專利名稱：一種復方丹參緩釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥復方緩釋制劑及其制備方法，特別是一種以骨架緩釋、膜控緩釋、骨架-膜控緩釋為載體的復方丹參緩釋制劑及其制備方法。
背景技術：
復方丹參片是由上海中藥二廠于1975年研制，是中國藥典1977年版、1985年版、1995年版、2000年版和2005年版一部收載的品種，由丹參、三七、冰片三味藥組成，具有活血化瘀，理氣止痛之功效，常用于冠心病、心絞痛的治療。其療效確切，臨床應用廣泛。目前，緩釋制劑都是以人工合成或半合成材料作緩控釋材料，例如纖維素類、丙烯酸樹脂類、殼聚糖和蠟類，其控釋方式包括骨架緩控釋、膜緩控釋、骨架—膜緩控釋。制劑類型有片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑等，其制造過程都需特殊的工藝和設備。在現有的技術中尚未發現應用人工合成或半合成緩控釋材料制備復方丹參緩釋制劑，現有的復方丹參片、復方丹參滴丸，日服藥次數多，劑量大，順應性差。
發明內容
本發明目的在于解決中藥復方緩釋制劑復雜成分均衡釋放問題，研制出一種具有良好的緩釋性能、能長時間在體內維持有效血藥濃度的中藥復方丹參緩釋制劑。
本發明的另一個目在于提供上述復方丹參緩釋制劑的制備方法。
本發明復方丹參緩釋制劑是一種緩釋骨架控制劑和緩釋包衣膜控制劑，其中緩釋骨架結構制劑有片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑等，緩釋包衣膜控制劑有片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑等制劑。
緩釋骨架控制劑的組分及其重量百分數為丹參提取物10～30％，三七提取物5～25％，冰片1～15％，骨架緩釋材料10～65％。該緩釋骨架控制劑外表可加多一層緩釋包衣膜。同時，緩釋骨架控制劑外表還包括一層胃或腸溶包衣薄膜。
緩釋包衣膜控制劑的組分及其重量百分數為丹參提取物10～30％，三七提取物5～25％，冰片1～15％，填充劑5～75％，緩釋包衣膜。該緩釋包衣膜控制劑還包括一層胃或腸溶包衣薄膜。
上述緩釋包衣膜的組分及其重量百分數為35～65％纖維素類、10～30％增塑劑、1～15％表面活性劑、1～25％致孔劑配制而成。其中纖維素類為乙基纖維素；增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸或三乙酸甘油酯；致孔劑為聚乙二醇類、PVP-k30或羥丙基甲基纖維素；表面活性劑為十二烷基硫酸鹽類、吐溫類、司盤類或一價銨胺皂類。
上述胃或腸溶包衣薄膜的組分及重量百分數為35～65％纖維素類或樹脂類、10～30％增塑劑、5～15％表面活性劑、1～25％抗粘劑配制而成；其中纖維素類為羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素；樹脂類為丙烯酸樹脂I、丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III、丙烯酸樹脂IV；增塑劑為聚乙二醇類、檸檬酸三乙酯、鄰苯甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸或三乙酸甘油酯；表面活性劑為十二烷基硫酸鹽類、吐溫類、司盤類或一價銨胺皂類；抗粘劑為滑石粉、鈦白粉、硬脂酸鎂或高嶺土。
上述骨架緩釋材料為纖維素類、樹脂類、殼聚糖類、蠟類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素類、卡波姆類、甲殼素、蜂蠟、合成蠟、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、川蠟、丙烯酸樹脂I、丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III或丙烯酸樹脂IV等。
上述填充劑為纖維素類、樹脂類、殼聚糖類、蠟類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素類、卡波姆類、甲殼素、蟲蠟類、丙烯酸樹脂I、丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III、丙烯酸樹脂IV、PVP-K30、微晶纖維素、乳糖、淀粉、微粉硅膠或硬脂酸鎂等。
