專利名稱：甘草酸二銨粉針制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種甘草酸二銨粉針制劑及其制備方法，屬于藥品的技術領域。
背景技術：
甘草酸二銨是中藥甘草有效成分的第三代提取物，通過作用于激素受體，影響離子通道，激活或抑制酶活性，調節物質代謝，調節膽堿能神經的興奮性，具有腎上腺皮質激素樣作用，抗炎抗變態反應明顯，并有抗病毒、免疫調節、保護膜結構、抗潰瘍和解痙作用；具有較強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用，藥理實驗證明，小鼠口服能減輕因四氯化碳、硫代乙酰胺和D-氨基半乳酸引起的血清谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶升高，還能明顯減輕D-氨基半乳酸對肝臟的形態損傷和改善免疫因子對肝臟形態的慢性損傷。對其他疾病亦有良好的治療作用，例如治療流行性出血熱、預防抗癆藥的不良反應、治療嬰幼兒毛細支氣管炎、佐治有機磷農藥中毒、佐治流行性腮腺炎并發腦膜炎、佐治難治性腎病綜合征、治療皮膚病、支氣管哮喘等。目前市場上有水針制劑銷售，中國專利公報還公開了申請號為“02129437”，名稱為“一種甘草酸二銨大輸液制劑”的專利申請，但是我們發現市售水針制劑和這個申請專利的大輸液制劑在制備過程中需加熱滅菌，這樣就易造成藥物分解破壞，長期貯存在水溶液中易氧化、分解變質，產品的不溶性微粒物質較多，而靜脈輸液中的不溶性微粒，可給患者帶來多方面的危害，如肉芽腫、肺水腫、靜脈炎、熱原樣反應、局部組織血栓和壞死等，影響用藥的安全性；
發明內容
本發明目的在于提供一種療效顯著且質量穩定的甘草酸二銨粉針制劑及其制備方法，它將甘草酸二銨制成無菌分裝粉針、凍干粉針可以提高藥物的穩定性，避免中間環節，使污染的幾率下降，使其更加安全有效并能方便運輸，可以解決現有技術存在的問題。
本發明的技術方案是這樣實現的它用甘草酸二銨，加適量無菌注射用水和輔料制備成粉針制劑或者是凍干粉針制劑。所述的甘草酸二銨粉針制劑，其特征在于按照重量配比計算它用3～8g甘草酸二銨、15～25g甘氨酸和氫氧化鈉溶液適量，加無菌注射用水至1000ml制備成粉針制劑或者是凍干粉針制劑。準確的說它用5g甘草酸二銨、20g甘氨酸和1.0mol/L的氫氧化鈉溶液適量，加無菌注射用水至1000ml制備成粉針制劑或者是凍干粉針制劑。
所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭，經115-120℃活化2小時，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，冷凍干燥，或者噴霧干燥，或者在有機溶劑中重結晶，即得。
所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭經115-120℃活化2小時，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，預凍1-6小時、真空干燥10-40小時，即得。
所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭經115-120℃活化2小時，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，凍干，凍干條件-40℃預凍4小時后每小時升溫3℃干燥25小時，至30℃恒溫干燥5小時，即得。
所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭經115-120℃活化2小時，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，以入塔風溫110-170℃、加料速度5-15ml/min、入塔風壓-1500～-1800Pa，進行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入處方量活性炭0.02％(w/v)經115-120℃活化2小時，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，以入塔風溫150℃、加料速度15ml/min、入塔風壓-1550Pa，進行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
與現有技術相比本發明選用無菌分裝粉針劑、凍干粉針劑，避免了由于封針抽取注入大輸液的中間環節，杜絕了這一用藥過程中的交叉污染，使污染的機率下降；而且粉針劑更有利于甘草酸二銨的穩定，在制備過程中不加熱滅菌，不會造成藥物分解破壞，含水量低，不易氧化，長期貯存不易分解變質，產品中的微粒物質少，提高了用藥的安全性。
在本發明中冷凍干燥工藝的關鍵是必須確保干燥后的固體物結晶均勻，色澤一致，固體支架基本上保持原來的體積，并有足夠的強度，解決甘草酸二銨粉針劑重新溶解時出現渾濁的關鍵問題，本申請人在研制過程中發現，賦型劑的種類的選擇及用量、冷凍時間的選擇、凍干前溶液pH值范圍、活性炭用量均直接影響本產品的質量，例如活性炭的用量，用量少不能除熱原，用量大則主藥的損失嚴重；本申請人通過實驗發現本產品凍干前溶液如果不調pH值、所得的產品pH值偏低，刺激性強。本申請人通過大量實驗研究，選用了甘氨酸作賦型劑并預凍4小時，干燥35小時，凍干前溶液pH值為6.0～7.0時，活性炭的用量0.02％時，所得產品質地疏松，加水后迅速溶解恢復到藥液原有的特性，重新溶解時不渾濁；含水量低，不易氧化，有利于產品長期貯存；劑量準確，外觀優良；穩定性好，安全性高，療效顯著。
