專利名稱：環己酮類飽和三環(橋環)化合物及其制備方法與用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及環己酮類飽和三環(橋環)化合物及其制備方法與用途。具體涉及含一個長鏈烴取代基的環己酮類飽和三環(橋環)新化合物、含有該類化合物的提取物以及所述化合物和提取物的制備方法和用于制備細胞周期抑制劑、細胞凋亡誘導劑、細胞增殖抑制劑、癌細胞殺傷劑和抗腫瘤劑的用途。
背景技術：
環己酮類飽和三環(橋環)化合物有些已有文獻報道。如文獻[Y.-Z.Shu，et al.，Metabolisim of paeoniforin and related compounds byhuman intestinal bacteria.II.Structures of 7S-and7R-paeonimetaboolines I and II formed by Bacteroides fragilis andLactobacillus brevisChem.Pharm.Bull，35(9)，3726-3733，1987]和文獻[W.A.Ayer，et al.，Metabolites of the fungus Arthropsis truncateCan.j.Chem.，70，1338-1347，1992]曾記載了環己酮類飽和三環(橋環)化合物或其類似物。但迄今報道的這類化合物的化學結構與本發明的化合物完全不同，與本發明的化合物具有相同骨架結構的環己酮類飽和三環(橋環)化合物迄今尚未見文獻報道。
南酸棗(Choerospondias axillaries(Roxb.)Burtt et Hill)為漆樹科南酸棗屬植物，其樹皮和果實入藥，樹皮主治瘡瘍、湯火傷、陰囊濕疹，鮮果則消食滯，治食滯腹痛，果核醒酒解毒，治風毒起疙瘩成瘡或瘍癰(江蘇新醫學院編，中藥大辭典，上冊，上海，上海人民出版社，1977年，第397-398頁和第1564頁)。干燥果實已作為中藥“廣棗”收入我國2000年版藥典(國家藥典委員會，中華人民共和國藥典，一部，北京，化學工業出版社，2000年，第32頁)。南酸棗中的黃酮、酚酸、有機酸、氨基酸、甾體等多種類型的化學成分已有報道，南酸棗粗提物、總黃酮或單體化合物的抗菌、抑制血小板聚集等多種活性也已有研究報道(熊冬生等；南酸棗植物在藥物方面的研究概況及其應用前景廣東藥學，2000年第10卷第5期，第8-10頁)。但南酸棗的抗腫瘤活性及其活性成分尤其是本發明涉及的環己酮類飽和三環(橋環)化合物至今未見研究報道。
發明內容
本發明旨在提供一種新骨架結構的具有細胞周期抑制、細胞凋亡誘導以及對癌細胞的直接殺傷等抗腫瘤活性的含一個長鏈烴取代基的環己酮類飽和三環(橋環)化合物。
本發明人首次發現南酸棗的粗提物對癌細胞有很好的殺傷性細胞毒、細胞凋亡誘導、細胞周期抑制及對癌細胞增殖的抑制等抗腫瘤活性，遂對其活性成分進行了研究，并發現了下述式I所示環己酮類飽和三環(橋環)新化合物 其中，R1和R2為氫、羥基、氨基、磺酸基、羧基、烴氧基、胺基、酰基、酰氧基或酰胺基，或者為具有或不具有羥基、氨基、磺酸基、羧基等取代基的C15～C20直鏈或支鏈烴基。
因此，本發明的第一個方面涉及式I所示環己酮類飽和三環(橋環)化合物 其中，R1和R2為氫、羥基、氨基、磺酸基、羧基、烴氧基、胺基、酰基、酰氧基或酰胺基，或者為具有或不具有羥基、氨基、磺酸基、羧基等取代基的C15～C20直鏈或支鏈烴基。
本發明的第二個方面涉及一種提取物，其特征在于其中包含至少一種上述第一個方面所述的式I所示的環己酮類飽和三環(橋環)化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明的第三個方面涉及制備上述第一個方面所述的式I化合物的方法，所述方法包括用醇或含水醇對有關植物原料例如南酸棗進行提取后，再經過分離純化得到式I化合物。
本發明的第四個方面涉及制備上述第二方面所述的提取物的方法，所述方法包括用醇或含水醇對有關植物原料例如南酸棗進行提取，得粗浸膏即提取物。
本發明的第五個方面涉及含有作為活性成分的第一個方面所述的式I環己酮類飽和三環(橋環)化合物以及一種或多種藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
本發明的第六個方面涉及第一個方面所述的式I環己酮類飽和三環(橋環)化合物用于制備細胞周期抑制劑、細胞凋亡誘導劑、細胞增殖抑制劑癌、細胞殺傷劑和抗腫瘤劑的用途。
