專利名稱：一種白帶快速分散固體制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥制劑，特別是涉及一種與中藥成藥白帶的快速分散固體制劑及其制備方法。
背景技術：
白帶丸處方源于衛生部藥品標準中藥成方制劑的“白帶丸”，方由黃柏、椿皮、白芍、當歸、香附(醋制)等藥物組成，有清濕熱，止帶下之功，用于治療濕熱下注，赤白帶下。現又根據不同適應癥以衍生處方制成溫經白帶丸、復方白帶丸、除濕白帶丸、調經白帶丸等，目前在《中國藥典》和《衛生部中成藥標準》中收載的有1、白帶丸(《中國藥典》2000年版一部)處方與制法黃柏(酒炒)150g，椿皮300g，白芍100g，當歸100g，香附(醋制)50g，以上五味，除椿皮外，其余黃柏等四味粉碎成細粉，過篩，混勻。椿皮加水煎煮二次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量(酌留部分包衣)與適量的水泛丸，用濃縮液包衣，干燥，打光，即得。
2、溫經白帶丸(《衛生部部頒藥品標準中藥成方制劑》，WS3-B-1858-94)處方與制法鹿角霜(醋炒)150g，牡蠣(煅)143.8g，蓮須62.5g，陳皮(制)62.5g，龍骨(煅)62.5g，黃柏(鹽炒)50g，白術(土炒)87.5g，厚樸(姜制)50g，核桃仁14.1g，茯苓87.5g、赤芍50g、車前子(炒)62.5g、柴胡37.5g、蒼術(麩炒)62.5g，以上十四味，粉碎成細粉，過篩，混勻。每100g粉末加煉蜜35～50g與適量的水，泛丸，干燥；或加煉蜜100～120g制成大蜜丸，即得。
3、復方白帶丸(《衛生部藥品標準中藥成方制劑》，WS3-B-1183-92)處方與制法白術(麩炒)60g，柴胡15g，蓮須18g，墓頭回30g，牡蠣18g，龍骨18g，人參30g，甘草(炙)30g，雞冠花30g，陳皮15g，山藥60g，茯苓36，當歸(酒制)30g，補骨脂(鹽炒)30g，芡實(炒)30g，以上十五味，粉碎成細粉，過篩，混勻。每100g粉末加煉蜜130～150g制成大蜜丸，即得。
4、除濕白帶丸(《衛生部藥品標準中藥成方制劑》，WS3-B-1407-93)處方與制法黨參80g，白術(麩炒)100g，山藥100g，白芍50g，芡實50g，車前子(炒)50g，當歸30g，蒼術30g，陳皮30g，白果仁50g，荊芥(炭)15g，柴胡12g，黃柏(炭)12g，茜草12g，海螵蛸40g，牡蠣(煅)40g，以上十六味，粉碎成細粉，過篩，混勻。用水泛丸，干澡，即得。
5、調經白帶丸(《衛生部藥品標準中藥成方制劑》，WS3-B-1821-94)處方與制法黨參52g，魚鰾(制)21g，艾葉(醋制)26g，龍骨26g，牡丹皮21g，玉竹26g，仙茅26g，白芍31g，淫羊藿16g，女貞子26g，芡實21g，補骨脂16g，澤瀉26g，制何首烏33g，鎖陽(蒸)16g，桑寄生(鹽制)31g，木瓜26g，石斛10g，菟絲子(鹽水制)31g，阿膠26g，牛膝26g，龜甲(醋制)52g，牡蠣(煅)26g，當歸52g，金櫻子21g，茯苓39g，山藥31g，續斷26g，磁石(煅)31g，木香21g，陳皮21g，覆盆子26g，五味子16g，北沙參20g，以上三十四味，粉碎成細粉，過篩，混勻。每100g粉末加煉蜜30～45g與適量的水，泛丸，干燥，即得超微粉碎技術是指將3毫米以上的物料顆粒粉碎至100微米以下的過程。研究者認為，由于顆粒大小向微細化發展，所以會導致表面積和孔隙率極大幅度地增加，因此超微粉碎體具有獨特的物理和化學性質。例如，具有良好的溶解性、分散性、吸附性、化學活性等，因此應用領域十分廣泛。研究表明，許多可食動植物、微生物、藥物等原料都可用超微粉碎設備加工成超微粉，微細化的藥物具有很強的表面吸附力和親和力，因此，具有很好的分散性和溶解性，容易吸收消化。
