一種治療皮膚瘙癢癥、慢性濕疹的中藥組合物及其制備方法

專利名稱：一種治療皮膚瘙癢癥、慢性濕疹的中藥組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體而言是涉及以中藥為原料制成的治療皮膚瘙癢癥、慢性濕疹的中藥組合物及其制備方法。
背景技術：
濕疹是一種過敏性皮膚病，是由多種內外因素引起的一種具有明顯滲出傾向的皮膚炎癥反應，屬于IV型變態反應，其發病約占皮膚科門診患者的15％左右。皮膚瘙癢癥是一種無原發性皮損，僅有抓痕、血痂、色素沉著及苔蘚樣變等繼發損害的瘙癢性皮膚病，其發病率為10.5％。兩者同是皮膚科的常見病和多發病，其臨床表現都以瘙癢為主觀癥狀，皮損有脫屑、抓痕、血痂、肥厚，粗燥以或伴有紅斑、丘疹等，病情纏綿，易于反復，日久易造成患者心情焦慮，精神不振，甚或頭痛、失眠等神經衰弱癥狀出現，嚴重影響患者的生活質量和身心健康。
濕疹屬于中醫“濕瘡”、“浸淫瘡”、“頑癬”范疇，瘙癢癥屬于中醫“風瘙癢”、“癢風”范疇，主癥為瘙癢、紅斑、丘疹，病程纏綿。祖國醫學認為這類疾病總因先天稟性不耐，或老年體虛或久病體虛外感風、濕、熱邪，內不得疏泄，外不得透達，營衛氣血不和，肌膚失于潤養；或血虛生風化燥，皮膚失于濡潤所致。皮膚瘙癢癥多因外感風熱、內傷濕熱戀或血虛肝旺，生風化燥，肌膚失養而成。古醫籍有如下的記載，《諸病源候論·風瘙癢候》曰“風瘙癢者，是體虛受風，風入腠理，與血氣相搏，而俱往來于皮膚之間。邪氣微，不能沖擊為痛，故但瘙癢也”。《外科證治全書·癢風》曰“遍身瘙癢，并無瘡疥，搔之不止”。《外科大成》有以下著名論斷“風盛則癢，蓋為風者，火之標也，凡風熱客與皮膚，作癢起粟者，治宜疏風，如苦參丸等；若風熱內淫，血虛作癢，又當涼血潤燥”。慢性濕疹，則是濕熱毒邪久蘊，余毒未清，或耗傷脾胃陰血，化燥生風，或久病正氣不足復感風、濕、熱邪而成。《諸病源候論·浸淫瘡》曰“浸淫瘡，是心家有風熱，發于肌膚。初生甚小，先癢后痛而成瘡……”；論述小兒濕疹曰“小兒五臟有熱，熏發肌膚，外為風濕所折……”。《瘍醫大全》云“浸淫瘡，風濕相搏，邪氣成之，瘙癢成瘡”。可見，皮膚瘙癢癥、慢性濕疹的病機總是以陰血虧虛為其本，而又以風、濕、熱邪為其標，而后者則是直接導致皮膚瘙癢，紅斑、丘疹、脫屑、抓痕、血痂、甚或肥厚、粗燥、苔蘚樣變等臨床癥狀的主要原因。
目前，現代西醫對于皮膚瘙癢癥、慢性濕疹的治療主要采用抗組織胺藥、維生素、激素類藥物等。外用軟膏制劑多為激素類軟膏，激素類藥物雖然消炎、止癢及減少滲出的作用比較快，但停藥后很快復發，長期使用易引起許多不良反應，如皮膚粗糙、毛孔增大和色素沉著，因此，作為常規用藥存在很大的弊端。
中醫藥對于本病的治療具有悠久的歷史，大量資料證明，中藥內服和外用均可取得較好的效果。據報道，中藥苦參、徐長卿、薄荷、冰片等外用治療此類疾病療效好，副作用小。比如苦參功能清熱燥濕，祛風止癢的作用，羅榮梓報道[苦參紫草油治療嬰幼兒濕疹118例.醫藥導報，2002；21(9)570～571]采用苦參紫草油外涂患處，治療嬰幼兒濕疹118例，總有效率達95.8％，且副作用小。羅維丹報道[復方苦參洗劑治療濕疹60例.中國皮膚性病學雜志，2002；16(2)125～126]采用復方苦參洗劑治療濕疹60例，與外用皮質類固醇激素制劑(派瑞松)療效相仿。徐長卿具有“療遍體風癢干燥”及“除風濕”的功效，據報道單味徐長卿外用治療外陰瘙癢效果好[徐俊.單味徐長卿治療外陰瘙癢.中醫雜志，2001；42(9)521]；現代藥理研究還顯示，徐長卿具有抗變態反應和免疫調節的作用[周國茂，沈琴.徐長卿抗變態反應的實驗研究.中國中西醫結合皮膚性病學雜志，2004；3(2)126～128]。薄荷性味辛涼，善疏風清熱，韓永勝[復方薄荷酊治療瘙癢性皮膚病600例療效觀察.中醫外治雜志，2003；12(3)46]通過大樣本的臨床研究顯示薄荷外用治療各類瘙癢性皮膚病效果顯著，總有效率達100％。冰片清涼止癢，為皮膚科常用外用藥，冰片為主組方外用治療皮膚瘙癢癥及濕疹見效快，副作用小[郭建國，何毅.冰黛散為主治療嬰兒濕疹364例.四川中醫，2000；18(2)48；李永信，何少增.雄黃百片酒治療皮膚瘙癢癥32例.中醫外治雜志，1997；6(4)35]。
由上可知，中藥外用治療皮膚瘙癢癥、慢性濕疹療效顯著，但也存在著劑型落后、使用不方便、透皮吸收差、生物利用度低、易脫落、影響美觀等不足。因此，研究高效、使用方便、副作用小的中藥外用制劑是臨床醫療的迫切需要。

