專利名稱：一種納米消癌平注射制劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于中藥制藥技術領域，具體涉及一種納米消癌平注射制劑及其制備方法。
背景技術：
納米中藥主要是指運用納米技術制造的，粒徑小于100納米的中藥有效成分、有效部位、原藥及復方制劑。納米中藥的制備是研究納米中藥最基礎的，也是最重要的問題。將納米技術引入中藥的研究時，必須考慮中藥組方的多樣性、中藥成分的復雜性，針對不同的藥物，在進行納米化時必須采用不同的技術路線。納米中藥與中藥新制劑關系十分密切，如何在中藥理論的指導下進行納米中藥新制劑的研究，將中藥制成高效、速效、長效、劑量小、低毒、服用方便的現代制劑，也是進行中藥納米化時必須考慮的問題。
目前，納米技術在中藥研究中存在的問題也不能忽視的。第一，納米中藥的制備困難我國雖已制備一些納米級的中藥，可是由于中藥品種繁多，成分復雜，不同的成分由于其作用部位、作用機制及作用緩急的不同而要求其粒徑大小、載體成分及給藥劑量均有可能不同。同時納米中藥應該有它自己的一套質量標準，使其生產規范化。第二，中藥在納米級粉碎后，納米微粒表面積變大，由于納米微粒表面的活性使他們很容易團聚在一起，這給納米微粒的收集及其藥效的穩定性帶來很大的困難。
現代中藥的研究就是要在繼承中藥傳統的基礎上，充分利用現代科技手段，使中藥具有先進的生產工藝和現代劑型，做到“有效、安全、可控”，將納米技術應用于中藥領域是現代中藥發展的重要方向之一。納米中藥一般不是簡單地將中藥材進行粉碎至納米量級，而是針對組成中藥方劑的某味藥的有效部位甚至是有效成分進行納米技術加工處理，賦予傳統中藥以新的功能，如提高生物利用度，增強靶向性；降低毒副作用；呈現新的藥效，拓寬原藥的適應證；豐富中藥的劑型選擇；減少用藥量，節省中藥資源等。
同傳統中藥相比，納米中藥具有以下特點①提高了藥物的利用度，減少用藥量。②增強藥物的靶向性。③具有緩釋功能，將中藥納米粒進行一定的表面修飾后，可能使中藥具有緩釋作用。④呈現新的藥效，拓寬原藥適應癥，中藥加工至納米尺寸時，由于其量子尺寸等效應導致其物理、化學特性的改變，從而可使中藥呈現出新功能。⑤豐富中藥的劑型選擇，提升傳統給藥途徑。
徐輝碧等檢索了1998年～2000年美國專利中涉及納米科技的專利，發現該類專利與生物醫學相關的專利占總數的80％以上，有人一年內申請了940多件納米中藥的專利，但其申請的大部分都是將中藥原料藥進行納米粉碎，其專利實用性不強。
目前納米中藥的研究主要集中于利用納米技術對少數成分比較明確的單體有效成分進行納米處理制成納米制劑，或將原料藥直接粉碎成納米級，對大部分中藥的納米制劑研究還很少，主要是因為中藥有效成分和有效部位特別是中藥復方中有效部位本身就是一個“黑匣子”，中藥中真正起藥理作用的有效成分或有效部位研究本身就是一個難題，而且由于中藥成分比較復雜，所以將其制備成納米制劑需要克服的困難較多，因此，中藥納米制劑及技術是醫藥科研工作者的重要研究課題。
消癌平注射液[《國家中成藥標準匯編》(口腔腫瘤兒科分冊)442]是通關藤浸膏經過制備而成的，具有清熱解毒、化痰軟堅的功效，用于食道癌、胃癌、肺癌、肝癌，并可配合放療、化療的輔助治療。自上市以來，在臨床上雖然取得了一定的治療效果，但是存在一個很大的問題，即藥物在癌癥病灶部位的量很小，很難達到有效的血藥濃度，所以治療效果并不是很理想。所以，如何提高現有消癌平注射液的療效，成了人們急待解決的問題。
在專利檢索中未發現有關納米消癌平注射制劑的任何報道。
發明內容