上述緩釋骨架控制劑的制備方法，包括如下步驟(1)冰片的包埋稱取天然或人工合成蠟質材料50～90重量％水浴加熱熔解，加入冰片10～50重量％，攪拌，使融合在一起，冷卻至10℃以下，粉碎過20目篩，制得冰片包埋物；(2)緩釋制劑制備稱取10～30重量％丹參提取物、5～25重量％三七提取物、5～75重量％骨架緩釋材料，混勻，加入潤濕劑或粘合劑，制粒，干燥，外加冰片包埋物、潤滑劑混勻，壓制成復方丹參緩釋制劑；所加入冰片包埋物的重量按所含冰片1～15重量％計。所述潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉。
(3)胃、腸溶薄膜包衣稱取35～65重量％纖維素類或丙烯酸樹脂類，以500～1000mL75％乙醇浸泡5～10小時，溶解，加入10～30重量％增塑劑、5～15重量％表面活性劑、10～25重量％抗粘劑，攪勻，膠體磨研磨后過80目篩。將復方丹參緩釋制劑，用胃或腸溶衣液，噴霧包衣，干燥。
或(3)緩釋膜包衣稱取35～65重量％纖維素類類，以500～1000mL75％乙醇浸泡5～10小時，溶解，加入10～30重量％增塑劑、5～15重量％表面活性劑、10～25重量％致孔劑，攪勻，膠體磨研磨后過80目篩。將復方丹參制劑，用緩釋包衣液，噴霧包衣，干燥。
上述緩釋包衣膜控制劑的制備方法，包括如下步驟(1)冰片的包埋稱取天然或人工合成蠟質材料50～90重量％水浴加熱熔解，加入冰片10～50重量％，攪拌，使融合在一起，冷卻至10℃以下，粉碎過20目篩，制得冰片包埋物；(2)緩釋制劑制備稱取10～30重量％丹參提取物、5～25重量％三七提取物、5～75重量％骨架緩釋材料，混勻，加入潤濕劑或粘合劑，制粒，干燥，外加冰片包埋物、潤滑劑混勻，壓制成復方丹參緩釋制劑；所加入冰片包埋物的重量按所含冰片1～15重量％計。所述潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉。
(3)緩釋膜包衣稱取35～65重量％纖維素類類，以500～1000mL75％乙醇浸泡5～10小時，溶解，加入10～30重量％增塑劑、5～15重量％表面活性劑、10～25重量％致孔劑，攪勻，膠體磨研磨后過80目篩。將復方丹參制劑，用緩釋包衣液，噴霧包衣，干燥。
上述蠟質材料為蜂蠟、合成蠟、硬脂酸、巴西棕櫚蠟或川蠟等。
與現有復方丹參片相比，本發明具有如下有益效果本發明的復方丹參緩釋制劑其體外釋放度試驗結果表明，能有效維持釋放8小時以上，體外累積釋藥行為符合Higuchi方程，與常規制劑復方丹參片比較，能延緩藥物的釋放，維持長時間的有效血藥濃度。
圖1為復方丹參緩釋片多指標成分在水中的累積釋放曲線。
具體實施例方式
實施例1制備緩釋片劑(1)冰片的包埋稱取15g天然蜂蠟水浴加熱熔解，加入冰片15g，攪拌，使融合在一起，冷卻至10℃以下，粉碎過20目篩，制得冰片包埋物30g；(2)緩釋制劑制備稱取15g丹參提取物、20g三七提取物、50g乙基纖維素，混勻，加入50％乙醇18ml，制粒，干燥，外加30g冰片包埋物、硬脂酸鎂1g混勻，壓制成復方丹參緩釋制劑；(3)胃、腸溶薄膜包衣稱取50g丙烯酸樹脂I，以1000mL75％乙醇浸泡8小時，溶解，加入15g檸檬酸三乙酯、15g吐溫80、20g鈦白粉，攪勻，膠體磨研磨后過80目篩。將復方丹參緩釋制劑，用胃腸溶衣液，噴霧包衣，干燥。
實施例2制備緩釋膠囊劑(1)冰片的包埋稱取60g天然蜂蠟水浴加熱熔解，加入冰片40g，攪拌，使融合在一起，冷卻至10℃以下，粉碎過20目篩，制得冰片包埋物100g；(2)緩釋制劑制備稱取30g丹參提取物、15g三七提取物、15g乙基纖維素，混勻，加入50％乙醇15ml，制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸鎂1g、100g冰片包埋物，測含量，計算裝量，填充膠囊。
實施例3制備緩釋丸劑(1)冰片的包埋稱取90g天然蜂蠟水浴加熱熔解，加入冰片10g，攪拌，使融合在一起，冷卻至10℃以下，粉碎過20目篩，制得冰片包埋物100g；(2)緩釋制劑制備稱取20g丹參提取物、10g三七提取物、100g冰片包埋物、60g羥丙基甲基纖維素，混勻，加入12g PVP-k30，混勻，直接壓制成緩釋丸劑。
