一種安宮牛黃軟膠囊及其制備方法

專利名稱：一種安宮牛黃軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明屬于中藥技術領域，具體涉及一種安宮牛黃軟膠囊及其制備方法。
背景技術：
安宮牛黃丸是我國傳統藥物中最負盛名的急癥用藥，它源于清代吳鞠通的《溫病條辨》，是中醫治療高熱癥的“溫病三寶”之一。現代醫學用于治療腦血管意外、顱腦損傷性意識障礙、高熱、原發性肝癌、肝昏迷、小兒重癥肺炎等疾病。安宮牛黃丸制備工藝為將方中諸藥粉碎研細混勻后，以煉蜜制成大蜜丸，安宮牛黃丸作為危重急癥的急救用藥，存在以下問題一、急救藥制成丸劑，既不利于患者服用，也不利于藥效成分的迅速溶出以發揮療效，生物利用度低。因丸藥口服后，首先須經崩解，然后才能在胃腸道溶解、擴散和吸收，由于丸劑崩解時間較其它制劑緩慢，一般需要1～2h，加之丸劑有粘性蜂蜜的包裹，服藥后不能在體內迅速被吸收進入血液，達不到有效藥物濃度，延緩了藥效的迅速發揮，難以起到急救藥的應急效果，而延誤對危急病人的救治，同時，安宮牛黃丸以大量蜂蜜作賦型劑，有礙其應有療效的發揮，蜂蜜的甘緩之性與其所含的大量糖分密切相關，糖能減緩胃內容物的排空，延緩藥物的吸收；二、用藥劑量難以準確控制，安宮牛黃丸中的藥物組方中含有毒性藥物雄黃、朱砂，藥性峻烈或水溶性較差，因此要求患者用藥劑量應當盡可能準確。而且制劑中的冰片、麝香酮等揮發性成分會隨時間延長逐漸揮發，從而影響療效，而以安宮牛黃為基礎的注射制劑雖然起效快，生物利用度高，但是使用不方便、穩定性差，而且臨床應用中有很多過敏反應和副反應。

發明內容
基于上述原因，我們根據現代中醫藥理論和現代科學技術手段，對傳統安宮牛黃方劑進行化裁，得到新的安宮牛黃方劑并制備成軟膠囊制劑，藥理實驗結果表明，本發明各組制劑具有更好的藥理作用。
現代中醫認為治療熱入心包癥候，法當清熱解毒，消除致病病因，舒暢氣機，通其三焦閉阻，避穢化濁，去其痰濕壅蔽，芳香開竅，治其神魂譫語，根據這一法則，我們選擇芳香開竅藥牛黃，可以醒腦回蘇、化痰去垢、滌除心包的穢濁、恢復神志的清明；選擇疏暢氣機藥麝香，可以宣暢三焦、恢復氣機升降；選擇鎮靜安神藥羚羊角，可以鎮靜安神；選擇清熱解毒藥七葉皂苷，可以消除致病原因。以上四味藥雖然各有各的用途，其開竅醒神之功卻是協同配合的結果本發明的目的是提供一種服用方便、生物利用度高、療效更好的新安宮牛黃軟膠囊。
本發明的另一個目的是提供新的安宮牛黃軟膠囊的制備方法。
本發明的藥物是由下述重量份原料藥制成的牛黃20-40份、羚羊角150-300份、麝香20-40份、三七150-300份、七葉皂苷8-15份。
本發明是將牛黃、羚羊角、麝香、三七分別提取得到的提取物和七葉皂苷混合，得到藥物有效成分，并制備成軟膠囊。本發明軟膠囊由藥液和囊殼兩部分構成，其中藥液按重量每粒含有藥物有效成分50-120毫克，溶劑75-250毫克，穩定劑5-15毫克，囊殼處方水明膠增塑劑為1∶0.9∶0.4～0.45。
溶劑為液態聚乙二醇、植物油、液體石蠟、異丙醇及丙二醇中的一種或兩種。
穩定劑為甘油、吐溫-80、乙氧基氫化蓖麻油、大豆卵磷脂、蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素、固態聚乙二醇中的一種或兩種。
增塑劑為甘油、山梨醇中的一種或兩種的混合物。