在本發明的一個實施方式中，本發明涉及式I環己酮類飽和三環(橋環)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中，R1和R2為氫、羥基、氨基、磺酸基、羧基、烴氧基、胺基、酰基、酰氧基、酰胺基，或者為具有或不具有羥基、氨基、磺酸基、羧基等取代基的C15～C20直鏈或支鏈烴基。
上述定義中，術語“烴氧基”是指烴基與氧原子結合形成的基團。
術語“胺基”是指氨基(-NH2)被烴基單或二取代所形成的基團。
術語“酰基”、“酰氧基”和“酰胺基”分別是指羰基(-CO-)、羰氧基(-OCO-)、羰基氨基(-NHCO-)被烴基取代所形成的基團。
上述定義中的“烴基”若非特別指明碳數，則是指任何由碳原子和氫原子組成的基團，例如可以包括如具有不多于20個碳原子的烷基、烯基、炔基等脂肪基、環烷基等脂環基、芳香基等，或者它們的組合。脂肪基中的烷基、烯基、炔基可以是直鏈或者支鏈的。脂環基可以是非芳香的單環、稠環、橋環或者螺環的飽和或不飽和環狀烴基。芳香基例如苯基、萘基、菲基、聯苯基等。上述基團的組合例如環烷基烷基、環烷基烯基、環烷基炔基、環烯基烷基、環烯基烯基、環烯基炔基、烷基環烷基、烯基環烷基、炔基環烷基、烷基環烯基、烯基環烯基、炔基環烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基等。特別的，所述的“C15～C20直鏈或支鏈烴基”指的是具有15～20個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基。
術語“藥學上可接受的鹽”可以是藥用無機或有機鹽。本發明式I化合物中具有堿性基團如氨基、胺基等的可以與無機酸形成藥用鹽，例如硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等；也可與有機酸形成藥用鹽，例如乙酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽等。本發明式I中具有酸性基團如羧基或磺酸基的化合物也可以與堿金屬或堿土金屬形成藥用鹽，優選但不限于鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽等。
在本發明的一個優選實施方案中，本發明涉及式I環己酮類飽和三環(橋環)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中，R1為具有或不具有羥基、氨基、磺酸基、羧基等取代基的C15～C20直鏈或支鏈烴基，R2為氫、羥基、氨基、磺酸基、羧基、烴氧基、胺基、酰基、酰氧基或酰胺基。
在本發明進一步的優選實施方案中，R1為(Z)-12-烯-十七烷基，R2為羥基，即如下化合物II 本發明的另一實施方式是含有上述式I化合物的提取物。本發明的提取物是指含有式I化合物的天然藥物的提取物。本發明中所述的提取物，只要其中含有上述式I化合物，而且能夠產生式I化合物的預期效果(如抑制細胞周期、誘導細胞凋亡、殺傷癌細胞等)，不僅包括植物提取物，也包括可能的情況下的動物或者真菌、細菌等的提取物，或者是對植物細胞、真菌、細菌進行培養得到的培養物的提取物。
植物提取物可以是植物整體的提取物或者個別組織、器官或者部分的提取物，如根、皮、葉、花、果實、種子、果核等。提取時可以使用新鮮獲得的原料或者干燥后的原料。
所得的提取物可以是對例如植物原料直接提取所得到的最初的提取物、浸膏或者進行了初步純化如溶劑萃取的粗處理物等，只要其中含有式I化合物，同時也含有其它對式I化合物活性沒有實質影響的物質。
含有上述式I化合物的提取物及純的式I化合物可通過如下方法制備用醇或含水醇對有關植物材料例如南酸棗或培養物等進行提取，得粗浸膏即提取物，然后再從粗浸膏中分離純化而得到式I化合物。
根據本發明，上述方法中所采用的醇可以是甲醇、乙醇等低級醇，優選乙醇；所述含水醇中醇含量可以是60～95％左右，優選醇含量60～95％的含水乙醇。
所述提取可以采用浸提、滲濾或回流等方式，顯然，提取時間、次數，所使用的醇的量可根據所采用的方式和溫度而不同，因此本發明中不擬對此作出特別限定。譬如，室溫浸提每次可浸泡4～8天、提取3～6次，室溫滲濾可連續提取操作5～10天，回流提取每次可持續回流1～3小時、提取3～6次。
所述分離純化包括本領域技術人員熟知的天然產物分離純化的常規方法和手段，如液液萃取、柱層析、薄層層析、高效液相層析及重結晶等。其中柱層析、薄層層析、高效液相和重結晶精制可反復進行多次，柱層析和薄層層析可以使用本領域熟知的硅膠、氧化鋁、聚酰胺、大孔樹脂等吸附劑，另外，也可以使用RP-18、RP-8等反相硅膠作為吸附劑。
