脂肪結(jié)合聚合物的制作方法

專利名稱：脂肪結(jié)合聚合物的制作方法
本案為申請(qǐng)日為1999年1月4日，申請(qǐng)?zhí)枮?9802031.1的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明的背景
肥胖被認(rèn)為是人類的健康問題，在美國(guó)，臨床上認(rèn)定為超重的約有九千七百萬人。身體脂肪的積累或保持與熱量攝入有直接關(guān)系。因此，最常用的一種控制體重對(duì)抗肥胖的方法是攝入脂肪含量相對(duì)低的飲食，即，飲食含脂肪量少于“正常飲食”或是含脂肪量少于患者一般地消耗量。
在很多種食物源中的脂肪含量大大地限制了能使用在低脂肪含量飲食中的食物源。此外，脂肪是產(chǎn)生多種食品的味道、外觀及物理特性的原因。因此，低脂肪含量飲食的可接受性和保持這樣的飲食是很困難的。
已建議使用多種化學(xué)方法來控制肥胖。厭食劑如右旋安非他命，非-安非他命藥物苯丁胺和氟苯丙胺(Phen-Fen)的結(jié)合物，及僅有右旋氟苯丙胺(Redux)，與嚴(yán)重的副作用有關(guān)。不吸收的物質(zhì)如olestra(OLEAN)，礦物油或新戊基酯(參閱美國(guó)專利No.2,962,419)已建議用作飲食用脂肪的替代物。藤黃酸及其衍生物也已被描述通過干擾脂肪酸合成來治療肥胖?？膳蛎浗宦?lián)乙烯基嘧啶樹脂也已被描述通過提供無營(yíng)養(yǎng)膨脹體積機(jī)理作為食欲抑制劑，如在美國(guó)專利2,923,662中所述。外科技術(shù)如臨時(shí)回腸側(cè)路手術(shù)，在特別情況中實(shí)施。
然而，治療肥胖的方法，如上述的方法都有嚴(yán)重缺陷，以控制飲食作為控制肥胖的最普遍技術(shù)。因此，需要治療肥胖的新方法。
本發(fā)明的概述
本發(fā)明涉及一種治療肥胖的方法，一種降低對(duì)飲食脂肪的吸收的方法，一種治療患者高甘油三酯血癥的方法，還涉及使用在這些方法或藥物制備中的具體聚合物。方法包括給哺乳動(dòng)物，如人類口服治療上有效量的一種或多種脂肪結(jié)合聚合物。服用本發(fā)明的脂肪結(jié)合聚合物可促使脂肪不消化就從身體中排出，并只有最小限度的副作用和低毒性。在一個(gè)較好的具體實(shí)施中，一種或多種脂肪結(jié)合聚合物與一種或多種脂肪酶抑制劑，如在Hadvary等人的美國(guó)專利No.4,598,089中描述的胰脂肪酶抑制劑結(jié)合服用。結(jié)合服用可減小當(dāng)單獨(dú)服用脂肪酶抑制劑，具體地講是胰脂肪酶抑制劑脂肪酶活性抑制素和四氫脂肪酶活性抑制素時(shí)常遭受的不需要的副作用。如服用脂肪酶抑制劑產(chǎn)生的嚴(yán)重副作用是脂肪瀉，或脂肪大便。
本發(fā)明的脂肪結(jié)合聚合物包括至少一個(gè)脂肪結(jié)合區(qū)域。脂肪結(jié)合區(qū)域可包括含正電荷的區(qū)域，疏水區(qū)域或含正電荷的疏水區(qū)域。
在一個(gè)具體實(shí)施中，脂肪結(jié)合聚合物是從下列基團(tuán)中選取的脂肪族聚合物，包括聚烷基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚烷基甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酰胺，聚-N-烷基丙烯酰胺，聚-N-烷基甲基丙烯酰胺，它們的取代衍生物和它們的共聚物。如聚合物的取代衍生物特點(diǎn)在于有一個(gè)或多個(gè)取代基，如取代的或未取代的，飽和的或不飽和的烷基，及取代的或未取代的芳基基團(tuán)。使用在烷基或芳基基團(tuán)上的適當(dāng)?shù)娜〈ǖ幌抻?，陽離子或中性基團(tuán)，如烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，鹵，胺，和銨基團(tuán)。如聚合物可以是聚(二甲基氨基丙基丙烯酰胺)，聚(三甲基銨丙烯酸乙酯)，聚(三甲基銨甲基丙烯酸乙酯)，聚(三甲基銨丙基丙烯酰胺)，聚(丙烯酸十二酯)，聚(丙烯酸十八酯)，聚(甲基丙烯酸十八酯)及它們的共聚物。
在另一個(gè)具體實(shí)施中，脂肪結(jié)合聚合物是合成的胺聚合物，適合使用在本發(fā)明中的胺聚合物包括但不限于，聚(烯丙基胺)，聚乙烯亞胺，聚(乙烯基胺)，聚(二烯丙基胺)和聚(二烯丙基甲基胺)。
在另一個(gè)具體實(shí)施中，脂肪結(jié)合聚合物是含羥基聚合物，如聚(乙烯醇)。
在一個(gè)特別具體實(shí)施中，脂肪結(jié)合聚合物是含胺聚合物，其中一個(gè)或多個(gè)疏水區(qū)域與胺聚合物的部分胺氮結(jié)合。在一個(gè)具體實(shí)施中，約1％到約60％的胺氮被取代，較好地約1％到約30％的被取代。
在另一個(gè)具體實(shí)施中，脂肪結(jié)合聚合物的疏水區(qū)域可包括一個(gè)疏水基團(tuán)，如取代的或未取代的，含至少4個(gè)碳原子的正常的，支鏈的或環(huán)狀烷基基團(tuán)。在一個(gè)特別的具體實(shí)施中，疏水基團(tuán)是含約4個(gè)到30個(gè)碳原子的烷基。
在另一個(gè)具體實(shí)施中，疏水區(qū)域是帶有末端疏水取代基的含季銨的組成?？砂ㄊ杷鶊F(tuán)和/或含季銨的組成的適當(dāng)?shù)氖杷畢^(qū)域，如在本文及美國(guó)專利No.5,607,669，5,679,717，和5,618,530中所描述的，這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容都通過在此引述而收入本篇。
在另一個(gè)具體實(shí)施中，脂肪結(jié)合聚合物被脂肪酶抑制劑取代，如在1998年1月9日提交的U.S.S,N.09/005,370和1998年10月5日提交的U.S.S.N.09/166,510中所描述的，這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容都通過在此引述而收入本篇。
本發(fā)明的聚合物提供了所需的藥理學(xué)屬性，如優(yōu)秀的脂肪結(jié)合屬性和低毒性。此外，當(dāng)脂肪結(jié)合聚合物與脂肪酶抑制劑，如本文所描述的，結(jié)合服用時(shí)，在單獨(dú)服用脂肪酶抑制劑時(shí)所遭受的不需要的副作用如脂肪瀉可減少。
本發(fā)明的詳細(xì)描述
本發(fā)明的特點(diǎn)和其他細(xì)節(jié)在下面及在權(quán)利要求書中作更具體的描述和指示?？梢岳斫庹J(rèn)為對(duì)本發(fā)明的特別具體實(shí)施通過演示方式進(jìn)行說明不是對(duì)本發(fā)明的限制。本發(fā)明的重要特點(diǎn)可在不背離本發(fā)明的精神的情況下使用在不同的具體實(shí)施中。
一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療肥胖的方法，包括給哺乳動(dòng)物口服治療上有效量的一種或多種脂肪結(jié)合聚合物的步驟。在一個(gè)較好的具體實(shí)施中，脂肪結(jié)合聚合物與治療上有效量的脂肪酶抑制劑結(jié)合服用。
另一方面，本發(fā)明涉及降低對(duì)飲食脂肪吸收的方法，包括給哺乳動(dòng)物口服治療上有效量的一種或多種脂肪結(jié)合聚合物的步驟。在一個(gè)較好的具體實(shí)施中，脂肪結(jié)合聚合物與治療上有效量的脂肪酶抑制劑結(jié)合服用。
另一方面，本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物高甘油三酯血癥的方法，包括給哺乳動(dòng)物口服治療上有效量的一種或多種脂肪結(jié)合聚合物的步驟。在一個(gè)較好的具體實(shí)施中，脂肪結(jié)合聚合物與治療上有效量的脂肪酶抑制劑結(jié)合服用。
本發(fā)明的一個(gè)特別方面涉及治療哺乳動(dòng)物脂肪瀉的方法，包括給哺乳動(dòng)物口服治療上有效量的脂肪結(jié)合聚合物的步驟。在一個(gè)特別具體實(shí)施中，脂肪瀉是由于服用脂肪酶抑制劑造成的。
本發(fā)明還涉及使用在本發(fā)明的方法中的脂肪結(jié)合聚合物。
使用在本文中的“脂肪酶”是水解中性脂肪中酯鍵的普遍存在的酶。脂肪酶的實(shí)例包括但不限于，胰腺和胃脂肪酶。脂肪酶較好的基質(zhì)是不溶于水的。在脂肪/水界面中脂肪酶表現(xiàn)出最大的活性。如胰脂肪酶，其是飲食甘油三酸酯吸收作用的關(guān)鍵酶，與膽汁鹽和輔脂肪酶結(jié)合，在水/脂肪界面發(fā)揮其活性。
使用在本文中的“脂肪酶抑制劑”是能抑制脂肪酶如胃和胰脂肪酶活性的化合物。脂肪酶活性抑制素及其四氫衍生物，四氫脂肪酶活性抑制素，如在Hadvary等人的美國(guó)專利No.4,598,089中所描述的，該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容都通過在此引述而收入本篇，是胃和胰脂肪酶，以及膽固醇酯水解酶的有效抑制劑。脂肪酶活性抑制素是微生物源的自然產(chǎn)物，四氫脂肪酶活性抑制素是對(duì)脂肪酶活性抑制素催化加氫產(chǎn)生的。其他脂肪酶抑制劑包括通常稱為Panclicins的一類化合物。Panclicins是四氫脂肪酶活性抑制素的類似物(參閱Mutoh，M.，等人的“Panclicins，新型胰脂肪酶抑制劑，II，結(jié)構(gòu)說明”，抗生學(xué)期刊，47(12)1376-1384(1994)，這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容都通過在此引述而收入本篇。)。
使用在本文中的“脂肪結(jié)合聚合物”是吸收，結(jié)合或用其他方式與脂肪結(jié)合從而抑制(部分或全部)在胃腸道中脂肪的消化，水解，或吸收和/或促使脂肪在消化前從身體中排出的聚合物。脂肪結(jié)合聚合物包括一個(gè)或多個(gè)脂肪結(jié)合區(qū)域。使用在本文中的“脂肪結(jié)合區(qū)域”可包括正電荷區(qū)域，疏水區(qū)域，或正電荷并疏水的區(qū)域。
使用在本文中的“脂肪”是通常包括脂肪酸的甘油酯的固體或液體油。脂肪源包括動(dòng)物和植物脂肪，如飽和和/或不飽和脂肪酸的甘油三酸酯，游離的脂肪酸，甘油二酯，單酸甘油酯，磷脂和膽固醇酯也是脂肪，如本文所定義的。
很多種聚合物可使用在本文所描述的發(fā)明中。聚合物可以是脂肪族的或芳族的合成聚合物。然而，較好的是脂肪族合成聚合物。使用在本文中的“合成聚合物”是不能從自然源直接或通過自然產(chǎn)生形式的次要衍生物獲得的聚合物。并且，聚合物可以是疏水的，親水的或疏水和/或親水單體的共聚物。聚合物可從烯屬或烯屬單體(如乙烯醇，烯丙基胺或丙烯酸)或從縮合聚合物制備。
如，聚合物可以是聚乙烯醇，聚乙烯胺，聚-N-烷基乙烯胺，聚烯丙基胺，聚-N-烷基烯丙基胺，聚二烯丙基胺，聚N-烷基二烯丙基胺，聚烯烴亞胺，其他聚胺，聚醚，聚酰胺，聚丙烯酸，聚烷基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚甲基丙烯酸，聚烷基甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酰胺，聚-N-烷基丙烯酰胺，聚-N-烷基甲基丙烯酰胺，聚苯乙烯，聚乙烯基萘，聚乙基乙烯基苯，聚氨基苯乙烯，聚乙烯基二苯基，聚乙烯基苯甲醚，聚乙烯基咪唑基，聚乙烯基吡啶基，聚二甲基氨基甲基苯乙烯，聚三甲基銨甲基丙烯酸乙酯，聚三甲基銨丙烯酸乙酯，上面物質(zhì)的取代衍生物(如它們的氟代單體)和它們的共聚物。此外，聚合物進(jìn)一步特點(diǎn)在于具有一個(gè)或多個(gè)取代基如取代基，如取代的和未取代的，飽和的或不飽和的烷基，及取代的或未取代的芳基基團(tuán)。適合使用的基團(tuán)包括陽離子或中性基團(tuán)，如烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，鹵，胺和銨基團(tuán)。
