使顆粒崩解而使藥物充分溶出；低取代羥丙纖維素的作用是使藥物顆粒迅速崩解分散。淀粉是優良的賦型劑，用作稀釋劑；乳糖為填充劑。所述的米格列奈鈣制劑優選膠囊制劑或片劑。所述米格列奈鈣膠囊制劑的制備方法為取上述藥物組分，將米格列奈鈣與微粉硅膠混合均勻后，過100目篩；再將乳糖、微晶纖維素、淀粉、低取代羥丙纖維素分別過100目篩，混合后，與米格列奈鈣和微粉硅膠混合，使均勻；輔以2％羥丙甲纖維素E15水溶液為粘合劑，制軟材，24目篩制顆粒，濕顆粒于60℃鼓風干燥，干顆粒用22目篩整粒；裝于3號硬膠囊殼中，檢查、包裝即得成品。在制備米格列奈鈣片劑時，上述藥物組分中還應加入以下重量組分羧甲淀粉鈉5硬脂酸鎂1所述米格列奈鈣片劑的制備方法為取上述藥物組分，將米格列奈鈣與微粉硅膠混合均勻后，過100目篩；再將乳糖、微晶纖維素、淀粉、低取代羥丙纖維素分別過100目篩，混合后，與米格列奈鈣和微粉硅膠混合，使均勻；輔以2％羥丙甲纖維素E15水溶液為粘合劑，制軟材，24目篩制顆粒，濕顆粒于60℃鼓風干燥，干顆粒用22目篩整粒；加入羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂，混和均勻，沖壓成片，檢查、包裝即得成品。本發明研究人員發現，微粉硅膠的用量小于米格列奈鈣時，會導致米格列奈鈣不易過篩，即微粉硅膠與米格列奈鈣的用量比應該大于1；同時，微晶纖維素和乳糖用量應分別不超過米格列奈鈣用量的6倍，否則會導致藥物顆粒不整齊。在制備米格列奈鈣片劑時，沖壓壓力應為3-6.5Kg，否則會導致強度不夠或硬度過高而影響片劑的溶出性能。按照本發明方法制得的米格列奈鈣制劑，具有很好的溶出性和穩定性，而且其制備方法解決了米格列奈鈣本身比重小、不易過篩的弊端，制得的藥物顆粒均勻，穩定性好。圖1為米格列奈鈣膠囊制劑制備方法流程圖；圖2為米格列奈鈣片劑制備方法流程圖；圖3為實施例2米格列奈膠囊溶出度檢查HPLC圖；圖4為實施例3米格列奈膠囊溶出度檢查HPLC圖；圖5為實施例4米格列奈膠囊溶出度檢查HPLC圖；圖6為實施例5米格列奈膠囊溶出度檢查HPLC圖；圖7為米格列奈膠囊溶出度檢查空白輔料干擾試驗HPLC圖；<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="565">序號保留時間濃度峰面積圖39.969100534485圖49.873100515534圖59.945100558850圖610.018100558092圖72.01962.2537010</table></tables>圖8為米格列奈膠囊溶出度線性關系圖；圖9為米格列奈膠囊溶出曲線圖(A-批號041101B-批號041103C-批號041105)具體實施方式實施例1取米格列奈鈣5g與微粉硅膠10g，混合后過100目篩，待用；將乳糖30g、微晶纖維素15g、淀粉15g、低取代羥丙纖維素5g，分別過100目篩，混合；將上述兩種混合后的細粉混合，使均勻；以2％羥丙甲纖維素E15水溶液為粘合劑制軟材，24目篩制顆粒，濕顆粒于60℃鼓風干燥，干顆粒用22目篩整粒，裝于3號硬膠囊殼中，制得1000粒膠囊。實施例2-5參照實施例1的制法，各組分按照如下用量，制得米格列奈鈣膠囊各1000粒。實施例6取米格列奈鈣5g、淀粉20g，混合后過100目篩，待用；將乳糖30g、微晶纖維素30g、低取代羥丙纖維素10g，分別過100目篩，然后混合；將上述兩種混合細粉混合，使均勻；以2％羥丙甲纖維素E15水溶液為粘合劑制軟材，24目篩制顆粒，濕顆粒于60℃鼓風干燥，干顆粒用22目篩整粒；加入羧甲淀粉鈉5g、硬脂酸鎂1g，混和均勻，用φ6.5mm沖頭壓片，制得1000片。實施例7-10參照實施例6的制法，各組分按照如下用量，制得米格列奈鈣片各1000粒。實驗例1本實驗例說明了本發明產品具有很好的水溶性。溶出度(dissolutionrate)系指藥物從片劑、膠囊劑等固體劑型中在規定介質中的溶出速度和程度，是考察制劑內在質量指標之一。√溶出介質的選擇根據溶出度溶出介質應以水→0.1mol/L鹽酸溶液→磷酸鹽緩沖液→稀濃度增溶劑的選擇原則，選則水作溶出介質。√溶出度測定方法的確定因本品的規格較小(每粒膠囊為5mg)，且米格列奈鈣在水中極微溶，加上米格列奈鈣無明顯的紫外吸收，其最大吸收波長259nm左右的吸收度很小，濃度為1.0mg/ml水溶液(先用少量甲醇溶解后，再用水稀釋)的吸收度僅為0.6左右，除外在末端204nm波長左右又吸收，故不能采用紫外法測定溶出度。因本品的原料藥含量采用HPLC法測定，故本品參考原料藥含量測定的色譜條件，采用靈敏度較高，專屬性較好的HPLC法測定溶出度，同時也與片劑的測定法一致。