專利名稱：一種白屈菜紅堿復合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種白屈菜紅堿與不同含氮有機堿堿基形成的藥用復合物及其制備方法。
背景技術：
生物堿是許多植物中的主要藥用有效成分之一，也是目前中藥研究的重要內容之一。白屈菜紅堿(Chelerythrine)是一種已知的從植物中經提取分離得到的苯并菲啶生物堿，該類生物堿廣泛存在于罌粟科白屈菜族植物中，其中白屈菜紅堿含量比較高，研究表明白屈菜紅堿具有顯著的鎮痛、保肝、抗腫瘤活性，但同時又具有比較大的毒副作用。
由于白屈菜紅堿難溶于水，因而現有技術都是在提取過程中將白屈菜紅堿制備成白屈菜紅堿鹽酸鹽，然后制備成制劑，但是該方法雖然對白屈菜紅堿的溶解度有一定改善作用，但是依然沒有解決白屈菜紅堿毒性大的問題，使在治療過程中對正常細胞也產生比較大的毒副作用，而且研究表明白屈菜紅堿鹽酸鹽穩定性差，在貯藏過程中容易氧化，且易吸濕，不利于貯藏，且使后述制劑制備困難，發明內容基于上述原因，本發明研究人員經大量實驗和研究，將從植物中提取得到的鹽酸白屈菜紅堿先制備成白屈菜紅堿，再與含氮有機堿反應制備成本發明白屈菜紅堿復合物，本發明白屈菜紅堿復合物與白屈菜紅堿、鹽酸白屈菜紅堿比較溶解度大，穩定性好，提高了其藥理活性，又顯著降低了其毒副作用，使白屈菜紅堿在臨床上的應用得到充分的發揮。
本發明的目的是提供一類新的由白屈菜紅堿與不同含氮有機堿堿基形成的藥用復合物，其穩定性好，水溶解增加，且刺激性與毒性降低，同時，不影響正常的造血系統和白細胞。
本發明的另一目的是提供一種制備白屈菜紅堿與不同含氮有機堿堿基形成的藥用復合物的方法。白屈菜紅堿與不同含氮有機堿堿基形成的藥用復合物水溶性好，可與藥學上可接受的載體制備成藥物制劑。
本發明的進一步目的是提供一種含有白屈菜紅堿復合物的藥物制劑，本發明藥物制劑具有良好的鎮痛、保肝、抗腫癌作用，其療效好，刺激性與毒性均低，而且不影響正常的造血系統和白細胞。
本發明通過以下技術方案實現。
下述通式為白屈菜紅堿的藥用復合物 其中R表示C1-C8的含氮有機堿。C1-C8的含氮有機堿為吡啶、甲胺、三乙胺、乙醇胺、環己胺、亞精胺、賴氨酸、組氨酸、精氨酸中的一種。
本發明白屈菜紅堿的藥用復合物的優選方案為其中R表示堿性氨基酸。堿性氨基酸為賴氨酸、組氨酸、精氨酸中的一種。
本發明白屈菜紅堿的藥用復合物的更優選方案為其中R表示精氨酸。
本發明白屈菜紅堿的藥用復合物制備方法，其特征在于，白屈菜紅堿與C1-C8含氮有機堿以1∶1-5的比例(摩爾比)反應。
本發明白屈菜紅堿的藥用復合物制備方法，其特征在于，白屈菜紅堿與堿性氨基酸以1∶1-5的比例(摩爾比)反應。
本發明白屈菜紅堿的藥用復合物制備方法，其特征在于，白屈菜紅堿與精氨酸以1∶1-5的比例(摩爾比)反應。
本發明白屈菜紅堿的藥用復合物制備方法，其特征在于，白屈菜紅堿與精氨酸以1∶1-5的比例(摩爾比)反應。
本發明含有上述任意一項的白屈菜紅堿藥用復合物的藥物制劑，其中含有有效治療量的上述任意一項的白屈菜紅堿藥用復合物和藥學上可接受的載體。本發明的制備方法包括以下步驟一、制備方法(1)取鹽酸白屈菜紅堿與碳酸氫鈉反應，得到白屈菜紅堿(2)將白屈菜紅堿，按1∶1-5的比例(摩爾比)加入C1-C8的含氮有機堿，較好的選擇是堿性氨基酸，優選精氨酸，置于以有機溶劑為溶媒的反應器中，常溫攪拌或緩慢升溫。
(3)反應后回收有機溶劑，得到白屈菜紅堿復合物(4)取白屈菜紅堿復合物，加藥用輔料，制備成藥劑學上可接受的制劑。