本發明采用麗絲胺羅丹明B(sulforhodamine B，SRB)法和流式細胞術結合顯微鏡下檢測細胞形態特征的方法，測試了式I化合物對小鼠乳腺癌tsFT210細胞、人大腸癌HCT-15細胞、人宮頸癌HeLa細胞的細胞增殖抑制、細胞周期抑制和細胞凋亡誘導以及對癌細胞的直接殺傷等作用。經實驗證實，式I化合物通過抑制細胞周期周轉、誘發癌細胞凋亡或直接殺傷等方式對腫瘤細胞顯示出抑制細胞增殖的生物學活性，從而具有抗腫瘤作用。
本發明式I化合物與各種藥物可接受的載體、賦形劑或輔料配伍，可制成抗腫瘤藥物，用于腫瘤的治療。
本發明化合物可以單獨或以藥物組合物的形式給藥。給藥途徑可以是口服、非腸道或局部給藥。藥物組合物可根據給藥途徑配成各種適宜的劑型。
本發明化合物的藥物組合物可以以下面的任意方式施用口服、噴霧吸入、直腸用藥、鼻腔用藥、頰部用藥、局部用藥、非腸道用藥、如皮下、靜脈、肌內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內或顱內注射或輸入，或借助一種外植儲器用藥。其中優選口服、腹膜內或靜脈內給藥方式。
當口服用藥時，本發明化合物可制成任意口服可接受的制劑形式，包括但不限于片劑、膠囊、水溶液或水懸浮液。其中，片劑使用的載體一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊制劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水懸浮液制劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。任選地，以上口服制劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。本發明提取物和化合物也可以根據常規方法制成緩釋和控釋制劑使用。
當皮膚局部施用時，本發明化合物可制成適當的硬膏、軟膏、洗劑或霜劑制劑形式，其中將活性成分懸浮或溶解于一種或多種載體中。軟膏制劑可使用的載體包括但不限于礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載體包括但不限于礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、吐溫60、十六烷酯蠟、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
本發明化合物還可以無菌注射制劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液或無菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發油也可用作溶劑或懸浮介質，如單甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本發明化合物使用劑量和使用方法取決于諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養狀況、化合物的活性強度、服用時間、代謝速率、病癥的嚴重程度以及診治醫師的主觀判斷。優選的使用劑量介于0.01-100mg/kg體重/天。
式I化合物還可作為抑制細胞周期或誘發細胞凋亡的低分子生物探針用于生命科學研究中。當把式I化合物作為細胞周期抑制劑或細胞凋亡誘導劑用于生命科學研究時，可溶于甲醇或含水甲醇中，也可溶于二甲基亞砜的含水溶液中加以應用。
圖1是實施例1所得化合物(化合物II)在甲醇溶液(40μg/ml)中的紫外吸收光譜；圖2是化合物II的紅外吸收光譜(KBr)；圖3是化合物II在氘代氯仿中的1H核磁共振譜；圖4是化合物II在氘代氯仿中的13C核磁共振譜；
圖5是化合物II在甲醇溶液(0.87mg/ml)中的圓二色散(CD)光譜；圖6是小鼠乳腺癌tsFT210細胞用化合物II處理17小時后測得的流式細胞直方圖。
具體實施例方式
下列實施例將進一步說明本發明，但并不對本發明構成限制。
在以下實施例中，在化合物的結構研究中，熔點用北京天地宇科技有限責任公司X-4型精密顯微熔點測定儀測定，溫度計未經校正。比旋光度用JSASCO P-1020型旋光儀測定。正負離子ESI-MS和HR-ESI-MS分別用美國ABI公司API 3000型液相色譜-質譜聯用儀和英國Micromass公司LCT型質譜儀測定，紫外光譜用Shimadzu UV2501PC型紫外分光光度儀測定，紅外光譜用Nicolet Magna-IRTM550型紅外光譜儀測定，核磁共振譜用JEOL Eclips-600型超導核磁共振儀(600MHz1H-NMR，150MHz13C-NMR)測定。圓二色散(CD)光譜用JASCO J-810 Spectropolarimeter測定。
實施例1.