本申請人還發現可以采用噴霧干燥制備復方甘草酸二銨粉針劑，入塔風溫、加料速度、入塔風壓對本產品性能的影響較大，選用本發明提供的經過優選的噴霧干燥工藝可以制得質量優良的粉針。
本申請人進行了一系列實驗，可以證明本發明制劑有效可控、生產方法簡單可行實驗例1 對小鼠實驗性肝損傷的保護作用動物昆明種小白鼠，體重18-22g；小鼠肝損傷模型健康小鼠40只，設正常對照組、CCL4肝損傷模型組、甘草酸二銨水針劑組、本發明制劑組，共4組，每組小鼠10只，各組均采用腹腔注射給藥，每只每次0.2ml，1次/日。正常對照組和模型組給同體積生理鹽水。給藥第5天，除正常對照組外，各組小鼠均ip0.1％CCL4橄欖油200ml/kg-11次，除正常對照組及模型組外，其他各組動物繼續給藥4次后，摘取小鼠眼球，收集血樣，以生化測定儀檢測血清ALT水平，并切取肝臟標本作病理檢查。
①對CCL4肝損傷小鼠血清ALT含量的影響組別 劑量(mg/kg)小鼠血清ALT(IU·L-1)空白對照組- 18.17±4.25CCL4模型組0.02mlL 251.32±82.81水針劑組 4 71.25±20.32本發明制劑組 4 70.07±17.85②病理組織學檢查于同一部位肝組織取材，中性福爾馬林固定，石臘包埋、切片、VW染色、光鏡下觀察。CCL4肝損傷模型組小鼠肝細胞帶狀壞死，小葉結構部分破壞，肝細胞壞死區域波及一個小葉區或連接于中央靜脈與匯管區之間，肝細胞并呈彌漫性變性。本發明制劑可使細胞腫脹、脂肪變性及壞死減輕。
實驗表明，本發明粉針劑制劑療效好，略高于市售的甘草酸二銨水針劑。
實驗例2對大鼠酒精性肝損傷組織學影響觀察動物與分組健康SD大鼠30只，雌雄不拘，體重150～200g，適應飼養1周，隨機分為3組正常組10只，模型組10只，治療組10只；造模與給藥方法將56度北京紅星二鍋頭酒用蒸餾水配制成酒精40％的白酒。備用，模型組大鼠按10ml/kg每日分2次灌胃造模4周，第5周酒精濃度升至50％，繼續每日分2次灌胃4周(共8周)；治療組在同樣方法灌胃2周后每日午后腹腔注射本發明制劑12～15g/kg/d(注射量隨體重增加而改變)至實驗結束；正常組正常飲水、飲食。實驗方法剖殺前1日斷飼，第2日摘眼球取血以備用；；頸椎處死，迅速剖取肝臟，在距肝臟邊緣0.5cm處取材，10％甲醛固定5天，取肝臟1.0cm×0.5cm×1.0cm的組織塊，逐級酒精脫水、透明、浸蠟、包埋、切片，采用HE染色方法，光鏡觀察肝臟的組織形態。
結果①肉眼觀察正常組大鼠肝臟色暗紅，被膜光滑；模型組大鼠肝臟色淡黃，質稍軟，無光澤，有的與鄰近器官輕度粘連。
②光鏡觀察正常組肝小葉結構清晰，細胞索排列整齊，肝竇正常，肝細胞無明顯病變，核結構清晰；模型組肝正常組織結構消失，小葉界限不清，細胞索紊亂，大部分肝竇消失，肝細胞廣泛性的空泡變性，表現為細胞體積增大，胞漿疏松、淺染，多數細胞核體積縮小、深染，核膜皺縮；治療組肝小葉結構清晰，肝細胞索排列整齊，肝細胞內無明顯空泡及疏松，部分肝細胞僅呈輕度濁腫，細胞核結構清晰，核膜、核仁、核質著色正常，僅少數肝細胞結構模糊。
實驗表明，本發明提供的制劑對酒精性肝損傷的治療效果好。
實驗例3對哮喘大鼠氣道壁膠原合成的影響健康雄性SD大鼠40只，體重(200±20)克，制備大鼠慢性哮喘模型參照文獻。實驗分組分4組，每組10只，致敏2周后，給予1％OVA霧化吸入激發哮喘，開始連續3天，以后隔日霧化激發一次，每次20分鐘。每次霧化吸入激發前半小時給予藥物干預，地塞米松組給予腹腔注射0.5mg/只，本發明制劑治療組分別腹腔注射40mg/kg。哮喘模型對照組腹腔注射等量生理鹽水。以上各組均于最后一次激發后24小時內處死，收集肺組織標本。氣道壁厚度測定石蠟切片常規HE染色，分別測定氣道壁內徑、外徑、網狀基底膜層厚度以氣道橫切面0點、3點、6點、9點測4個值，取其均值。膠原含量免疫組化半定量分析石蠟切片作I、III膠原免疫組化SABC法染色使用計算機圖像處理軟件測定各組氣道壁I、III膠原含量(以免疫組化染色光密度表示)。
①病理學檢查哮喘模型組在致敏激發后出現明顯呼吸困難，治療組有呼吸加快、氣喘等表現但較模型組輕。哮喘模型組病理學可見氣道壁明顯增厚，管腔變窄，氣道黏膜皺襞增多，上皮細胞脫落，氣道平滑肌層和網狀基底膜層增厚，黏膜下及管壁周圍見嗜酸性細胞、淋巴細胞浸潤。
②氣道壁厚度的變化大鼠氣道壁HE染色圖像分析測定結果組別 n 氣道壁內/外徑 基底膜層厚度(μm)正常對照組100.815±0.0429.56±1.53哮喘模型組100.630±0.03519.72±1.47地塞米松組100.772±0.01110.63±1.24本發明組 100.740±0.00310.16±1.76③氣道壁膠原沉積的變化大鼠氣道壁膠原免疫組化染色計算機圖像定量分析結果(A值，x±s)組別n I型膠原COL-IIII型膠原COL-III III/I型膠原比值正常對照組 1033.56±12.1019.12±7.240.58±0.12哮喘模型組 1045.12±8.06 54.37±6.391.25±0.27地塞米松組 1036.25±12.1320.86±5.780.60±0.23本發明組1035.16±7.06 21.97±6.080.60±0.01實驗表明，本發明制劑對哮喘的治療效果好。