本發明所用白屈菜紅堿鹽酸鹽(鹽酸白屈菜紅堿)以HPLC計純度大于90％。
本發明制備方法所用有機溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種。
本發明白屈菜紅堿復合物與鹽酸白屈菜紅堿比較在水中溶解度提高2倍。
本發明上述藥物制劑的劑型可以為藥劑學上可接受的劑型，包括口服液體制劑、口服固體制劑和注射制劑等。
二、穩定性試驗試藥鹽酸白屈菜紅堿(DELTA天然有機化合物信息中心)；白屈菜紅堿賴氨酸復合物(按本發明工藝方法制備，廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)；；白屈菜紅堿精氨酸復合物(按本發明工藝方法制備，廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)。
我們對常溫下放置不同時間的市售白屈菜紅堿鹽酸鹽、白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物分別進行了考察，觀察藥物性狀的改變并測定了各自的含量變化情況(以白屈菜紅堿計)，含量測定參照文獻方法[安彩賢等，RP-HPLC法同時測定小果博落回中血根堿和白屈菜紅堿的含量。中成藥，2003，23(11)824]，含量測定結果以0月為100％表示，結果見表1。
表1穩定性試驗結果
試驗結果表明在鹽酸白屈菜紅堿貯藏過程中含量下降明顯，有吸濕、變色現象，而白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物在放置過程中含量基本無變化，性狀無改變，說明本發明白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物與鹽酸白屈菜紅堿比較穩定性顯著提高。
三、急性毒性試驗試驗動物小鼠，體重18-22g。
取小鼠60只，雌雄各半。禁食24h，隨機分3組，每組20只，即鹽酸白屈菜紅堿組、屈菜紅堿賴氨酸復合物組和白屈菜紅堿精氨酸復合物組，將各組藥物用生理鹽水稀釋，給藥劑量以白屈菜紅堿計相同，各組分別尾靜脈注射藥物(以白屈菜紅堿計)200mg/kg，每天給藥2次，連續7天，觀察小鼠死亡情況，記錄數據，按改良寇氏法計算各組的LD50，結果見表2。
表2急性毒性實驗LD50比較
以上急性毒性實驗結果表明本發明白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物與鹽酸白屈菜紅堿相比LD50顯著提高，說明本發明白屈菜紅堿復合物安全性顯著提高。
四、血管刺激性試驗取家兔12只，體重2-2.5kg，雌雄各半，隨機均分3組，每組4只，分別于左耳把家兔置于固定器中，且頭用兔頭固定儀固定，將本發明白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物與鹽酸白屈菜紅堿用勝利鹽水溶解，分別耳緣靜脈注射本發明白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物與鹽酸白屈菜紅堿，給藥劑量為1mg/kg(以白屈菜紅堿計)，連續1周。觀察耳緣靜脈反應，每日觀察注射部位血管有無發紅、水腫、周圍有無滲血，觸摸血管有無變硬現象，左右耳比較觀察。于末次給藥后24h，將動物處死，取下左耳，進行組織切片檢查，切片部位為進針部位的向心端，距進針部位1-4cm，分1-2.5cm和2.5-4cm兩段取樣。