取南酸棗(Choerospondias axillaries(Roxb.)Burtt et Hill)的干燥樹皮(3.2kg)粉碎后用乙醇25升室溫浸提，每次浸泡7天，共提4次。合并提取液，濃縮干燥，得乙醇提取物750g。將乙醇提取物750g懸浮于3升水中，用氯仿萃取，每次用3升氯仿，共萃取4次。合并氯仿萃取液，濃縮至干，得到提取物60g。
所得提取物(60g)干法上減壓硅膠柱(柱床7.5cm×18.5cm)，用石油醚-丙酮(100∶1→2∶1)溶劑系統作為洗脫劑進行梯度洗脫層析。在洗脫過程中，通過增加石油醚(P)中丙酮(A)的用量來梯度遞增洗脫溶劑的極性(VP∶VA＝100∶1，50∶1，10∶1，5∶1等)。根據薄層檢測及活性測試結果合并流分，于VP∶VA＝5∶1洗脫部分得到10.8g提取物，為提取物Fr-4。
提取物Fr-4(10.8g)干法上減壓硅膠柱(柱床5.0cm×20cm)，用氯仿(C)-丙酮(A)系統梯度洗脫(VC∶VA＝30∶1，15∶1，10∶1，5∶1等)，根據薄層檢測及活性測試結果合并流分，于VC∶VA＝15∶1洗脫部分得到2.3g提取物，為提取物Fr-4-2。
提取物Fr-4-2(2.3g)上Sephadex LH-20柱(柱床3.8cm×36cm)，用甲醇洗脫，得主要含化合物II的層析組分。將該組分經硅膠制備薄層層析(氯仿-甲醇8∶1展開)分離，得到化合物I的粗品。該化合物II粗品在用85％甲醇洗脫的RP-18反相分析高效液相(203nm檢測)中，在保留時間45分鐘處給出化合物II的單一洗脫峰。經相同條件RP-18反相制備高效液相層析(203nm檢測)分離，用85％甲醇洗脫并收集的相應洗脫峰，濃縮并經氯仿-甲醇中重結晶得化合物II純品97mg。
經結構解析，化合物II具有如下結構 其中，R1為(Z)-12-烯-十七烷基；R2為羥基；碳環及長鏈上的阿拉伯數字表示相應碳原子的標位。
其各種理化性質和波譜數據如下化合物II分子式C25H42O4。白色結晶型粉末mp 40-42℃[α]D31+29.2(c1.0，CHCl3)正離子ESI-MS m/z407[M+H]+；正離子HR-ESI-MS m/z實測值407.3174[M+H]+，計算值407.3161(C25H42O4[M+H]+)。
UVλmaxnm(logε)in MeOH201(3.98)(參見圖1)。
IR(KBr)νmaxcm-13436(OH)，3005(＝CH-)，2925，2854(CH3&CH2)，1732(CO)，1466(C＝C)，1406，1350，1113，1090，1054(C-O)，999，827，648(參見圖2)。
CDλmaxnm(mdeg)in MeOH at 0.87mg/ml307(-7.14637)，276.5(+23.2155)，205.7(+118.412)，204.2(+118.81)(參見圖5)。
1H及13C NMR數據見下表1(參見圖3、圖4)。
表1化合物II在CDCl3中的600MHz1H及150MHz13C核磁共振數據a)
a)表中信號根據DEPT、PFG1H-1H COSY、PFG HMQC、PFG HMBC及NOE差譜解析結果予以歸屬。b)該欄中的代號分別表示在PFG1H-1H COSY譜中與同一行標位中的氫核給出偶合相關信號的氫核。c)該欄中的代號分別表示在PFG HMBC譜(IrJCH＝8.3或4Hz)中與同一行標位中的氫核給出HMBC偶合相關信號的碳原子。d)在PFG1H-1H COSY譜中He-5與He-7之間檢測到W-型遠程偶合相關信號。e)、f)、g)該信號因與其它信號相互重疊而未能予以確切歸屬。h)、i)帶有相同上標的兩個信號之間信號歸屬可互換。