特別推薦的聚合物包括聚烷基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚烷基甲基丙烯酰胺，聚甲基丙烯酰胺，聚-N-烷基丙烯酰胺，聚-N-烷基甲基丙烯酰胺和它們的共聚物。這些聚合物進(jìn)一步特點(diǎn)在于具有一個(gè)或多個(gè)取代基，如取代的和未取代的，飽和的或不飽和的烷基，及取代的或未取代的芳基基團(tuán)。適合使用的基團(tuán)包括陽離子或中性基團(tuán)，如烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，鹵，胺和銨基團(tuán)。
其他特別推薦的聚合物包括脂肪族胺聚合物，如聚烯丙基胺，聚二烯丙基胺，聚二烯丙基甲基胺，聚乙烯胺，聚乙烯亞胺。在一個(gè)特別具體實(shí)施中，胺聚合物包括與胺聚合物的部分胺氮結(jié)合的一個(gè)或多個(gè)疏水區(qū)域。在一個(gè)具體實(shí)施中，約1％到約60％的胺氮被取代，較好地約1％到約30％的被取代。
在一個(gè)具體實(shí)施中，脂肪結(jié)合聚合物的疏水區(qū)域可包括一個(gè)疏水基團(tuán)，如取代的或未取代的，含至少4個(gè)碳原子的正常的，支鏈的或環(huán)狀烷基基團(tuán)。在一個(gè)特別的具體實(shí)施中，疏水基團(tuán)是含約4個(gè)到30個(gè)碳原子的烷基。
在另一個(gè)具體實(shí)施中，疏水區(qū)域是帶有末端疏水取代基的含季銨的組成。
在另一個(gè)具體實(shí)施中，脂肪結(jié)合區(qū)域包含氮，如胺的氮，能在胃腸道中存在的條件下具有正電荷。如含季銨的組成，或聚胺的氮。
在另一個(gè)具體實(shí)施中，脂肪結(jié)合聚合物是含羥基聚合物，如含其他脂肪結(jié)合區(qū)域的聚(乙烯醇)。如聚合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的重復(fù)單元
其中R是疏水區(qū)域。
可使用在權(quán)利要求的發(fā)明中的其他聚合物和制備方法已在專利文獻(xiàn)中報(bào)道，如在美國(guó)專利No.5,487,888，5,496,545，5,607,669，5,618,530，5,624,963，5,667,775和5,679,717中，以及在共同待審的美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)08/471,747，08/482,969，08/567,933，08/659,264，08/823,699，08/835,857，08/470,940，08/461,298，08/826,197，08/777,408，08/927,247，08/946,956，08/964,498和08/964,536中，所有這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容都通過在此引述而收入本篇。。
聚合物可以是線性的或是交聯(lián)的。可通過將共聚物與一種或多種交聯(lián)試劑反應(yīng)實(shí)施交聯(lián)，交聯(lián)試劑含兩個(gè)或多個(gè)官能基團(tuán)，如親電子基團(tuán)，其與聚合物的醇反應(yīng)形成共價(jià)鍵。在這種情況中可通過在親電子基團(tuán)上聚合物羥基基團(tuán)的親核攻擊產(chǎn)生交聯(lián)。這樣形成了橋鍵單元，將不同聚合物鏈的兩個(gè)或多個(gè)醇氧原子連接。這種類型適當(dāng)?shù)慕宦?lián)試劑包括含兩個(gè)或多個(gè)從?；却铮h(huán)氧化物，和烷基-X中選取的基團(tuán)的化合物，其中X是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，如鹵，甲苯磺?；蚣谆酋；鶊F(tuán)。這種化合物的實(shí)例包括，但不限于此，表氯醇，琥珀酰二氯，丙烯酰氯，丁二醇縮水甘油醚，乙二醇縮水甘油醚，1，2，4，5-苯四酸二酐，和二鹵代烷。這些交聯(lián)劑本文稱為多官能交聯(lián)劑。
聚合物組合物也可通過在反應(yīng)混合物中含多官能共聚用單體作為交聯(lián)試劑來交聯(lián)。多官能共聚用單體可摻入到兩條或多條成長(zhǎng)的聚合物鏈中，從而交聯(lián)鏈。適當(dāng)?shù)亩喙倌芄簿塾脝误w包括，但不限于此，二丙烯酸酯，三丙烯酸酯，四丙烯酸酯，二甲基丙烯酸酯，二丙烯酰胺，二烯丙基丙烯酰胺，和二甲基丙烯酰胺。具體實(shí)例包括乙二醇二丙烯酸酯，丙二醇二丙烯酸酯，丁二醇二丙烯酸酯，乙二醇二甲基丙烯酸酯，丁二醇二甲基丙烯酸酯，亞甲基雙(甲基丙烯酰胺)，1，2-亞乙基雙(丙烯酰胺)，1，2-亞乙基雙(甲基丙烯酰胺)，亞乙基雙(丙烯酰胺)，亞乙基雙(甲基丙烯酰胺)，季戊四醇四丙烯酸酯，三羥甲基丙烷三丙烯酸酯，雙酚A二甲基丙烯酸酯，和雙酚A二丙烯酸酯。其他適當(dāng)?shù)亩喙倌軉误w包括聚乙烯基芳烴，如二乙烯基苯。
交聯(lián)劑的量通常占交聯(lián)劑和單體組合重量的約0.5％到約25％之間，較好的是1-20％。一般，當(dāng)交聯(lián)劑是多官能試劑時(shí)，與聚合物反應(yīng)的交聯(lián)劑的量足夠在單體上產(chǎn)生約0.1到20％的親核位點(diǎn)。在較好的具體實(shí)施中，產(chǎn)生約3％到15％的親核位點(diǎn)，如胺與多官能交聯(lián)劑反應(yīng)。
脂肪結(jié)合聚合物的疏水區(qū)域或多個(gè)區(qū)域包括但不限于，如，疏水基團(tuán)如取代的或未取代的，含至少約4個(gè)碳原子的正常的，支鏈或環(huán)狀烷基基團(tuán)。如，疏水基團(tuán)如至少4個(gè)碳原子的烷基能與脂肪結(jié)合聚合物結(jié)合，如通過脂肪結(jié)合聚合物的胺。
使用在本文中的“疏水基團(tuán)”是作為獨(dú)立實(shí)體在辛醇中比在水中溶解性大的一種組成。如，辛基(C8H17)是疏水的，因?yàn)槠洹澳浮蓖椋镣?，在辛醇中比在水中溶解性大。疏水基團(tuán)可以是飽和的或不飽和的，取代的或未取代的烴基團(tuán)。這樣的基團(tuán)包括取代的和未取代的，正常的，支鏈的或環(huán)狀的含至少4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，取代的或未取代的芳烷基或雜芳烷基基團(tuán)及取代的或未取代的芳基或雜芳基。較好地，疏水基團(tuán)包括含約4個(gè)到30個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。適當(dāng)?shù)氖杷鶊F(tuán)的具體實(shí)例包括下列烷基n-己基，n-庚基，n-辛基，n-壬基，n-癸基，n-十一烷基，n-十二烷基，n-十四烷基，n-十八烷基，2-乙基己基，3-丙基-6-甲基癸基，和它們的組合物。其他適當(dāng)?shù)氖杷鶊F(tuán)實(shí)例包括含至少6個(gè)碳原子的鹵代烷基(如10-鹵代癸基)，含至少6個(gè)碳原子的羥烷基(如11-羥十一烷基)，芳烷基(如芐基)。
脂肪結(jié)合聚合物的正電荷區(qū)域或多個(gè)區(qū)域包括但不限于此，如能在胃腸道中存在的條件下具有正電荷的胺氮和含季銨的組成。適當(dāng)?shù)暮句@的組成包括烷基三烷基銨基團(tuán)，也稱為氨溶烷基基團(tuán)。本文使用的“氨溶烷基”是指被帶有三個(gè)其他取代基的氮取代的烷基。這樣，氮原子是銨氮原子，其帶有連接銨氮原子和聚合物的亞烷基取代基，和三個(gè)含約1個(gè)多約24個(gè)碳原子的其他末端烷基取代基。本文使用的含季銨的組成的“末端取代基”是在聚合物主鏈和季銨中心之間不是碳鏈的季銨氮上的三個(gè)取代基的任何一個(gè)。在一個(gè)特別具體實(shí)施中，聚合物是胺聚合物，亞烷基基團(tuán)連接銨氮原子和聚合物的氮原子。可以理解認(rèn)為，多個(gè)組成可以與相同的胺結(jié)合，和/或與聚合物組合物的不同的胺結(jié)合。
在另一個(gè)具體實(shí)施中，含季銨的組成可帶有至少一個(gè)末端疏水烷基取代基，如含約4個(gè)到24個(gè)碳原子的烷基，從而在組合物中即提供了疏水區(qū)域和也提供了正電荷區(qū)域。
氨溶烷基基團(tuán)還包括負(fù)電平衡離子，如藥用可接受的酸的共軛堿。適當(dāng)?shù)钠胶怆x子實(shí)例包括Cl-，PO4-，Br-，CH3SO3-，HSO4-，SO4-，HCO3-，CO2-，乙酸根，乳酸根，琥珀酸根，丙酸根，丁酸根，抗壞血酸根，檸檬酸根，馬來酸根，葉酸根，氨基酸衍生物和核苷酸。
適當(dāng)?shù)陌比芡榛鶊F(tuán)具有下列結(jié)構(gòu)
其中，R1，R2和R3表示烷基基團(tuán)，其中R1-R3每個(gè)都可單獨(dú)分別是正常的或支鏈的，取代的或未取代的含約1個(gè)到約24個(gè)碳原子的碳鏈長(zhǎng)度的烷基基團(tuán)，n是2或更大的整數(shù)，Y是負(fù)電平衡離子。在一個(gè)特別具體實(shí)施中，R1，R2和R3全是甲基基團(tuán)，n是從約2到約12的整數(shù)(如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12)。
提供了聚合物間的亞烷基結(jié)合基團(tuán)，如含胺單體或重復(fù)單元的胺，及烷基三烷基銨基團(tuán)的銨氮的烷基基團(tuán)長(zhǎng)度為2個(gè)或更多碳原子。較好的的亞烷基結(jié)合基團(tuán)的實(shí)例是乙基，丙基，丁基，戊基，己基，辛基和癸基基團(tuán)。適當(dāng)?shù)暮句@的組成的實(shí)例包括，但不限于此
3-(三甲基氨溶)丙基；4-(三甲基氨溶)丁基；
6-(三甲基氨溶)己基；8-(三甲基氨溶)辛基；
10-(三甲基氨溶)癸基；12-(三甲基氨溶)十二烷基和它們的組合物。特別推薦的含胺組成是6-(三甲基氨溶)己基基團(tuán)。
或者，含季銨的組成和疏水基團(tuán)存在與相同的取代基中，從而一同提供了正電荷和疏水區(qū)域。如，含季銨的組成的季胺氮或銨氮通過含2個(gè)或多個(gè)碳原子的亞烷基與聚合物結(jié)合。然而，銨氮的三個(gè)末端取代基(R1，R2和R3)中的至少一個(gè)是含4個(gè)到約24個(gè)碳原子的疏水烷基基團(tuán)。剩余的末端取代基每個(gè)任意是正常的或支鏈的，取代的或未取代的含1個(gè)到約24個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，或是一個(gè)氫原子。在另一個(gè)具體實(shí)施中，三個(gè)末端取代基中的至少兩個(gè)可以是含4個(gè)到約24個(gè)碳原子的疏水烷基基團(tuán)，剩余的是含1個(gè)到約24個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)或是一個(gè)氫原子。在另一個(gè)具體實(shí)施中，所有三個(gè)末端取代基可以都是含6個(gè)到約24個(gè)碳原子的疏水烷基基團(tuán)。
使用在本文中的“疏水烷基基團(tuán)”包括取代的或未取代的含4個(gè)到約24個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，并且是疏水的，如前面所述。疏水烷基基團(tuán)可以是，如，正常的或支鏈的，取代的或未取代的含6個(gè)到約24個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。
同時(shí)提供疏水的并含季銨的取代基的含季銨的組成的具體實(shí)例包括但不限于
4-(二辛基甲基氨溶)丁基；3-(十二烷基二甲基氨溶)丙基；
3-(辛基二甲基氨溶)丙基；3-(癸基二甲基氨溶)丙基
5-(十二烷基二甲基氨溶)戊基；6-(二甲基癸基氨溶)己基；
6-(癸基二甲基氨溶)己基；3-(三癸基氨溶)丙基；
3-(二十二烷基二甲基氨溶)丙基；6-(二十二烷基二甲基氨溶)己基；
4-(二十二烷基二甲基氨溶)丁基；3-(十八烷基二甲基氨溶)丙基；
3-(己基二甲基氨溶)丙基；3-(甲基二辛基氨溶)丙基；
3-(二癸基甲基氨溶)丙基；3-(庚基二甲基氨溶)丙基
3-(二甲基壬基氨溶)丙基；6-(二甲基十一烷基氨溶)己基；
4-(庚基二甲基氨溶)丁基；4-(二辛基甲基氨溶)丁基