快速分散制劑是一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的制劑。要求具有①在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性。質量標準中性狀項下應規定在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好；②建立合適的崩解時限測定方法和限度，并定入標準；③對難溶藥物，應建立合適的溶出度測定方法和限度；④其它應符合片劑項下通則要求。快速分散制劑的特點是①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③腸道殘留少，副作用少；④避免肝腸的首過效應。
白帶丸在國內已經有產品上市銷售，但實踐中，白帶丸的不足之處在于制備工藝陳舊，劑型為水蜜丸，使用不便，給老、幼和吞咽困難的病人帶來不少麻煩。本發明采用超微粉碎技術和快速分散技術對白帶丸制劑進行了改造，改造過程克服了中藥制劑在劑型改造過程中面臨的困難，特別是將超微粉碎技術和快速分散技術應用于中成藥所面臨的困難，如吸濕，不穩定，工藝繁瑣等缺陷，經過篩選和工藝摸索，在中藥配方不變的情況下，制備出了一種具有快速崩解特性的與白帶丸作用相似的固體制劑。
發明內容
本發明提供一種超微粉碎技術和快速分散技術結合用于中成藥的新技術，特別是結合中成藥白帶丸的制備技術制成的與白帶丸作用相似的快速分散制劑，取得了意想不到的效果。本發明的快速分散制劑是將中藥主藥經過粉碎和/或提取加工后，與至少一種崩解劑和遇水形成高粘度的溶脹輔料配制而成，該制劑遇水可迅速崩解并形成均勻的粘性混懸液。
本發明快速分散制劑，其中藥部分的配方組成如下(1)黃柏(酒炒)150份，椿皮300份，白芍100份，當歸100份，香附(醋制)50份；或(2)鹿角霜(醋炒)150份，牡蠣(煅)143.8份，蓮須62.5份，陳皮(制)62.5份，龍骨(煅)62.5份，黃柏(鹽炒)50份，白術(土炒)87.5份，厚樸(姜制)50份，核桃仁14.1份，茯苓87.5份，赤芍50份，車前子(炒)62.5份，柴胡37.5份，蒼術(麩炒)62.5份；或(3)黨參80份白術(麩炒)100份，山藥100份，白芍50份，芡實50份，車前子(炒)50份，當歸30份，蒼術30份，陳皮30份，白果仁50份，荊芥(炭)15份，柴胡12份，黃柏(炭)12份，茜草12份，海螵蛸40份，牡蠣(煅)40份；或(4)黨參52份，魚鰾(制)21份，艾葉(醋制)26份，龍骨26份，牡丹皮21份，玉竹26份，仙茅26份，白芍31份，淫羊藿16份，女貞子26份，芡實21份，補骨脂16份，澤瀉26份，制何首烏33份，鎖陽(蒸)16份，桑寄生(鹽制)31份，木瓜26份，石斛10份，菟絲子(鹽水制)31份，阿膠26份，牛膝26份，龜甲(醋制)52份，牡蠣(煅)26份，當歸52份，金櫻子21份，茯苓39份，山藥31份，續斷26份，磁石(煅)31份，木香21份，陳皮21份，覆盆子26份，五味子16份，北沙參20份；以上組成，份為重量份，是以生藥計算的，若以克為單位，可制成1000劑藥物制劑，所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成膠囊制劑1000粒，片劑1000片，顆粒劑1000g，口服液1000ml等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成是按重量份作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以以毫份為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經過科學篩選得到的，對于特殊病人，可以相應調整組成的配比，增加或減少不超過100％。
以上組成中的單味中藥，尤其是臣藥和佐藥，也可以被適當的具有相同藥性的中藥替換，替換后的中藥制劑其藥物作用不變。
本發明的快速分散制劑其輔料對本發明具有重要意義，本發明的輔料，選自崩解劑、黏合劑、助懸(增稠)劑、助流劑、矯味劑，矯色劑。其中助懸(增稠)劑、矯色劑根據制劑的需要添加，若制劑不需要，就不加。