為了提高現有消癌平注射液的療效，本發明研究人員經過大量的實驗，研制出一種納米消癌平注射制劑。藥理實驗表明，本發明納米消癌平注射制劑具有很好的靶向性，可以在癌癥的病灶部位形成較高的血藥濃度，療效比現有消癌平注射液有顯著提高(對比實驗見藥理實施例1)；質量標準考察實驗結果表明，本發明納米注射制劑分散性好、包封率高、載藥量大；安全性評價實驗結果表明，本發明具有很好的注射給藥安全性。
本發明的一個目的是公開一種納米消癌平注射制劑。
本發明的另一個目的是公開上述納米消癌平注射制劑的制備方法。
本發明通過以下技術方案實現一、制備方法(一)主藥的制備按照消癌平注射液[《國家中成藥標準匯編》(口腔腫瘤兒科分冊)442]中消癌平注射液項下制法中提取的通關藤浸膏，經干燥、粉碎，即得主藥。
(二)主藥混懸液的制備將主藥1重量份、脂質5-7重量份和乳化劑1-2重量份，在通氮氣條件下加熱至60-90℃，得到組分A；將吐溫-80 0.5重量份和泊洛沙姆0.5重量份的水溶液，加熱至與組分A相同的溫度，得到組分B；在攪拌條件下將組分A加入到組分B中，制成粗乳，在60-90℃通氮氣條件下用高壓乳勻機在41.4MPa壓力下乳勻5次，充氮氣分裝后，迅速冷卻，即得。
(三)制劑的制備水針制劑的制備將上述主藥混懸液加入適量注射用水和穩定劑，調pH值為5.0-7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，滅菌，制備成每支5ml的水針制劑。
輸液制劑的制備將上述主藥混懸液加入適量注射用水和穩定劑，加入氯化鈉或葡萄糖調等滲，調pH值為5.0-7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，滅菌，制備成每瓶100ml的輸液制劑。
粉針制劑的制備將上述主藥混懸液加入適量注射用水，再加入水溶性注射用藥用輔料，調pH值為5.0-7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，干燥，制備成粉針制劑。
上述制備方法中，脂質、乳化劑、助乳化劑統稱為載體。
上述制備方法中，脂質為三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三窬酸甘油酯、Witepsol W35、Witepsol H35、Witepsol H42、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、棕櫚酸中的一種或幾種；優選為三月桂酸甘油酯和棕櫚酸。
上述制備方法中，乳化劑為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂及磷脂酰膽堿的一種；優選為大豆卵磷脂。
上述制備方法中，泊洛沙姆、吐溫-80為助乳化劑。
上述制備方法中，溫度優選為70-80℃。
上述制備方法中，所述的穩定劑為聚乙烯吡咯烷酮。
上述制備方法中，所述的水溶性注射用藥用輔料選自甘露醇、右旋糖苷、果糖、葡聚糖、乳糖中的一種或幾種。
在本發明藥物的制備過程中，本發明研究人員發現，并不是將主藥簡單的制備成納米藥物就具有靶向作用；載體在靶向作用中起著至關重要的作用，載體的不同會使藥物的靶向作用出現3種情況無靶向作用、弱的靶向作用、強的靶向作用。為了使得本發明納米消癌平注射制劑具有好的靶向作用，同時分散性好、包封率高、載藥量大，本發明研究人員對制備方法中常用的脂質、乳化劑、助乳化劑進行了優選。上述每種方法中所用的脂質、乳化劑、助乳化劑的用量和種類就是本發明研究人員優選得到的，最終使得本發明納米消癌平注射制劑具有很好的治療作用。
