專利名稱：一種治療高血壓的復方分散片的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含纈沙坦和氫氯噻嗪的藥物口服制劑，具體地說是涉及增強纈沙坦和氫氯噻嗪有益效果的分散片劑型。
背景技術：
纈沙坦為血管緊張素II(Angiotensin II)受體抑制劑，能抑制Ang I轉化為Ang II，特異性地拮抗血管緊張素轉換酶1受體(AT1)，對AT1的拮抗作用大于AT28500倍，通過選擇性地阻斷Ang II與AT1受體的結合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用。氫氯噻嗪(雙氫克尿噻，HCTZ)是一種傳統抗高血壓藥物，屬于中效利尿藥。作用于遠端腎小管，激活腎素-血管緊張素系統(RAS)。二者聯合應用可以使血壓得到更為有效的控制；相對于單方制劑，每種藥物的服用量減少，藥物不良反應的發生率也相應的減少，同時，纈沙坦可以抑制由于服用氫氯噻嗪而導致的患者血鉀降低；而且病人服用更方便，提高患者依從性。所以纈沙坦和氫氯噻嗪復方制劑，由于作用時間長，療效佳，副作用小等諸多優勢，日益成為高血壓患者首選用藥。口服并經胃腸道吸收是其首選給藥途徑，目前已有片劑、膠囊劑等口服劑型。
口服纈沙坦和氫氯噻嗪后，2-4小時左右血藥濃度達峰值，這主要是由于上述兩種主藥成分自身固有的性質決定的。本領域技術人員熟知，固體制劑需要經歷崩解、溶出、吸收的過程，這對于難溶性藥物的效力發揮是十分不利的，所以普通制劑這難以滿足高血壓患者對盡快緩解癥狀的迫切需求。因此，開發出能夠快速發揮治療作用、適合更廣泛人群使用的纈沙坦和氫氯噻嗪口服制劑成為本領域技術人員面臨的一個技術問題。
因此，本領域技術人員很容易理解、也迫切地希望開發出纈沙坦與氫氯噻嗪的復方速效制劑，它能迅速起效并增強活性成分的有益效果，且可容易地、沒有任何不適和任何顧慮地給藥。采用流動性強大的輔料進行干粉直接壓片、或者采用干法制粒的技術，雖然可以直接實現制劑，但是一方面會使生產成本升高，另一方面這種技術相對于濕法制粒技術并不普遍，不利于在更廣的范圍內普遍使用。
分散片劑型似乎是一種解決上述問題技術方案。然而，迄今為止，沒有人對纈沙坦和氫氯噻嗪劑型的研制提供科學的依據。
發明內容
本發明目的是提供了一種分散片，包括治療有效量的纈沙坦和氫氯噻嗪作為活性成分。
如上所述，纈沙坦和氫氯噻嗪均屬于難溶性藥物。因此，首先要提供適于配制分散片的組合物，該組合物應是穩定的且不降低活性成分的生物利用度，甚至顯著的提高活性成分的生物利用度。
在先導試驗中，本發明人按本領域技術人員常采用的制備分散片處方制備來制作纈沙坦和氫氯噻嗪的分散片，在研究中發現采用最常用的乳糖不利于提高制劑的穩定性，一方面，由于乳糖中含有的結晶水而使主藥成分處于一種不穩定狀態，且容易在制劑放置過程中吸潮進一步干擾制劑的穩定性；另一方面，吸潮會影響制劑的外觀、引起有效成分遷移，雖然可以通過強化包裝加以改善，但是在環境異常的情況下還是難以保證制劑質量，而且也會造成藥品生產成本的增加。而且也不利于患有糖尿病的高血壓患者的使用；另外一種常用的促崩解劑—聚乙烯吡咯烷酮，也不宜在本發明中使用，會導致長期放置的試驗樣品的溶出度下降。
我們對纈沙坦和氫氯噻嗪的理化性質進行了深入的研究，特別是通過對輔料的篩選、組方和長期考察，有效地解決上述問題，在此基礎上的進一步研究，即完成了本發明。與現有的口服固體制劑相比，本發明制劑質量穩定口服后血藥濃度迅速達峰值，且相對生物利用度顯著提高，這種效果是本領域技術人員無法預測的。
纈沙坦和氫氯噻嗪在水中均不溶，采用一般性質的輔料其溶出度普遍偏低，或者隨著放置時間的延長出現溶出度下降。一方面應強調改善其疏水性，另一方面需加入有利于提高纈沙坦和氫氯噻嗪溶出的親水性輔料。所述輔料選自甘露醇、微晶纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素，各種無水鈣鹽。優選甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣、無水磷酸氫鈣。