6-(辛基二甲基氨溶)己基；12-(癸基二甲基氨溶)十二烷基；
3-(二甲基十一烷基氨溶)丙基；和3-(四癸基二甲基氨溶)丙基；
其他適當(dāng)?shù)暮句@組成包括仲和叔類似物，如4-(二辛基甲基氨溶)4-甲基丁基和4-(二辛基甲基氨溶)-4，4-二甲基丁基。
本發(fā)明的脂肪結(jié)合聚合物可通過，如將線性或交聯(lián)的聚合物與適當(dāng)?shù)耐榛瘎┓磻?yīng)制備，或通過聚合烷基化的單體制備。
使用在本文中的“酰基化劑”意指一種反應(yīng)物，當(dāng)與特點(diǎn)在于具有本發(fā)明的重復(fù)單元并具有能與?；瘎┓磻?yīng)的親核位點(diǎn)的單體或共聚物反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生?；〈唧w地是疏水酰基取代基，如本文所述，與脂肪結(jié)合聚合物的一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，如，分別為含胺或含羥基單體或聚合物的胺氮原子或羥基氧。并且，當(dāng)使用多個(gè)取代基時(shí)，它們可與脂肪結(jié)合聚合物的相同和/或不同親核位點(diǎn)結(jié)合，如含胺脂肪結(jié)合聚合物的相同和/或不同的胺氮或含羥基聚合物的羥基氧。
適當(dāng)?shù)孽；瘎┦呛；鶊F(tuán)或?；苌锶玺幕衔铩Ｈ绠?dāng)酰基化劑是乙酸酐時(shí)，親核位點(diǎn)通過加入乙酰基基團(tuán)被修改。適合加入疏水基團(tuán)的?；瘎┖芯哂兄辽?個(gè)碳原子的?；鶊F(tuán)，其與離去基團(tuán)如鹵(如氯，溴，碘)結(jié)合?；钚怎ヒ彩沁m用的酰基化劑。提供疏水基團(tuán)的適當(dāng)?shù)孽；瘎?shí)例包括含至少4個(gè)碳原子的?；u代物，如丁酰鹵代物，戊酰鹵代物，己酰鹵代物，庚酰鹵代物，辛酰鹵代物，壬酰鹵代物，癸酰鹵代物，十一酰鹵代物，及它們的組合物。
使用在本文中的“烷基化劑”意指一種反應(yīng)物，當(dāng)與特點(diǎn)在于具有本發(fā)明的重復(fù)單元并具有能與烷基化劑反應(yīng)的親核位點(diǎn)的單體或共聚物反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生疏水取代基，如本文所述，與脂肪結(jié)合聚合物的一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，如，分別為含胺或含羥基單體或聚合物的胺氮原子或羥基氧。并且，當(dāng)使用多個(gè)取代基時(shí)，它們可與脂肪結(jié)合聚合物的相同和/或不同親核位點(diǎn)結(jié)合，如含胺脂肪結(jié)合聚合物的相同和/或不同的胺氮或含羥基聚合物的羥基氧。
適當(dāng)?shù)耐榛瘎┦呛榛鶊F(tuán)或烷基衍生物的化合物，具有至少4個(gè)碳原子，其與離去基團(tuán)如鹵(如氯，溴，或碘)，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯或環(huán)氧基團(tuán)結(jié)合。
提供疏水基團(tuán)的適當(dāng)?shù)耐榛瘎?shí)例包括含至少4個(gè)碳原子的烷基鹵代物，如n-己基鹵代物，n-庚基鹵代物，n-辛基鹵代物，n-壬基鹵代物，n-癸基鹵代物，n-十一烷基鹵代物，n-十二烷基鹵代物，n-十四烷基鹵代物，n-十八烷基鹵代物，及它們的組合物。其他實(shí)例包括含至少4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)的二鹵代烷(如1，10-二鹵代癸烷)；含至少4個(gè)碳原子的羥基烷基鹵代物(如11-鹵-1-十一癸醇)；芳烷基鹵代物(如芐基鹵代物)；含至少6個(gè)碳原子的烷基環(huán)氧銨鹽(如縮水甘油基丙基-三甲基銨鹽)和含至少6個(gè)碳原子的環(huán)氧烷基酰胺(如N-(2，3-環(huán)氧丙基)丁酰胺或N-(2，3-環(huán)氧丙基)己酰胺)。烷基鹵代物的較好的鹵素組成是溴和氯。當(dāng)與聚合物組合物反應(yīng)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生包含第一取代基的胺聚合物反應(yīng)產(chǎn)物的較好的烷基化劑是1-溴代癸烷和1-氯代辛烷。
能提供含季銨組成的適當(dāng)?shù)耐榛瘎?shí)例具有下列結(jié)構(gòu)
其中R1，R2和R3表示烷基基團(tuán)，其中每個(gè)R都可單獨(dú)分別是正常的或支鏈的，取代的或未取代的含約1個(gè)到約24個(gè)碳原子的碳鏈長(zhǎng)度的烷基基團(tuán)，n是2或更大的整數(shù)，
X是如前面所述的離去基團(tuán)，
Y是負(fù)電平衡離子。
當(dāng)季銨烷基化劑的三個(gè)末端取代基中的至少一個(gè)是含4個(gè)到約24個(gè)碳原子的疏水烷基基團(tuán)時(shí)，這樣烷基化劑同時(shí)提供了疏水基團(tuán)和含季銨組成。在這種情況中亞烷基團(tuán)長(zhǎng)度為三個(gè)或更多個(gè)碳原子。
適用為烷基化劑的季銨化合物實(shí)例包括
溴化(4-溴代丁基)二辛基甲基銨；
溴化(3-溴代丙基)十二烷基二甲基銨；
溴化(3-氯代丙基)十二烷基二甲基銨；
溴化(3-氯代丙基)癸基二甲基銨；
溴化(5-甲苯磺?；旎?十二烷基二甲基銨；
溴化(6-溴代己基)二甲基癸基銨；
溴化(12-溴代十二烷基)癸基二甲基銨；
溴化(3-溴代丙基)三癸基銨；
溴化(3-溴代丙基)二十二烷基二甲基銨；
溴化(6-溴代己基)二十二烷基二甲基銨；
溴化(4-氯代丁基)十二烷基二甲基銨；
溴化(3-氯代丙基)十八烷基二甲基銨；
溴化(3-溴代丙基)辛基二甲基銨；
溴化(4-碘代丁基)二辛基甲基銨；
溴化(2，3-環(huán)氧丙基)癸基二甲基銨；和
溴化(6-溴代己基)二十二烷基二甲基銨。
其他適當(dāng)?shù)耐榛瘎┌ㄖ俸褪孱愃莆?，如溴?3-溴代丁基)二辛基甲基銨和溴化(3-氯代-3，3-二甲基丙基)二辛基甲基銨。
適當(dāng)?shù)耐榛谆@烷基化劑實(shí)例包括烷基鹵代物三甲基銨鹽，如
(4-鹵代丁基)三甲基銨鹽；(5-鹵代戊基)三甲基銨鹽；
(6-鹵代己基)三甲基銨鹽；(7-鹵代庚基)三甲基銨鹽；
(8-鹵代辛基)三甲基銨鹽；(9-鹵代壬基)三甲基銨鹽；
(10-鹵代癸基)三甲基銨鹽；(11-鹵代十一烷基基)三甲基銨鹽；(12-鹵代十二烷基)三甲基銨鹽；和它們的組合物。較好的含季銨烷基化劑是溴化(6-溴代己基)-三甲基銨。
在另一個(gè)具體實(shí)施中，脂肪結(jié)合聚合物可含有與聚合物共價(jià)結(jié)合的脂肪酶抑制劑，如在1998年1月9日提交的U.S.SN.09/005,379中和1998年10月5日提交的U.S.S.N.09/166,510中所描述的，這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容都通過在此引述而收入本篇。在另一個(gè)具體實(shí)施中，脂肪結(jié)合聚合物可與如在1998年1月9日提交的U.S.SN.09/005,379中和1998年10月5日提交的U.S.S.N.09/166,510中所描述的、與聚合物共價(jià)結(jié)合的脂肪酶抑制劑結(jié)合服用，這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容都通過在此引述而收入本篇。
如本文所使用的“治療上的有效量”和“治療量”是同義的。術(shù)語是指治療肥胖，降低對(duì)脂肪的吸收，促使脂肪在消化前排出或治療高甘油三酯血癥的充分量。給患者服用的脂肪結(jié)合聚合物劑量除隨著患者的體重和患者的通常健康狀況外還隨著其他因素而變化。劑量可按照已確定的醫(yī)學(xué)慣例確定。服用的脂肪結(jié)合聚合物的量可在范圍從約0.01毫克/公斤體重/每天到約1克/公斤體重/每天。能與本發(fā)明的脂肪結(jié)合聚合物結(jié)合服用的脂肪酶抑制劑的量可按照可接受的醫(yī)學(xué)慣例確定。
如上面所公開的，在一個(gè)較好的具體實(shí)施中，脂肪結(jié)合聚合物與脂肪酶抑制劑結(jié)合服用，如本文所描述的。上下文中的“結(jié)合”包括脂肪結(jié)合聚合物和脂肪酶抑制劑的同時(shí)服用或順序服用(任一中化合物先服用)。脂肪結(jié)合聚合物和脂肪酶抑制劑，當(dāng)結(jié)合使用時(shí)，可一起使用在相同藥劑形式中或獨(dú)立藥劑形式中，同時(shí)服用或在一段時(shí)間內(nèi)服用，其中脂肪結(jié)合聚合物和脂肪酶抑制劑都以治療上有效量存在。
使用傳統(tǒng)的惰性藥用輔劑物質(zhì)可將本發(fā)明的脂肪結(jié)合聚合物配制成適合口服的藥劑形式?？诜巹┬问桨ㄆ瑒?，膠囊，懸浮液，溶液等。配制本發(fā)明的脂肪結(jié)合聚合物時(shí)使用的惰性輔劑物質(zhì)特性對(duì)此領(lǐng)域中的技術(shù)人員是顯而易見的。這些輔劑物質(zhì)，性質(zhì)上是無機(jī)的或有機(jī)的，包括如凝膠，清蛋白，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，防腐劑(穩(wěn)定劑)，軟化劑，乳化劑，鹽和緩沖液。
對(duì)于高甘油三酯血癥患者，可以理解認(rèn)為患者不必要受到高膽固醇血癥傷害。
試驗(yàn)
實(shí)例1二烯丙基胺-鹽酸(DAA-HCl)溶液的合成
將二烯丙基胺(DAA)(2000.3g)經(jīng)2天緩慢加入到濃鹽酸(2035.6g)中。通過將燒瓶冷卻在冰-鹽水浴中，并通過調(diào)節(jié)加料速度將反應(yīng)溫度保持在10℃以下。產(chǎn)物DDA-HCl溶液(86.16％DDA-HCl)的室溫pH為0.005。
實(shí)例2二烯丙基胺-鹽酸的聚合反應(yīng)
在裝配有頂部攪拌器和空氣冷凝器的12升4頸口園底燒瓶中加入DAA-HCl[3667.8g的68.16％溶液和去離子水(4665.5g)]。產(chǎn)物溶液PH為0.741。在燒瓶中加入氫氧化鈉(66.8g的50％水溶液)。產(chǎn)物溶液pH為2.554。通過不銹鋼針，用氮?dú)夤呐萑芤海殡S攪拌，及在空氣冷凝器頂部通風(fēng)2小時(shí)。氮?dú)夤芫€置于空氣冷凝器頂部，正壓，從礦物油鼓泡器來。在燒瓶中加入125.0g新鮮制備的25％V-50(美國(guó)化學(xué)Wako有限公司，Richmond，VA)去離子水溶液。溶液是通過隔膜用注射器加入。V-50溶液不用氮?dú)獬怏w。將溶液經(jīng)1小時(shí)8分鐘加熱到60℃，用加熱罩與J-Kem溫度控制器連接。溶液在60℃加熱18小時(shí)。第一個(gè)18小時(shí)加熱階段后，將反應(yīng)溶液緩慢冷卻到49℃，并向燒瓶?jī)?nèi)加入新鮮制備的20％的V-50去離子水溶液125.0g。經(jīng)約15分鐘溶液加熱到60℃，用加熱罩與J-Kem溫度控制器連接。將溶液在60℃加熱18小時(shí)。第二個(gè)18小時(shí)加熱階段后，反應(yīng)溶液緩慢冷卻到40℃，并向燒瓶?jī)?nèi)加入新鮮制備的20％的V-50去離子水溶液125.0g。經(jīng)約15分鐘溶液加熱到60℃，用加熱罩與J-Kem溫度控制器連接。將溶液在60℃加熱18小時(shí)。冷卻到室溫后，溶液為深橙色粘稠，可流動(dòng)，透明溶液。燒瓶?jī)?nèi)容物加入去離子水(4166.7g)，產(chǎn)物溶液PH為4.4。SEC分析Mw 61494道爾頓；多分散性2.43。