二、載體的優選本發明優選實驗以藥物在靶向組織中的濃度為指標。具體實驗方法為取癌癥模型大鼠，體重約180-220g，雌雄不限。靜脈注射給藥，30min后立即斷頭處死。取血漿離心10min(2000rpm)，取血清分析測定含量。取出靶向組織用生理鹽水輕輕沖洗，用濾紙吸干，血管剝離干凈后取約0.5g，稱重。然后按組織生理鹽水為1∶1.5(W/V)的比例勻漿，離心10min(2000rpm)，取上清液用HPLC法測定綠原酸的含量。將血清中的綠原酸絕對含量記為1，計算不同組織相對于血清中綠原酸的相對含量。
1、不同脂質對主藥靶向作用的影響制備一系列藥物，其中主藥、乳化劑、助乳化劑的種類和用量相同，脂質按下表的設計進行安排。測定血清和靶向組織中的藥物濃度。實驗結果見表1。
為了比較方便，將測定的血清中的濃度計為1。
表1不同脂質對主藥靶向作用的影響
由上述實驗結果可以看出，不同脂質對主藥靶向作用有影響，均可以增加主藥的靶向作用，其中三月桂酸甘油酯和棕櫚酸的作用效果較好。
2、不同乳化劑對主藥靶向作用的影響制備一系列藥物，其中主藥、脂質、助乳化劑的種類和用量相同，乳化劑按下表的設計進行安排。測定血清和靶向組織中的藥物濃度。實驗結果見表2。
表2不同乳化劑對主藥靶向作用的影響
由上述實驗結果可以看出，不同乳化劑對主藥靶向作用有影響，均可以增加主藥的靶向作用，其中大豆卵磷脂的作用效果最好。
3、不同助乳化劑對主藥靶向作用的影響制備一系列藥物，其中主藥、脂質、乳化劑的種類和用量相同，助乳化劑按下表的設計進行安排。測定血清和靶向組織中的藥物濃度。實驗結果見表3。
表3不同助乳化劑對主藥透過血腦屏障的影響
由上述實驗結果可以看出，不同助乳化劑對主藥靶向作用有影響，均可以增加主藥的靶向作用，其中泊洛沙姆和吐溫-80的作用效果較好，當泊洛沙姆∶吐溫-80為1∶1.0時作用效果最好。
4、乳化劑和助乳化劑用量比例的選擇本發明研究人員發現，脂質、乳化劑和助乳化劑的用量比例對于粒徑有很大影響，因而對其進行了優選。
4.1乳化劑和助乳化劑用量比例的選擇制備一系列藥物，其中主藥、脂質的種類和用量相同，乳化劑和助乳化劑按下表的設計進行安排。測定了500個粒徑，計算平均粒徑。結果見表4。
表4乳化劑和助乳化劑用量比例的選擇
由上述實驗結果可以看出，當乳化劑和助乳化劑的用量比例為1∶0.5-1.0時，粒徑較小，當乳化劑和助乳化劑的用量為1∶1.0時，粒徑最小。
4.2脂質和乳化劑、助乳化劑用量比例的選擇制備一系列藥物，脂質和乳化劑、助乳化劑的用量按下表的設計進行安排。測定了500個粒徑，計算平均粒徑。結果見表5。
表5脂質和乳化劑、助乳化劑用量比例的選擇
由上述實驗結果可以看出，當脂質和乳化劑、助乳化劑用量為5-7∶2時，粒徑較小。
5、溫度的選擇制備一系列藥物，主藥、脂質、乳化劑、助乳化劑的種類和用量相同，在不同溫度下制備藥物，以包封率為指標。結果見表6。
表6溫度的選擇
由上述實驗結果可以看出，當溫度在60-90℃時，包封率較好；當溫度為70-80℃時，包封率最好。
二、質量標準考察標準依據《中國藥典》2005年版附錄XIX E“微囊、微球與脂質體制劑指導原則”中的方法。H-7000型透射電鏡儀(日本Hitachi公司)；Zetamaster光子相關光譜儀(英國Malvern公司)；LC-10A高效液相色譜儀(日本島津)；TGL-18G型臺式高速離心機；5批本發明納米消癌平注射制劑由廣東天之驕藥物開發有限公司提供。