針對普通片劑和膠囊所使用的輔料致使制劑崩解時間過長，一方面選擇復合崩解劑，另一方面采取內外加入的方法來加以改善。所述崩解劑包括崩解劑和促崩解劑，其中崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素；促崩解劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、吐溫-80中的一種或它們的混合。優選吐溫-80、十二烷基硫酸鈉。
針對纈沙坦和氫氯噻嗪都比較粘特性，本發明人加強了潤濕劑的篩選工作。試驗結果顯示潤濕劑的選擇宜在大量乙醇存在的條件下加以改善，以防止纈沙坦和氫氯噻嗪遇水粘度太強而無法制粒，或者延長崩解時間；同時在乙醇中加入像纖維素類的物質，不但可以避免大量使用乙醇造成的顆粒松軟以至于難以壓片，同時可以改善制劑在分散狀態下的均勻性。
通過大量的篩選試驗我們驚奇的發現微粉硅膠和滑石粉的組合物作為潤滑劑效果理想。不但保證快速崩解，而且對提高溶出度大有幫助。
下面將進一步對本發明作非限制性描述。
活性成分按纈沙坦和氫氯噻嗪重量計，每片含纈沙坦10～500mg，優選40-320mg，更優選80-160mg；每片含氫氯噻嗪5～50mg，優選10～25mg。為更有效的達到提高制劑的溶出速度，更有利的是對活性成分進行預處理，將其粉碎至100目以上，優選120目以上，甚至微粉化。
填充劑若活性成分(纈沙坦和氫氯噻嗪重量之和)按1份計算，則填充劑為0.05～10份，優選0.1～5份，更優選0.2～3份。選自甘露醇、微晶纖維素、羥丙纖維素、各種無水鈣鹽。優選甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣、無水磷酸氫鈣。
崩解劑包括崩解劑和促崩解劑崩解劑為0.01～1份，優選0.03～0.5份，更優選0.05～0.3份。選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素。
促崩解劑為0.001～0.5份，優選0.01～0.3份，更優選0.02～0.2份。選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、吐溫80中的一種或它們的混合。優選吐溫-80、十二烷基硫酸鈉。
潤滑劑為0.001～0.5份，0.01～0.3份，更優選0.02～0.2份。選自微粉硅膠和滑石粉。
我們驚奇地發現，在制備本發明分散片時加入上述輔料，不僅使該分散片穩定，而且還崩解迅速，起效快。試驗結果表明，所述分散片劑長期放置后沒有出現崩解遲緩、溶出下降等不利現象，這對保持藥物的生物利用度極為有利。由此可以認為，本發明制劑除了具有分散片制劑本身所具有的特點之外，還具有活性成分穩定、迅速達峰值和生物利用度顯著提高的優點。
其他輔料有利地，為使分散片更穩定以及各方面感覺更好，本發明還可任選進一步加入矯味劑，例如阿斯巴甜、甜菊素、蛋白糖等。
由此，本發明提供一種含有纈沙坦和氫氯噻嗪的分散片，其中包括a.按纈沙坦和氫氯噻嗪重量計，每片含纈沙坦50～500mg，優選80-160mg；每片含氫氯噻嗪5～50mg，優選10～25mg。
b.若活性成分(纈沙坦和氫氯噻嗪重量之和)按1份計，則輔料含量為0.05～15份。優選0.2～7份，更優0.3～4份。
上述輔料包括填充劑、崩解劑、促崩解劑、潤滑劑、潤濕劑。
本發明對分散片的制備方法不作特定限制，可采用本領域常規方法，例如濕法制粒。所述分散片外觀形狀不作特定限制，可以是現有任意形狀。
以下實施例旨在進一步說明本發明，并不對本發明的范圍加以限制。本領域技術人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發明范疇和精神的改進和變化。