實驗例4賦形劑篩選樣品編號 賦形劑用量g 外觀溶解狀況1 類白色、結實振搖10min溶解、有少量微粒2 甘氨酸15類白色、不飽滿 振搖10min溶解3 甘氨酸20類白色、疏松迅速溶解4 甘氨酸25類白色、疏松振搖5min溶解5 甘露醇15類白色、疏松振搖溶解6 甘露醇20類白色、疏松振搖溶解7 甘露醇25類白色、疏松振搖溶解實驗表明，本發明產品選用20g甘氨酸作賦形劑制得的產品外觀、溶解性能良好。
實驗例5預凍時間的選擇預凍時間(h) 澄明度 成型性1差 欠佳2差 欠佳3差 欠佳4澄明成型5差 欠佳實驗表明，預凍時間4小時所得的產品質量好。
實驗例6凍干工藝的選擇冷凍干燥過程包括預凍、升華和再干燥三個階段。參考賦形劑篩選時所采用凍干工藝共設計了三種凍干條件進行試驗，比較三種凍干條件下凍干品的各項指標，選出最佳的凍干工藝。
凍干工藝的選擇
凍干工藝結果評價
由試驗結果可知預凍時間短，樣品表面易裂隙；冷凍時間過短，易造成樣品冷凍不完全，而導致真空干燥時出現鼓泡。工藝一和工藝二升溫均較快，不容易除去大部分結晶水，因而含水量偏高。工藝三系用勻速緩慢升溫法，避免驟然升華導致樣品表面鼓泡，較好地改善了凍型。因此確定工藝三作為本品凍干的工藝條件。
實驗例7凍干前溶液pH值范圍的篩選①PH值 4.5 5.0 5.5 6.0 7.0 7.5外觀性狀深黃色 淡黃色 淡黃色 類白色 類白色 類白色溶解性 澄清 澄清 澄清 澄清 澄清 渾濁有關物質％ 0.2140.2550.2620.2650.2831.14②凍干原液PH值粉針PH值不調 3.556.00 6.037.00 7.02實驗表明，在pH值在6.0以下是外觀性狀明顯改變而7.0以上有關物質明顯增多，凍干前后PH值基本不變，通過上面的試驗，確定pH值為6.0～7.0。
實驗例8活性炭用量的選擇①含量測定不同濃度活性炭對甘草酸二銨的吸附活性炭用量％(W/V) 吸收度 平均 甘草酸二銨含量(％)第一次 第二次 第三次0.010.391 0.392 0.393 0.392 101.50.020.368 0.367 0.365 0.367 99.50.030.340 0.341 0.342 0.341 89.6實驗表明，在配制注射用甘草酸二銨過程中，活性炭對甘草酸二銨有較強的吸附作用，并且隨著活性炭用量的增加，甘草酸二銨含量逐漸降低。
②澄明度檢查取各樣品各5瓶，分別加入水溶解成0.1g/ml的溶液。照《衛生部澄明度檢查細則和判斷標準》依法檢查，結果見下表。
不同用量的活性炭對澄明度的影響活性炭的用量(w/v)0.01％ 0.02％ 0.03％不合格瓶數 2 0 0實驗表明，本處方中加入活性炭的用量是0.03％，在澄明度檢查時合格，從中可見加入的活性炭用量越小，甘草酸二銨的含量就越高。經試驗確定本處方中所用的活性炭的用量是0.02％(w/v，經115℃-120℃活化2h)，可起到吸附雜質和熱原的作用，又可減少對主藥的吸附量，從而降低生產成本。
實驗例9影響因素試驗①高溫試驗取樣品50瓶，于60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目外觀色澤、甘草酸二銨含量、有關物質等進行檢測，結果見表。
粉針 水針0天 5天 10天0天 5天 10天外觀色澤類白色疏類白色疏類白色疏無色 無色 淡黃色松塊狀固體 松塊狀固體 松塊狀固體 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液含量(％)100.9 100.6 100.5 99.5 98.0 97.6有關物質％ 0.194 0.322 0.325 0.196 0.357 0.368②強光照射試驗取樣品50瓶，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目外觀色澤、甘草酸二銨含量、有關物質等進行檢測，結果見表。
粉針 水針0天 5天 10天0天 5天 10天外觀色澤類白色疏類白色疏類白色疏無色 無色 無色松塊狀固體 松塊狀固體 松塊狀固體 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液含量(％)100.5 100.2 99.899.8 99.0 98.0有關物質％ 0.190 0.203 0.225 0.196 0.236 0.253③高濕試驗取樣品50瓶，開口置于相對濕度90％+5％的環境下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目外觀色澤、甘草酸二銨含量、有關物質等進行檢測，結果見表。
粉針 大輸液0天 5天 10天0天 5天 10天外觀色澤類白色疏類白色疏類白色疏無色 無色 淡黃色松塊狀固體 松塊狀固體 松塊狀固體 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液含量(％)100.6 100.3 99.799.8 98.4 98.0有關物質％ 0.191 0.321 0.343 0.196 0.356 0.378實驗表明，本發明提供的制劑較現有水針劑、大輸液穩定性好，質量穩定。