本發明所用的輔料是經過篩選得到的，其中崩解劑選自，超級羧甲基淀粉鈉(立崩)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(LS-HPC)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(交聯聚維酮，PVPP)、交聯羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na，CCNa)、低取代羥丙纖維素(LHPC)等。對于溶脹度較小的淀粉、微晶纖維素等在能夠保證制劑的快速崩解(＜3min)的情況下也可以使用，但優選的是溶脹度大于5ml/g的崩解劑。黏合劑選自聚維酮(PVP)、代羥丙纖維素鈉(HPMC)；助懸劑選自黃原膠、卡伯姆(CARBOMER)、HPMC、瓜兒膠。助流劑選自微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂。矯味劑選自各種香精，如蜜蜂香精、綠茶香精、橘子香精、蘋果香精、菠蘿香精、葡萄香精等。矯色劑為任意可藥用的色素或者是使制劑最終的使用狀態呈現一定色彩狀態的符合藥用標準的有色物質。
本發明還提供本發明的快速分散制劑的制備方法，該制備方法包括，將以上配比的中藥藥材粉碎和/或提取，粉碎物或提取物經干燥后得到產物，經過超微粉碎，得到粒徑小于75μm的藥材粉末或者提取物粉末，該粉末作為藥物活性成分，與經過超微粉碎的輔料以適當的比例混和，用制劑學常規的制劑技術制成本發明的快速分散制劑。該方法中所述中藥藥材粉碎可以是按照傳統方法如《中國藥典》2000年版一部，黃柏(酒炒)150g，椿皮300g，白芍100g，當歸100g，香附(醋制)50g，以上五味，除椿皮外，其余黃柏等四味粉碎成細粉，過篩，混勻。椿皮加水煎煮二次，合并煎液，濾過，濾液濃縮、干燥、混勻得到。
所述提取可以使用水煮提取，乙醇回流提取，乙醇滲濾提取，水煮醇沉提取，醇煮水沉提取等多種提取方法中的任意一種，根據需要選擇使用，優選的是水煮提取。水煮采用加水10-15倍，水煎煮2-3次，第一次1-3小時，第二次1-3小時，第三次1-3小時，合并煎液，濾過，濃縮干燥得到提取物浸膏。
為了提供制劑良好的快速分散的能力，需要嚴格控制藥物活性成分和輔料的粒度，也就是顆粒粒徑要小。因此，本發明的制劑的工藝特點在于，制劑成型之前對藥物活性成分和輔料都進行微粉化；其目的是增加粉末粒子表面的濕潤性，促進藥物溶出。本發明采用超微粉碎的方法，得到粒徑小于75μm的中藥藥材粉末或者中藥提取物，然后與粒徑相當或更小的輔料混和均勻制成藥物制劑。對于片劑，可以采用粉末直接成型、濕法制粒成型或者干法制粒成型來制備。
本發明所述的超微粉碎技術，是將本發明的主藥和輔料通過現有的超微粉碎方法加工成粒徑小于75μm的，優選為小于30μm的，最優選為小于10μm的微粉顆粒，目前，微粉化技術有化學法和機械法兩種。化學合成法能夠制得微米級、亞微米級甚至納米級的粉體。機械粉碎法成本低、產量大，是制備超微粉體的主要手段，現已大規模應用于工業生產。超微粉碎可分為干法粉碎和濕法粉碎根據粉碎過程中產生粉碎力的原理不同，干法粉碎有氣流式、高頻振動式、旋轉球(棒)磨式、錘擊式和自磨式等幾種形式；濕法粉碎主要是膠體磨和均質機。本發明可以通過以上任意的方法得到粒徑小于75μm的產品，優選使用氣流干粉粉碎法。
因此，本發明在確保使用的物料主藥和輔料中的崩解劑、黏合劑、助懸(增稠)劑、助流劑、矯味劑、矯色劑等全部具有小于75μm粒徑的情況下混和均勻，制備固體制劑；該制劑在利于吸收的同時還具有高分散特性，可以更好的吸收，可以以固體形式服用，也可以在服用時加入液體后使制劑分散到液體中后服用，如用水沖服。
本發明的快速分散制劑，其主藥與輔料的重量比例是100∶1～600，優選的是100∶50-400，更優選的是100∶100-200，其中主藥與崩解劑的重量比例是100∶10～500，優選的是100∶100-400，更優選的是100∶200-300。
本發明的快速分散制劑包括但不限于速崩片劑如口腔崩解片劑，它可以直接置于口腔，借助唾液進行分散，在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好，利于吞服。還可制成分散片劑，在水中快速分散，其分散液無沙礫感、口感良好，吸收迅速。