具體實施方案實施例1處方(以單片計算)組分 含量(mg/片)纈沙坦 320mg氫氯噻嗪 12.5mg
微晶纖維素150mg甘露醇100mg羧甲基淀粉鈉 40mg低取代羥丙基纖維素10mg微粉硅膠 10mg滑石粉5mg甜菊素5mg3％羥丙甲纖維素的90％乙醇溶液 適量片重總計 652.5mg工藝取纈沙坦和氫氯噻嗪原料，粉碎，過200目篩后，備用。
按處方量，稱取纈沙坦和氫氯噻嗪、微晶纖維素、甘露醇、甜菊素和羧甲淀粉鈉過100目篩混合均勻，倒入粘合劑制軟材，過40目篩制粒，55℃干燥，40目整粒，加入經過100目篩的低取代羥丙基纖維素、微粉硅膠、滑石粉，混合均勻，檢測，調節片重，壓片，檢驗，包裝，即得。
實施例2處方(以單片計算)組分 含量(mg/片)纈沙坦 80mg氫氯噻嗪 25mg硫酸鈣 50mg微晶纖維素 100mg低取代羥丙基纖維素 30mg微粉硅膠 5mg滑石粉 5mg阿斯巴甜 5mg2％羥丙甲纖維素的75％乙醇溶液適量片重總計 300mg
工藝按處方量，稱取纈沙坦和氫氯噻嗪、硫酸鈣、微晶纖維素、阿斯巴甜和處方量3/4的低取代羥丙基纖維素，過100目篩混合均勻，倒入粘合劑制軟材，過20目篩制粒，50℃干燥，20目整粒，加入經過100目篩的微粉硅膠、滑石粉及剩余低取代羥丙基纖維素，混合均勻，檢測，調節片重，壓片，檢驗，包裝，即得。
實施例3處方(以單片計算)組分 含量(mg/片)纈沙坦 320mg氫氯噻嗪 25mg甘露醇 75mg硫酸鈣 75mg羧甲淀粉鈉 50mg低取代羥丙基纖維素 10mg十二烷基硫酸鈉 15mg微粉硅膠 10mg滑石粉 10mg蛋白糖 20mg5％羥丙甲纖維素的95％乙醇溶液適量片重總計 610mg工藝取纈沙坦和氫氯噻嗪原料，粉碎，過180目篩后，備用。
按處方量，稱取纈沙坦和氫氯噻嗪、甘露醇、硫酸鈣、羧甲淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、蛋白糖，過100目篩混合均勻，倒入粘合劑制軟材，過18目篩制粒，60℃干燥，20目整粒，加入經過100目篩的微粉硅膠、滑石粉及低取代羥丙基纖維素，混合均勻，檢測，調節片重，壓片，檢驗，包裝，即得。
實施例4處方(以單片計算)組分 含量(mg/片)纈沙坦 80mg氫氯噻嗪 12.5mg無水磷酸氫鈣 150mg微晶纖維素 200mg羧甲淀粉鈉 50mg微粉硅膠 5mg滑石粉 5mg甜菊素 3mg1％羥丙甲纖維素的70％乙醇溶液 適量片重總計 505.5mg工藝按處方量，稱取纈沙坦和氫氯噻嗪、無水磷酸氫鈣、微晶纖維素、3/4羧甲淀粉鈉、微粉硅膠、甜菊素，過100目篩混合均勻，倒入粘合劑制軟材，過24目篩，55℃干燥，24目整粒，加入滑石粉和剩余的羧甲淀粉鈉，混合均勻，檢測，調節片重，壓片，檢驗，包裝，即得。
實施例5處方(以單片計算)組分含量(mg/片)纈沙坦 160mg氫氯噻嗪12.5mg無水磷酸氫鈣50mg甘露醇 100mg低取代羥丙基纖維素 20mg
吐溫-80 3mg微粉硅膠 5mg滑石粉 2mg阿斯巴甜 3mg3％羥丙甲纖維素的75％乙醇溶液適量片重總計 355.5mg工藝取纈沙坦和氫氯噻嗪原料，粉碎，過120目篩后，備用。
按處方量，稱取纈沙坦和氫氯噻嗪、無水磷酸氫鈣、3/4的低取代羥丙基纖維素、甘露醇、微粉硅膠、阿斯巴甜，過100目篩混合均勻，倒入粘合劑和吐溫-80制軟材，過40目篩，55℃干燥，40目整粒，加入滑石粉和剩余的低取代羥丙基纖維素，混合均勻，檢測，調節片重，壓片，檢驗，包裝，即得。
實施例6處方(以單片計算)組分含量(mg/片)纈沙坦 160mg氫氯噻嗪25mg微晶纖維素 120mg甘露醇 100mg羧甲淀粉鈉 40mg十二烷基硫酸鈉 5mg微粉硅膠5mg滑石粉 2mg甜菊素 5mg2％羥丙甲纖維素的90％乙醇溶液 適量片重總計462mg工藝
取纈沙坦和氫氯噻嗪原料，粉碎，過140目篩后，備用。