發明內容
本發明的目的是提供一種治療皮膚瘙癢癥、慢性濕疹療效更好、副作用更小的中藥組合物。
本發明的另外一個目的是提供該中藥組合物的制備方法。
本發明藥物各組分的用量和配比是經過發明人通過大量摸索和試驗總結得到的，各組分原料藥用量和配比在下述范圍都有較好的療效苦參5～60重量份、徐長卿5～60重量份、甘草2～60重量份、薄荷素油0.05～5重量份、冰片0.05～5重量份。
優選的各組分原料藥用量苦參10～45重量份、徐長卿8～45重量份、甘草5～30重量份、薄荷素油0.1～1重量份、冰片0.1～1重量份。進一步優選的各組分原料藥用量苦參15～30重量份、徐長卿10～20重量份、甘草7.5～15重量份、薄荷素油0.2～0.5重量份、冰片0.2～0.5重量份。
最佳的各組分原料藥用量苦參20重量份、徐長卿15重量份、甘草10重量份、薄荷素油0.25重量份、冰片0.25重量份。
上述原料藥中的薄荷素油還可以用薄荷5～50重量份代替。
本發明藥物選定具有清熱除濕、祛風止癢功效的藥物苦參、徐長卿、甘草、薄荷素油(或薄荷)、冰片組成中藥復方，方中苦參性味苦寒，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經，功能清熱燥濕，祛風止癢，《別錄》記載“除伏熱”、“療惡瘡”；徐長卿性味辛溫，歸肝、胃經，功能祛風止癢，《本草圖經》記載其“療遍體風癢干燥”，兩藥共為本方之君。薄荷辛、涼，善疏風清熱，冰片清涼止癢共為本方之臣，甘草調和諸藥為佐使。諸藥合用共奏清熱除濕、祛風止癢之效。
本發明藥物可以制成藥劑學上任何一種制劑；優選制成凝膠劑、膏劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、糊劑、油劑、乳劑、酊劑、酒劑、氣霧劑、噴霧劑、涂膜劑、貼劑、巴布劑、洗劑等外用制劑形式。
所述的本發明組合物的有效成分的制備和制劑可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續回流提取法、超聲提取法、微波提取法、大孔樹脂吸附法等方法制備。例如，可將原料藥水煎或醇提，然后加入基質混勻，制成軟膏劑外用；也可以將原料藥研成細粉，過100～120目篩，加入基質，混合均勻，制成糊劑使用；但是為了使該藥物各原料藥更好地發揮藥效，本發明優選對原料采用如下工藝提取，制成凝膠劑，但是這不能限制本發明的保護范圍。
基本工藝為取原料藥，將苦參、甘草加水煎煮，過濾，合并濾液，得苦參、甘草水提液；取薄荷切碎后置于揮發油提取器中，加水浸透后提取，收集所得的揮發油，置于冰箱中冷藏備用；另取徐長卿加水蒸餾，收集蒸餾液，蒸餾液靜置過夜，析出丹皮酚，抽濾，得丹皮酚結晶備用；剩余煎煮液過濾，收集藥液，藥渣再加水煎煮，合并濾液與苦參、甘草水提液減壓濃縮，加乙醇，靜置，過濾，收集濾液，加入粉狀活性炭，回流，離心，取上清液回收乙醇并濃縮，得藥物浸膏。
取蒸餾水，加入聚山梨酯、甘油，攪勻，撒入卡波姆，放置，待其自然溶脹，得卡波姆溶液；另取氫氧化鈉溶液，不斷攪拌下，加入卡波姆溶液中，得透明凝膠；將藥物浸膏加入透明凝膠中攪勻，得藥物凝膠；再取丹皮酚、薄荷素油、冰片、羥苯乙酯、月桂氮卓酮，加入乙醇溶解，得乙醇液；在不斷攪拌下，將乙醇液加入藥物凝膠中，攪勻，灌裝，即得凝膠劑成品。
進一步優選的本發明藥物的制備方法如下取原料藥，將苦參、甘草加水煎煮1～3次，加水5～10倍量，煎煮1～3小時，過濾，合并濾液，得苦參、甘草水提液；取薄荷切碎后置于揮發油提取器中，加6～15倍水，提取2～10小時，收集所得的揮發油，置于冰箱中冷藏備用；另取徐長卿，加6～12倍量水，蒸餾1～3小時，收集蒸餾液，蒸餾液靜置過夜，析出丹皮酚，抽濾，得丹皮酚結晶備用；剩余煎煮液過濾，收集藥液，藥渣再加5～10倍量水煎煮1～3小時，合并濾液，與苦參、甘草水提液減壓濃縮至在60℃時相對密度約1.0～1.3，加60～99％乙醇至含醇量達40～80％，靜置12～36小時，過濾，收集濾液，加入30～60g粉狀活性炭，回流20～60分鐘，離心10～30分鐘(1000～5000r/min)，取上清液回收乙醇并濃縮至在60℃時相對密度約1.0～1.6，得藥物浸膏。
取蒸餾水200～1000ml，加入聚山梨酯-800.5～5g、甘油50～200g，攪勻，將H型卡波姆5～30g，撒在水溶液中，放置，待其自然溶脹，得卡波姆溶液；另取氫氧化鈉溶液50～200ml，不斷攪拌下，加入卡波姆溶液中，得透明凝膠；將藥物浸膏加入透明凝膠中攪勻，得藥物凝膠；再取丹皮酚、薄荷素油、冰片、羥苯乙酯0.5～5g、月桂氮卓酮5～50g，加入乙醇20～200ml溶解，得乙醇液；在不斷攪拌下，將乙醇液加入藥物凝膠中，用蒸餾水調整總重量至1000g，攪勻，灌裝，即得凝膠劑成品。
最佳的本發明藥物的制備方法如下取原料藥，將苦參、甘草加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1.5小時，過濾，合并兩次濾液，得苦參、甘草水提液；取薄荷切碎后置于揮發油提取器中，加12倍水，提取并收集所得的揮發油，至油量不再增加為止，置于冰箱中冷藏備用；另取徐長卿加10倍量水蒸餾2小時，收集蒸餾液，蒸餾液靜置過夜，析出丹皮酚，抽濾，得丹皮酚結晶備用；剩余煎煮液過濾，收集藥液，藥渣再加8倍量水煎煮1.5小時，合并兩次濾液與苦參、甘草水提液減壓濃縮至在60℃時相對密度約1.1，加95％乙醇至含醇量達60％，靜置24小時，過濾，收集濾液，加入45g粉狀活性炭，回流40分鐘，離心20分鐘(3000r/min)，取上清液回收乙醇并濃縮至在60℃時相對密度約1.3，得藥物浸膏。
取蒸餾水500ml，加入聚山梨酯-80 2g、甘油100g，攪勻，將H型卡波姆15g，撒在水溶液中，放置，待其自然溶脹，得卡波姆溶液；另取氫氧化鈉溶液100ml，不斷攪拌下，加入卡波姆溶液中，得透明凝膠；將藥物浸膏加入透明凝膠中攪勻，得藥物凝膠；再取丹皮酚、薄荷油、冰片、羥苯乙酯2g、月桂氮卓酮20g，加入乙醇50ml溶解，得乙醇液；在不斷攪拌下，將乙醇液加入藥物凝膠中，用蒸餾水調整總重量至1000g，攪勻，灌裝，即得凝膠劑成品。
以上組成在生產時可按照相應的比例增大或減少，如大規模生產可以用公斤或用噸為單位，小規模生產也可以用克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。在以上各種提取精制后，為便于臨床應用，可以將最后得到的藥物浸膏及丹皮酚、薄荷油、冰片細粉等加入相應的基質，制成所需的劑型，包括膏劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、糊劑、油劑、乳劑、酊劑、酒劑、氣霧劑、噴霧劑、涂膜劑、貼劑、巴布劑、洗劑等常見外用制劑，這些制劑也應屬本發明保護的內容。
有益效果本發明的藥物組合物具有清熱除濕、祛風止癢之功效，對于皮膚瘙癢癥、慢性濕疹具有較好的療效。為了證實本藥物組合物的功效，發明人分別進行了動物實驗和臨床實驗，實驗中所用藥物“消炎止癢凝膠劑”是按本發明最優配比制得的。
實驗例一 消炎止癢凝膠劑對濕疹、瘙癢和超敏反應動物模型的影響及抗炎、降低毛細血管通透性作用的觀察1材料1.1藥品消炎止癢凝膠劑，3種濃度，相當生藥量分別為0.364、0.91、2.28g/g，由本所制劑實驗室提供，批號分別為040203B2、040202、040203A1，供皮膚局部用藥。
對照凝膠劑，為消炎止癢凝膠劑基質，不含生藥，由本所制劑實驗室提供，批號為040203C，供皮膚局部用藥。
地塞米松片，15mg/片，由浙江仙琚制藥股份有限公司提供，批號為030904。置乳缽中研細，用對照凝膠劑配制，含量為10mg/g，供皮膚局部用藥。
風油精由福建青山漳州香料有限公司提供，批號為030209。
1.2試劑丙酮由上海溶劑廠生產，批號021105。
2.4二硝基氯苯(DNCB)由中國醫藥公司北京公司經銷，批號990619。用丙酮配成5％、1％和0.1％的DNCB溶液外用。
磷酸組織胺(HA)由中國科學院上海生物化學研究所提供，批號010212。用生理鹽水配制成0.01％至0.12％的HA濃度，濃度梯度為0.01％。
角叉菜為sigma公司產品，批號為c-4014。
二甲苯為河南焦作市化工三廠產品，批號為010517。
依文思藍由上海化學試劑采購供應站試劑廠提供(進口分裝)，批號為95-04-29。
1.3動物SD大鼠，二級，由本所實驗動物室提供，合格證號為湘科實動字035號。
NIH小鼠，二級，由湖南省衛生防疫站實驗動物繁殖場提供，合格證號為湘醫實動準字(95)第04號。
白色豚鼠，普通級，由湖南省衛生防疫站實驗動物飼養場提供。
鼠用全價顆粒飼料由上海西普爾-必凱實驗動物有限公司提供。
豚鼠用全價顆粒飼料由湖南省衛生防疫站實驗動物飼養場提供。
2方法與結果2.1統計分析方法試驗數據用x±SD表示，用t檢驗判斷組間差異顯著性。
2.2消炎止癢凝膠劑對豚鼠接觸性濕疹模型的影響取白色豚鼠60只，體重240±20g，雌雄各半，按性別體重分層隨機分為6組，每組10只。除對照凝膠劑組動物外，其余5組動物分別于頸背部剪毛，用5％DNCB溶液25μl局部外涂致敏，2周后，用0.1％DNCB溶液100μl右耳內側局部外涂激發，每周1次，共4次。第4次激發后72小時，除對照凝膠劑組動物右耳內側涂對照凝膠劑外，其他5組分別于動物右耳內側涂對照凝膠劑、消炎止癢凝膠劑0.364、0.91、2.28g/g3個濃度和地塞米松10mg/g，涂藥厚度約0.1mm，每天1次，共14次。末次給藥后次日，用游標卡尺分別測量動物左耳和右耳中部厚度，按下式計算右耳腫脹值。
右耳腫脹值(mm)＝右耳厚度(mm)-左耳厚度(mm)處死動物，取右耳，石蠟包埋、切片、蘇木精-伊紅染色，光鏡下逐一觀察組織學改變，計算mm2真皮浸潤炎性細胞數。
與對照凝膠劑比較，濕疹模型動物右耳腫脹值和真皮浸潤炎性細胞數明顯增加；與濕疹模型比較，消炎止癢凝膠劑濃度為0.91和2.28g/g和地塞米松濃度為0.01g/g時能明顯降低動物右耳腫脹值和真皮浸潤炎性細胞數，隨劑量增加降低右耳腫脹值的作用增強；消炎止癢凝膠劑濃度為0.364g/g時，作用不明顯(表1)。
表1.消炎止癢凝膠劑對豚鼠接觸性濕疹模型的影響(x±SD，n＝10)