本發明軟膠囊內容物為混懸液，本發明根據藥物性質，對內容物的處方進行了篩選，篩選中考慮內容物的流動性、沉降比、濁點、穩定性等各種因素，結果表明本發明確定的處方效果較好，內容物混懸體系比較穩定，且流變學參數也符合規定。
軟膠囊囊殼的制備對于軟膠囊影響也很大，它不僅關系到成型和美觀，而且也與內容物性質相關，軟膠囊殼較硬膠囊殼厚，且彈性大，可塑性強。軟膠囊的彈性大小取決于囊殼中干明膠、干增塑劑及水三者之間的重量比。而明膠與增塑劑的干品重量決定膠殼的硬度。同時囊殼處方的配比也要根據藥物的性質和要求來確定。我們對囊殼的處方進行了詳細的研究，最后獲得了一個與藥物性質相適宜的囊殼處方，該處方長期放置實驗表明囊殼穩定性較好，囊殼的崩解時間、性狀都未發生改變。而試驗結果表明在該處方配比外的囊殼處方則效果較差。
本發明通過以下技術方案實現一、工藝制法(1)原料藥重量配比為牛黃20-40份、羚羊角150-300份、麝香20-40份、三七150-300份、七葉皂苷8-15份；(2)取麝香，用4-6倍95％乙醇連續回流提取4-8小時，得到麝香提取物，濾過備用；(3)取牛黃，加4-6倍量水煎煮2次，合并水煎液，濾過，上清液加0.5％活性炭脫色，脫色后的溶液低溫減壓濃縮至50℃相對密度為1.05左右的浸膏，再加乙醇使含醇量達70％，靜置24小時，濾過，上清液減壓回收乙醇，并濃縮50℃相對密度為1.05的浸膏，加乙醇使含醇量達80％，靜置冷藏24小時以上，濾過，上清液減壓回收乙醇并濃縮，低溫干燥得到牛黃提取物；(4)羚羊角切成薄片或粉碎成細粉，加8倍量2mol/L的硫酸水解6-8小時，水解液趁熱濾過，濾過液加氫氧化鋇調PH值為4.0，靜置，濾過，濾過液Ba2+檢查為陰性，濾過液減壓濃縮至50℃相對密度為1.05-1.10的浸膏，加乙醇使含醇量為70％，冷藏24小時，濾過，上清液回收乙醇，減壓濃縮至50℃相對密度為1.05-1.10的浸膏，噴霧干燥，得到羚羊角提取物；(5)取三七粉碎成粗粉，加5-8倍量60％-80％的乙醇回流提取2次，提取液濾過，回收乙醇后加水至每毫升含0.8-1g生藥，冷藏24小時，濾過或離心，上清液上D101大孔樹脂吸附，先用2-3倍量的水洗，再用80％乙醇洗脫，收集80％乙醇洗脫液，減壓回收乙醇并濃縮至50℃相對密度為1.10的浸膏，加乙醇使含醇量達80％以上，冷藏24小時，濾過，，濾液回收乙醇，噴霧干燥得三七提取物；(6)合并上述麝香提取物、牛黃提取物、羚羊角提取物、三七提取物和七葉皂苷，混勻，得到藥物有效成分；(7)取處方量明膠加入溶膠罐中，再加入適量水，密閉，70℃保溫3小時，再分別加入處方量增塑劑和適量防腐劑，攪拌，抽真空脫氣2小時，放入明膠保溫桶中70℃保溫過夜，備用；(8)根據制劑處方，將穩定劑混于部分溶劑中，再緩慢加入到預熱到35-45℃的剩余溶劑中，邊加邊攪拌，然后逐步加入藥物有效成分，混勻，過膠體磨，用軟膠囊機壓丸，定型，清洗，干燥，即得。
二、軟膠囊穩定性實驗將本發明樣品置常溫條件下放置24個月，考察軟膠囊的性狀和崩解時間的變化，并同時測定冰片中的龍腦和麝香中的麝香酮含量(結果以月含量為100％計)，結果見表1。
表1穩定性試驗結果

由實驗結果表明，本發明軟膠囊穩定性較好，長期穩定性放置24個月后，性狀無改變，沒有滲漏現象，崩解時間基本不變，冰片和麝香酮含量變化也比較小，而對市售安宮牛黃丸的測定結果表明冰片和麝香酮的含量隨時間放置有顯著下降。
