專利名稱：一種米氮平的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種米氮平(Mirtapine)的制備路線。
背景技術：
米氮平(Mirtapine)的化學結構式如下 米氮平(Mirtapine)是選擇性的5-HT2、5-HT3以及a2-腎上腺素受體拮抗劑，用于治療精神抑郁等精神病，是由美國Organon公司開發研制的。
根據文獻報道，米氮平(Mirtapine)有多條合成路線，這些方法存在著步驟較長、分離純化困難、反應體系復雜和不易控制等缺點。
美國專利US4062848報導了由氰基中間體A在強堿性條件下水解，合成羧基中間體B，羧基中間體B再進一步還原成羥基中間體C，最后合環得到終產品米氮平。但該羧基中間體純化困難，導致成本上升，如下式所示
該方法所得到的羧基中間體B純化難度大，且從中間體B合成羥基中間體C需要用到昂貴的還原試劑氫化鋰鋁，導致成本上升。
專利JP2001/12287以及CN1429819采用了將中間體A，還原為醛基中間體D，再進一步合成中間體C和米氮平的方法，如下式所示 該方法使用了Raney-Ni和次亞磷酸的復合還原試劑，成本較高；所用溶劑為水-醋酸-吡啶的復雜體系，容易導致環保問題；所得中間體D化學性質活潑，不易保存。
鑒于以上各制備方法的缺點，有必要尋找一條更加經濟、高效的制備方法。
發明目的本發明提供了一種簡單、實用、易控的制備米氮平(Mirtapine)的方法。
發明內容
本發明采用如下過程制備米氮平 本方法主要反應步驟如下(1)制備1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪以3-羥甲基-2-氯吡啶為起始原料與1-甲基-3-苯基哌嗪進行對接反應制得1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪。其中3-羥甲基吡啶基-2-氯吡啶與1-甲基-3-苯基哌嗪的摩爾比為1∶0.9～5，優選1∶0.9～2.0；反應溫度在10～180℃間，優選120～150℃，反應溶劑為C1～C6的醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等，優選二甲基酰胺，更優選N，N-二甲基甲酰胺。
(2)制備米氮平將步驟(1)所得1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪在縮合劑的存在下合環，得到米氮平。縮合劑為硫酸、濃鹽酸、苦味酸、三氟乙酸、磷酸、三氯化磷、多聚磷酸、三氯氧磷、三氟化硼或四氯化鋯等等，優選為硫酸。反應溫度為0～150℃，優選70～100℃，反應時間為1～10小時。
本發明的顯著特點為路線簡短，以3-羥甲基吡啶基-2-氯吡啶為起始原料經兩步反應制得目標產物。本發明提供的合成路線一方面避免了合成米氮酸而導致的復雜純化和后處理過程，另一方面還避免了合成米氮醛時所使用較昂貴的還原劑以及水-醋酸-吡啶體系。結果表明，本路線是一條成本較低、操作簡單、質量穩定可控和適合工業化生產的路線。
本專利實施例通過下述實施例將有助于理解本發明，但不能局限本發明的內容。
實施例一1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪的制備氮氣保護下向1L三口瓶中加入27.8g 3-羥甲基-2-氯吡啶(0.2mol)、35.2g 1-甲基-3-苯基哌嗪(0.2mol)和500ml DMF，攪拌，加入34.8g氟化鉀(0.6mol)，呈懸濁液。加熱回流反應，TLC檢測至原料消失。冷卻，將反應液倒入2500ml蒸餾水中。用乙酸乙酯600ml萃取4次。合并乙酸乙酯，飽和600ml食鹽水洗滌4次。無水硫酸鎂干燥。抽濾，濾除干燥劑。濾液濃縮至干，得淺黃色固體48.2g，收率85％。
實施例二1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪的制備氮氣保護下向2L三口瓶中加入55.6g(0.4mol)3-羥甲基-2-氯吡啶、70.4g 1-甲基-3-苯基哌嗪(0.4mol)和1000ml DMA，攪拌下加入69.6g(1.2mol)氟化鉀，呈懸濁液。加熱至120℃反應，TLC檢測至原料消失。冷卻，將反應液倒入5000ml冰混合液中。2000ml乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯，2000ml飽和食鹽水洗滌3次。無水硫酸鎂干燥有機相。抽濾，濾除干燥劑。濾液濃縮至干。得淺黃色固體90.7g，收率80％。
實施例三米氮平的制備向250ml三口瓶中加入100ml濃硫酸，冰鹽浴冷卻至10℃，加入36.0g(0.127mol)1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪，室溫攪拌4小時，在1.5～2.0小時之內緩慢加熱升溫至45～50℃。冷卻，將反應液緩慢傾入攪拌的冰水中，濃氨水調節pH值為9.0。二氯甲烷萃取。合并有機相，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾除干燥劑。濾液濃縮至干得29.0g米氮平，收率86％。
權利要求
1.一種米氮平(Mirtapine)的制備方法，該方法的特征包括如下步驟(1)3-羥甲基-2-氯吡啶與1-甲基-3-苯基哌嗪反應制備1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪(米氮醇)；(2)1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪(米氮醇)合環制備米氮平。
2.權力要求1(1)所述的方法，其中制備1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪(米氮醇)所用溶劑為非質子性溶劑。
3.權力要求1(1)或2所述的制備1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪(米氮醇)所用非質子性溶劑為C1～C6的醚類、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
4.權力要求1(1)或2或3所述的制備1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪反應所用非質子性溶劑優選為N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
5.權力要求1(1)所述的制備1-(3-羥甲基吡啶基-2-)4-甲基-2-苯基哌嗪的反應的溫度為10-180℃。
6.權力要求1(1)或5所述的制備1-(3-羥甲基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基哌嗪反應的溫度優選為120-160℃。
全文摘要
本發明提供了一種米氮平(Mirtapine)的制備方法，根據本發明該方法以3－羥甲基－2－氨基吡啶為起始原料，與1－甲基－3－苯基哌嗪進行對接，合成關鍵中間體米氮醇，再進行合環反應合成米氮平。本發明原料易得、操作簡單、成本較低、收率較高、質量穩定可控和適合工業化生產。
文檔編號A61P25/00GK1939918SQ200510105688
公開日2007年4月4日 申請日期2005年9月30日 優先權日2005年9月30日
發明者康彥龍, 曲峰, 劉昆 申請人:北京德眾萬全醫藥科技有限公司