與對照凝膠劑比較++P＜0.05，+++P＜0.01；與濕疹模型比較*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01。
病理組織學檢查表明，給對照凝膠劑的豚鼠右耳表皮未見明顯病理改變；濕疹模型組豚鼠耳表皮輕度角化，過度表皮增厚，真皮內大量炎性細胞浸潤，主要為淋巴細胞，少數嗜酸性粒細胞，血管擴張，內皮細胞腫脹；給消炎止癢凝膠劑和地塞米松的豚鼠表皮稍增厚，真皮內有炎性細胞浸潤，但明顯減少，血管內皮細胞輕度腫脹。
2.3消炎止癢凝膠劑對DNCB致小鼠遲發型超敏反應的影響取NIH小鼠60只，體重21.0±1.5g，雌雄各半，按性別體重分層隨機分為6組，每組10只。分別將小鼠腹部剃毛3×3cm2后，第1組為正常對照，第2組為遲發型超敏反應模型，剃毛局部均涂對照凝膠劑；其他組動物剃毛局部分別涂消炎止癢凝膠劑0.364、0.91、2.28g/g3個濃度和地塞米松0.1g/g濃度，涂藥厚度約0.1mm，每天1次，共給藥8天。第1次給藥后24小時，除第1組動物外，其余各組動物腹部剃毛局部均涂5％DNCB0.04ml致敏；給藥第7天，除第1組動物外，其余各組動物右耳均涂1％DNCB0.04ml激發。末次給藥后1小時處死動物，取小鼠脾臟和胸腺，按下式計算脾臟系數和胸腺系數。
臟器系數(％)＝臟器重量(g)/體重(g)×100％然后用8mm打孔器在小鼠雙耳相應部位打下等面積耳片，用AB204型電子天平稱重，按下式計算腫脹值和腫脹抑制率衡量小鼠遲發型超敏反應情況。
右耳腫脹值(mg)＝右耳重(mg)-左耳重(mg)腫脹抑制率(％)＝(模型組腫脹值-給藥組腫脹值)/模型組腫脹值×100％與遲發型超敏反應模型比較，消炎止癢凝膠劑濃度為0.91、2.28g/g和地塞米松濃度為0.01g/g時能明顯降低小鼠右耳腫脹值，腫脹抑制率分別為25.7％、35.0％和40.0％；消炎止癢凝膠劑濃度為0.364g/g時無明顯作用(表2)。
表2.消炎止癢凝膠劑對DNCB致小鼠遲發型超敏反應的影響(x±SD，n＝10)