1、形態觀察及粒徑將5批本發明納米消癌平注射制劑在透射電鏡下進行形態觀察，可見呈圓球體，大小較均勻，表面光滑，無粘連。根據光學顯微照片測定了500個，平均粒徑為43±11nm，最大粒徑為98nm，最小粒徑為12nm，且粒徑分布符合正態分布規律。
2、包封率和載藥量測定采用分光光度法，以綠原酸為指標進行含量測定。
用下述公式計算包封率和載藥量包封率(％)＝(投藥量-游離藥物量)/投藥量×100％；載藥量(％)＝(投藥量-游離藥物量)/納米藥物的重量×100％。
結果5批本發明納米消癌平注射制劑的包封率為92.0-98.8％，載藥量為7.0-13.0％。
3、穩定性考察將本發明納米消癌平注射制劑分別置于小瓶內，密封。于冰箱(3-5℃)、室溫(20-25℃)和37℃(RH75％)的環境中放置，于0、1、2和3月觀測納米藥物的外觀、大小、再分散性等。
結果平均粒徑和顏色均未見明顯變化，不同條件下的藥物再分散性保持良好，無聚合現象的發生。結果見表7。
表7穩定性實驗結果
三、藥理實施例為了考查本發明納米消癌平注射制劑的治療效果，本發明研究人員對本發明納米消癌平注射制劑進行了如下的藥效學試驗。
通關藤藥材均為市售的同一批。陽性對照藥消癌平注射液按照[《國家中成藥標準匯編》(口腔 腫瘤 兒科 分冊)442]中消癌平注射液項下制法制備而成，規格為1g/ml；本發明納米消癌平注射制劑按上述方法制備而成，規格為1g/ml；樣品均由廣東天之驕藥物開發有限公司提供。
1、靶向組織中藥物含量的測定取胃癌、肺癌、肝癌模型大鼠各10只，體重約180-220g，雌雄不限。隨機分為消癌平注射液組、本發明納米消癌平注射制劑組。靜脈注射給藥，30min后立即斷頭處死。取血漿離心10min(2000rpm)，取血清分析測定含量。取出胃、肺、肝組織用生理鹽水輕輕沖洗，用濾紙吸干，血管剝離干凈后取約0.5g，稱重。然后按組織生理鹽水為1∶1.5(W/V)的比例勻漿，離心10min(2000rpm)，取上清液用HPLC法測定綠原酸的含量。將血清中的綠原酸絕對含量記為1，計算不同組織相對于血清中綠原酸的相對含量。結果見表8。
表8不同組織中綠原酸的相對含量
由上表實驗結果可以看出，消癌平注射液和本發明納米消癌平注射制劑在大鼠血清中藥物濃度相當，但是本發明納米消癌平注射制劑在靶向組織(胃、肺、肝)中藥物濃度顯著提高，說明本發明納米制劑具有一定靶向性。
2、對小鼠移植S180的抑制作用在無菌條件下，取荷瘤動物，處死固定，用碘酊及酒精消毒操作部位皮膚，然后切開，選擇生長良好的瘤塊組織置組織勻漿器中，按1∶2的比例加入無菌生理鹽水制成細胞懸液，于實驗小鼠腋窩皮下接種0.2ml，每批接種30只，接種后次日隨機分組，為模型對照組、消癌平注射液組、本發明納米消癌平注射制劑組，每組10只，腹腔注射給藥，劑量為5g生藥/kg。每日1次，連續10天，末次給藥后處死小鼠，稱體重，摘瘤稱重，計算抑制率。腫瘤生長抑制率(％)＝(對照組平均瘤重-治療組平均瘤重)/對照組平均瘤重×100％。結果見表9。
表9對小鼠移植S180的抑制作用(X±S)
注與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與消癌平注射液組比較#P＜0.05。
由上表實驗結果可以看出，本發明納米消癌平注射制劑對小鼠移植腫瘤S180有明顯的抑制作用，且藥理作用好于現有的消癌平注射液。
3、對小鼠移植胃癌的抑制作用在無菌條件下，取荷瘤傳代鼠，消毒腹部皮膚，用無菌空注射器抽吸腹水，以無菌生理鹽水作1∶2倍的稀釋，取雌性小鼠30只，每只鼠接種0.2ml，接種后次日隨機分組，為模型對照組、消癌平注射液組、本發明納米消癌平注射制劑組，每組10只，腹腔注射給藥，劑量為5g生藥/kg。每日1次，連續10天，記錄小鼠存活時間，計算生命延長率。結果見表10。