√溶出度測定的色譜條件儀器LC-10A液相色譜儀，包括SPD-10Avp紫外檢測器(日本島津)，7725進樣閥(RHEDYNE)，HW色譜工作站。色譜柱ODS(4.6mm×250mm，5μm，Luna柱)流動相乙腈-水(60∶40，用稀磷酸調節pH值至2.5)檢測波長210nm√溶出度測定法取實施例2-5產品膠囊，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第一法)，以水500ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液10ml，濾過，取續濾液作為供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取米格列奈鈣對照品適量，精密稱定，加甲醇適量，振搖使溶解，加水稀釋制成每1ml中含米格列奈鈣10μg的溶液，作為對照品溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算出每膠囊的溶出量。4組實施例產品的溶出度測定結果見表1與圖3-6。由表1可見，本發明產品30分鐘的溶出度＞101％，已全部溶出。表1米格列奈鈣膠囊溶出度測定結果√溶出度測定法方法學研究(1)輔料干擾試驗取輔料，按處方工藝，制成空白膠囊劑，照溶出度測定法項下操作，經30分鐘時，取溶液10ml，濾過，取續濾液作為空白溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，結果見圖7，比較圖7與圖3-6，可知空白膠囊劑(包括空白輔料及膠囊殼)對本發明產品的溶出度測定無干擾。(2)溶出線性關系精密稱取米格列奈鈣對照品約10mg，置100ml量瓶中，加甲醇適量使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取0.5，0.8，1.0，1.2，1.5ml，置10ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以進樣濃度C(μg/ml)為橫坐標，以峰面積(μv·s)為縱坐標進行線性回歸，結果見表2。由表2可見，米格列奈鈣在5.19～15.57μg/ml濃度范圍內，峰面積與濃度呈良好的線性關系，見圖8。表2米格列奈鈣膠囊溶出線性關系測定結果(3)進樣精密度試驗取溶出線性關系測定項下的對照溶液，連續進樣5次，記錄峰面積，計算峰面積的相對平均偏差，測定結果見表3。由表3可知，本發明產品的溶出進樣精密度良好。表3米格列奈鈣膠囊的溶出進樣精密度試驗結果(4)溶液穩定性試驗取溶出度測定項下的實施例1產品溶液，分別于0、2、4、6、8小時進樣，記錄峰面積，考察實施例1產品在水中的穩定性，測定結果見表4。由表4可見，本發明產品在水中8小時穩定。表4米格列奈鈣膠囊在溶出介質中的穩定性試驗結果(5)溶出回收率試驗按全部溶出量的60％、100％、120％三個濃度梯度，分別精密稱取米格列奈鈣對照品適量(相當于米格列奈6mg、10mg、12mg，各三份)，置100ml量瓶中，加甲醇適量，振搖使溶解，加水至刻度，搖勻，濾過，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取米格列奈鈣對照品適量，加甲醇適量，振搖使溶解，并加水稀釋制成每1ml中含米格列奈鈣10μg的溶液作為對照品溶液，同法測定，計算回收率，測定結果見表5。由表5可見，本發明產品溶出回收率較高，表明溶出度測定方法的準確性較高。表5米格列奈鈣膠囊溶出回收率測定結果(6)溶出曲線取本品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第二法)，以水500ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，分別于3、5、10、20、30、45分鐘時取樣5ml，同時補充5ml溶劑，照溶出度測定法項下操作，測定各個取樣點的溶出量。測定結果見表6，溶出曲線見圖9。表6米格列奈鈣膠囊溶出曲線測定結果由表6可知，本發明實施例產品主藥米格列奈鈣在30分鐘時即已全部溶出，且三個實施例之間及每個實施例6粒膠囊樣品之間的溶出均一性較好。實施例2-6是本發明產品的穩定性試驗。結果表明√本發明產品經10天影響因素試驗，結果光照試驗、60℃高溫試驗、及75％RH高濕度，各項考察指標包括性狀、溶出度、R-異構體、有關物質及含量與0天相比較均無明顯變化(R-異構體在光照、60℃高溫及75％RH條件下均未檢出)，表明本品對光照、60℃高溫及75RH高濕度較穩定。60℃高溫下無明顯失重，75％RH高濕度引濕較明顯，本品應注意密封保存。