專利名稱：左旋奧硝唑的靜脈給藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及左旋奧硝唑的靜脈給藥制劑及其制備方法，特別涉及左旋奧硝唑輸液制劑及針劑。
背景技術：
左旋奧硝唑(1-(3-氯-2-S-(-)羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)為奧硝唑(Ornidazole，CAS 16773-42-5)的左旋體。奧硝唑為硝基咪唑類衍生物，是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，也是繼甲硝唑后新研制成的療效更高、療程更短、耐受性更好、體內分布更廣的第三代硝基咪唑類衍生物。清除奧硝唑的抗微生物作用是通過其分子中的硝基在無氧環境中還原成氨基，或通過自由基的形成與細胞成分相互作用，從而導致微生物的死亡。中國有從奧硝唑消旋體通過酶法拆分得左、右旋奧硝唑(見CN 1400312A)，但未公開將其制為可供臨床使用的制劑。國內尚無左旋奧硝唑制劑相關報導。
發明內容
臨床使用表明奧硝唑具有很好的治療厭氧菌感染的效果，但也存在不小的不良反應。本發明人通過對奧硝唑的左旋體進行藥代動力學、藥效學、毒理學、一般藥理學等試驗研究，意外地發現左旋奧硝唑藥代動力學特性優于右旋奧硝唑和消旋奧硝唑，且中樞毒性低于右旋奧硝唑和消旋奧硝唑，故將左旋奧硝唑用于制備抗厭氧菌感染藥物更具有實用性。
急性毒理研究顯示小鼠靜脈注射左旋奧硝唑的LD50值為332mg/kg(95％可信限為312～362mg/kg)，小鼠腹腔注射左旋奧硝唑的LD50值為1378mg/kg(95％可信限為1244～1526mg/kg)，小鼠灌胃給藥左旋奧硝唑的LD50值為1069mg/kg(95％可信限為935.3～1222mg/kg)。小鼠靜脈注射消旋奧硝唑的LD50值為306mg/kg(95％可信限為272～346mg/kg)，小鼠腹腔注射消旋奧硝唑的LD50值為1115mg/kg(95％可信限為1026～1212mg/kg)，小鼠灌胃給藥消旋奧硝唑的LD50值為769.4mg/kg(95％可信限為674.2～878.0mg/kg)。可見左旋奧硝唑毒性作用比消旋奧硝唑更低，安全性相對要高。
將左旋奧硝唑組、右旋奧硝唑組和消旋奧硝唑分別靜脈給藥2周對非嚙齒類動物Beagle犬的毒性試驗表明左旋奧硝唑較右旋及消旋奧硝唑中樞毒性更低，用藥更加安全。
體外藥效研究表明左旋奧硝唑對各種厭氧菌的抗菌活性與消旋奧硝唑基本相似。體內藥效研究表明左旋奧硝唑體內抗厭氧菌活性與消旋奧硝唑抗厭氧菌活性相比，略好或基本一致。
在一般藥理作用試驗中考察了左旋奧硝唑、右旋奧硝唑及消旋奧硝唑對小鼠精神神經系統的影響。試驗結果表明，左旋奧硝唑對中樞神經的抑制作用比右旋奧硝唑和消旋奧硝唑明顯減輕。
本發明的發明人通過試驗證明左旋奧硝唑在毒性、中樞抑制比右旋奧硝唑和消旋奧硝唑均低，左旋奧硝唑在藥代動力學特性方面優于消旋奧硝唑，而左旋奧硝唑藥效與消旋奧硝唑相比略好或基本一致，故將左旋奧硝唑制為適合臨床使用的抗厭氧菌感染的藥物制劑更具有實用性。因此，單獨含有左旋奧硝唑的制劑及其制備方法在臨床實踐中具有重要的意義。
本發明將提供左旋奧硝唑靜脈給藥制劑及其制備方法。
為解決這一問題，故對左旋奧硝唑的溶解性、制劑工藝及制劑穩定性進行了研究。
實驗發現左旋奧硝唑在水中微溶，在丙二醇、乙醇或聚乙二醇等有機溶劑中較易溶解，所以將其制為靜脈給藥制劑必須提高左旋奧硝唑在水中的溶解度。本發明發明人經多次實驗發現溶液的pH值以及溶媒溫度對左旋奧硝唑的溶解度有很大影響。通過實驗得知降低溶液的pH值至5.5以下能極大提高左旋奧硝唑在水中的溶解度，但隨著pH值的降低，對左旋奧硝唑的破壞也就越大，溶液中的有關雜質也增大。經實驗驗證溶液的pH值在3.5～5.5(優選為4.0)時溶液中的有關雜質在可接受范圍之內。提高溶媒的溫度也能提高左旋奧硝唑在溶媒中的溶解度，但溫度升高也會加大溶液中的有關雜質，且左旋奧硝唑的熔點為89.5～93.5℃，故選擇溶媒溫度在35～45℃(優選為40℃)。
通過提高左旋奧硝唑在溶媒中的溶解度，可以將左旋奧硝唑制成便于臨床使用且安全可靠的左旋奧硝唑靜脈給藥制劑，包括輸液制劑及針劑。
在制備不同劑型的靜脈給藥制劑過程中可加入不同的輔料。制備輸液制劑時加入的輔料可以是滲透壓調節劑，優選滲透壓調節劑為下列中的一種或幾種的任意配比組合氯化鈉、葡萄糖、葡萄糖酸鉀、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸亞鐵、葡萄糖酸鎂、羧乙基淀粉、低分子右旋糖酐、甘油、碳酸氫鈉、磷酸氫鉀、硫酸鎂、氯化鈣、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、山梨酸、麥芽糖、果糖的，更優選為氯化鈉、葡萄糖或二者的任意配比組合。制備針劑制劑時加入的輔料可以是有機溶媒，優選有機溶媒為丙二醇、乙醇或聚乙二醇，更優選為丙二醇。