化合物II的NOE差譜測試分析結果當照射H-3時，在Ha-2、He-2和H-4上觀測到NOE；當照射H-4時，在Ha-2、H-3、Ha-5和Ha-5上觀測到NOE；當照射Ha-5時，在H-4、He-5、6-OH和Ha-7上觀測到正的NOE；當照射He-5時，在Ha-2、H-4、Ha-5和6-OH上觀測到NOE；當照射Ha-7時，在Ha-5、6-OH、He-7、H-9和H-10上觀測到NOE；當照射He-7時，在6-OH、Ha-7、H-9和H2-10上觀測到NOE。
實施例2.生物活性測試實驗樣品及實驗方法被測樣品溶液的配制取上述實施例1中分離精制的化合物II純品，精密稱取適量，用甲醇配制成所需濃度的溶液，供測活性。
細胞系及細胞培養活性測試采用小鼠乳腺癌tsFT210細胞系、人大腸癌HCT-15細胞系、人宮頸癌HeLa細胞系。
細胞用含10％FBS的RPMI-1640培養基，在32℃(tsFT210細胞)或37℃(HCT-15和HeLa細胞)于通入5％二氧化碳的培養箱中繼代培養。
細胞增殖抑制活性測試方法(麗絲胺羅丹明B法即SRB法)取對數生長期的人大腸癌HCT-15細胞、人宮頸癌HeLa細胞，用新鮮的RPMI-1640培養基配制成密度為每毫升2×105個細胞的細胞懸液，按每孔200微升接種于96孔板中，每孔加入2微升不同濃度的樣品或空白溶液，37℃下培養24小時。取藥物作用下培養后的細胞，首先在光學顯微鏡下觀察藥物處理引起的形態學變化，判斷有無細胞周期抑制，細胞凋亡或細胞壞死的形態學特征。繼而吸去上清液并往每孔細胞中加入20％三氯醋酸50微升，置于4℃固定1小時，用水沖洗5次并空氣干燥。每孔加入0.4％SRB的醋酸溶液50微升并在室溫靜置30分鐘。用1％醋酸水清洗4次，除去未結合的游離SRB染料。每孔加入150微升Tris緩沖液(10mmol/L，pH10.5)溶解蛋白結合染料并利用MD公司產SPECTRA MAX Plus型酶標儀測定每孔在520nm處的光密度(OD)值。在同一塊96孔板中樣品的每個濃度均設置三孔，另設三孔空白對照，取三孔平均OD值按IR％＝(OD空白時照-OD樣品)/OD空白對照×100％式計算每個濃度下的細胞增殖抑制率(IR％)。
流式細胞術測試方法取對數生長期的tsFT210細胞，用新鮮的RPMI-1640培養基配制成密度為每毫升2×105個細胞的細胞懸液，按每孔0.5毫升接種于24孔板中，每孔加入5微升不同濃度的樣品溶液，32℃下培養17小時。取藥物作用下培養后的細胞，首先在光學顯微鏡下觀察藥物處理引起的形態學變化，判斷有無細胞周期抑制，細胞凋亡或細胞壞死的形態學特征，必要時進行拍照。繼而將細胞分別從24孔板轉移至1.5毫升Eppendorf離心管中，4℃下3000轉/分離心3分鐘，吸去上清液，加0.5毫升磷酸緩沖溶液(PBS)震蕩洗滌一次，相同條件下離心收集細胞，加150微升碘化丙啶(PI)水溶液(在100毫升水中含5毫克PI、100毫克檸檬酸納和200毫克NP-40)，4℃下染色30分鐘后，加入150微升PBS稀釋，用流式細胞儀分析測定細胞中DNA的含量分布。
實驗結果化合物II對人癌細胞增殖的抑制活性在SRB法測試中，化合物II對人大腸癌HCT-15細胞和人宮頸癌HeLa細胞的增殖顯示出不同程度的抑制活性，不同濃度的化合物II對這些人癌細胞增殖的抑制活性測試結果見表2。
表2化合物II抑制人癌細胞增殖的SRB法測試結果