觀察指標及評分標準觀察方法包括肉眼觀察和顯微鏡下病理觀察。觀察給藥血管及其周圍組織的變化，顯微鏡下觀察耳緣靜脈有無血栓形成、內皮損傷及血管周圍組織的病理變化情況。對各項指標評分。①血管變化。肉眼觀察無明顯充血記0分，輕度充血發紅、紋路清晰記1分，充血發紅、紋路不清記2分，重度充血、呈紫紅色記3分；顯微鏡觀察血管內皮及血管壁完整記0分，有內皮損傷記1分，有血栓栓塞記2分，血管破裂記3分。②血管周圍組織變化。肉眼觀察無明顯水腫記o分，輕微水腫記1分，明顯水腫記2分，嚴重水腫記3分；顯微鏡觀察周圍組織正常記0分，水腫記1分，出血記2分，有炎癥細胞浸潤記3分。將每組4只家兔各項觀察指標得分累加，計算各組平均得分值。結果見表3。
表3刺激性試驗結果
由以上實驗結果可知本發明白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物與鹽酸白屈菜紅堿比較靜脈注射時較刺激性顯著降低。
五、藥理實施例試藥與動物鹽酸白屈菜紅堿(DELTA天然有機化合物信息中心)；白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物(按本發明工藝方法制備，廣東天之驕藥物開發有限公司實驗室提供)；小鼠，體重18-22g；Wistar大鼠，體重180-220g(廣州實驗動物中心提供)。
1.抗腫瘤作用1.1對小鼠S180腫瘤生長抑制作用取接種傳代小鼠S180，在勻漿器中加入生理鹽水，制成小鼠S180瘤勻漿液，再以生理鹽水1∶3稀釋，然后取0.2ml注入小鼠左腋下皮下，24小時稱重，給藥組小鼠每日尾靜脈給藥一次，鹽酸白屈菜紅堿組和本發明白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物給藥劑量按白屈菜紅堿計為4mg/kg，5-氟尿嘧啶20mg/kg，給藥容積同為0.2ml/只，對照組給予等量生理鹽水，共7天。停藥次日處死小鼠，稱體重并細心剝離皮下瘤塊，于EM50電子天平稱取瘤重，并計算抑瘤率，見表4。
表4對小鼠S180腫瘤生長抑制作用
注與生理鹽水組比較**P＜0.01，與鹽酸白屈菜紅堿組比較ΔP＜0.05＜結果表明本發明白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物均能顯著抑制小鼠S180腫瘤生長，具有比鹽酸白屈菜紅堿更好的藥理作用。
1.2對荷瘤小鼠死亡率和存活時間的影響取接種傳代小鼠S180，在勻漿器中加入生理鹽水，制成小鼠S180瘤勻漿液，再以生理鹽水1∶3稀釋，然后取0.2ml注入小鼠左腋下皮下，于接種腫瘤后一周，即第八天開始按1.1方法給藥，讓其自然死亡，待對照組動物全部死亡后，比較死亡率，并比較90天各組動物的存活時間差異，設給藥組與對照組，每組小鼠20只，結果見表5。
表5對小鼠死亡率和存活時間的影響
注與生理鹽水組比較**P＜0.01，與鹽酸白屈菜紅堿組比較ΔP＜0.05結果表明本發明白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物能顯著降低荷瘤小鼠死亡率，延長荷瘤小鼠存活時間，與鹽酸白屈菜紅堿組比較作用更顯著。
1.3對移植性肝癌Heps的抑瘤作用無菌抽取接種后第7d的Heps荷瘤小鼠腹水，加4倍量生理鹽水混勻，立即接種于小鼠右前肢腋窩處皮下，每只接種0.2ml，接種后24h隨機分組，尾靜脈注射給藥，給藥劑量同1.1，每日給藥1次，連續給藥10d，于末次給藥后24h脫頸處死小鼠，剝取腫瘤稱重，按照公式(對照組平均瘤重—給藥組平均瘤重)×100％/對照組瘤重，求出抑瘤率，所用小鼠均為雄性。結果見表6。