表10對小鼠移植胃癌的抑制作用(X±S)
注與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與消癌平注射液組比較#P＜0.05。
由上表實驗結果可以看出，本發明納米消癌平注射制劑對小鼠移植胃癌有明顯的抑制作用，且藥理作用好于現有的消癌平注射液。
4、對小鼠移植P388的抑制作用取雌性小鼠30只，接種P388方法同上，接種后次日隨機分組，為模型對照組、消癌平注射液組、本發明納米消癌平注射制劑組，每組10只，腹腔注射給藥，劑量為5g生藥/kg。每日1次，連續10天，記錄小鼠存活時間，計算生命延長率。結果見表11。
表11對小鼠移植P388的抑制作用(X±S)
注與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與消癌平注射液組比較#P＜0.05。
由上表實驗結果可以看出，本發明納米消癌平注射制劑對小鼠移植P388有顯著的抑制作用，且藥理作用好于現有的消癌平注射液。
四、安全性評價1、血管刺激性考察取健康大耳家兔5只，將動物固定于兔箱內，用酒精將皮膚消毒后，于右側耳緣靜脈處注射本發明納米消癌平注射制劑，于另一側對應部位注射同一體積的等滲葡萄糖水作為對照。每日注射1次，連續3次，觀察兔耳緣靜脈反應。于末次給藥24h后將兔放血處死，取下兩耳，用10％甲醛溶液浸泡，距注射部位1-4cm處，解剖取出靜脈，做組織切片檢查，觀察注射部位的反應。
結果試驗過程中，肉眼觀察兩耳靜脈注射部位處，未見紅腫、熱等刺激表現。表明給藥組切片部位組織形態無明顯差異，未見本品毒性所致的病理形態學改變(血管結構正常，無內皮細胞損傷，無血栓形成及其他病理性變化)。
2、溶血毒性考察2％紅細胞混懸液的制備取兔耳緣靜脈取血10-20ml，放入盛有玻璃珠的錐形瓶中，振搖10分鐘，除去纖維蛋白原，使成脫纖血。加10倍量的生理鹽水溶液，搖勻，離心，除去上清液，沉淀的紅細胞再用生理鹽水溶液洗滌2-3次，至上清液不呈紅色時為止。將所得的紅細胞用用生理鹽水配成濃度為2％的混懸液，即得。
試驗方法取試管6支，按下表中的配比量依次加入2％紅細胞混懸液和生理鹽水溶液，混勻，于37℃恒溫箱中放置30分鐘，分別加入不同量的藥液(以第6管為空白對照)，搖勻后，置37℃恒溫箱中，開始每隔15分鐘觀察1次，1小時后，每隔1小時觀察1次，共觀察2小時。
表12溶血試驗設計
結果以第3試管為準，各管均未染有紅色，顯微鏡下觀察未見有紅細胞破裂，說明本品不溶血，安全性好。
3、急性毒性實驗取健康小鼠40只，體重18-22g，，雌雄各半。分為消癌平注射液組、本發明納米消癌平注射制劑組，尾靜脈給藥，給藥劑量按照人給藥劑量的50倍，按照體表面積換算成小鼠給藥劑量，每天給藥1次，連續7天，觀察小鼠死亡情況，記錄數據，實驗結果見表13。
表13小鼠急性毒性實驗
通過上述實驗表明，本發明納米消癌平注射制劑具有很好的安全性。
五、制備實施例實施例1取通關藤10kg，加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二次1小時，第三次0.8小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至4000ml，放冷，加85％乙醇8倍量，攪勻，在4℃放置24小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至3000ml，濾過，加乙醇8倍量，攪勻，在4℃放置48小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，在4℃放置48小時，濾過，濾液濃縮，干燥，粉碎，得到主藥。