本發明的主藥和輔料的重量配比，優選為以下配比主藥 100份崩解劑、 10-500份黏合劑、 1-10份助懸(增稠)劑、0-10份助流劑、 0.5-5份矯味劑， 0-2份矯色劑。
0-2份其中，優選的崩解劑是超級羧甲基淀粉鈉(立崩)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、微晶纖維素。優選的黏合劑選自聚維酮(PVP)、代羥丙纖維素鈉(HPMC)。優選的助流劑為微分硅膠。優選的矯味劑為蜜蜂香精、綠茶香精。
本發明的最優選的配方組成列在本發明實施例中。
本發明的快速分散制劑，其中藥配方與白帶丸相同，有清濕熱，止帶下之功，用于治療濕熱下注，赤白帶下。
對本發明實施例中的藥物進行了實驗研究，證明本發明的快速分散制劑在療效上優于傳統制劑白帶丸，可以以更小的劑量達到傳統藥物的效果，更得到患者的歡迎。
本發明的優點在于本發明在療效確切的白帶丸組方和制劑工藝的基礎上，采用先進生產工藝技術如超微粉碎技術，有效地增加了藥材的分散度，并使用快速崩解的輔料，使制劑同時具有快速分散和極大分散程度的特征，從而使藥物較原劑型服用更加方便，通過快速崩解(＜3min)而達到提高生物利用度的目的。分散片使用時可放入水中分散后服用，或直接置于口中，快速地變為液體，而對于白帶制劑這類產品而言，特別適合于制成本發明的制劑，可以解決對如吞咽困難者(尤其是老人、兒童)，或特殊不能得到水的環境下的病人用藥問題，提供了極大的便利。其中粒徑小于75μm的藥材粉末或者提取物粉末和粒徑相同或更小的輔料混和是本發明的重要因素。
對快速崩解的固體制劑的質量評價相應藥品標準以及藥典制劑通則的要求外，制劑崩解時間重點考察內容，崩解時間＜3min。
它具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反應少，質量穩定，不吸濕，工藝簡單等，特別適合老、幼和吞咽困難的患者服用，且能用普通片劑生產工藝和設備進行生產等特點，是一種優良的新劑型。
具體實施例方式
下面以具體實施例對本發明作詳細說明。本發明所述的白帶快速分散固體制劑，以及衍生方的具有快速崩解特征的固體制劑(如分散片)是按如下實施例所表示的方法制造的，所涉及到的方法是本領域的技術人員能夠掌握和運用的技術手段。以下實施例為本發明的實施舉例，為本發明權利要求的部分體現，不應理解為任何意義上的對本發明權利要求的限制。
實施例1鹿角霜(醋炒)150g，牡蠣(煅)143.8g，蓮須62.5g，陳皮(制)62.5g，龍骨(煅)62.5g，黃柏(鹽炒)50g，白術(土炒)87.5g，厚樸(姜制)50g，核桃仁14.1g，茯苓87.5g，赤芍50g，車前子(炒)62.5g，柴胡37.5g，蒼術(麩炒)62.5g，以上十四味超微粉碎，混勻；每100份粉末與輔料混和均勻，制粒后壓片，以新菲爾包衣料包衣，即得。見表1表1制劑處方及其主要評價結果
注(1)以主藥量為100份，其它輔料用量為相對量，份數；(2)其它為嬌味劑等。(下同)實施例2
黨參52g，魚鰾(制)21g，艾葉(醋制)26g，龍骨26g，牡丹皮21g，玉竹26g，仙茅26g，白芍31g，淫羊藿16g，女貞子26g，芡實21g，補骨脂16g，澤瀉26g，制何首烏33g，鎖陽(蒸)16g，桑寄生(鹽制)31g，木瓜26g，石斛10g，菟絲子(鹽水制)31g，阿膠26g，牛膝26g，龜甲(醋制)52g，牡蠣(煅)26g，當歸52g，金櫻子21g，茯苓39g，山藥31g，續斷26g，磁石(煅)31g，木香21g，陳皮21g，覆盆子26g，五味子16g，北沙參20g，以上三十四味，粉碎成細粉，超微粉碎，過300目；每100份粉末與輔料混和均勻，制粒后壓片，即得。見表2表2制劑處方及其主要評價結果
實施例3黨參80g，白術(麩炒)100g，山藥100g，白芍50g，芡實50g，車前子(炒)50g，當歸30g，蒼術30g，陳皮30g，白果仁50g，荊芥(炭)15g，柴胡12g，黃柏(炭)12g，茜草12g，海螵蛸40g，牡蠣(煅)40g，以上十六味，粉碎成細粉，過篩，超微粉碎，過400目，過篩，混勻；每100份粉末與輔料混和均勻，制粒后壓片，即得。見表3表3制劑處方及其主要評價結果