表6對移植性肝癌Heps抑瘤作用
注與生理鹽水組比較**P＜0.01，與鹽酸白屈菜紅堿組比較ΔP＜0.05實驗結果表明本發明白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物具有比鹽酸白屈菜紅堿更顯著的抑制移植性肝癌Heps腫瘤作用。
1.4對小鼠血中白細胞數的影響取體重18-22g的昆明種小鼠50只，按移植性腫瘤研究法接種H22實體瘤，接種后24小時稱鼠重，并隨機分5組，每組10只，雌雄各半，即生理鹽水組、5-Fu組、鹽酸白屈菜紅堿組、白屈菜紅堿賴氨酸復合物組、白屈菜紅堿精氨酸復合物組。接種24h后給藥，每2天一次，共給藥4次。于停藥后第3天處死解剖，以上小鼠在處死前稱重并由眼眶靜脈取血，鏡檢白細胞總數，同時解剖分離瘤塊，稱瘤重并進行統計學處理。結果見表7。
表7對小鼠移植H22瘤的抑制和外周血中白細胞的影響
注與生理鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01，與鹽酸白屈菜紅堿組比較ΔP＜0.05實驗結果表明，與生理鹽水對照組相比，5-氟尿嘧啶組、鹽酸白屈菜紅堿組、白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物都有非常顯著地抑制小鼠H22腫瘤生長作用，但5-氟尿嘧啶、鹽酸白屈菜紅堿具有明顯地抑制小鼠體重增長及明顯地降低小鼠外周血中白細胞作用，而本發明白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物在有效劑量范圍內對小鼠體重增長及小鼠外周血中白細胞數無明顯影響。
2.鎮痛試驗2.1對小鼠熱板致痛作用的影響取體重18-22g小鼠40只，雌雄各半，隨機分為4組，每組10只，即生理鹽水組、鹽酸白屈菜紅堿組、白屈菜紅堿賴氨酸復合物組、白屈菜紅堿精氨酸復合物組，給藥劑量同1.1，連續給藥3天，末次給藥后1h將各鼠分別固定于55±0.5℃的熱板儀中，以舔后足作為“疼痛”的反應指標，觀察給藥后小鼠對熱板痛的反應時間，結果見表8。
2.2對醋酸引起的扭體反應的影響取體重18-22g小鼠40只，雌雄各半，隨機分為4組，每組10只，即生理鹽水組、鹽酸白屈菜紅堿組、白屈菜紅堿賴氨酸復合物組、白屈菜紅堿精氨酸復合物組，給藥劑量同1.1，連續給藥3天，末次給藥后1h，腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/20g體重，觀察10min內的小鼠扭體次數，結果見表8。
表8鎮痛試驗結果(X±SD)
注與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01試驗結果表明本發明白屈菜紅堿賴氨酸復合物組、白屈菜紅堿精氨酸復合物組與鹽酸白屈菜紅堿組比較鎮痛作用更加顯著。