按處方量，稱取纈沙坦和氫氯噻嗪、微晶纖維素、甘露醇、3/4羧甲淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、甜菊素，過100目篩混合均勻，倒入粘合劑制軟材，過40目篩，55℃干燥，40目整粒，加入微粉硅膠、滑石粉和剩余的羧甲淀粉鈉，混合均勻，檢測，調節片重，壓片，檢驗，包裝，即得。
比較試驗1體外溶出度實驗色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水-乙腈(1∶1)用磷酸調PH＝2.5為流動相；檢測波長272nm；流速為0.8mL/min；理論板數按纈沙坦峰計算應不低于1500溶出度測定方法取各個試驗樣品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第一法)，以pH6.8磷酸鹽緩沖液(取6.8g磷酸二氫鉀和0.9g氫氧化鈉，加水1000mL，搖勻)900mL為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經15分鐘時，取溶液5mL，濾過，取續濾液作供試品溶液；另分別精密稱取纈沙坦、氫氯噻嗪對照品適量，制成約含80μg/mL的纈沙坦和12.5μg/mL的氫氯噻嗪對照品溶液。照上述色譜條件，進樣，記錄色譜圖；按外標法以峰面積計算出每片的溶出量。
檢測結果如下表
不同處方的分散片試驗樣品，5分鐘時溶出量已達標示量的80％以上，15分鐘時溶出量已接近標示量的100％以上；而纈沙坦和氫氯噻嗪普通片5分鐘溶出才剛剛達到50％，30分鐘時溶出才接近完全，二者差別顯著。
比較試驗2 生物利用度用反相高效液相色譜測定纈沙坦和氫氯噻嗪血藥濃度，用3P87藥代動力學程序計算有關藥代動力學參數，其主要藥代動力學參數經三因素方差分析，隨機交叉口服纈沙坦和氫氯噻嗪(纈沙坦80mg和氫氯噻嗪12.5mg)，分別選擇實例4樣品與市場上銷售的纈沙坦氫氯噻嗪普通片進行試驗，對二者的相對生物利用度進行評價。結果表明，本發明制劑顯著改善體內吸收利用，顯著提高生物利用度，顯著優于現有普通片劑。
表1比較試驗結果
權利要求
1.一種纈沙坦和氫氯噻嗪的分散片，其中含有治療有效量的纈沙坦、氫氯噻嗪和藥用輔料a.按纈沙坦和氫氯噻嗪計，每片含纈沙坦10～500mg，優選40-320mg，更優選80-160mg；每片含氫氯噻嗪5～50mg，優選10～25mg。b.藥用輔料包括填充劑、崩解劑、促崩解劑、潤滑劑。填充劑選自甘露醇、微晶纖維素、羥丙纖維素、各種無水鈣鹽。優選甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣、無水磷酸氫鈣。崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素。促崩解劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、吐溫80中的一種或它們的混合。優選吐溫-80、十二烷基硫酸鈉。潤滑劑選自微粉硅膠和滑石粉。
2.權利要求1所述分散片，其中活性成分(纈沙坦和氫氯噻嗪重量之和)按1份計，a.填充劑為0.05～10份，優選0.1～5份，更優選0.2～3份。b.崩解劑為0.01～1份，優選0.03～0.5份，更優選0.05～0.3份。c.促崩解劑為0.001～0.5份，優選0.01～0.3份，更優選0.02～0.2份。d.潤滑劑為0.001～0.5份，0.01～0.3份，更優選0.02～0.2份。
3.根據權利要求1的分散片，其中每片中含有纈沙坦80-160mg、氫氯噻嗪12.5～25mg。
全文摘要
本發明涉及包含纈沙坦和氫氯噻嗪的藥物口服制劑，具體地說是涉及增強纈沙坦和氫氯噻嗪有益效果的分散片劑型。它能迅速起效并增強活性成分的有益效果，且可容易地、沒有任何不適地給藥。
文檔編號A61P9/12GK1732952SQ20051009797
公開日2006年2月15日 申請日期2005年9月2日 優先權日2005年9月2日
發明者姚俊華 申請人:姚俊華