與遲發型超敏反應模型比較*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01。
與對照凝膠劑比較，DNCB致遲發型超敏反應小鼠胸腺和脾臟系數均增加。與遲發型超敏反應模型比較，消炎止癢凝膠劑濃度為2.28g/g和地塞米松濃度為0.01g/g時能明顯降低遲發型超敏反應小鼠胸腺系數；消炎止癢凝膠劑濃度為0.91、2.28g/g和地塞米松濃度為0.01g/g時能明顯降低遲發型超敏反應小鼠脾臟系數；消炎止癢凝膠劑濃度為0.364g/gg時作用不明顯(表3)。
表3.消炎止癢凝膠劑對遲發型超敏反應小鼠免疫器官的影響(x±SD，n＝10)

與對照凝膠劑比較+P＞0.05，+++P＜0.01；與遲發型超敏反應模型比較*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01。
2.4消炎止癢凝膠劑對豚鼠瘙癢模型的影響取豚鼠50只，體重300±28g，雌雄各半，按性別體重分層隨機分為5組，每組10只。給豚鼠右后足背剃毛約1cm2，剃毛次日，5組動物分別給對照凝膠劑、消炎止癢凝膠劑0.364、0.91、2.28g/g 3個濃度和風油精(原始濃度)，剃毛局部涂藥1次，涂藥厚度約為0.1mm。涂藥24小時后，剃毛局部用粗砂紙擦傷，再涂藥1次，10分鐘后，擦傷局部每隔3分鐘滴1次HA，HA濃度從0.01％開始，每次濃度遞增0.01％，每次體積均為50μl，至豚鼠回頭添右后足時終止，以遞加HA總量作為豚鼠致癢閾。
與對照凝膠劑比較，消炎止癢凝膠劑濃度為0.91、2.28g/g和風油精(原始濃度)能明顯提高豚鼠HA致癢閾；消炎止癢凝膠劑濃度為0.364g/時有提高豚鼠HA致癢閾的趨勢；消炎止癢凝膠劑有隨濃度增加提高豚鼠HA致癢閾的作用增強的趨勢(表4)。
表4.消炎止癢凝膠劑對豚鼠HA致癢閾值的影響(x±SD，n＝10)

與對照凝膠劑比較*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01。
2.5消炎止癢凝膠劑對角叉菜致大鼠足跖腫脹的影響取SD大鼠50只，體重168±12g，均雄性，按體重分層隨機分為5組，每組10只。5組動物右后足底分別涂對照凝膠劑、消炎止癢凝膠劑0.364、0.91、2.28g/g 3種濃度和地塞米松0.01g/g 1種濃度，涂藥厚度約為0.1mm，涂藥后用膠布固定，每天1次，共涂藥7天。末次涂藥后1小時，大鼠右后足跖注射1％角叉菜膠0.1ml致炎，致炎前和致炎后1、2、4小時分別用游標卡尺測量右后足跖厚度，按下式計算右后足跖腫脹率。
腫脹率(％)＝(致炎后足跖厚度-致炎前足跖厚度)/致炎前足跖厚度×100％與對照凝膠劑比較，角叉菜致炎后1小時，消炎止癢凝膠劑濃度為2.28g/g和地塞米松濃度為0.01g/g時能明顯降低角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹率，作用持續到角叉菜膠致炎后4小時；角叉菜致炎后2小時，消炎止癢凝膠劑濃度為0.364、0.91能明顯降低角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹率，至角叉菜膠致炎后4小時作用消失(表5)。
表5.消炎止癢凝膠劑對角叉菜致大鼠足跖腫脹的影響(x±SD，n＝10)