3.對四氯化碳所致大鼠急性肝損傷的影響取體重180-220g的Wistar大鼠50只，雌雄各半，隨機分成生理鹽水組、模型組、鹽酸白屈菜紅堿組、白屈菜紅堿賴氨酸復合物組、白屈菜紅堿精氨酸復合物組。參照文獻方法(李儀奎，等。中藥藥理實驗方法學。上海上海科學技術出版社，1991834)，除生理鹽水組外，模型及給藥各組均以15％四氯化碳橄欖油溶液，按2ml/kg體重，每隔一天皮下注射一次，連續注射4次。同時，生理鹽水組靜脈注射生理鹽水，給藥組靜脈注射鹽酸白屈菜紅堿組和本發明白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物，給藥劑量按白屈菜紅堿計為3mg/kg，連續7天，末次給藥24h后，采集血液，分離血清，測定谷丙轉氨酶(SGPT)、谷草轉氨酶(SGOT)及乳酸脫氨酶(LDH)，結果見表9，并取肝臟樣品，10％甲醛溶液固定，作病理學切片檢查。
表9對CCl4肝損傷的影響
注與生理鹽水組比較，**ΔΔp＜0.01，與模型組組比較，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01結果顯示白屈菜紅堿賴氨酸復合物組、白屈菜紅堿精氨酸復合物與鹽酸白屈菜紅堿比較具有更好的降低急性肝損傷大鼠血清SGOT及LDH含量的作用。白屈菜紅堿賴氨酸復合物組、白屈菜紅堿精氨酸復合物組SGPT含量也有顯著下降。病理學檢查也發現各給藥組均可顯著抑制四氯化碳所致大鼠肝臟炎性反應，其中本發明白屈菜紅堿賴氨酸復合物組、白屈菜紅堿精氨酸復合物具有比鹽酸白屈菜紅堿更顯著的作用。
結論上述藥理實驗結果表明，本發明白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物與鹽酸白屈菜紅堿比較具有更好的抗腫瘤、鎮痛、保肝作用，但5-氟尿嘧啶和鹽酸白屈菜紅堿在抗腫瘤時對正常的白細胞有影響，而本發明白屈菜紅堿賴氨酸復合物、白屈菜紅堿精氨酸復合物抗腫瘤的同時對正常白細胞無影響。
六、制備實施例實施例1白屈菜紅堿精氨酸復合物的制備取鹽酸白屈菜紅堿10g溶于水中，加入碳酸氫鈉，攪拌反應，濃縮干燥得到白屈菜紅堿，將白屈菜紅堿，按1∶1的比例(摩爾比)加入精氨酸，置于以乙酸乙酯為溶媒的反應瓶中，常溫攪拌2小時，回收乙酸乙酯，結晶，得到白屈菜紅堿精氨酸復合物13.5g。
實施例2白屈菜紅堿精氨酸復合物的制備
取鹽酸白屈菜紅堿100g溶于水中，加入碳酸氫鈉，攪拌反應，濃縮干燥得到白屈菜紅堿，將白屈菜紅堿，按1∶3的比例(摩爾比)加入精氨酸，置于以乙醇為溶媒的反應瓶中，攪拌3小時，緩慢升溫，回收乙醇，結晶，得到白屈菜紅堿精氨酸復合物140g。
實施例3白屈菜紅堿精氨酸復合物的制備取鹽酸白屈菜紅堿100g溶于水中，加入碳酸氫鈉，攪拌反應，濃縮干燥得到白屈菜紅堿，將白屈菜紅堿，將白屈菜紅堿，按1∶5的比例(摩爾比)加入精氨酸，置于以乙酸乙酯為溶媒的反應瓶中，常溫攪拌，回收乙酸乙酯，得到白屈菜紅堿精氨酸復合物150g。
實施例4白屈菜紅堿賴氨酸復合物的制備取鹽酸白屈菜紅堿100g溶于水中，加入碳酸氫鈉，攪拌反應，濃縮干燥得到白屈菜紅堿，將白屈菜紅堿，按1∶3的比例(摩爾比)加入精氨酸，置于以乙酸乙酯為溶媒的反應瓶中，攪拌2小時，緩慢升溫，回收乙酸乙酯，結晶，得到白屈菜紅堿精氨酸復合物142g。
實施例5白屈菜紅堿甲胺復合物的制備取鹽酸白屈菜紅堿100g溶于水中，加入碳酸氫鈉，攪拌反應，濃縮干燥得到白屈菜紅堿，將白屈菜紅堿，按1∶3的比例(摩爾比)加入甲胺，置于以乙酸乙酯為溶媒的反應瓶中，攪拌2小時，緩慢升溫，回收乙酸乙酯，結晶，得到白屈菜紅堿甲胺復合物115g。
實施例6
白屈菜紅堿亞精胺復合物的制備取鹽酸白屈菜紅堿100g溶于水中，加入碳酸氫鈉，攪拌反應，濃縮干燥得到白屈菜紅堿，將白屈菜紅堿，按1∶3的比例(摩爾比)加入亞精胺，置于以甲醇為溶媒的反應瓶中，攪拌2小時，緩慢升溫，回收甲醇，結晶，得到白屈菜紅堿甲胺復合物125g。