實(shí)例3交聯(lián)可溶聚合物獲得不溶凝膠；制備3％摩爾比的交聯(lián)的聚(烯丙基胺)HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器的1升園底燒瓶?jī)?nèi)，將聚(烯丙基胺)HCl(200g 50％水溶液，1.07摩爾單體當(dāng)量)溶解在乙醇(213毫升)和水(125毫升)混合物中。通過加入氫氧化鈉將溶液的PH值升高到10.0-10.2。然后將表氯醇(2.97g，32.07毫摩爾)一次加入到快速攪拌的溶液中?；旌衔镌谑覝?19-22℃)下攪拌直到凝膠形成(約30分鐘)，然后停止攪拌，將混合物在室溫下放置20小時(shí)。20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過去后，將凝膠轉(zhuǎn)移到有3升去離子水的5升桶內(nèi)。用頂部機(jī)械攪拌器攪拌混合物直到凝膠均勻分散到溶液中。使用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH＜1。然后將混合物用Whatman541濾紙真空過濾。收集過濾的聚合物凝膠，并通過懸浮到4升去離子水中，接著用Whatman541濾紙真空過濾提純。懸浮到去離子水中接著真空過濾的步驟重復(fù)幾次，直到懸浮聚合物凝膠的傳導(dǎo)率＜0.5mS/cm。最后的真空過濾后，聚合物凝膠轉(zhuǎn)移到幾個(gè)Pyrex干燥盤中并置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)率＝83％。
表1使用與實(shí)例3相似的過程實(shí)施表氯醇交聯(lián)反應(yīng)
實(shí)例14可溶聚合物的低含量交聯(lián)獲得高分子量的可溶聚合物；制備0.75％摩爾比交聯(lián)的可溶聚(烯丙基胺)HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器的1升園底燒瓶?jī)?nèi)，將聚(烯丙基胺)HCl(200g 50％水溶液，1.07摩爾單體當(dāng)量)溶解在乙醇(213毫升)和水(125毫升)混合物中。通過加入氫氧化鈉(50％溶液)將溶液的PH值升高到10.0-10.2。然后在室溫(19-22℃)下將表氯醇(743mg，8.03毫摩爾)一次加入到快速攪拌的溶液中?；旌衔镌谑覝?19-22℃)下攪拌20小時(shí)。20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過去后，加入50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH到11.5-12.0。然后將反應(yīng)混合物倒入有2升甲醇的5升大口杯內(nèi)，用頂部機(jī)械攪拌器攪拌。當(dāng)攪拌混合物30分時(shí)，可觀察到均勻沉淀。將混合物用Whatman541濾紙真空過濾。透明的過濾物用濃鹽酸(PH＜1)酸化產(chǎn)生粗大沉淀及混濁溶液。從粗制產(chǎn)物中倒出混濁甲醇溶液。將沉淀溶解在最少量的水(約300毫升)中，并用濃鹽酸酸化到pH＜2。然后將水溶聚合物溶液倒入頂部機(jī)械攪拌的內(nèi)有至少5個(gè)體積(約1.5升)甲醇的3升大口杯內(nèi)(在這個(gè)步驟中可用異丙醇替代甲醇)。聚合產(chǎn)物沉淀為白色固體。攪拌15分鐘后，通過傾倒將沉淀從溶液中分離，并懸浮到2升異丙醇中。用金屬抹刀將固體破碎，將混合物攪拌2小時(shí)。傾倒除去異丙醇，將產(chǎn)物再次懸浮到2升異丙醇中。攪拌2小時(shí)后，傾倒除去溶劑，并將產(chǎn)物置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)率＝88％。
實(shí)例15制備0.75％摩爾比交聯(lián)的聚(二烯丙基胺)HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器的20升桶內(nèi)，加入聚(二烯丙基胺)HCl(3250g 20％水溶液，4.86摩爾單體當(dāng)量)。通過加入氫氧化鈉(50％溶液)將溶液的PH值升高到10.6。然后在室溫(19-22℃)下將表氯醇(2.86毫升，0.037毫摩爾)一次加入到快速攪拌的溶液中?；旌衔镌谑覝?19-22℃)下攪拌20小時(shí)。產(chǎn)生粘稠溶液。加入甲醇(10升)，加入50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到＞11.5。透明的過濾物用濃鹽酸(pH＜1)酸化到pH＜2。加入大量的乙醇使聚合物產(chǎn)物沉淀。傾倒收集固體并用異丙醇沖洗。然后將產(chǎn)物置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)量＝355g。
實(shí)例16不溶凝膠的烷基化作用，制備10％摩爾比十二烷基取代的，3％摩爾比交聯(lián)的聚(烯丙基胺)HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器，冷凝器，熱電偶探頭的3升園底燒瓶?jī)?nèi)，將表氯醇(3％摩爾比)交聯(lián)的聚(烯丙基胺)HCl(100g干燥固體，1.05摩爾單體當(dāng)量)懸浮在甲醇(1250毫升)中。均勻攪拌將去離子水(750毫升)緩慢加入到懸浮液中，攪拌混合物直到產(chǎn)生均勻的懸浮液(約3小時(shí))。然后將混合物加熱到70℃，加入氫氧化鈉(50％溶液)將溶液的pH值升高到10.0-10.2。然后將1-溴代十二烷(26.17g，0.105摩爾)一次加入到攪拌的溶液中。混合物在70℃攪拌20小時(shí)。在這期間定期檢查溶液的pH，并通過加入少量的50％氫氧化鈉溶液保持pH在10.0-10.2。20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過去后，將混合物冷卻到室溫，并用濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)到＜1。將混合物倒入到有3升甲醇的裝配有頂部攪拌器的5升大口杯內(nèi)。攪拌混合物直到產(chǎn)生均勻的懸浮液。然后將混合物用Whatman541濾紙真空過濾。收集過濾的聚合物凝膠，并懸浮到3升新鮮的甲醇中。用濃鹽酸酸化甲醇懸浮液到pH＜1?；旌衔镉肳hatman541濾紙真空過濾。收集過濾的聚合物凝膠，并懸浮到4升2M水溶氯化鈉中。水溶懸浮液用濃鹽酸酸化到pH＜1?；旌衔镉肳hatman541濾紙真空過濾。收集過濾的聚合物凝膠，并通過懸浮到4升去離子水中接著用Whatman541濾紙真空過濾提純，懸浮到去離子水中接著真空過濾的步驟重復(fù)幾次，直到懸浮聚合物凝膠的傳導(dǎo)率＜0.5mS/cm。最后的真空過濾后，聚合物凝膠轉(zhuǎn)移到幾個(gè)Pyrex干燥盤中并置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)率＝82％。
表2使用實(shí)例16的過程交聯(lián)的聚胺的烷基化反應(yīng)
實(shí)例77交聯(lián)聚合物凝膠的乙酰均基化，制備25％摩爾比乙?；?烯丙基胺)HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器，冷凝器，熱電偶探頭的2升園底燒瓶?jī)?nèi)，將表氯醇(3％摩爾比)交聯(lián)的聚(烯丙基胺)HCl(57.4g干燥固體，0.602摩爾單體當(dāng)量)懸浮在甲醇(1升)中。均勻攪拌將去離子水(500毫升)緩慢加入到懸浮液中，攪拌混合物直到產(chǎn)生均勻的懸浮液(約3小時(shí))。然后將混合物冰浴冷卻到15℃，加入氫氧化鈉(50％溶液)將溶液的pH值升高到9.5。然后將乙酸酐(15.41g，0.151摩爾)一次加入到攪拌的溶液中?；旌衔镌?5℃攪拌30分鐘。在這期間通過加入少量的50％氫氧化鈉溶液保持pH在9.5。30分鐘后觀察到pH值是穩(wěn)定的。然后粗制產(chǎn)物通過懸浮到4升去離子水中接著用Whatman541濾紙真空過濾提純。用濃鹽酸酸化甲醇懸浮液到pH＜1?；旌衔镉肳hatman541濾紙真空過濾。懸浮到去離子水中接著真空過濾的步驟重復(fù)幾次，直到懸浮聚合物凝膠的傳導(dǎo)率＜1mS/cm。然后將產(chǎn)物懸浮到去離子水中(2升)，用濃鹽酸酸化混合物到pH＜2.5。將混合物過濾，并轉(zhuǎn)移到幾個(gè)Pyrex干燥盤中，將盤置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)量＝49.9g。
表3按照實(shí)例77的過程進(jìn)行的乙?；磻?yīng)
實(shí)例82可溶聚合物的烷基化，制備10％摩爾比十二烷基聚(烯丙基胺)HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器，冷凝器，熱電偶探頭的1升園底燒瓶?jī)?nèi)，將聚(烯丙基胺)HCl(200g 50％水溶液，1.07摩爾單體當(dāng)量)溶解在乙醇(213毫升)和水(125毫升)混合物中，并加熱到70℃。通過加入氫氧化鈉(50％溶液)將溶液的PH值升高到10.0-10.2。然后將1-溴代十二烷(26.66g，0.107摩爾)一次加入到攪拌的溶液中。混合物在70℃攪拌20小時(shí)。在這個(gè)期間定期檢查溶液pH值，并通過加入少量的50％氫氧化鈉溶液使pH保持在10.0-10.2。20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過去后，混合物冷卻到室溫并加入50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到11.5-12.0。然后將反應(yīng)混合物倒入有2升甲醇的5升大口杯內(nèi)，用頂部機(jī)械攪拌器攪拌。當(dāng)攪拌混合物30分時(shí)，可觀察到均勻沉淀。將混合物用Whatman541濾紙真空過濾。透明的過濾物用濃鹽酸(pH＜1)酸化產(chǎn)生粗大沉淀及混濁溶液。從粗制固體產(chǎn)物中倒出混濁甲醇溶液。將沉淀溶解在最少量的水(約300毫升)中，并用濃鹽酸酸化到pH＜2。然后將水溶聚合物溶液倒入頂部機(jī)械攪拌的內(nèi)有至少5個(gè)體積(約1.5升)甲醇的3升大口杯內(nèi)(在這個(gè)步驟中可用異丙醇替代甲醇)。聚合產(chǎn)物沉淀為白色固體。攪拌15分鐘后，通過傾倒將沉淀從溶液中分離，并懸浮到2升異丙醇中。用金屬抹刀將固體破碎，將混合物攪拌2小時(shí)。傾倒除去異丙醇，將產(chǎn)物再次懸浮到2升新鮮的異丙醇中。攪拌2小時(shí)后，傾倒除去溶劑，并將產(chǎn)物置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)率＝86％。
實(shí)例83制備0.75％摩爾比交聯(lián)的，10％摩爾比己基-聚(烯丙基胺)HCl
使用實(shí)例82的過程，將聚(烯丙基胺)HCl的50％水溶液用等同量的實(shí)例14的聚合物產(chǎn)物的50％水溶液替換。用1-溴代己烷(17.66g，0.107摩爾)替換1-溴代十二烷。
實(shí)例84制備0.75％摩爾比交聯(lián)的，10％摩爾比十二烷基-聚(烯丙基胺)HCl
使用實(shí)例82的過程。將聚(烯丙基胺)HCl的50％水溶液用等同量的實(shí)例14的聚合物產(chǎn)物的50％水溶液替換。
實(shí)例85制備0.75％摩爾比交聯(lián)的，2％摩爾比十八烷基-聚(烯丙基胺)HCl
使用實(shí)例82的過程。將聚(烯丙基胺)HCl的50％水溶液用等同量的實(shí)例14的聚合物產(chǎn)物的50％水溶液替換。用1-溴代十八烷(7.13g，0.021摩爾)替換1-溴代十二烷。
實(shí)例86制備0.75％摩比交聯(lián)的，25％摩爾比十二烷基-聚(烯丙基胺)HCl
使用實(shí)例82的過程。1-溴代十二烷的使用量是67.3g，0.27摩爾。將聚(烯丙基胺)HCl的50％水溶液用等同量的實(shí)例14的聚合物產(chǎn)物的50％水溶液替換。