與對照凝膠劑比較*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01。
2.6消炎止癢凝膠劑對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響取NIH小鼠50只，體重21±2g，雌雄各半，按性別體重分層隨機分為5組，每組10只。5組動物右耳廓內側分別涂對照凝膠劑、消炎止癢凝膠劑0.364、0.91、2.28g/g 3種濃度和地塞米松0.01g/g 1種濃度，涂藥厚度為0.1mm，每天1次，共涂藥7天。末次涂藥后1小時，右耳廓內側用蒸餾水洗去藥物，干棉球擦凈，涂二甲苯0.05ml，30分鐘后處死動物，用8mm打孔器在小鼠左右雙耳相應部位打下等面積耳片，用AB204型電子天平稱重，按下式計算腫脹值和腫脹抑制率。
右耳腫脹值(mg)＝右耳重(mg)-左耳重(mg)腫脹抑制率(％)＝(模型組腫脹值-給藥組腫脹值)/模型組腫脹值×100％與對照凝膠劑比較，消炎止癢凝膠劑濃度為0.91、2.28g/g和地塞米松濃度為0.01g/g時能明顯降低二甲苯所致小鼠右耳廓腫脹值，腫脹抑制率分別為40.9％、49.4和55.2％；消炎止癢凝膠劑濃度為0.364g/g時無明顯作用(表6)。
表6.消炎止癢凝膠劑對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響(x±SD，n＝10)

與對照凝膠劑比較*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01。
2.7消炎止癢凝膠劑對大鼠皮膚毛細血管通透性的影響取SD大鼠50只，體重222±20g，雌雄各半，按性別體重分層隨機分為5組，每組10只。5組動物背中部剃毛約4×4cm2，分別涂對照凝膠劑、消炎止癢凝膠劑0.364、0.91、2.28g/g 3種濃度和地塞米松0.01g/g 1種濃度，涂藥厚度約0.1mm，每天1次，涂藥7天。末次涂藥后1小時，戊巴比妥鈉50mg/kg腹腔注射麻醉，股靜脈插管；每鼠背部剃毛局部皮下注射0.1％組胺溶液200μl，同時自股靜脈插管注射1％伊文思藍4ml/kg，20分鐘后斷頭處死，取下動物剃毛部位皮膚，用2cm直徑打孔器打下藍染皮片，放入10ml試管中，加7∶3丙酮生理鹽水溶液2ml，浸泡2小時，重復1次，合并浸泡液，加7∶3丙酮生理鹽水溶液至5ml，連皮片一起在45℃恒溫箱中孵育96小時，每分鐘2000轉，離心10分鐘，取上清液，用7230型分光光度計在波長610nm處測吸收度，從伊文思藍標準曲線上計算浸泡液中伊文思藍濃度。
與對照凝膠劑比較，消炎止癢凝膠劑濃度為0.91、2.28g/g和地塞米松為0.01g/g時能降低動物皮片浸泡液中伊文思藍濃度；消炎止癢凝膠劑濃度為0.364g/g時作用不明顯(表7)。
表7.消炎止癢凝膠劑對大鼠皮膚毛細血管通透性的影響(x±SD，n＝10)

與對照凝膠劑比較*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01。
實驗例二消炎止癢凝膠劑治療皮膚瘙癢癥、慢性濕疹的臨床資料臨床研究(一)一、資料與方法1一般資料本研究共納入病例460例，采取隨機分組法，治療組300例(其中慢性濕疹120例、皮膚瘙癢癥180例)，對照組160例(慢性濕疹80例，皮膚瘙癢癥80例)。所有病例均符合病例選擇標準。
參照衛生部《中藥新藥臨床指導原則》慢性濕疹、皮膚瘙癢癥的診斷標準。
1.1治療前兩組性別、年齡比較治療組男149例，女151例，年齡最大70隨，最小18歲，平均年齡(40.41±13.99)歲；對照組男87例，女73例，年齡最大70歲，最小18歲，平均年齡(41.04±15.05)歲。治療組與對照組患者在性別、年齡方面，無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。
1.2慢性濕疹治療前兩組病程比較治療組病程最短15天，最長者3年，平均病程(436±963.2)；對照組病程最短21天，最長者5年，平均病程(486.3±945.3)。比較無顯著性差異(P＞0.05)1.3皮膚瘙癢癥治療前兩組病程比較治療組病程最短1天，最長3年，平均病程(470.1±1344.3)天；對照組病程最短3天，最長3年，平均病程(435.6±868.2)天，兩組比較無顯著性差異(P＞0.05)。
1.4主要癥狀積分比較參照《中藥新藥治療濕疹得臨床研究指導原則》及《中藥新藥治療風瘙癢得臨床研究指導原則》的有關制定主要癥狀積分量化標準。治療前后患者的主要臨床癥狀按無癥狀、輕、中、重程度進行分級權衡記分統計，治療前各主要癥狀等積分比較，除治療組的瘙癢程度比對照組重以外(P＜0.05)，其余主要癥狀組間比較均無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。
2給藥方法治療組外用消炎止癢凝膠劑，一天3次。
對照組外用復方蛇脂軟膏，一天3次。
療程14天，兩組觀察期間均不得合并使用其它抗組胺藥、鎮靜藥及其它外用藥物。
3療效性觀測3.1濕疹觀察瘙癢程度、起效時間、皮損面積、舌象、脈象、相關癥狀、體癥，按無癥狀、輕、中、重程度記分，于治療前、治療后第1周末、第二周末各觀察記錄1次。
3.2皮膚瘙癢癥觀察皮膚瘙癢程度、瘙癢面積、抓痕及血痂情況，皮膚肥厚程度，舌象、脈象及相關癥狀、體征。于治療前、治療后第1周末、第二周末各觀察記錄1次。
3.3療效判定標準參照《中藥新藥臨床指導原則》制定如下判定標準臨床痊愈中醫癥狀明顯減輕或消失，證候積分較治療前下降≥90％；顯效中醫癥狀明顯減輕，證侯積分較治療前下降≥60％；有效中醫癥狀減輕，證侯積分較治療前下降≥30％；無效中醫癥狀無明顯改善或加重，證侯積分較治療前下降＜30％，體征積分減少＜30％。
4安全性觀測觀察血、尿、大便常規及ALT、BUN、Cr、心電圖。治療組1/2以上病例治療前后各做一次以上項目，在治療前及治療結束后7天內檢查。
5統計分析計數資料用x2檢驗，等級資料用Ridit分析，計量資料用t檢驗。
二、結果1臨床總體療效表1慢性濕疹治療組、對照組的總療效