√本發明產品經加速試驗6個月，各項考察指標包括性狀、溶出度、R-異構體、有關物質及含量與0月相比較均無明顯變化(R-異構體在加速試驗6個月條件下均未檢出)，表明本品加速試驗6個月穩定。√本發明產品經室溫長期試驗6個月，各項考察指標包括性狀、溶出度、R-異構體、有關物質及含量與0月相比較均無明顯變化(R-異構體在室溫長期試驗6個月條件下均未檢出)，表明本品長期試驗6個月穩定。綜合以上穩定性試驗結果，表明本發明產品穩定性良好，具體實驗數據見以下實驗例。實驗例2本實驗例通過光照實驗進行本發明產品的穩定性研究。取實施例5產品，置敞口的稱量瓶中，在光強度為4500LX條件下照射10天，分別于第5、10天末取樣，考察性狀、溶出度、R-異構體、有關物質及含量等指標，并與0天比較，結果見表7。表7米格列奈鈣膠囊光照試驗結果實驗例3本實驗例通過高溫實驗進行本發明產品的穩定性研究。取實施例5產品，置敞口的稱量瓶中，在60℃恒溫干燥箱中放置10天，分別于第5、10天末取樣，考察性狀、溶出度、R-異構體、有關物質及含量等指標，并與0天樣品比較。結果見表8。表8米格列奈鈣膠囊高溫試驗結果實驗例4本實驗例通過75％RH高濕度實驗進行本發明產品的穩定性研究。取實施例5產品，置敞口的稱量瓶中，于盛有飽和氯化鈉溶液(75％RH)的密閉干燥器中10天(92.5％RH條件下因引濕明顯，膠囊粘連難取樣分析，故高濕度試驗改為75％RH進行)，分別于第5、10天末取樣，考察性狀、溶出度、R-異構體、有關物質及含量等指標，并與0天樣品比較。結果見表9。表9米格列奈鈣膠囊高濕度試驗結果實驗例5本實驗例通過加速實驗進行本發明產品的穩定性研究。取實施例1、2、4產品，按照上市包裝，置盛有飽和氯化鈉溶液(相對濕度為75％)密閉干燥器中，再于溫度為40℃的恒溫干燥箱中放置，并分別于1、2、3、6個月末取樣，考察性狀、溶出度、R-異構體、有關物質及含量等指標，結果見表10。表10米格列奈鈣膠囊加速試驗結果實驗例6本實驗例通過長期實驗進行本發明產品的穩定性研究。將實施例1、2、4產品，按照上市包裝，在25±2℃相對濕度60±10％條件下貯存，并于3、6個月末取樣分析，結果見表11。表11米格列奈鈣膠囊長期試驗上述的溶出性和穩定性實驗在實施例6-10的產品上，結果近似，沒有顯著差別，說明本發明的米格列奈鈣片劑具有良好的溶出性和穩定性。權利要求1.一種米格列奈鈣制劑，其特征在于，所述的米格列奈制劑含有以下重量組分米格列奈鈣5微粉硅膠5-10乳糖20-30微晶纖維素15-30淀粉15-25低取代羥丙纖維素5同時輔以適量的2％羥丙甲纖維素E15溶液為黏合劑制軟材和適量水。2.根據權利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的米格列奈制劑含有以下重量組分米格列奈鈣5微粉硅膠10乳糖30微晶纖維素15淀粉15低取代羥丙纖維素5。3.根據權利要求1或2所述的制劑，其特征在于，所述的米格列奈鈣制劑為膠囊制劑或片劑。4.根據權利要求3所述的制劑，其特征在于，所述的米格列奈鈣片劑含有以下重量組分羧甲淀粉鈉5硬脂酸鎂1。5.權利要求3所述米格列奈鈣膠囊的制備方法，其特征在于，所述的制備方法為取藥物組分，將米格列奈鈣與微粉硅膠混合均勻后，過100目篩；再將乳糖、微晶纖維素、淀粉、低取代羥丙纖維素分別過100目篩，混合后，與米格列奈鈣和微粉硅膠混合，使均勻；輔以2％羥丙甲纖維素E15水溶液為粘合劑，制軟材，24目篩制顆粒，濕顆粒于60℃鼓風干燥，干顆粒用22目篩整粒；裝于3號硬膠囊殼中，檢查、包裝即得成品。6.權利要求4所述米格列奈鈣片劑的制備方法，其特征在于，所述的制備方法為取上述藥物組分，將米格列奈鈣與微粉硅膠混合均勻后，過100目篩；再將乳糖、微晶纖維素、淀粉、低取代羥丙纖維素分別過100目篩，混合后，與米格列奈鈣和微粉硅膠混合，使均勻；輔以2％羥丙甲纖維素E15水溶液為粘合劑，制軟材，24目篩制顆粒，濕顆粒于60℃鼓風干燥，干顆粒用22目篩整粒；加入羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂，混和均勻，沖壓成片，檢查、包裝即得成品。全文摘要本發明涉及一種米格列奈鈣制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。所述的米格列奈制劑含有以下重量組分米格列奈鈣5，微粉硅膠5－10，乳糖20－30，微晶纖維素15－30，淀粉15－25，低取代羥丙纖維素5，同時輔以適量的2％羥丙甲纖維素E文檔編號A61P3/00GK1742721SQ20051010579公開日2006年3月8日申請日期2005年9月29日優先權日2005年9月29日發明者周卓和申請人:周卓和