三、體外生物利用度試驗為了更好比較本發明軟膠囊與安宮牛黃丸，我們選擇具有代表性的牛黃中的膽紅素和冰片中龍腦的含量作指標，測定本發明安宮牛黃軟膠囊和安宮牛黃丸的體外生物利用度，取一段小腸，將粘膜側翻向外側，將小腸的一端固定，另一端固定在一套管上，試驗時將套管上固定的腸囊浸在有充分氧氣供應的1000ml，37℃溶液中，通過套管可隨時吸取漿膜側的溶液進行分析測定，結果見表2。測定方法分別參照《中國藥典》中牛黃和冰片項下的含量測定方法。
表2體外生物利用度試驗膽紅素測定(μg/ml)

表3體外生物利用度試驗龍腦測定(μg/ml)

體外生物利用度實驗結果意外發現本發明軟膠囊透過率和生物利用度與安宮牛黃丸比較顯著提高。
四、藥理實施例試藥與動物安宮牛黃丸(北京同仁堂藥業有限責任公司)；本發明安宮牛黃軟膠囊(按本發明方法制備，由廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)；新西蘭兔體重2.0-2.5kg，雌雄各半。
1.對急性腦缺血家兔腦保護作用實驗方法按照文獻方法(劉眾，等。中西醫雜志1990；10(3)160)將兔雙測頸總動脈結扎方法建立急性實驗性腦缺血模型；對照組動物分離雙測頸總動脈，結扎；模型對照組給予生理鹽水，各給藥組灌胃給藥，安宮牛黃丸給藥劑量為相當于200mg生藥/kg，本發明軟膠囊給藥劑量為相當于100mg生藥/kg，空白對照組給予等容量蒸餾水，給藥均于術后2小時開始，連續給藥7天，每天2次，將家兔用空氣栓塞法處死后，迅速斷頭取腦，用濾紙吸凈大腦表面液體，切取右側相同部位全層大腦組織一塊，立即在分析天平上稱重，按照文獻方法(Gotoho，et，al.stroke 1985；16101)計算腦組織含量；將烘干腦組織精確稱重，按文獻方法(劉忠奇，等。中國神經精神疾病雜志1990；16(4)203)測定Ca2+含量；取左側相同部位腦組織一塊，加蒸餾水2ml，低溫勻漿，以4000rpm離心10min，取其上清液，按照文獻方法測定MDA、SOD[齊風菊，等。第一軍醫大學學報1986；6(2)152；丁克祥，等。老年雜志1987；7(2)42]，實驗結果見表4、5
表4各組腦組織含水量和Ca2+含量

與模型對照組比較**P＜0.01，與陽性對照組比較△P＜0.05表5各組腦組織MDA、SOD含量

與模型對照組比較**P＜0.01，與陽性對照組比較△P＜0.05以上試驗結果表明本發明軟膠囊具有更好的保護急性腦出血所致腦損傷的作用。
2.解熱作用取新西蘭兔50只，雌雄兼用，隨機分為5組，每組10只。禁食不禁水12h。在20±1℃室溫下，固定家兔，待安靜后，用PD-u型數字溫度計(丹麥產)連續測2次肛溫，實驗前均經標準溫度計(上海醫用儀表廠產)校正。每次隔30min，求平均值作為正常體溫。正常體溫確定后，各組動物按1.0ml/kg靜注傷寒副傷寒甲乙三聯菌液。60min時，按上述方法測定致熱后體溫變化。給藥組灌胃給藥，安宮牛黃丸給藥劑量為相當于200mg生藥/kg，本發明軟膠囊給藥劑量為相當于100mg生藥/kg，空白對照組給予等容量蒸餾水，給藥后依次測定0.5h、1h、3h、5h時的體溫，并將各組動物的正常體溫與該組動物致熱后給藥前的體溫進行配對t檢驗，求其正常體溫與致熱后體溫的統計學意義。同時將給藥動物組體溫與對照組進行組間t檢驗，分別計算并比較致熱后的體溫變化。結果見表6。