注與對照組比較，P＜0.01。
表2皮膚瘙癢癥治療組、對照組的總療效

注與對照組比較，P＜0.01。
結果表明，消炎止癢凝膠劑治療慢性濕疹和皮膚瘙癢癥療效明顯，經Ridit分析，差異有顯著性，說明治療組優于對照組。
2兩組主要癥狀、體癥的療效比較表3治療前后主要癥狀瘙癢的療效比較

注治療前后自身比較，癥狀療效有顯著性差異表4對皮膚瘙癢癥主要癥狀、體征的療效比較

結果表明，消炎止癢凝膠劑能明顯減輕慢性濕疹患者瘙癢程度，治療前后比較，差異均有顯著性(P＜0.01)，同時能明顯減輕皮膚瘙癢癥患者瘙癢程度，縮小瘙癢面積，減輕皮膚干燥，減少抓痕，治療前后比較，差異均有非常顯著性(P值均小于0.01)，但對皮膚肥厚程度的療效不夠理想(P＞0.05)，這可能與皮膚肥厚病變改善緩慢及療程尚短有一定關系，需要延長療程才能觀察到確切療效；對抓痕療效優于對照組(P＜0.01)。
3不良反應本藥在治療過程中未發現明顯的毒副作用。
臨床研究(二)本研究共納入2004年8月-2005年1月在廣東省中醫院皮膚科門診的慢性濕疹、皮膚瘙癢癥及皮炎類皮膚病患者67例。結果如下。
1臨床資料1.1一般資料共收集門診慢性濕疹、皮膚瘙癢癥及皮炎類皮膚病共67例，其中男30例，女37例；年齡35.6±11.5歲，最小18歲，最大81歲；慢性濕疹20例，皮膚瘙癢癥20例，冬季皮炎18例，神經性皮炎6例，脂溢性皮炎3例；病程最長10年，最短4天。
1.2病例納入標準符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》的慢性濕疹、皮膚瘙癢癥、皮炎的診斷標準者。年齡12～85歲，性別不限；患者同意與醫生合作，參與試用。
1.3病例排除標準皮損廣泛且合并嚴重內臟疾病、精神病者；合并明顯細菌及真菌或病毒感染治療前1周內曾外用皮質類固醇制劑，或全身使用皮質類固醇激素或抗組胺藥已知對治療藥物過敏者；妊娠及哺乳期婦女。
1.4病例剔除標準出現不良反應而停藥者；未按醫囑用藥及未按時復診者；出現其它合并癥需要中斷試驗者。
2治療方法予患者消炎止癢凝膠劑外搽患處，每日三次。7天為1個療程，療程2-3周，最長不超過4周。
3療效標準及結果治療前、治療1周、2周、3周后，觀察患者的自覺癥狀(瘙癢)和客觀癥狀(包括紅斑、丘疹、糜爛、滲液、苔蘚化、抓痕血痂、干燥脫屑等)、全身情況(食欲、睡眠、情緒)進行客觀評分，按4級評分法進行評分0＝無，1＝輕度，2＝中度，3＝重度。具體計算方法療效指數＝(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100％。痊愈療效指數≥95％；顯效療效指數≥60％；有效療效指數≥30％；無效療效指數＜30％。痊愈與顯效合計有效率。
臨床療效表1顯示，消炎止癢凝膠劑治療慢性濕疹、皮炎類皮膚病3周后痊愈率為59.7％，顯效率為88.1％；表2顯示，消炎止癢凝膠劑治療前后各觀察指標比較差異有極顯著意義。
表1消炎止癢凝膠劑治療慢性慢性濕疹、皮膚瘙癢癥及皮炎類皮膚病的臨床療效比較