實(shí)例87制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，25％摩爾比己基聚(烯丙基胺)HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器，冷凝器，熱電偶探頭的1升園底燒瓶?jī)?nèi)，將從實(shí)例14獲得的0.75％表氯醇交聯(lián)的聚(烯丙基胺)HCl(200g 50％水溶液，1.07摩爾單體當(dāng)量)溶解在乙醇(213毫升)和水(125毫升)混合物中，并加熱到70℃。通過加入氫氧化鈉(50％溶液)將溶液的pH值升高到10.0-10.2。然后將1-溴代己烷(44.2g，0.27摩爾)一次加入到攪拌的溶液中。混合物在70℃攪拌20小時(shí)。在這個(gè)期間定期檢查溶液pH值，并通過加入少量的50％氫氧化鈉溶液使pH保持在10.0-10.2。20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過去后，混合物冷卻到室溫并加入50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到11.5-12.0。然后將反應(yīng)混合物倒入有2升甲醇的5升大口杯內(nèi)，用頂部機(jī)械攪拌器攪拌。在這種情況下，沒有沉淀形成。將甲醇溶液蒸發(fā)到干燥得到發(fā)粘的固體。將固體溶解在800毫升的甲醇中并加入3升己烷沉淀聚合物。過濾收集后，聚合物固體用另外的1升己烷沖洗并過濾收集。將固體產(chǎn)物置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)量＝89.3g。
實(shí)例88制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，50％摩爾比己基聚(烯丙基胺)HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器，冷凝器，熱電偶探頭的1升園底燒瓶?jī)?nèi)，將從實(shí)例14獲得的0.75％表氯醇交聯(lián)的聚(烯丙基胺)HCl(200g 50％水溶液，1.07摩爾單體當(dāng)量)溶解在乙醇(213毫升)和水(125毫升)混合物中，并加熱到70℃。通過加入氫氧化鈉(50％溶液)將溶液的PH值升高到10.0-10.2。然后將1-溴代己烷(88.4g，0.51摩爾)一次加入到攪拌的溶液中?；旌衔镌?0℃攪拌20小時(shí)。在這個(gè)期間定期檢查溶液pH值，并通過加入少量的50％氫氧化鈉溶液使pH保持在10.0-10.2。20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過去后，混合物冷卻到室溫得到白色懸浮聚合物。白色固體沉淀并將溶液倒出。加入去離子水(1升)，并將物漿攪拌15分鐘。固體沉淀并倒出溶液。將固體溶解在800毫升異丙醇中。加入濃鹽酸(120毫升)，但沒有觀察到沉淀。加入己烷(3升)，白色固體從溶液中沉淀出。過濾收集后，聚合物固體用另外的1.5升己烷沖洗并過濾收集。將固體產(chǎn)物置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)量＝117g。
實(shí)例89制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，5％摩爾比十二烷基聚(烯丙基胺)HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器，冷凝器，熱電偶探頭的1升園底燒瓶?jī)?nèi)，將從實(shí)例14獲得的0.75％表氯醇交聯(lián)的聚(烯丙基胺)HCl(200g 50％水溶液，1.07摩爾單體當(dāng)量)溶解在乙醇(213毫升)和水(125毫升)混合物中，并加熱到70℃。通過加入氫氧化鈉(50％溶液)將溶液的pH值升高到10.0-10.2。然后將1-溴代十二烷(13.33g，0.054摩爾)一次加入到攪拌的溶液中?；旌衔镌?0℃攪拌20小時(shí)。在這個(gè)期間定期檢查溶液pH值，并通過加入少量的50％氫氧化鈉溶液使pH保持在10.0-10.2。20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過去后，混合物冷卻到室溫并加入50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到11.5-12.0。然后將反應(yīng)混合物倒入有2升甲醇的5升大口杯內(nèi)，用頂部機(jī)械攪拌器攪拌。當(dāng)混合物攪拌30分鐘時(shí)，可觀察到均勻沉淀。將混合物用Whatman541濾紙真空過濾。透明的過濾物用濃鹽酸(pH＜1)酸化產(chǎn)生粗大沉淀及混濁溶液。從粗制固體產(chǎn)物中倒出混濁甲醇溶液。加入異丙醇(2.5升)，用金屬抹刀將固體破碎。傾倒收集固體，并用新鮮異丙醇形成第二次。將固體產(chǎn)物置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)量＝81g。
實(shí)例90制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，5％摩爾比十八烷基聚(烯丙基胺)HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器，冷凝器，熱電偶探頭的1升園底燒瓶?jī)?nèi)，將從實(shí)例14獲得的0.75％表氯醇交聯(lián)的聚(烯丙基胺)HCl(200g 50％水溶液，1.07摩爾單體當(dāng)量)溶解在乙醇(213毫升)和水(125毫升)混合物中，并加熱到70℃。通過加入氫氧化鈉(50％溶液)將溶液的pH值升高到10.0-10.2。然后將1-溴代十八烷(17.84g，0.054摩爾)一次加入到攪拌的溶液中。混合物在70℃攪拌20小時(shí)。在這個(gè)期間定期檢查溶液PH值，并通過加入少量的50％氫氧化鈉溶液使pH保持在10.0-10.2。20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過去后，混合物冷卻到室溫并倒入有2升甲醇的5升大口杯內(nèi)，用頂部機(jī)械攪拌器攪拌。用濃鹽酸(pH＜1)酸化混合物產(chǎn)生粗大沉淀。從粗制固體產(chǎn)物中倒出甲醇溶液，加入水(約300毫升)分散聚合物產(chǎn)物成物漿。加入甲醇(900毫升)得到濃厚沉淀。將溶液倒出，將聚合物第二次分散在水中成物漿，并用甲醇沉淀。固體聚合物用2.5升異丙醇沖洗，然后用1升二乙基醚沖洗。然后將固體產(chǎn)物置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)量＝111g。
實(shí)例91制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，10％摩爾比十八烷基聚(烯丙基胺)HCl
使用實(shí)例90的過程。十八烷基溴代物的使用量為35.67g，0.107摩爾。產(chǎn)量＝124g。
實(shí)例92制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，5％摩爾比二十二烷基聚(烯丙基胺)HCl
使用實(shí)例90的過程。二十二烷基溴代物的使用量為21.03g，0.054摩爾。產(chǎn)量＝96g。
實(shí)例93制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，10％摩爾比二十二烷基聚(烯丙基胺)HCl
使用實(shí)例90的過程。二十二烷基溴代物的使用量為41.68g，0.107摩爾。產(chǎn)量＝101g。
實(shí)例94制備25％摩爾比己基聚乙基亞胺HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器，冷凝器，熱電偶探頭的1升園底燒瓶?jī)?nèi)，將聚乙基亞胺(200g 50％水溶液，從Aldrich化學(xué)公司獲得，2.32摩爾單體當(dāng)量)溶解在乙醇(213毫升)和水(125毫升)混合物中，并加熱到70℃。然后將1-溴代己烷(95.7g，0.58摩爾)一次加入到攪拌的溶液中?；旌衔镌?0℃攪拌20小時(shí)。在這個(gè)期間定期檢查溶液pH值，并通過加入少量的50％氫氧化鈉溶液使pH保持在10.0-10.2。20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過去后，混合物冷卻到室溫并倒入有3升甲醇的20升桶內(nèi)，用頂部機(jī)械攪拌器攪拌。用濃鹽酸(pH＜2)酸化混合物，但沒有產(chǎn)生沉淀。加入異丙醇(6升)，得到少量沉淀。然后加入二乙基醚(3升)，粗制產(chǎn)物沉淀。從產(chǎn)物中倒出溶劑。將粗制產(chǎn)物重新分散到750毫升去離子水中。用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＜2。加入甲基氰(5升)沉淀聚合物。傾倒收集固體產(chǎn)物并用2升異丙醇沖洗。然后將固體產(chǎn)物置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)量＝172g。
實(shí)例95制備50％摩爾比己基聚乙基亞胺HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器，冷凝器，熱電偶探頭的1升園底燒瓶?jī)?nèi)，將聚乙基亞胺(200g 50％水溶液，從Aldrich化學(xué)公司獲得，2.32摩爾單體當(dāng)量)溶解在乙醇(213毫升)和水(125毫升)混合物中，并加熱到70℃。然后將1-溴代己烷(191.5g，1.16摩爾)一次加入到攪拌的溶液中?；旌衔镌?0℃攪拌20小時(shí)。在這個(gè)期間定期檢查溶液pH值，并通過加入少量的50％氫氧化鈉溶液使pH保持在10.0-10.2。20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過去后，混合物冷卻到室溫并倒入有2升甲醇的20升桶內(nèi)，用頂部機(jī)械攪拌器攪拌。用濃鹽酸(pH＜2)酸化混合物，但沒有產(chǎn)生沉淀。然后加入二乙基醚(3升)，粗制產(chǎn)物沉淀。從產(chǎn)物中倒出溶劑。將粗制產(chǎn)物重新分散到乙醇(3升)中。用濃氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH＞11.5。游離堿聚合物溶解，產(chǎn)生鹽的懸浮液。使用Whatman濾紙真空過濾混合物，用濃鹽酸(pH＜1)酸化透明過濾物。加入二乙基醚沉淀產(chǎn)物，傾倒收集產(chǎn)物。然后將固體產(chǎn)物置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)量＝110g。
實(shí)例96制備5％摩爾比十二烷基聚乙基亞胺HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器，冷凝器，熱電偶探頭的1升園底燒瓶?jī)?nèi)，將聚乙基亞胺(200g 50％水溶液，從Aldrich化學(xué)公司獲得，2.32摩爾單體當(dāng)量)溶解在乙醇(213毫升)和水(125毫升)混合物中，并加熱到70℃。然后將1-溴代十二烷(28.9g，0.116摩爾)一次加入到攪拌的溶液中?；旌衔镌?0℃攪拌20小時(shí)。在這個(gè)期間定期檢查溶液pH值，并通過加入少量的50％氫氧化鈉溶液使pH保持在10.0-10.2。20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過去后，混合物冷卻到室溫并倒入有2升甲醇的20升桶內(nèi)，用頂部機(jī)械攪拌器攪拌。用濃鹽酸(pH＜2)酸化混合物，產(chǎn)生一些聚合物沉淀。然后加入異丙醇(3升)，沉淀粗制產(chǎn)物。從產(chǎn)物中倒出溶劑。將粗制產(chǎn)物重新分散到750毫升水和400毫升甲醇中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＜2。加入異丙醇(6升)沉淀產(chǎn)物，傾倒收集產(chǎn)物。然后將固體產(chǎn)物置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)量＝146g。