表6解熱作用(℃)

以上實驗結果表明本發明安宮牛黃軟膠囊具有更顯著的解熱作用。
小結以上藥理實驗結果表明本發明安宮牛黃軟膠囊與安宮牛黃丸比較藥理作用更強。
五、制備實施例實施例1(1)本發明原料藥重量份牛黃20克、羚羊角150克、麝香20克、三七150克，七葉皂苷8克。
(2)取麝香，用4倍95％乙醇連續回流提取4小時，得到麝香提取物，濾過備用；(3)取牛黃，加4倍量水煎煮2次，合并水煎液，濾過，上清液加0.5％活性炭脫色，脫色后的溶液低溫減壓濃縮至50℃相對密度為1.05左右的浸膏，再加乙醇使含醇量達70％，靜置24小時，濾過，上清液減壓回收乙醇，并濃縮50℃相對密度為1.05的浸膏，加乙醇使含醇量達80％，靜置冷藏24小時以上，濾過，上清液減壓回收乙醇并濃縮，低溫干燥得到牛黃提取物；(4)羚羊角切成薄片或粉碎成細粉，加8倍量2mol/L的硫酸水解6小時，水解液趁熱濾過，濾過液加氫氧化鋇調PH值為4.0，靜置，濾過，濾過液Ba2+檢查為陰性，濾過液減壓濃縮至50℃相對密度為1.05的浸膏，加乙醇使含醇量為70％，冷藏24小時，濾過，上清液回收乙醇，減壓濃縮至50℃相對密度為1.05的浸膏，噴霧干燥，得到羚羊角提取物；(5)取三七粉碎成粗粉，加5倍量60％的乙醇回流提取2次，提取液濾過，回收乙醇后加水至每毫升含0.8g生藥，冷藏24小時，濾過或離心，上清液上D101大孔樹脂吸附，先用2倍量的水洗，再用80％乙醇洗脫，收集80％乙醇洗脫液，減壓回收乙醇并濃縮至50℃相對密度為1.10的浸膏，加乙醇使含醇量達80％以上，冷藏24小時，濾過，，濾液回收乙醇，噴霧干燥得三七提取物；(6)合并上述麝香提取物、牛黃提取物、羚羊角提取物、三七提取物和七葉皂苷，混勻，得到藥物有效成分共50g。
實施例2(1)本發明原料藥重量份牛黃30克、羚羊角225克、麝香30克、三七210克，七葉皂苷12克。
(2)取麝香，用5倍95％乙醇連續回流提取6小時，得到麝香提取物，濾過備用；(3)取牛黃，加5倍量水煎煮2次，合并水煎液，濾過，上清液加0.5％活性炭脫色，脫色后的溶液低溫減壓濃縮至50℃相對密度為1.05左右的浸膏，再加乙醇使含醇量達70％，靜置24小時，濾過，上清液減壓回收乙醇，并濃縮50℃相對密度為1.05的浸膏，加乙醇使含醇量達80％，靜置冷藏24小時以上，濾過，上清液減壓回收乙醇并濃縮，低溫干燥得到牛黃提取物；(4)羚羊角切成薄片或粉碎成細粉，加8倍量2mol/L的硫酸水解7小時，水解液趁熱濾過，濾過液加氫氧化鋇調PH值為4.0，靜置，濾過，濾過液Ba2+檢查為陰性，濾過液減壓濃縮至50℃相對密度為1.08的浸膏，加乙醇使含醇量為70％，冷藏24小時，濾過，上清液回收乙醇，減壓濃縮至50℃相對密度為1.08的浸膏，噴霧干燥，得到羚羊角提取物；(5)取三七粉碎成粗粉，加6倍量70％的乙醇回流提取2次，提取液濾過，回收乙醇后加水至每毫升含0.9g生藥，冷藏24小時，濾過或離心，上清液上D101大孔樹脂吸附，先用3倍量的水洗，再用80％乙醇洗脫，收集80％乙醇洗脫液，減壓回收乙醇并濃縮至50℃相對密度為1.10的浸膏，加乙醇使含醇量達80％以上，冷藏24小時，濾過，，濾液回收乙醇，噴霧干燥得三七提取物；(6)合并上述麝香提取物、牛黃提取物、羚羊角提取物、三七提取物和七葉皂苷，混勻，得到藥物有效成分共80g。