實驗例10不溶性微粒考察空白微粒數測定用超凈水洗滌所用玻璃器皿。分別取6瓶0.9％氯化鈉注射液，混勻后取樣，在微粒分析儀上測定，每瓶檢測5次，取其平均值，再取6瓶微粒數的平均值，即得每毫升不同粒徑的空白微粒數；溶劑的選擇根據文藥品說明書，本實驗所用水針、粉針劑均能溶于0.9％氯化鈉注射液中，故本實驗采用0.9％氯化鈉注射液為溶劑；針劑微粒的測定在超凈工作臺上，取5支加入0.9％氯化鈉注射液250ml中，混勻后分別減去空白微粒數。
品 名 ≥2μm≥5μm ≥10μm ≥25μm甘草酸二銨水針劑3502.1196.318.2 0.5甘草酸二銨大輸液3048.4117.612.3 0.5甘草酸二銨粉針劑2982.5110.310.1 0.4結果表明，本發明制劑不溶性微粒少，用藥更安全。
具體的實施方式本發明的實施例1取3g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入15g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量的0.02％的活性炭(經115-120℃活化2h)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，預凍4時、干燥35小時，即得。使用方法一日二次，每次10ml，肌注。
本發明的實施例2取8g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入25g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量的活性炭0.02％(經115-120℃活化2h)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，預凍1時、干燥10小時，即得。
本發明的實施例3取5g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入20g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量的活性炭0.02％(經115-120℃活化2h)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，噴霧干燥，分裝，密封即得。
本發明的實施例4取5g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入20g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量的處方量活性炭0.02％(經115-120℃活化2h)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，在有機溶媒中重結晶，分裝，密封即得。
本發明的實施例5取8g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入25g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量的活性炭0.02％(經115-120℃活化2h)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，預凍6時、干燥40小時，即得。
本發明的實施例6取6g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入22g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量的處方量活性炭0.02％，經115-120℃活化2小時，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，凍干，凍干條件-40℃預凍4小時后每小時升溫3℃干燥25小時，至30℃恒溫干燥5小時，即得。
本發明的實施例7取3g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入15g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量的處方量活性炭0.02％，經115-120℃活化2小時，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，以入塔風溫110℃、加料速度5ml/min、入塔風壓-1500Pa，進行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
本發明的實施例8取8g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入25g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量的處方量活性炭0.02％，經115-120℃活化2小時，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，以入塔風溫170℃、加料速度15ml/min、入塔風壓-1800Pa，進行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