表2治療前后癥狀積分值的變化

臨床應用過程中未發現皮膚過敏、感染及全身毒副作用。
具體的實施方式本發明藥物可以通過以下實施制備而成，以下具體實施例是對本發明的解釋，并不能限制本發明。
實施例1凝膠劑的制備(a)取苦參20g、徐長卿15g、甘草10g、薄荷素油0.25g、冰片0.25g備用。
(b)以上五味，取苦參、甘草加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1.5小時，過濾，合并兩次濾液，得苦參、甘草水提液；另取徐長卿加10倍量水蒸餾2小時，收集蒸餾液，蒸餾液靜置過夜，析出丹皮酚，抽濾，得丹皮酚結晶備用；剩余煎煮液過濾，收集藥液，藥渣再加8倍量水煎煮1.5小時，合并兩次濾液與苦參、甘草水提液減壓濃縮至相對密度約1.1(60℃熱測)，加95％乙醇至含醇量達60％，靜置24小時，過濾，收集濾液，加入適量粉狀活性炭，回流40分鐘，離心20分鐘(3000r/min)，取上清液回收乙醇并濃縮至相對密度約1.3(60℃熱測)，得藥物浸膏；取蒸餾水適量，加入一定量的聚山梨酯-80、甘油，攪勻，將H型卡波姆適量撒在水溶液中，放置，待其自然溶脹，得卡波姆溶液；另取氫氧化鈉溶液適量，不斷攪拌下，加入卡波姆溶液中，得透明凝膠；將藥物浸膏加入透明凝膠中攪勻，得藥物凝膠；再取丹皮酚、薄荷素油、冰片以及一定量的羥苯乙酯、月桂氮卓酮，加入適量乙醇溶解，得乙醇液；在不斷攪拌下，將乙醇液加入藥物凝膠中，攪勻，即得成品。
實施例2霜劑的制備(a)取苦參60g、徐長卿60g、甘草60g、薄荷素油5g、冰片5g備用。
(b)以上五味，取苦參、甘草加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1.5小時，過濾，合并兩次濾液，得苦參、甘草水提液；另取徐長卿加10倍量水蒸餾2小時，收集蒸餾液，蒸餾液靜置過夜，析出丹皮酚，抽濾，得丹皮酚結晶備用；剩余煎煮液過濾，收集藥液，藥渣再加8倍量水煎煮1.5小時，合并兩次濾液與苦參、甘草水提液減壓濃縮至相對密度約1.1(60℃熱測)，加95％乙醇至含醇量達60％，靜置24小時，過濾，收集濾液，加入適量粉狀活性炭，回流40分鐘，離心20分鐘(3000r/min)，取上清液回收乙醇并濃縮至相對密度約1.3(60℃熱測)，得藥物浸膏；取一定量的十六醇、液體石臘、凡士林、阿佐恩置燒杯中，水浴上加熱熔化，80℃保溫，此為油相；取丹皮酚及藥物浸膏置于燒杯中，再加入蒸餾水，攪拌溶解后再加入十二烷基硫酸鈉、甘油，攪勻，水浴上加熱至80℃，此為水相；量取薄荷素油置于燒杯中，加入冰片，攪拌至完全溶解，備用；將上述油相緩慢加入水相中，不斷攪拌至冷凝，待溫度降至60℃以下，加入薄荷油和冰片的混合液、香料，充分攪拌均勻，即得成品。
實施例3洗劑的制備(c)取苦參40g、徐長卿30g、甘草30g、薄荷50g、冰片2g備用。
(d)以上五味，取苦參、甘草加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1.5小時，過濾，合并兩次濾液，得苦參、甘草水提液；取薄荷切碎后置于揮發油提取器中，加12倍水，提取并收集所得的揮發油，至油量不再增加為止，置于冰箱中冷藏備用；另取徐長卿加10倍量水蒸餾2小時，收集蒸餾液，蒸餾液靜置過夜，析出丹皮酚，抽濾，得丹皮酚結晶備用；剩余煎煮液過濾，收集藥液，藥渣再加8倍量水煎煮1.5小時，合并兩次濾液與苦參、甘草水提液減壓濃縮至相對密度約1.1(60℃熱測)，加95％乙醇至含醇量達60％，靜置24小時，過濾，收集濾液，加入適量粉狀活性炭，回流40分鐘，離心20分鐘(3000r/min)，取上清液回收乙醇并濃縮至相對密度約1.3(60℃熱測)，得藥物浸膏；取丹皮酚及藥物浸膏置于燒杯中，加入少量的乙醇，攪拌至完全溶解，備用；量取薄荷油置于燒杯中，加入冰片，再加入少量乙醇，攪拌至完全溶解，備用；將上述兩部分藥液混合，加入甘油、乙醇和蒸餾水，使乙醇含量為50％，甘油含量為20％，充分攪拌即可。
實施例4膜劑的制備(e)取苦參5g、徐長卿5g、甘草2g、薄荷素油0.05g、冰片0.05g備用。
(f)以上五味，取苦參、甘草加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1.5小時，過濾，合并兩次濾液，得苦參、甘草水提液；另取徐長卿加10倍量水蒸餾2小時，收集蒸餾液，蒸餾液靜置過夜，析出丹皮酚，抽濾，得丹皮酚結晶備用；剩余煎煮液過濾，收集藥液，藥渣再加8倍量水煎煮1.5小時，合并兩次濾液與苦參、甘草水提液減壓濃縮至相對密度約1.1(60℃熱測)，加95％乙醇至含醇量達60％，靜置24小時，過濾，收集濾液，加入適量粉狀活性炭，回流40分鐘，離心20分鐘(3000r/min)，取上清液回收乙醇并濃縮至相對密度約1.3(60℃熱測)，得藥物浸膏；
量取薄荷素油置于燒杯中，加入冰片，攪拌至完全溶解，備用；取丹皮酚及藥物浸膏、尼泊金乙酯置于燒杯中，加入少量的乙醇，攪拌至完全溶解，加入甘油4g、吐溫-801ml，充分攪拌，備用；PVA-124 40g置于燒杯中，加蒸餾水200ml，水浴上加熱，使之溶化成膠液，補充水分，緩緩加入到準備好的藥液中，充分攪拌均勻。取干凈的玻璃板或不銹鋼板，用75％乙醇揩擦，再涂上液體石蠟。將加了膠液的藥液倒在準備好的板上，攤勻，水平晾至半干，于烘箱中60℃烘干，即可。
實施例5巴布劑的制備(g)取苦參10g、徐長卿15g、甘草10g、薄荷5g、冰片0.5g備用。