實施例3(1)本發明原料藥重量份牛黃40克、羚羊角300克、麝香40克、三七300克，七葉皂苷15克。
(2)取麝香，用6倍95％乙醇連續回流提取8小時，得到麝香提取物，濾過備用；(3)取牛黃，加6倍量水煎煮2次，合并水煎液，濾過，上清液加0.5％活性炭脫色，脫色后的溶液低溫減壓濃縮至50℃相對密度為1.05左右的浸膏，再加乙醇使含醇量達70％，靜置24小時，濾過，上清液減壓回收乙醇，并濃縮50℃相對密度為1.05的浸膏，加乙醇使含醇量達80％，靜置冷藏24小時以上，濾過，上清液減壓回收乙醇并濃縮，低溫干燥得到牛黃提取物；(4)羚羊角切成薄片或粉碎成細粉，加8倍量2mol/L的硫酸水解8小時，水解液趁熱濾過，濾過液加氫氧化鋇調PH值為4.0，靜置，濾過，濾過液Ba2+檢查為陰性，濾過液減壓濃縮至50℃相對密度為1.10的浸膏，加乙醇使含醇量為70％，冷藏24小時，濾過，上清液回收乙醇，減壓濃縮至50℃相對密度為1.10的浸膏，噴霧干燥，得到羚羊角提取物；
(5)取三七粉碎成粗粉，加8倍量80％的乙醇回流提取2次，提取液濾過，回收乙醇后加水至每毫升含1g生藥，冷藏24小時，濾過或離心，上清液上D101大孔樹脂吸附，先用3倍量的水洗，再用80％乙醇洗脫，收集80％乙醇洗脫液，減壓回收乙醇并濃縮至50℃相對密度為1.10的浸膏，加乙醇使含醇量達80％以上，冷藏24小時，濾過，，濾液回收乙醇，噴霧干燥得三七提取物；(6)合并上述麝香提取物、牛黃提取物、羚羊角提取物、三七提取物和七葉皂苷，混勻，得到藥物有效成分共120g；實施例4軟膠囊內容物處方組分量(毫克/粒)有效成分50聚乙二醇400 100甘油10實施例5軟膠囊內容物處方組分量(毫克/粒)有效成分50大豆油 75蜂蠟5實施例6軟膠囊內容物處方組分量(毫克/粒)有效成分80
菜籽油 120乙基纖維素 8實施例7軟膠囊內容物處方組分 量(毫克/粒)有效成分 80液體石蠟 150吐溫-8010實施例8組分 量(毫克/粒)有效成分 120花生油 250吐溫-8015實施例9組分 量(毫克/粒)有效成分 120大豆油 100丙二醇 20乙氧基氫化蓖麻油 5實施例10組分 量(毫克/粒)有效成分 80大豆油 120
異丙醇10聚乙二醇4000 8實施例11軟膠囊內容物處方組分 量(毫克/粒)有效成分 80聚乙二醇400 150異丙醇10大豆卵磷脂10實施例12軟膠囊內容物處方組分 量(毫克/粒)有效成分 80菜籽油80甘油 5大豆卵磷脂5實施例13軟膠囊內容物處方組分 量(毫克/粒)有效成分 80大豆油120單硬脂酸鋁7大豆卵磷脂3
以上實施例4-7的囊殼處方為水∶明膠∶甘油比例為1∶0.9∶0.4以上實施例8-10的囊殼處方為水∶明膠∶甘油比例為1∶0.9∶0.45以上實施例11-13的囊殼處方為水∶明膠∶甘油∶山梨醇比例為1∶0.9∶0.3∶0.15以上實施例制劑的的制備工藝為根據制劑處方組成，將穩定劑混于部分溶劑中，再緩慢加入到預熱到35-45℃的剩余溶劑中，邊加邊攪拌，然后逐步加入藥物有效成分，混勻，過膠體磨，用軟膠囊機壓丸，定型，清洗，干燥，即得。
權利要求
1.一種安宮牛黃軟膠囊，其特征在于它是由牛黃、羚羊角、麝香、三七分別提取得到的提取物和七葉皂苷混合得到的藥物有效成分制備成軟膠囊；其中軟膠囊由藥液和囊殼兩部分組成，藥液按重量計每粒含有效成分50-120毫克，溶劑75-250毫克，穩定劑5-15毫克；囊殼處方水∶明膠∶增塑劑為1∶0.9∶0.4～0.45。