實施例7白屈菜紅堿精氨酸復合物水針劑的制備取白屈菜紅堿精氨酸復合物10g，加注射用水溶解后，濾過，加注射用水至1000ml，調節pH值為5.0-7.0，微孔濾膜濾過，灌裝，滅菌，即得。
實施例8白屈菜紅堿精氨酸復合物粉針劑的制備取白屈菜紅堿精氨酸復合物10g，加注射用水溶解后，加甘露醇40g，濾過，加注射用水調整濃度，調節pH值為5.0-7.0，微孔濾膜濾過，分裝，冷凍干燥，即得粉針劑500瓶。
實施例9白屈菜紅堿精氨酸復合物輸液劑的制備取白屈菜紅堿精氨酸復合物10g，加注射用水溶解后，濾過，加注射用水至50000ml，加氯化鈉調節等滲，調節pH值為5.0-7.0，微孔濾膜濾過，灌裝，滅菌，即得。
實施例10白屈菜紅堿精氨酸復合物片劑的制備取白屈菜紅堿精氨酸復合物30g、乳糖168g、羧甲基淀粉鈉2g，分別過100目篩，按等量遞加法將上述輔料和復合物混合均勻，以50％乙醇制軟材，過18目篩制顆粒，顆粒60℃干燥，過20目篩整粒，加硬脂酸鎂0.1g，混勻，壓片。
實施例11白屈菜紅堿精氨酸復合物膠囊劑的制備取白屈菜紅堿精氨酸復合物30g、淀粉170g，分別過100目篩，按等量遞加法將淀粉和復合物混合均勻，以50％乙醇制軟材，過20目篩制顆粒，顆粒60℃干燥，過24目篩整粒，裝膠囊。
實施例12白屈菜紅堿精氨酸復合物口服液的制備取白屈菜紅堿精氨酸復合物30g，溶于2000ml水中，加入0.15％山梨酸鉀，0.1％阿斯巴甜，加水至10000ml，灌裝，滅菌，即得。
實施例13白屈菜紅堿精氨酸復合物顆粒劑的制備取白屈菜紅堿精氨酸復合物30g、糊精470g，分別過100目篩，按等量遞加法將糊精和復合物混合均勻，以50％乙醇制軟材，過14目篩制顆粒，顆粒60℃干燥，過16目篩整粒，分裝，即得。
實施例14白屈菜紅堿賴氨酸復合物膠囊劑的制備取白屈菜紅堿賴氨酸復合物28g、淀粉172g，分別過100目篩，按等量遞加法將淀粉和復合物混合均勻，以50％乙醇制軟材，過20目篩制顆粒，顆粒60℃干燥，過20目篩整粒，裝膠囊。
權利要求
1.一種白屈菜紅堿復合物，其通式為 其中R表示C1-C8的含氮有機堿。
2.根據權利要求1的一種白屈菜紅堿復合物，其中R表示堿性氨基酸。
3.根據權利要求1的一種白屈菜紅堿復合物，其中R表示精氨酸。
4.一種制備如權利要求1所述的復合物的制備方法取鹽酸白屈菜紅堿與碳酸氫鈉反應，得到白屈菜紅堿；將得到的白屈菜紅堿與C1-C8的含氮有機堿按1∶1-5的摩爾比，置于以有機溶劑為溶媒的反應器中，常溫攪拌或緩慢升溫，反應后回收有機溶劑，結晶，得到白屈菜紅堿復合物。
5.根據權利要求4的一種制備如權利要求1所述的復合物的制備方法，所述的含氮有機堿為堿性氨基酸。
6.根據權利要求4的一種制備如權利要求1所述的復合物的制備方法，所述的含氮有機堿為精氨酸。
7.根據權利要求4的一種制備如權利要求1所述的復合物的制備方法，所述有機溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種。
8.一種含有權利要求1-4任一項的白屈菜紅堿復合物的藥物制劑。
全文摘要
本發明公開了一種新的白屈菜紅堿復合物(見通式I)及其制備方法，其中R為C
文檔編號A61P29/00GK1891703SQ20051008296
公開日2007年1月10日 申請日期2005年7月8日 優先權日2005年7月8日
發明者張晴龍 申請人:張晴龍