實(shí)例97制備10％摩爾比十二烷基聚乙基亞胺HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器，冷凝器，熱電偶探頭的1升園底燒瓶?jī)?nèi)，將聚乙基亞胺(200g 50％水溶液，從Aldrich化學(xué)公司獲得，2.32摩爾單體當(dāng)量)溶解在乙醇(213毫升)和水(125毫升)混合物中，并加熱到70℃。然后將1-溴代十二烷(57.8g，0.232摩爾)一次加入到攪拌的溶液中?；旌衔镌?0℃攪拌20小時(shí)。在這個(gè)期間定期檢查溶液pH值，并通過加入少量的50％氫氧化鈉溶液使pH保持在10.0-10.2。20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過去后，混合物冷卻到室溫并倒入有2升甲醇的20升桶內(nèi)，用頂部機(jī)械攪拌器攪拌。用濃鹽酸(pH＜2)酸化混合物，產(chǎn)生一些聚合物沉淀。然后加入異丙醇(3升)，沉淀粗制產(chǎn)物。從產(chǎn)物中倒出溶劑。將粗制產(chǎn)物重新分散到750毫升水和400毫升甲醇中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＜2。加入異丙醇(6升)沉淀產(chǎn)物，傾倒收集產(chǎn)物。然后將固體產(chǎn)物置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)量＝119g。
實(shí)例98制備25％摩爾比十二烷基聚乙基亞胺HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器，冷凝器，熱電偶探頭的1升園底燒瓶?jī)?nèi)，將聚乙基亞胺(200g 50％水溶液，從Aldrich化學(xué)公司獲得，2.32摩爾單體當(dāng)量)溶解在乙醇(213毫升)和水(125毫升)混合物中，并加熱到70℃。然后將1-溴代十二烷(144.6g，0.58摩爾)一次加入到攪拌的溶液中。混合物在70℃攪拌20小時(shí)。在這個(gè)期間定期檢查溶液pH值，并通過加入少量的50％氫氧化鈉溶液使PH保持在10.0-10.2。20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過去后，混合物冷卻到室溫并倒入有5升乙醇的20升桶內(nèi)，用頂部機(jī)械攪拌器攪拌。用濃鹽酸(pH＜2)酸化混合物，產(chǎn)生粗制產(chǎn)物沉淀。從產(chǎn)物中倒出溶劑。將粗制產(chǎn)物重新分散到750毫升水中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＜2。加入異丙醇(6升)沉淀產(chǎn)物，傾倒收集產(chǎn)物。然后將固體產(chǎn)物置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)量＝197g。
實(shí)例99制備2.5％摩爾比十八烷基聚乙基亞胺HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器，冷凝器，熱電偶探頭的1升園底燒瓶?jī)?nèi)，將聚乙基亞胺(200g 50％水溶液，從Aldrich化學(xué)公司獲得，2.32摩爾單體當(dāng)量)溶解在乙醇(213毫升)和水(125毫升)混合物中，并加熱到70℃。然后將1-溴代十八烷(19.3g，0.058摩爾)一次加入到攪拌的溶液中?；旌衔镌?0℃攪拌20小時(shí)。在這個(gè)期間定期檢查溶液pH值，并通過加入少量的50％氫氧化鈉溶液使pH保持在10.0-10.2。20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過去后，混合物冷卻到室溫并倒入有3.5升甲醇的20升桶內(nèi)，用頂部機(jī)械攪拌器攪拌。用濃鹽酸(pH＜2)酸化混合物，產(chǎn)生粗制產(chǎn)物沉淀。從產(chǎn)物中倒出溶劑。將粗制產(chǎn)物重新分散到水(1100毫升)中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＜2。加入異丙醇(6升)沉淀產(chǎn)物，傾倒收集產(chǎn)物。固體用另外2升清潔的異丙醇沖洗并傾倒收集。然后將固體產(chǎn)物置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)量＝169g。
實(shí)例100制備5％摩爾比十八烷基聚乙基亞胺HCl
使用實(shí)例99的過程。1-溴代十八烷的使用量為38.7g，0.116摩爾。產(chǎn)量＝198g。
實(shí)例101制備2％摩爾比二十二烷基聚乙基亞胺HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器，冷凝器，熱電偶探頭的1升園底燒瓶?jī)?nèi)，將聚乙基亞胺(200g 50％水溶液，從Aldrich化學(xué)公司獲得，2.32摩爾單體當(dāng)量)溶解在乙醇(213毫升)和水(125毫升)混合物中，并加熱到70℃。然后將1-溴代二十二烷(18.1g，0.046摩爾)一次加入到攪拌的溶液中?；旌衔镌?0℃攪拌20小時(shí)。在這個(gè)期間定期檢查溶液pH值，并通過加入少量的50％氫氧化鈉溶液使pH保持在10.0-10.2。20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過去后，混合物冷卻到室溫并倒入有2.4升乙醇的20升桶內(nèi)，用頂部機(jī)械攪拌器攪拌。用濃鹽酸(pH＜2)酸化混合物，產(chǎn)生粗制產(chǎn)物沉淀。從產(chǎn)物中倒出溶劑。將粗制產(chǎn)物重新分散到水(700毫升)中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＜2。加入異丙醇(6升)沉淀產(chǎn)物，傾倒收集產(chǎn)物。固體用另外2升清潔的異丙醇沖洗并傾倒收集。然后將固體產(chǎn)物置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)量＝154g。
實(shí)例102制備5％摩爾比二十二烷基聚乙基亞胺HCl
使用實(shí)例101的過程，1-溴代二十二烷的使用量為45.2g，0.116摩爾。產(chǎn)量＝160g。
實(shí)例103制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，5％摩爾比十二烷基聚(二烯丙基胺)HCl
在裝配有頂部機(jī)械攪拌器，冷凝器，熱電偶探頭的1升園底燒瓶?jī)?nèi)，將從實(shí)例15得到的0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的聚(二烯丙基胺)HCl(60g，0.45摩爾單體當(dāng)量)分散在乙醇(500毫升)中。加入氫氧化鈉(30g 50％溶液)，同時(shí)加入去離子水(200毫升)，賓將混合物加熱到70℃。加入氫氧化鈉(50％溶液)將溶液pH升高到10.0-10.2。然后將1-溴代十二烷(5.6g，0.023摩爾)一次加入到攪拌的溶液中?；旌衔镌?0℃攪拌20小時(shí)。在這個(gè)期間定期檢查溶液pH值，并通過加入少量的50％氫氧化鈉溶液使pH保持在10.0-10.2。20小時(shí)反應(yīng)時(shí)間過去后，混合物冷卻到室溫并倒入有3升去離子水的5升桶內(nèi)，用頂部機(jī)械攪拌器攪拌。粗制產(chǎn)物從溶液中沉淀，傾倒收集。向粗制產(chǎn)物中加入300毫升去離子水和300毫升乙醇混合物。用濃鹽酸(pH＜1)酸化混合物，并攪拌至少2小時(shí)。然后加入異丙醇(3升)沉淀產(chǎn)物。固體用2升清潔的異丙醇沖洗。然后將固體產(chǎn)物置于對(duì)流烘箱內(nèi)，在70℃干燥(24-48小時(shí))。干燥的固體用帶有不銹鋼刀的實(shí)驗(yàn)室磨粉機(jī)磨成均勻粉末，并用篩(50目)篩過除去大顆粒。然后將粉狀產(chǎn)物置于真空烘箱內(nèi)在60℃28mmHg下至少16小時(shí)。產(chǎn)量＝27g。
實(shí)例104制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，10％摩爾比十二烷基聚(二烯丙基胺)HCl
使用實(shí)例104的過程。1-溴代十二烷的使用量為11.2g，0.045摩爾。產(chǎn)量＝46g。
實(shí)例105制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，25％摩爾比十二烷基聚(二烯丙基胺)HCl
使用實(shí)例104的過程。1-溴代十二烷的使用量為28.2g，0.113摩爾。產(chǎn)量＝52g。
實(shí)例106制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，5％摩爾比己基聚(二烯丙基胺)HCl
使用實(shí)例104的過程。1-溴代己烷的使用量為3.72g，0.023摩爾。
實(shí)例107制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，10％摩爾比己基聚(二烯丙基胺)HCl
使用實(shí)例104的過程。1-溴代己烷的使用量為7.43g，0.045摩爾。產(chǎn)量＝36g。
實(shí)例108制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，25％摩爾比己基聚(二烯丙基胺)HCl
使用實(shí)例104的過程。1-溴代己烷的使用量為18.65g，0.113摩爾。產(chǎn)量＝49g。
實(shí)例109制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，50％摩爾比己基聚(二烯丙基胺)HCl
使用實(shí)例104的過程。1-溴代己烷的使用量為38.0g，0.230摩爾。產(chǎn)量＝67g。
實(shí)例110制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，2％摩爾比十八烷基聚(二烯丙基胺)HCl
使用實(shí)例104的過程。1-溴代十八烷的使用量為3.0g，0.009摩爾。產(chǎn)量＝23g。
實(shí)例111制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，5％摩爾比十八烷基聚(二烯丙基胺)HCl
使用實(shí)例104的過程。1-溴代十八烷的使用量為7.7g，0.023摩爾。產(chǎn)量＝35g。
實(shí)例112制備0.75％摩爾比表氯醇交聯(lián)的，10％摩爾比十八烷基聚(二烯丙基胺)HCl
使用實(shí)例104的過程。1-溴代十八烷的使用量為15.0g，0.045摩爾。產(chǎn)量＝35g。
實(shí)例113制備丙烯酰胺(20％摩爾比)/三甲基氨基乙基丙烯酰氯季鹽(TMAEAC)(78％摩爾比)/丙烯酸十八酯(2％摩爾比)的共聚物
在裝配有冷卻器和攪拌槳的1升三頸口燒瓶?jī)?nèi)加入三甲基氨基乙基丙烯酰氯季鹽(TMAEAC)50％水溶液(150.90g 50％溶液，390毫摩爾，78％摩爾比)，丙烯酰胺(7.11g，100毫摩爾，20％摩爾比)，丙烯酸十八酯(3.25g，10毫摩爾，2％摩爾比)和異丙醇(400毫升)。在加入自由基引發(fā)劑，AIBN(330毫克，2毫摩爾)前10分鐘用氮?dú)饨o混合物換氣。將混合物加熱到70℃16小時(shí)。在16小時(shí)反應(yīng)時(shí)間的最后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并倒入含異丙醇(1升)的大口杯內(nèi)。白色固體聚合物沉淀，收集并用異丙醇作為溶劑用攪拌器將其磨成小片。過濾收集小片，在真空下60℃將聚合物干燥2天。物料磨成均勻粉末(82g)，用在體內(nèi)和體外研究中。
表4列出使用上述過程用含不同組分的丙烯酰胺，TMAEAC，和丙烯酸十八酯制備的聚合物。
表4
實(shí)例125制備丙烯酰胺(20％摩爾比)/三甲基氨基乙基丙烯酰氯季鹽(TMAEAC)(75％摩爾比)/丙烯酸十二酯(5％摩爾比)的共聚物