表2結果表明，在SRB法測試中，化合物II對所測試的癌細胞均顯示不同程度的抑制癌細胞增殖的抗癌活性。
流式細胞術結果由圖6可見，將tsFT210細胞用不同濃度的化合物II處理后用流式細胞術進行了檢測分析。結果表明化合物II在每毫升12.5微克至每毫升50微克的濃度范圍內主要表現出細胞周期抑制活性，將tsFT210細胞的細胞周期抑制在G0/G1期；而從每毫升100微克的濃度開始，呈現一定的細胞凋亡誘導和壞死性細胞毒活性，在sub-G0/G1區均檢測到明顯的凋亡峰。上述流式細胞術分析檢測結果與下述顯微鏡下觀測的形態學檢測結果基本吻合。
形態學檢測結果在光學倒置顯微鏡下觀察到，tsFT210細胞當用每毫升25微克的化合物II處理后在視野中體積較小且大小較均勻的細胞占多數，呈G0/G1期細胞的形態特征；當用每毫升100微克以上的化合物II處理后，視野中有些細胞呈典型的凋亡細胞的形態，同時也有些細胞呈壞死性細胞的形態特征，表明化合物II在高濃度時對哺乳動物癌細胞同時具有細胞凋亡誘導和直接殺傷性細胞毒活性。
結論上述實驗結果表明，本發明的式I化合物可通過抑制細胞周期、誘發癌細胞發生凋亡或對癌細胞的直接殺傷性細胞毒活性來發揮其抑制癌細胞增殖的抗腫瘤作用。因此，本發明的化合物可作為抗腫瘤劑用于腫瘤的治療，也可作為誘發細胞凋亡或抑制細胞周期的低分子探針用于探索生命現象本質的生命科學研究中。
權利要求
1.式I化合物或其藥學上可接受的鹽類 其中，R1和R2為氫、羥基、氨基、磺酸基、羧基、烴氧基、胺基、酰基、酰氧基或酰胺基，或者為具有或不具有羥基、氨基、磺酸基、羧基取代基的C15～C20直鏈或支鏈烴基。
2.權利要求1所述的化合物，其中，R1為具有或不具有羥基、氨基、磺酸基、羧基取代基的C15～C20直鏈或支鏈烴基，R2為氫、羥基、氨基、磺酸基、羧基、烴氧基、胺基、酰基、酰氧基或酰胺基。
3.權利要求1或2所述的化合物，其中，R1為(Z)-12-烯-十七烷基，R2為羥基。
4.提取物，其特征在于其中含有權利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類。
5.藥物組合物，含有作為活性成分的權利要求1-3任一項所述化合物或權利要求4所述提取物以及一種或多種藥用載體或賦形劑。
6.權利要求1-3任一項所述的化合物的制備方法，該方法包括用醇或含水醇浸提植物原料，獲得提取物，然后從提取物中分離純化而得到。
7.權利要求4所述的提取物的制備方法，該方法包括用醇或含水醇浸提植物原料，獲得提取物。
8.權利要求6或7的方法，所述醇是乙醇，所述含水醇是60～95％的含水乙醇，所述分離純化包括液液萃取、柱層析、薄層層析、高效液相層析及重結晶。
9.權利要求1-3任一項所述的化合物和/或權利要求4所述的提取物用于制備細胞周期抑制劑、細胞凋亡誘導劑、細胞的增殖抑制劑或腫瘤細胞殺傷劑的用途。
10.權利要求1-3任一項所述的化合物和/或權利要求4所述的提取物用于制備抗腫瘤藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及式I所示的含一個長鏈烴取代基的環己酮類飽和三環(橋環)化合物、含有該類化合物的提取物及所述化合物和提取物的制備方法和用途(式中R
文檔編號A61P35/00GK1733767SQ200510099110
公開日2006年2月15日 申請日期2005年9月5日 優先權日2005年9月5日
發明者崔承彬, 李長偉, 蔡兵, 韓冰 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所