本發明的實施例9取5g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入20g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭，經115-120℃活化2小時，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，以入塔風溫150℃、加料速度15ml/min、入塔風壓-1550Pa，進行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
權利要求
1.一種甘草酸二銨粉針制劑，其特征在于它用甘草酸二銨，加適量無菌注射用水和輔料制備成粉針制劑或者是凍干粉針制劑。
2.按照權利要求1所述的甘草酸二銨粉針制劑，其特征在于按照重量配比計算它用3～8g甘草酸二銨、15～25g甘氨酸和氫氧化鈉溶液適量，加無菌注射用水至1000ml制備成粉針制劑或者是凍干粉針制劑。
3.按照權利要求1或2所述的甘草酸二銨粉針制劑，其特征在于它用5g甘草酸二銨、20g甘氨酸和1.0mol/L的氫氧化鈉溶液適量，加無菌注射用水至1000ml制備成粉針制劑或者是凍干粉針制劑。
4.如權利要求1-3中任意一項所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法，其特征在于取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭，經115-120℃活化2小時，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，冷凍干燥，或者噴霧干燥，或者在有機溶劑中重結晶，即得。
5.按照權利要求4所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法，其特征在于取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭經115-120℃活化2小時，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，預凍1-6小時、真空干燥10-40小時，即得。
6.按照權利要求5所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法，其特征在于取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭經115-120℃活化2小時，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，凍干，凍干條件-40℃預凍4小時后每小時升溫3℃干燥25小時，至30℃恒溫干燥5小時，即得。
7.按照權利要求4所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法，其特征在于取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭經115-120℃活化2小時，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，以入塔風溫110-170℃、加料速度5-15ml/min、入塔風壓-1500～-1800Pa，進行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
8.按照權利要求7所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法，其特征在于取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭經115-120℃活化2小時，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫攪拌吸附30分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，以入塔風溫150℃、加料速度15ml/min、入塔風壓-1550Pa，進行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
全文摘要
本發明涉及一種甘草酸二銨粉針制劑及其制備方法，它用甘草酸二銨，加適量輔料制備而成；具有腎上腺皮質激素樣作用，抗炎抗變態反應明顯，并有抗病毒、免疫調節、保護膜結構、抗潰瘍和解痙作用；具有較強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用，與現有技術相比本發明選用無菌分裝粉針劑、凍干粉針劑，避免了由于封針抽取注入大輸液的中間環節，杜絕了這一用藥過程中的交叉污染，粉針劑更有利于甘草酸二銨的穩定，在制備過程中不加熱滅菌，不會造成藥物分解破壞，含水量低，不易氧化，長期貯存不易分解變質，產品中的微粒物質少，提高了用藥的安全性。
文檔編號A61K31/704GK1698631SQ20051007447
公開日2005年11月23日 申請日期2005年6月7日 優先權日2004年6月9日
發明者于文勇 申請人:貴陽云巖西創藥物科技開發有限公司