實施例2將上述主藥、5倍量三硬脂酸甘油酯和1倍量大豆卵磷脂，在通氮氣條件下加熱至60℃，得到組分A；將0.5倍量甘油和0.5倍量poloxamer188的水溶液，加熱至與組分A相同的溫度，得到組分B；在攪拌條件下將組分A加入到組分B中，制成粗乳，在60℃通氮氣條件下用高壓乳勻機載在41.4MPa壓力下乳勻5次，充氮氣分裝后，迅速冷卻，即得主藥混懸液。
實施例3將上述主藥、7倍量三月桂酸甘油酯和2倍量大豆卵磷脂，在通氮氣條件下加熱至90℃，得到組分A；將倍量0.5倍量甘油和0.5倍量poloxamer188的水溶液，加熱至與組分A相同的溫度，得到組分B；在攪拌條件下將組分A加入到組分B中，制成粗乳，在90℃通氮氣條件下用高壓乳勻機載在41.4MPa壓力下乳勻5次，充氮氣分裝后，迅速冷卻，即得主藥混懸液。
實施例4將上述主藥、6倍量三肉豆蔻酸甘油酯和1.5倍量磷脂酰膽堿，在通氮氣條件下加熱至80℃，得到組分A；將0.5倍量甘油和0.5倍量poloxamer188的水溶液，加熱至與組分A相同的溫度，得到組分B；在攪拌條件下將組分A加入到組分B中，制成粗乳，在80℃通氮氣條件下用高壓乳勻機載在41.4MPa壓力下乳勻5次，充氮氣分裝后，迅速冷卻，即得主藥混懸液。
實施例5將上述主藥、5倍量三棕櫚酸甘油酯和1倍量蛋黃卵磷脂，在通氮氣條件下加熱至70℃，得到組分A；將0.5倍量甘油和0.5倍量poloxamer188的水溶液，加熱至與組分A相同的溫度，得到組分B；在攪拌條件下將組分A加入到組分B中，制成粗乳，在70℃通氮氣條件下用高壓乳勻機載在41.4MPa壓力下乳勻5次，充氮氣分裝后，迅速冷卻，即得主藥混懸液。
實施例6將上述主藥、6倍量棕櫚酸和1.5倍量大豆卵磷脂，在通氮氣條件下加熱至75℃，得到組分A；將0.5倍量甘油和0.5倍量poloxamer188的水溶液，加熱至與組分A相同的溫度，得到組分B；在攪拌條件下將組分A加入到組分B中，制成粗乳，在75℃通氮氣條件下用高壓乳勻機載在41.4MPa壓力下乳勻5次，充氮氣分裝后，迅速冷卻，即得主藥混懸液。
實施例7將上述主藥、7倍量Witepsol H35和1倍量磷脂酰膽堿，在通氮氣條件下加熱至70℃，得到組分A；將0.5倍量甘油和0.5倍量poloxamer188的水溶液，加熱至與組分A相同的溫度，得到組分B；在攪拌條件下將組分A加入到組分B中，制成粗乳，在70℃通氮氣條件下用高壓乳勻機載在41.4MPa壓力下乳勻5次，充氮氣分裝后，迅速冷卻，即得主藥混懸液。
實施例8將上述主藥混懸液加入適量注射用水和穩定劑聚乙烯吡咯烷酮，調pH值為7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，滅菌，制備成每支5ml的水針制劑5000支。
實施例9將上述主藥混懸液加入適量注射用水和穩定劑聚乙烯吡咯烷酮，加入氯化鈉或葡萄糖調等滲，調pH值為5.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，滅菌，制備成每瓶100ml的輸液制劑5000瓶。
實施例10將上述主藥混懸液加入適量注射用水，再加入甘露醇、右旋糖苷，調pH值為6.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，干燥，制備成粉針制劑5000支。