在裝配有冷卻器和攪拌槳的1升三頸口燒瓶?jī)?nèi)加入三甲基氨基乙基丙烯酰氯季鹽(TMAEAC)50％水溶液(145.80g 50％溶液，375毫摩爾，75％摩爾比)，丙烯酰胺(7.11g，100毫摩爾，20％摩爾比)，丙烯酸十二酯(6.01g，25毫摩爾，5％摩爾比)和異丙醇(400毫升)。在加入自由基引發(fā)劑，AIBN(330毫克，2毫摩爾)前10分鐘用氮?dú)饨o混合物換氣。將混合物加熱到70℃16小時(shí)。在16小時(shí)反應(yīng)時(shí)間的最后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并倒入含異丙醇(1升)的大口杯內(nèi)。白色固體聚合物沉淀，收集并用異丙醇作為溶劑用攪拌器將其磨成小片。過濾收集小片，在真空下60℃將聚合物干燥2天。物料磨成均勻粉末(80g)，用在體內(nèi)和體外研究中。
表5列出使用上述過程制備的聚合物。
表5
實(shí)例141制備丙烯酰胺(20％摩爾比)/三甲基氨基乙基丙烯酰氯季鹽(TMAEAC)(80％摩爾比)的共聚物
在裝配有冷卻器和攪拌槳的1升三頸口燒瓶?jī)?nèi)加入三甲基氨基乙基丙烯酰氯季鹽(TMAEAC)50％水溶液(154.76g 50％溶液，400毫摩爾，80％摩爾比)，丙烯酰胺(7.11g，100毫摩爾，20％摩爾比)和異丙醇(400毫升)。在加入自由基引發(fā)劑，AIBN(330毫克，2毫摩爾)前10分鐘用氮?dú)饨o混合物換氣。將混合物加熱到70℃16小時(shí)。在16小時(shí)反應(yīng)時(shí)間的最后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并倒入含異丙醇(1升)的大口杯內(nèi)。白色固體聚合物沉淀，收集并用異丙醇作為溶劑用攪拌器將其磨成小片。過濾收集小片，在真空下60℃將聚合物干燥2天。物料磨成均勻粉末(80g)，用在體內(nèi)和體外研究中。
表6列出使用上述過程制備的聚合物。
表6
實(shí)例146制備丙烯酰胺(20％摩爾比)/三甲基氨基乙基丙烯酰氯季鹽(TMAEAC)(78％摩爾比)/丙烯酸十八酯(2％摩爾比)的亞甲基雙丙烯酰胺(4％摩爾比)交聯(lián)的聚合物
在裝配有冷卻器和攪拌槳的1升三頸口燒瓶?jī)?nèi)加入三甲基氨基乙基丙烯酰氯季鹽(TMAEAC)50％水溶液(150.90g 50％溶液，390毫摩爾，78％摩爾比)，丙烯酰胺(7.11g，100毫摩爾，20％摩爾比)，丙烯酸十八酯(3.25g，10毫摩爾，2％摩爾比)，亞甲基雙丙烯酰胺(3.08g，20毫摩爾，4％摩爾比)和乙醇(300毫升)。在加入自由基引發(fā)劑，AIBN(330毫克，2毫摩爾)前10分鐘用氮?dú)饨o混合物換氣。將混合物加熱到70℃16小時(shí)。在16小時(shí)反應(yīng)時(shí)間的最后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并倒入含異丙醇(1升)的大口杯內(nèi)。白色固體聚合物沉淀，收集并用異丙醇作為溶劑用攪拌器將其磨成小片。過濾收集小片，在真空下60℃將聚合物干燥2天。物料磨成均勻粉末(84g)，用在體內(nèi)和體外研究中。
表7列出使用上述過程制備的化合物。
實(shí)例158制備丙烯酰胺(20％摩爾比)/三甲基氨基乙基丙烯酰氯季鹽(TMAEAC)(75％摩爾比)/丙烯酸十二酯(5％摩爾比)的亞甲基雙丙烯酰胺(4％摩爾比)交聯(lián)的聚合物
在裝配有冷卻器和攪拌槳的1升三頸口燒瓶?jī)?nèi)加入三甲基氨基乙基丙烯酰氯季鹽(TMAEAC)50％水溶液(145.80g 50％溶液，375毫摩爾，75％摩爾比)，丙烯酰胺(7.11g，100毫摩爾，20％摩爾比)，丙烯酸十二酯(6.01g，25毫摩爾，5％摩爾比)，亞甲基雙丙烯酰胺(3.08g，20毫摩爾，4％摩爾比)和乙醇(300毫升)。在加入自由基引發(fā)劑，AIBN(330毫克，2毫摩爾)前10分鐘用氮?dú)饨o混合物換氣。將混合物加熱到70℃16小時(shí)。在16小時(shí)反應(yīng)時(shí)間的最后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并倒入含異丙醇(1升)的大口杯內(nèi)。白色固體聚合物沉淀，收集并用異丙醇作為溶劑用攪拌器將其磨成小片。過濾收集小片，在真空下60℃將聚合物干燥2天。物料磨成均勻粉末(80g)，用在體內(nèi)和體外研究中。
表8列出使用上述過程制備的聚合物
表8
實(shí)例170制備甲基丙烯酰胺(20％摩爾比)/三甲基氨合乙基2-甲基丙烯酰氯季鹽(TMAEMC)(78％摩爾比)/甲基丙烯酸十八酯(2％摩爾比)的共聚物
在裝配有冷卻器，攪拌槳，加熱罩(帶有J-Kem溫度控制器)和氮?dú)夤呐萜鞯?升三頸口園底燒瓶?jī)?nèi)加入三甲基氨合乙基2-甲基丙烯酰氯季鹽(TMAEMC)約75％水溶液，87.19g(420.39毫摩爾)，甲基丙烯酰胺(9.16g，107.76毫摩爾)，甲基丙烯酸十八酯(3.65g，10.80毫摩爾)和乙醇(300毫升)。單體固體總量應(yīng)是100g。在加入0.275g AIBN[2，2’-偶氮(2-甲基-丙腈)]前用氮?dú)饨o混合物鼓泡至少20分鐘。這時(shí)將氮?dú)庠O(shè)定為覆蓋混合物，將混合物加熱到70℃。反應(yīng)在70℃加熱22小時(shí)。當(dāng)聚合物仍溫?zé)釙r(shí)將其從燒瓶?jī)?nèi)倒入Nalgene桶中，并在共四次的每次用1升異丙醇沖洗中，靜置至少3小時(shí)。一旦聚合物變得有些硬或有彈性時(shí)，用攪拌器(用異丙醇作為溶劑)將其破碎。過濾粗粒產(chǎn)物并用更多的異丙醇沖洗，置于70℃對(duì)流烤箱中的結(jié)晶盤中2天。之后，將產(chǎn)物移出，用磨將其磨成均勻粉末并放回烤箱內(nèi)2天。含甲基丙烯酸十八酯聚合物的GPC分析顯示MW范圍從100K-150K，多分散性范圍從2.5-5。下面表中列出用這種方式制備的聚合物的組分摩爾百分比。
表9列出使用上述過程制備的聚合物。
表9
實(shí)例184制備甲基丙烯酰胺(20％摩爾比)/三甲基氨合乙基2-甲基丙烯酰氯季鹽(TMAEMC)(75％摩爾比)/甲基丙烯酸十二酯(5％摩爾比)的共聚物
在裝配有冷卻器，攪拌槳，加熱罩(帶有J-Kem溫度控制器)和氮?dú)夤呐萜鞯?升三頸口園底燒瓶?jī)?nèi)加入三甲基氨合乙基2-甲基丙烯酰氯季鹽(TMAEMC)約75％水溶液，83.97g(404.86毫摩爾)，甲基丙烯酰胺(9.18g，108.0毫摩爾)，甲基丙烯酸十二酯(6.85g，26.96毫摩爾)和乙醇(300毫升)。單體固體總量應(yīng)是100g。在加入0.275g AIBN[2，2’-偶氮(2-甲基-丙腈)]前用氮?dú)饨o混合物鼓泡至少20分鐘。這時(shí)將氮?dú)庠O(shè)定為覆蓋混合物，將混合物加熱到70℃。反應(yīng)在70℃加熱22小時(shí)。當(dāng)聚合物仍溫?zé)釙r(shí)將其從燒瓶?jī)?nèi)倒入Nalgene桶中，并在共四次的每次用1升異丙醇沖洗中，靜置至少3小時(shí)。一旦聚合物變得有些硬或有彈性時(shí)，用攪拌器(用異丙醇作為溶劑)將其破碎。過濾粗粒產(chǎn)物并用更多的異丙醇沖洗，置于70℃對(duì)流烤箱中的結(jié)晶盤中2天。之后，將產(chǎn)物移出，用磨將其磨成均勻粉末并放回烤箱內(nèi)2天。含甲基丙烯酸十二酯聚合物的GPC分析顯示MW范圍從170K-190K，多分散性范圍從2.3-2.8。表10中列出用這種方式制備的聚合物的組分摩爾百分比。
表10列出使用上述過程制備的聚合物。
實(shí)例196制備甲基丙烯酰胺(20％摩爾比)/TMAEMC(80％摩爾比)的共聚物
在裝配有冷卻器，攪拌槳，加熱罩(帶有J-Kem溫度控制器)和氮?dú)夤呐萜鞯?升三頸口園底燒瓶?jī)?nèi)加入三甲基氨合乙基2-甲基丙烯酰氯季鹽(TMAEMC)約75％水溶液，90.71g(437.36毫摩爾)，甲基丙烯酰胺(9.29g，109.29毫摩爾)和乙醇(300毫升)。單體固體總量應(yīng)是100g。在加入0.275g AIBN[2，2’-偶氮(2-甲基-丙腈)]前用氮?dú)饨o混合物鼓泡至少20分鐘。這時(shí)將氮?dú)庠O(shè)定為覆蓋混合物，將混合物加熱到70℃。反應(yīng)在70℃加熱22小時(shí)。當(dāng)聚合物仍溫?zé)釙r(shí)將其從燒瓶?jī)?nèi)倒入Nalgene桶中，并在共四次的每次用1升異丙醇沖洗中，靜置至少3小時(shí)。一旦聚合物變得有些硬或有彈性時(shí)，用攪拌器(用異丙醇作為溶劑)將其破碎。過濾粗粒產(chǎn)物并用更多的異丙醇沖洗，置于70℃對(duì)流烤箱中的結(jié)晶盤中2天。之后，將產(chǎn)物移出，用磨將其磨成均勻粉末并放回烤箱內(nèi)2天。表11中列出用這種方式制備的聚合物的組分摩爾百分比。
表11列出使用上述過程制備的聚合物。
實(shí)例200制備甲基丙烯酸酯亞甲基雙甲基丙烯酰胺(2％摩爾比)交聯(lián)的甲基丙烯酰胺(20％摩爾比)/TMAEMC(78％摩爾比)/甲基丙烯酸十八酯(2％摩爾比)的聚合物
在裝配有冷卻器，機(jī)械攪拌槳，水浴和氮?dú)夤呐萜鞯?升三頸口兩部分反應(yīng)的燒瓶?jī)?nèi)加入三甲基氨合乙基2-甲基丙烯酰氯季鹽(TMAEMC)約75％水溶液，87.19g(420.39毫摩爾)，甲基丙烯酰胺(9.16g，107.76毫摩爾)，甲基丙烯酸十八酯(3.65g，10.80毫摩爾)和乙醇(300毫升)。單體固體總量應(yīng)是100g。在其中加入另外2％摩爾比(總單體)的N，N’-亞甲基雙甲基丙烯酰胺(1.96g，10.76毫摩爾)。在加入0.275g AIBN[2，2’-偶氮(2-甲基-丙腈)]前用氮?dú)饨o混合物鼓泡至少20分鐘。這時(shí)氮?dú)庠O(shè)定為覆蓋混合物，將混合物加熱到70℃。一旦聚合物開始凝膠就關(guān)閉攪拌；在70℃總加熱時(shí)間約為5小時(shí)。然后將聚合物冷卻到室溫并靜置過夜。將凝膠的產(chǎn)物從燒瓶?jī)?nèi)挖出并在500毫升異丙醇/1000毫升水混合物中溶脹成透明凝膠。凝膠用1000毫升異丙醇沖洗6次，并用50目篩過濾。一旦聚合物變得有些硬或有彈性時(shí)，用攪拌器(用異丙醇作為溶劑)將其破碎成大塊。用篩過濾產(chǎn)物并擠干，置于70℃對(duì)流烤箱中的干燥盤中2天。之后，將產(chǎn)物移出，用磨將其磨成均勻粉末并放回烤箱的玻璃結(jié)晶盤中2天。表12列出用這種方式制備的聚合物的組分摩爾百分比。
表12列出使用上述過程制備的聚合物。
實(shí)例214制備甲基丙烯酸酯亞甲基雙甲基丙烯酰胺(2％磨爾比)交聯(lián)的甲基丙烯酰胺(20％摩爾比)/TMAEMC(75％摩爾比)/甲基丙烯酸十二酯(5％摩爾比)的聚合物
在裝配有冷卻器，機(jī)械攪拌槳，水浴和氮?dú)夤呐萜鞯?升三頸口兩部分反應(yīng)的燒瓶?jī)?nèi)加入三甲基氨合乙基2-甲基丙烯酰氯季鹽(TMAEMC)約75％水溶液，83.97g(404.86毫摩爾)，甲基丙烯酰胺(9.18g，108.0毫摩爾)，甲基丙烯酸十二酯(6.85g，26.96毫摩爾)和乙醇(400毫升)。單體固體總量應(yīng)是100g。在其中加入另外2％摩爾比(總單體)的N，N’-亞甲基雙甲基丙烯酰胺(1.96g，10.76毫摩爾)。在加入0.275g AIBN[2，2’-偶氮(2-甲基-丙腈)]前用氮?dú)饨o混合物鼓泡至少20分鐘。這時(shí)氮?dú)庠O(shè)定為覆蓋混合物，將混合物加熱到70℃。一旦聚合物開始凝膠就關(guān)閉攪拌；在70℃總加熱時(shí)間約為5小時(shí)。然后將聚合物冷卻到室溫并靜置過夜。將凝膠的產(chǎn)物從燒瓶?jī)?nèi)挖出并在500毫升異丙醇/1000毫升水混合物中溶脹成透明凝膠。凝膠用1000毫升異丙醇沖洗6次，并用50目篩過濾。一旦聚合物變得有些硬或有彈性時(shí)，用攪拌器(用異丙醇作為溶劑)將其破碎成大塊。用篩過濾產(chǎn)物并擠干，置于70℃對(duì)流烤箱中的干燥盤中2天。之后，將產(chǎn)物移出，用磨將其磨成均勻粉末并放回烤箱的玻璃結(jié)晶盤中2天。表13列出用這種方式制備的聚合物的組分摩爾百分比。
表13
實(shí)例226制備甲基丙烯酸酯亞甲基雙甲基丙烯酰胺(2％摩爾比)交聯(lián)的甲基丙烯酰胺(20％摩爾比)/TMAEMC(80％摩爾比)的聚合物