(3)緩釋膜包衣稱取60g乙基纖維素，以500mL75％乙醇浸泡5小時，溶解，加入10g蓖麻油、15g十二烷基硫酸鹽類、15g聚乙二醇，攪勻，膠體磨研磨后過80目篩。將復方丹參制劑，用緩釋膜包衣液，噴霧包衣，干燥。
實施例4釋放度試驗(1)累積釋放度取復方丹參緩釋制劑，精密稱定重量并作記錄。按照《中國藥典》2005年版二部，附錄XD釋放度測定第一法的規定，以1000ml水為溶出介質，于1、2、4、6、8、10h分別取樣二次。第一次取2mL用0.45μm微孔濾膜過濾(供試液I)，用高效液相色譜法測定丹酚酸B、人參皂苷Rg1的含量，丹酚酸B、人參皂苷Rg1的體外累積釋放結果見圖1；第二次取10mL(取樣時吹起杯底沉淀物，同時補充相同溫度體積的水)，置60mL錐形分液漏斗中，每次加入氯仿5mL萃取三次，合并萃取液，取少量(供試液II)用氣質聯用法測定冰片的含量，冰片的體外累積釋放結果見圖1；另取以上氯仿萃取液10mL水浴揮干，加入甲醇溶解，定容至5mL(供試液III)，用高效液相色譜法測定丹參酮IIA的含量，丹參酮IIA的體外累積釋放結果見圖1。
(2)釋藥模式分析丹酚酸B、人參皂苷Rg1、丹參酮IIA、冰片在水中的累積釋放數據分別用釋藥模型零級、一級、Higuchi方程擬合，結果見表1。
表1復方丹參緩釋片多指標成分在水中的釋藥模型擬合方程
由圖1、表1釋放度曲線和釋藥行為的分析結果可知，復方丹參緩釋制劑與常規制劑復方丹參片比較，復方丹參緩釋制劑水溶性成分丹酚酸B、人參皂苷Rg1，脂溶性成分丹參酮IIA和揮發性成分冰片的體外釋藥行為基本一致，符合一級、Higuchi方程，能有效地延緩藥物的體外釋放，初步的藥理實驗結果表明該復方丹參緩釋制劑能維持長時間的有效血藥濃度。
權利要求
1.一種復方丹參緩釋制劑，其特征在于是一種緩釋骨架控制劑或緩釋包衣膜控制劑。
2.如權利要求1所述的復方丹參緩釋制劑，其特征在于所述緩釋骨架控制劑的組分及其重量百分數如下所示丹參提取物10～30％三七提取物5～25％冰片1～15％骨架緩釋材料10～65％。
3.如權利要求2所述的復方丹參緩釋制劑，其特征在于所述緩釋骨架控制劑包括一層緩釋膜包衣，其組分及其重量百分數如下所示35～65％纖維素類、10～30％增塑劑、1～15％表面活性劑、1～25％致孔劑配制而成；其中纖維素類為乙基纖維素，增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸或三乙酸甘油酯；致孔劑為聚乙二醇類、PVP-k30、羥丙基甲基纖維素；表面活性劑為十二烷基硫酸鹽類、吐溫類、司盤類或一價銨胺皂類。
4.如權利要求2或3所述的復方丹參緩釋制劑，其特征在于所述緩釋骨架控制劑還包括一層胃或腸溶薄膜包衣，其組分及其重量百分數如下所示35～65％纖維素類或樹脂類、10～30％增塑劑、5～15％表面活性劑、1～25％抗粘劑配制而成；其中纖維素類為羥丙基甲基纖維素；樹脂類為丙烯酸樹脂I、丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III、丙烯酸樹脂IV；增塑劑為聚乙二醇類、檸檬酸三乙酯、鄰苯甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸或三乙酸甘油酯；表面活性劑為十二烷基硫酸鹽類、吐溫類、司盤類或一價銨胺皂類；抗粘劑為滑石粉、鈦白粉、硬脂酸鎂或高嶺土。
5.如權利要求1所述的復方丹參緩釋制劑，其特征在于所述緩釋包衣膜控制劑的組分及其重量百分數如下所示丹參提取物10～30％三七提取物5～25％冰片1～15％填充劑5～75％；緩釋膜包衣配方的組分及其重量百分數為35～65％纖維素類、10～30％增塑劑、1～15％表面活性劑、1～25％致孔劑配制而成；其中纖維素類為乙基纖維素，增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸或三乙酸甘油酯；致孔劑為聚乙二醇類、PVP-k30、羥丙基甲基纖維素；表面活性劑為十二烷基硫酸鹽類、吐溫類、司盤類或一價銨胺皂類。
6.如權利要求2或3或4所述的復方丹參緩釋制劑，其特征在于所述骨架緩釋材料為纖維素類、樹脂類、殼聚糖類、蠟類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素類、卡波姆類、甲殼素、蜂蠟、合成蠟、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、川蠟、丙烯酸樹脂I、丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III或丙烯酸樹脂IV。