實施例11將上述主藥混懸液加入適量注射用水，再加入果糖、乳糖，調pH值為6.5，用0.22μm微孔濾膜過濾，干燥，制備成粉針制劑5000支。
實施例12將上述主藥混懸液加入適量注射用水，再加入葡聚糖，調pH值為5.5，用0.22μm微孔濾膜過濾，冷凍干燥，制備成凍干粉針制劑5000支。
權利要求
1.一種納米消癌平注射制劑，其特征在于它是將通關藤提取的主藥配以載體制成納米級的主藥混懸液得到的注射制劑，其中主藥1重量份、載體7-10重量份；其特征在于所述的納米級為12nm-98nm。
2.一種納米消癌平注射制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)主藥的制備按照消癌平注射液項下制法中提取的通關藤浸膏，經干燥、粉碎，即得主藥。(2)主藥混懸液制備將主藥、脂質和乳化劑，在通氮氣條件下加熱至60-90℃，得到組分A；將吐溫-80和泊洛沙姆的水溶液，加熱至與組分A相同的溫度，得到組分B；在攪拌條件下將組分A加入到組分B中，制成粗乳，在60-90℃通氮氣條件下用高壓乳勻機在41.4MPa壓力下乳勻5次，充氮氣分裝后，迅速冷卻，即得。(3)制劑的制備水針制劑的制備將上述主藥混懸液加入適量注射用水和穩定劑，調pH值為5.0-7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，滅菌，制備成每支5ml的水針制劑。輸液制劑的制備將上述主藥混懸液加入適量注射用水和穩定劑，加入氯化鈉或葡萄糖調等滲，調pH值為5.0-7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，滅菌，制備成每瓶100ml的輸液制劑。粉針制劑的制備將上述主藥混懸液加入適量注射用水，再加入水溶性注射用藥用輔料，調pH值為5.0-7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，干燥，制備成粉針制劑。
3.根據權利要求2的一種納米消癌平注射制劑的制備方法，其特征在于所述的脂質是三月桂酸甘油酯和棕櫚酸。
4.根據權利要求2的一種納米消癌平注射制劑的制備方法，其特征在于所述的乳化劑為大豆卵磷脂。
5.根據權利要求2的一種納米消癌平注射制劑的制備方法，其特征在于所述的脂質和乳化劑、助乳化劑之和的用量為5-7∶2。
6.根據權利要求2的一種納米消癌平注射制劑的制備方法，其特征在于所述的乳化劑和助乳化劑的用量為1∶0.5-1.0。
7.根據權利要求2的一種納米消癌平注射制劑的制備方法，其特征在于所述的助乳化劑為泊洛沙姆∶吐溫-80為1∶1。
8.根據權利要求2的一種納米消癌平注射制劑的制備方法，其特征在于所述的所述的溫度為70-80℃。
全文摘要
本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種納米消癌平注射制劑及其制備方法；藥理實驗表明，本發明納米消癌平注射制劑具有很好的靶向性，可以在癌癥的病灶部位形成很高的血藥濃度，療效比現有消癌平注射液有顯著提高；質量標準考察實驗表明，本發明制劑分散性好、包封率高、載藥量大；安全性評價實驗表明，本發明具有很好的注射給藥安全性。
文檔編號A61P35/00GK1891247SQ20051008296
公開日2007年1月10日 申請日期2005年7月8日 優先權日2005年7月8日
發明者張晴龍 申請人:張晴龍