在裝配有冷卻器，機(jī)械攪拌槳，水浴和氮?dú)夤呐萜鞯?升三頸口兩部分反應(yīng)的燒瓶?jī)?nèi)加入三甲基氨合乙基2-甲基丙烯酰氯季鹽(TMAEMC)約75％水溶液，90.71g(437.36毫摩爾)，甲基丙烯酰胺(9.29g，109.29毫摩爾)和乙醇(400毫升)。單體固體總量應(yīng)是100g。在其中加入另外2％摩爾比(總單體)的N，N’-亞甲基雙甲基丙烯酰胺(1.989g，10.93毫摩爾)。在加入0.275g AIBN[2，2’-偶氮(2-甲基-丙腈)]前用氮?dú)饨o混合物鼓泡至少20分鐘。這時(shí)氮?dú)庠O(shè)定為覆蓋混合物，將混合物加熱到70℃。一旦聚合物開始凝膠就關(guān)閉攪拌；在70℃總加熱時(shí)間約為5小時(shí)。然后將聚合物冷卻到室溫并靜置過夜。將凝膠的產(chǎn)物從燒瓶?jī)?nèi)挖出并在500毫升異丙醇/1000毫升水混合物中溶脹成透明凝膠。凝膠用1000毫升異丙醇沖洗6次，并用50目篩過濾。一旦聚合物變得有些硬或有彈性時(shí)，用攪拌器(用異丙醇作為溶劑)將其破碎成大塊。用篩過濾產(chǎn)物并擠干，置于70℃對(duì)流烤箱中的干燥盤中2天。之后，將產(chǎn)物移出，用磨將其磨成均勻粉末并放回烤箱的玻璃結(jié)晶盤中2天。表14列出用這種方式制備的聚合物的組分摩爾百分比。
表14列出使用上述過程制備的聚合物。
表14
使用含生理乳化劑的棕櫚油乳液確定脂肪結(jié)合聚合物結(jié)合乳液微粒的方法
制備脂肪結(jié)合測(cè)試用的棕櫚油乳液
乳化劑溶液
在1升園底燒瓶?jī)?nèi)將蛋黃卵磷脂2.54毫摩爾(2.00g)和膽固醇1.25毫摩爾(0.483g)溶解在100毫升氯仿中，使用旋轉(zhuǎn)汽化器將溶解快速除去。得到卵磷脂和膽固膜層，附著在燒瓶的壁面上。這層物質(zhì)在真空下保存12小時(shí)。然后加入下列膽汁酸的鈉鹽甘氨膽酸1.217g(2.496毫摩爾)，?；悄懰?.895g(1.664毫摩爾)，脫氧甘氨膽酸1.766g(3.744毫摩爾)，脫氧?；悄懰?.302g(2.496毫摩爾)。制備含0.1M 2-[N-碼啉代]乙烷磺酸(MES)和0.1M氯化鈉的水溶緩沖液，并用50％氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)到pH＝6.5。將1升這樣的緩沖液加入到含卵磷脂和膽固醇膜的燒瓶中，混合物攪拌3-4小時(shí)。在這期間，卵磷脂膽固醇膜溶解在溶液中。得到混濁溶液。
乳液
在400毫升厚壁大口杯內(nèi)混合高度精餾的不合酸棕櫚油31.49g和油酸3.51g。然后加入上述乳化劑溶液，得到總重為350g的混合物。加入干燥涂層攪拌槳，磁力攪拌混合物2-5分鐘。然后使用在最大功率操作的帶有3/4”solid horn的Branson超聲波降解器450用2個(gè)脈沖(每次45秒，脈沖之間有2分鐘磁力攪拌)的超聲波照射混合物。產(chǎn)物溶液的pH調(diào)節(jié)到6.5(20℃)。用這種方法制備的乳液馬上用在脂肪結(jié)合試驗(yàn)中，但也可保存在冰箱(4℃)中一周。
當(dāng)上述的生理乳液與測(cè)試聚合物混合時(shí)，可以觀察到在有些情況中會(huì)形成固體聚合物/脂肪復(fù)合物。試驗(yàn)設(shè)計(jì)用來測(cè)量測(cè)試聚合物從生理乳液中吸收的脂肪量。
脂肪結(jié)合測(cè)試
測(cè)試聚合物(25毫克)在帶有10微米聚丙烯網(wǎng)過濾器(Whatman VECTASPIN20TM離心過濾器)的稱過皮重的20毫升離心過濾器杯中稱重。然后用膠帶將過濾器杯底部密封防止溶液在測(cè)試中泄漏。試驗(yàn)分析吸液管，將含氯化鈉(0.1M)和MES(0.1M)pH＝6.5的水溶緩沖液(3毫升)加入到過濾器杯內(nèi)。將過濾器杯插入到與其相配的離心試管中并用蓋密封。為了溶解或分散測(cè)試聚合物，這種裝配在軌道混合器中搖動(dòng)至少1小時(shí)。然后使用分析吸液管將上述棕櫚油乳液(15毫升)加入到過濾器杯內(nèi)。重新加上蓋。然后拆開離心過濾器設(shè)備，使得可從離心過濾器杯底部除去膠帶。馬上重新裝配并在離心器中25℃以500G的RCF旋轉(zhuǎn)30分鐘。將離心過濾器制備從離心器中移出并拆開。稱重過濾器杯，得到濕聚合物/脂肪復(fù)合物的重量增加。用抹刀將物料從過濾器杯中移出，并置于稱過皮重的玻璃小瓶?jī)?nèi)。再次稱重小瓶得到聚合物/脂肪樣品的重量。將小瓶置于離心汽化器中，在60℃真空下干燥直到獲得0.15Torr或更小的壓力(8-18小時(shí))。將小瓶移出并稱重得到干燥的聚合物/脂肪樣品的重量。然后計(jì)算出在過濾器杯中初始25毫克聚合物樣品所吸收的脂肪量。比重測(cè)試結(jié)果用來測(cè)量聚合物結(jié)合的脂肪，每克聚合物吸收的脂肪重量在所附表中列出。
表15
表15續(xù)
體內(nèi)測(cè)試脂肪結(jié)合聚合物
與對(duì)照組相比，在正常鼠中經(jīng)6天時(shí)間，評(píng)估實(shí)例5，6，10，72，172的交聯(lián)的和非交聯(lián)的脂肪結(jié)合聚合物和Chitosan通過增加排泄物中的脂肪排泄能力。雄性Sprague-Dawley鼠(5到6周齡)分別關(guān)住并自由喂給粉末“高脂肪食物”，包括補(bǔ)充有15％重量比脂肪的標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動(dòng)物食物。將這種食物喂給動(dòng)物5天后，稱重動(dòng)物并分類成治療組和對(duì)照組(每組4-6只動(dòng)物，每組具有相同的平均體重)。用測(cè)試化合物治療動(dòng)物6天，測(cè)試化合物加在“高脂肪食物”中，濃度(w/w)占食物的0.0％(對(duì)照組)，2.0或5.0百分比。在一項(xiàng)研究中評(píng)估Chitosan對(duì)排泄物脂肪排泄的影響。
藥物治療6天中的最后3天收集鼠排泄物樣品。將樣品凍干并磨成粉末。稱出樣品克數(shù)的一半轉(zhuǎn)移到提取細(xì)胞中。樣品在加速溶劑提取器(ASE200加速溶劑提取器，Dyonex公司，Sunnyvale，CA)中用95％乙醇，5％水和100mM氫氧化鉀提取。樣品在150℃ 1500psi提取17分鐘。將提取物的等分份轉(zhuǎn)移到含過量摩爾數(shù)的鹽酸的測(cè)試試管中。然后蒸發(fā)樣品并再置于含2％TritonX-1200，1％聚氧乙烯月桂基醚和0.9％氯化鈉的清潔劑溶液中。用比色工具(德國(guó)Neuss，Wako Chemical GmbH，NEFAC)從酶上定量脂肪酸。
表16列出排泄物脂肪排泄占攝入脂肪的百分比。
表16在體內(nèi)脂肪結(jié)合聚合物的功效
排泄物脂肪/消耗脂肪的計(jì)算如下
酶測(cè)試得到的脂肪酸濃度表示為毫摩爾/毫升。毫摩爾/毫升的脂肪酸乘以從500mg樣品中得到提取物的毫升數(shù)，得到脂肪酸的總毫摩爾數(shù)。使用中鏈到長(zhǎng)鏈脂肪酸(270D)的平均分子量將脂肪酸的總毫摩爾值轉(zhuǎn)換為脂肪酸的總毫克值。這個(gè)值對(duì)于樣品處理期間的任何稀釋都是正確的。當(dāng)結(jié)果表示為mgs/gm排泄物時(shí)，脂肪酸的總毫克數(shù)乘以2。當(dāng)結(jié)果表示為24小時(shí)內(nèi)排泄脂肪酸的總毫克數(shù)時(shí)，mgs/gm排泄物值乘以24小時(shí)內(nèi)排泄的排泄物重量克數(shù)。當(dāng)結(jié)果表示為24小時(shí)內(nèi)排泄脂肪占消耗脂肪的百分比時(shí)，24小時(shí)內(nèi)排泄的脂肪除以24小時(shí)消耗的脂肪酸的重量并乘以100。
雖然本發(fā)明已特別演示并描述了其較好的具體實(shí)施，但本領(lǐng)域中的技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不背離本發(fā)明的精神和所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明范圍的情況下，可作形式上和細(xì)節(jié)上的多種變化。本領(lǐng)域中的技術(shù)人員可認(rèn)出或僅使用常規(guī)試驗(yàn)?zāi)艽_定，本文特別描述的本發(fā)明的具體實(shí)施的許多等同物。這樣的等同物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于口服治療哺乳動(dòng)物肥胖的組合物，包括有效量的一種或多種脂肪結(jié)合聚合物和一種或多種脂肪酶抑制劑，其中所述的脂肪結(jié)合聚合物是聚烯烴亞胺。
2.一種用于口服降低哺乳動(dòng)物對(duì)飲食脂肪吸收的組合物，包括有效量的一種或多種脂肪結(jié)合聚合物和一種或多種脂肪酶抑制劑，其中，所述的脂肪結(jié)合聚合物是聚烯烴亞胺。
3.一種用于口服治療哺乳動(dòng)物高甘油三酯血癥的組合物，包括有效量的一種或多種脂肪結(jié)合聚合物和一種或多種脂肪酶抑制劑，其中，所述的脂肪結(jié)合聚合物是聚烯烴亞胺。
4.一種或多種脂肪結(jié)合聚合物和一種或多種脂肪酶抑制劑的結(jié)合在制備治療哺乳動(dòng)物肥胖的藥物中的應(yīng)用，其中所述的脂肪結(jié)合聚合物是聚烯烴亞胺。
5.一種或多種脂肪結(jié)合聚合物和一種或多種脂肪酶抑制劑的結(jié)合在制備降低哺乳動(dòng)物對(duì)飲食脂肪吸收的藥物中的應(yīng)用，其中所述的脂肪結(jié)合聚合物是聚烯烴亞胺。
6.一種或多種脂肪結(jié)合聚合物和一種或多種脂肪酶抑制劑的結(jié)合在制備治療哺乳動(dòng)物的脂肪瀉的藥物中的應(yīng)用，其中所述的脂肪結(jié)合聚合物是聚烯烴亞胺。
7.一種或多種脂肪結(jié)合聚合物和一種或多種脂肪酶抑制劑的結(jié)合在制備治療哺乳動(dòng)物高甘油三酯血癥的藥物中的應(yīng)用，其中所述的脂肪結(jié)合聚合物是聚烯烴亞胺。
8.一種或多種脂肪結(jié)合聚合物在制備治療哺乳動(dòng)物的脂肪瀉的藥物中的應(yīng)用。
9.依據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中脂肪結(jié)合聚合物選自由聚烷基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚烷基甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酰胺，聚-N-烷基丙烯酰胺，聚-N-烷基甲基丙烯酰胺，聚(二甲基氨基丙基丙烯酰胺)，聚(三甲基銨丙烯酸乙酯)，聚(三甲基銨甲基丙烯酸甲酯)，聚(三甲基銨丙基丙烯酰胺)，聚(丙烯酸十二酯)，聚(丙烯酸十八酯)，聚(甲基丙烯酸十八酯)和它們的共聚物組成的組。
10.依據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中脂肪結(jié)合聚合物是聚烯烴亞胺。
11.依據(jù)權(quán)利要求1-3任何一個(gè)的組合物，其中脂肪結(jié)合聚合物是聚-N-取代的丙烯酰胺。
12.依據(jù)權(quán)利要求4-8任何一個(gè)的應(yīng)用，其中脂肪結(jié)合聚合物是聚-N-取代的丙烯酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療肥胖的方法，一種降低對(duì)飲食脂肪的吸收的方法，一種治療患者高甘油三酯血癥的方法，還涉及使用在這些方法或藥物制備中的具體聚合物。方法包括給哺乳動(dòng)物，如人類口服治療上有效量的一種或多種脂肪結(jié)合聚合物。服用本發(fā)明的脂肪結(jié)合聚合物可促使脂肪在消化前從身體中排出，只有最小限度的副作用和低毒性。在一個(gè)較好的具體實(shí)施中，一種或多種脂肪結(jié)合聚合物與一種或多種脂肪酶抑制劑，如脂肪酶活性抑制素和四氫脂肪酶活性抑制素結(jié)合服用。
文檔編號(hào)A61K31/765GK1698647SQ200510078190
公開日2005年11月23日 申請(qǐng)日期1999年1月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月9日
發(fā)明者W·哈里·曼迪威利三世, 喬治·M.·懷特塞茨, 史蒂芬·雷多·霍爾姆斯－法利 申請(qǐng)人:基酶有限公司