7.如權利要求5所述的復方丹參緩釋制劑，其特征在于所述填充劑為纖維素類、樹脂類、殼聚糖類、蠟類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素類、卡波姆類、甲殼素、蟲蠟類、丙烯酸樹脂I、丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III、丙烯酸樹脂IV、PVP-K30、微晶纖維素、乳糖、淀粉、微粉硅膠或硬脂酸鎂。
8.一種權利要求3所述復方丹參緩釋制劑的制備方法，包括如下步驟(1)冰片的包埋稱取蠟質材料50～90重量％水浴加熱熔解，加入冰片10～50重量％，攪拌，使融合在一起，冷卻至10℃以下，粉碎過20目篩，制得冰片包埋物；(2)緩釋制劑制備稱取10～30％丹參提取物、5～25％三七提取物、5～75％骨架緩釋材料，混勻，加入潤濕劑或粘合劑，制粒，干燥，外加冰片包埋物、潤滑劑混勻，壓制成復方丹參緩釋制劑；所加入冰片包埋物的重量按所含冰片1～15重量％計。
9.如權利要求8所述的復方丹參緩釋制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)冰片的包埋稱取蠟質材料50～90重量％水浴加熱熔解，加入冰片10～50重量％，攪拌，使融合在一起，冷卻至10℃以下，粉碎過20目篩，制得冰片包埋物；(2)緩釋制劑制備稱取10～30％丹參提取物、5～25％三七提取物、5～75％骨架緩釋材料，混勻，加入潤濕劑或粘合劑，制粒，干燥，外加冰片包埋物、潤滑劑混勻，壓制成復方丹參緩釋制劑；所加入冰片包埋物的重量按所含冰片1～15重量％計。(3)胃或腸溶薄膜包衣35～65％纖維素類或樹脂類、10～30％增塑劑、5～15％表面活性劑、1～25％抗粘劑配制而成；其中纖維素類為羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素；樹脂類為丙烯酸樹脂I、丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III、丙烯酸樹脂IV；增塑劑為聚乙二醇類、檸檬酸三乙酯、鄰苯甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸或三乙酸甘油酯；表面活性劑為十二烷基硫酸鹽類、吐溫類、司盤類或一價銨胺皂類；抗粘劑為滑石粉、鈦白粉、硬脂酸鎂或高嶺土。
10.一種權利要求5所述復方丹參緩釋制劑的制備方法，包括如下步驟(1)冰片的包埋稱取蠟質材料50～90重量％水浴加熱熔解，加入冰片10～50重量％，攪拌，使融合在一起，冷卻至10℃以下，粉碎過20目篩，制得冰片包埋物；(2)緩釋制劑制備稱取10～30％丹參提取物、5～25％三七提取物、5～75％骨架緩釋材料，混勻，加入潤濕劑或粘合劑，制粒，干燥，加入冰片包埋物、潤滑劑混勻，壓制成復方丹參緩釋制劑；所加入冰片包埋物的重量按所含冰片1～15重量％計。(3)緩釋膜包衣35～65％纖維素類、10～30％增塑劑、1～15％表面活性劑、1～25％致孔劑配制而成；其中纖維素類為乙基纖維素；增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸或三乙酸甘油酯；致孔劑為聚乙二醇類、PVP-k30、羥丙基甲基纖維素；表面活性劑為十二烷基硫酸鹽類、吐溫類、司盤類或一價銨胺皂類。
全文摘要
本發明公開了一種復方丹參緩釋制劑，其控釋方式包括骨架緩控釋、膜緩控釋、骨架—膜緩控釋。制劑類型有片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑等。本發明的復方丹參緩釋制劑其體外釋放度試驗結果表明，能有效維持釋放8小時以上，體外累積釋藥行為符合Higuchi方程，與常規制劑復方丹參片比較，能延緩藥物的釋放，維持長時間的有效血藥濃度。
文檔編號A61P9/10GK1785239SQ20051010053
公開日2006年6月14日 申請日期2005年10月27日 優先權日2005年10月27日
發明者朱盛山, 李苑新, 袁旭江 申請人:廣東藥學院