實施例4黃柏(酒炒)150g，椿皮300g，白芍100g，當歸100g，香附(醋制)50g，以上五味，除椿皮外，其余黃柏等四味粉碎成細粉，過篩；椿皮加水煎煮二次，合并煎液，濾過，濾液濃縮干燥，粉碎，與前述細粉混勻，超微粉碎，過300目；每100份粉末與輔料混和均勻，制粒后壓片，即得。見表4表4制劑處方及其主要評價結果
權利要求
1.一種白帶快速分散固體制劑，由以下重量配比的中藥原料制成，黃柏(酒炒)150份，椿皮300份，白芍100份，當歸100份，香附(醋制)50份；其特征在于，所述快速分散固體制劑是將上述中藥粉碎或者提取后，進行超微粉碎，得到主藥，該主藥與選自崩解劑、黏合劑、助懸劑、助流劑、矯味劑、矯色劑的輔料混合，用制劑學常規技術制成制劑，其中全部使用的主藥和輔料的顆粒度均小于75μm粒徑。
2.權利要求1的快速分散固體制劑，其特征在于，其中全部使用的主藥和輔料的顆粒度均小于30μm粒徑。
3.權利要求1的快速分散固體制劑，其特征在于，其中全部使用的主藥和輔料的顆粒度均小于10μm粒徑。
4.權利要求1的快速分散固體制劑，其特征在于，其中崩解劑選自，超級羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、淀粉、微晶纖維素；黏合劑選自聚維酮、代羥丙纖維素鈉；助懸劑選自黃原膠、卡伯姆、HPMC、瓜兒膠；助流劑選自微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂；矯味劑選自各種香精，矯色劑為任意可藥用的色素或者是使制劑最終的使用狀態呈現一定色彩狀態的符合藥用標準的有色物質。
5.權利要求1的快速分散固體制劑，其特征在于，是片劑，其組成如下主藥100份崩解劑、10-500份黏合劑、1-10份助懸劑、0-10份助流劑、0.5-5份矯味劑，0-2份矯色劑。0-2份
6.權利要求1所述的快速分散固體制劑的制備方法，其特征在于，經過以下步驟(1)按照權利要求1中的中藥配方取各味藥材或飲片，經粉碎或者提取以后，進行顆粒度小于75μm粒徑的超微粉碎，備用；(2)所得到的超微細粉，與粒徑相同或更小的選自下列的輔料崩解劑、黏合劑、助懸劑、助流劑、矯味劑或矯色劑混合均勻，制備成制劑。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，其中崩解劑選自，超級羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、淀粉、微晶纖維素；黏合劑選自聚維酮、代羥丙纖維素鈉；助懸劑選自黃原膠、卡伯姆、HPMC、瓜兒膠；助流劑選自微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂；矯味劑選自各種香精，矯色劑為任意可藥用的色素或者是使制劑最終的使用狀態呈現一定色彩狀態的符合藥用標準的有色物質。
8.根據權利要求6所述制備方法，其特征在于，制劑中主藥與輔料的比例是100∶1～600。
9.根據權利要求6所述制備方法，其特征在于，制劑中主藥與崩解劑的比例是100∶10～500。
10.根據權利要求6所述制備方法，其特征在于，所述制劑是片劑，采用粉末直接成型、濕法制粒成型或者干法制粒成型。
全文摘要
本發明涉及一種白帶快速分散固體制劑，由以下重量配比的中藥原料制成，黃柏(酒炒)150份，椿皮300份，白芍100份，當歸100份，香附(醋制)50份；其特征在于，所述快速分散固體制劑是將上述中藥粉碎或者提取后，進行超微粉碎，得到主藥，該主藥與選自崩解劑、黏合劑、助懸劑、助流劑、矯味劑、矯色劑的輔料混合，用制劑學常規技術制成制劑，其中全部使用的主藥和輔料的顆粒度均小于75μm粒徑。
文檔編號A61K9/20GK1785339SQ200510087260
公開日2006年6月14日 申請日期2005年7月28日 優先權日2005年7月28日
發明者耿炤, 楊明, 宋浩亮, 蔡金娜, 梅玲華 申請人:江西匯仁藥業有限公司