(h)以上五味，取苦參、甘草加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1.5小時，過濾，合并兩次濾液，得苦參、甘草水提液；取薄荷切碎后置于揮發油提取器中，加6倍水，提取并收集所得的揮發油，至油量不再增加為止，置于冰箱中冷藏備用；另取徐長卿加10倍量水蒸餾2小時，收集蒸餾液，蒸餾液靜置過夜，析出丹皮酚，抽濾，得丹皮酚結晶備用；剩余煎煮液過濾，收集藥液，藥渣再加8倍量水煎煮1.5小時，合并兩次濾液與苦參、甘草水提液減壓濃縮至相對密度約1.1(60℃熱測)，加95％乙醇至含醇量達60％，靜置24小時，過濾，收集濾液，加入適量粉狀活性炭，回流40分鐘，離心20分鐘(3000r/min)，取上清液回收乙醇并濃縮至相對密度約1.3(60℃熱測)，得藥物浸膏；量取薄荷油置于燒杯中，加入冰片，攪拌至完全溶解，備用；取丹皮酚及藥物浸膏、尼泊金乙酯置于燒杯中，加入少量的乙醇，攪拌至完全溶解，備用；選用聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、甘油、羧甲基纖維素鈉為基質處方，其配比為聚乙烯醇∶聚丙烯酸鈉∶甘油∶羧甲基纖維素鈉為0.8∶2.0∶1.0∶0.8。將聚丙烯酸鈉和甘油混合均勻后加入適量的水，再加入已溶脹好的聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉，充分攪拌均勻，加入上述藥物，混合均勻后，在巴布劑涂布儀上涂布、固化成型、分割、覆膜。即可。
權利要求
1.一種用于治療皮膚瘙癢癥、慢性濕疹的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下列重量配比的原料藥制成苦參5～60重量份、徐長卿5～60重量份、甘草2～60重量份、薄荷素油0.05～5重量份、冰片0.05～5重量份。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其中各原料藥的用量為苦參10～45重量份、徐長卿8～45重量份、甘草5～30重量份、薄荷素油0.1～1重量份、冰片0.1～1重量份。
3.如權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于其中各原料藥的用量為苦參15～30重量份、徐長卿10～20重量份、甘草7.5～15重量份、薄荷素油0.2～0.5重量份、冰片0.2～0.5重量份。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于其中各原料藥的用量為苦參20重量份、徐長卿15重量份、甘草10重量份、薄荷素油0.25重量份、冰片0.25重量份。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于原料藥中的薄荷素油還可以用薄荷5～50重量份代替。
6.如權利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包含如下步驟取苦參、甘草加水煎煮1～3次，加水5～10倍量，煎煮1～3小時，過濾，合并濾液，得苦參、甘草水提液；取薄荷切碎后置于揮發油提取器中，加6～15倍水，提取2～10小時，收集所得的揮發油，置于冰箱中冷藏備用；另取徐長卿，加6～12倍量水，蒸餾1～3小時，收集蒸餾液，蒸餾液靜置過夜，析出丹皮酚，抽濾，得丹皮酚結晶備用；剩余煎煮液過濾，收集藥液，藥渣再加5～10倍量水煎煮1～3小時，合并濾液，與苦參、甘草水提液減壓濃縮至在60℃時相對密度約1.0～1.3，加60～99％乙醇至含醇量達40～80％，靜置12～36小時，過濾，收集濾液，加入30～60g粉狀活性炭，回流20～60分鐘，離心10～30分鐘(1000～5000r/min)，取上清液回收乙醇并濃縮至在60℃時相對密度約1.0～1.6，得藥物浸膏；將得到的藥物浸膏、薄荷素油和丹皮酚加入適宜的輔料制成所需劑型。
7.如權利要求6所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包含如下步驟取苦參、甘草加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小時，第二次加6倍量水煎煮1.5小時，過濾，合并兩次濾液，得苦參、甘草水提液；取薄荷切碎后置于揮發油提取器中，加12倍水，提取并收集所得的揮發油，至油量不再增加為止，置于冰箱中冷藏備用；另取徐長卿加10倍量水蒸餾2小時，收集蒸餾液，蒸餾液靜置過夜，析出丹皮酚，抽濾，得丹皮酚結晶備用；剩余煎煮液過濾，收集藥液，藥渣再加8倍量水煎煮1.5小時，合并兩次濾液與苦參、甘草水提液減壓濃縮至在60℃時相對密度約1.1，加95％乙醇至含醇量達60％，靜置24小時，過濾，收集濾液，加入45g粉狀活性炭，回流40分鐘，離心20分鐘(3000r/min)，取上清液回收乙醇并濃縮至在60℃時相對密度約1.3，得藥物浸膏；將得到的藥物浸膏、薄荷素油和丹皮酚加入適宜的輔料制成所需劑型。
8.如權利要求7所述藥物組合物的制備方法，其特征在于將制得的藥物提取物加入適當輔料，制成常用的外用制劑。
9.如權利要求8所述藥物組合物的制備方法，其特征在于通過優選得到的外用制劑為凝膠劑，該方法包括如下步驟取蒸餾水，加入聚山梨酯、甘油，攪勻，撒入卡波姆，放置，待其自然溶脹，得卡波姆溶液；另取氫氧化鈉溶液，不斷攪拌下，加入卡波姆溶液中，得透明凝膠；將藥物浸膏加入透明凝膠中攪勻，得藥物凝膠；再取丹皮酚、薄荷素油、冰片、羥苯乙酯、月桂氮卓酮，加入乙醇溶解，得乙醇液；在不斷攪拌下，將乙醇液加入藥物凝膠中，攪勻，灌裝，即得凝膠劑。
10.如權利要求1、2、3、4或5所述藥物組合物在制備用于治療皮膚瘙癢癥、慢性濕疹的藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了一種用于治療皮膚瘙癢癥、慢性濕疹的藥物組合物，該藥物組合物是由苦參、徐長卿、甘草、薄荷素油和冰片為原料藥制成的，具有清熱除濕、祛風止癢的功效，能明顯減輕真皮內炎性細胞浸潤，降低耳廓腫脹值和足跖腫脹率，降低毛細血管通透性，抑制遲發型超敏反應，明顯提高磷酸組織胺致癢閾，具有良好的抗炎、止癢作用，對皮膚瘙癢癥、慢性濕疹具有明顯的治療效果。同時本發明還公開了該藥物組合物的制備方法，該方法可行性強，易于工業生產。
文檔編號A61P17/04GK1947739SQ200510100170
公開日2007年4月18日 申請日期2005年10月10日 優先權日2005年10月10日
發明者禤國維 申請人:廣州中醫藥大學第二附屬醫院