2.根據權利要求1的一種安宮牛黃軟膠囊，所述的溶劑為液態聚乙二醇、植物油、液體石蠟、異丙醇及丙二醇中的一種或兩種；所述的穩定劑為甘油、吐溫-80、乙氧基氫化蓖麻油、大豆卵磷脂、蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素、固態聚乙二醇中的一種或兩種；所述的增塑劑為甘油、山梨醇中的一種或兩種的混合物。
3.一種安宮牛黃軟膠囊的制備方法，其特征為(1)原料藥重量配比為牛黃20-40份、羚羊角150-300份、麝香20-40份、三七150-300份、七葉皂苷8-15份；(2)取麝香，用4-6倍95％乙醇連續回流提取4-8小時，得到麝香提取物，濾過備用；(3)取牛黃加4-6倍量水煎煮2次，合并水煎液，濾過，上清液加0.5％活性炭脫色，脫色后的溶液低溫減壓濃縮至50℃相對密度為1.05左右的浸膏，再加乙醇使含醇量達70％，靜置24小時，濾過，上清液減壓回收乙醇，并濃縮50℃相對密度為1.05的浸膏，加乙醇使含醇量達80％，靜置冷藏24小時以上，濾過，上清液減壓回收乙醇并濃縮，低溫干燥得到牛黃提取物；(4)羚羊角切成薄片或粉碎成細粉，加8倍量2mol/L的硫酸水解6-8小時，水解液趁熱濾過，濾過液加氫氧化鋇調pH值為4.0，靜置，濾過，濾過液Ba2+檢查為陰性，濾過液減壓濃縮至50℃相對密度為1.05-1.10的浸膏，加乙醇使含醇量為70％，冷藏24小時，濾過，上清液回收乙醇，減壓濃縮至50℃相對密度為1.05-1.10的浸膏，噴霧干燥，得到羚羊角提取物；(5)取三七粉碎成粗粉，加5-8倍量60％-80％的乙醇回流提取2次，提取液濾過，回收乙醇后加水至每毫升含0.8-1g生藥，冷藏24小時，濾過或離心，上清液上D101大孔樹脂吸附，先用2-3倍量的水洗，再用80％乙醇洗脫，收集80％乙醇洗脫液，減壓回收乙醇并濃縮至50℃相對密度為1.10的浸膏，加乙醇使含醇量達80％以上，冷藏24小時，濾過，，濾液回收乙醇，噴霧干燥得三七提取物；(6)合并上述麝香提取物、牛黃提取物、羚羊角提取物、三七提取物和七葉皂苷，混勻，得到藥物有效成分；(7)取處方量明膠加入溶膠罐中，再加入適量水，密閉，70℃保溫3小時，再分別加入處方量增塑劑和適量防腐劑，攪拌，抽真空脫氣2小時，放入明膠保溫桶中70℃保溫過夜，備用；(8)根據制劑處方，將穩定劑混于部分溶劑中，再緩慢加入到預熱到35-45℃的剩余溶劑中，邊加邊攪拌，然后逐步加入藥物有效成分，混勻，過膠體磨，用軟膠囊機壓丸，定型，清洗，干燥，即得。
全文摘要
本發明公開了一種安宮牛黃軟膠囊及其制備方法，其特征在于它是由牛黃、羚羊角、麝香、三七分別提取得到的提取物和七葉皂苷混合得到的藥物有效成分制備成軟膠囊；其中軟膠囊由藥液和囊殼兩部分組成，藥液按重量計每粒含有效成分50－120毫克，溶劑75－250毫克，穩定劑5－15毫克；囊殼處方水∶明膠∶增塑劑為1∶0.9∶0.4～0.45。藥理實驗證明本發明軟膠囊藥理作用更好。
文檔編號A61P11/00GK1899335SQ20051008701
公開日2007年1月24日 申請日期2005年7月22日 優先權日2005年7月22日
發明者張海峰 申請人:張海峰