制備工藝中活性炭用于吸附雜質與熱原，但對主藥也有吸附；且隨著活性炭濃度的增加，對主藥的吸附量也加大，故對活性炭濃度進行篩選是十分必要的。實驗得知活性炭濃度在0.05％～0.2％(優選為0.1％)時既能有效吸附雜質和熱原也保證了制劑的主藥量。
本發明的目的之一是提供便于臨床使用的安全可靠的左旋奧硝唑的靜脈給藥制劑，包括輸液制劑及針劑；目的之二是提供左旋奧硝唑的靜脈給藥制劑的制備方法。
本發明涉及左旋奧硝唑的靜脈給藥制劑，其中含有左旋奧硝唑、靜脈給藥制劑可接受的輔料以及注射用水。當所述制劑為輸液制劑時，其中所用輔料可以含有滲透壓調節劑，優選為下列中的一種或幾種的任意配比組合氯化鈉、葡萄糖、葡萄糖酸鉀、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸亞鐵、葡萄糖酸鎂、羧乙基淀粉、低分子右旋糖酐、甘油、碳酸氫鈉、磷酸氫鉀、硫酸鎂、氯化鈣、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、山梨酸、麥芽糖和果糖，更優選為氯化鈉、葡萄糖或二者的任意配比組合；所述滲透壓調節劑用量可由溶液的滲透壓計算得到，溶液的滲透壓范圍優選為人體可耐受的0.5～3個等滲度。
本發明所述制劑也可以為針劑，其中所用輔料可以含有有機溶媒，優選為下列中的一種或幾種的任意配比組合丙二醇、乙醇和聚乙二醇，更優選為丙二醇；優選所述有機溶媒的量與左旋奧硝唑量相比為不小于2％ml/mg。
根據本發明的靜脈給藥制劑的給藥劑量優選為5～40mg/kg/天，更優選為10～20mg/kg/天。
本發明還涉及左旋奧硝唑的靜脈給藥制劑的制備方法，其包括以下步驟a.稱取左旋奧硝唑和輔料，加入部分注射用水，攪拌，溶解；b.用可供靜脈輸注的酸調pH至3.5～5.5，優選為4.0，加注射用水至所需量，加入針用活性炭攪勻，鈦棒脫炭，再經微孔濾膜(優選筒式濾器，0.45μm和0.22μm)精濾；c.灌封；d.流動蒸汽滅菌或熱壓滅菌。
在本發明優選的實施方式中優選所加入的注射用水的溫度為35～45℃，更優選為40℃。所述可供靜脈輸注的酸可以為無機酸或有機酸，優選為鹽酸、甲磺酸、酒石酸、枸櫞酸、乳酸，更優選為鹽酸。其中所述的針用活性炭濃度可以為0.05％～0.2％，優選為0.1％。優選約100℃流動蒸汽滅菌或100℃以上熱壓滅菌。
本發明的制備工藝可行，產品經室溫長期穩定性考察穩定性良好。
具體實施例方式
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實施例1處方組成為(a)左旋奧硝唑 5mg/ml(b)氯化鈉 8.30mg/ml
(c)注射用水加至 100ml以制成100瓶左旋奧硝唑氯化鈉注射液制劑為例，具體制備方法是先稱取處方量的左旋奧硝唑和氯化鈉，加40℃注射用水8L，攪拌，溶解；用0.1mol/L鹽酸調pH至4.0；加40℃注射用水至全量；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5μm鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45μm和0.22μm的微孔濾膜精濾；灌封于100ml玻璃輸液瓶中，于100℃流動蒸汽滅菌45分鐘。
實施例2處方組成為(a)左旋奧硝唑 2.5mg/ml(b)氯化鈉 8.60mg/ml(c)注射用水加至100ml以制成100瓶左旋奧硝唑氯化鈉注射液制劑為例，具體制備方法是先稱取處方量的左旋奧硝唑和氯化鈉，加40℃注射用水8L，攪拌，溶解；用0.1mol/L枸櫞酸調pH至4.5；加40℃注射用水至全量；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5μm鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45μm和0.22μm的微孔濾膜精濾；灌封于100ml玻璃輸液瓶中，于100℃流動蒸汽滅菌45分鐘。
實施例3處方組成為(a)左旋奧硝唑 1.25mg/ml(b)氯化鈉 8.80mg/ml(c)注射用水加至100ml以制成100瓶左旋奧硝唑氯化鈉注射液制劑為例，具體制備方法是先稱取處方量的左旋奧硝唑和氯化鈉，加40℃注射用水8L，攪拌，溶解；用0.1mol/L乳酸調pH至3.5；加40℃注射用水至全量；向上述溶液中加入0.2％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5μm鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45μm和0.22μm的微孔濾膜精濾；灌封于100ml玻璃輸液瓶中，于100℃流動蒸汽滅菌45分鐘。
實施例4處方組成(a)左旋奧硝唑 5mg/ml(b)葡萄糖 50mg/ml(c)注射用水加至 100ml以制備100瓶左旋奧硝唑葡萄糖注射液為例。具體制備方法是稱取處方量的左旋奧硝唑和葡萄糖溶于8L 45℃的注射用水中，用0.1mol/L的鹽酸，調節pH至3.5。加45℃注射用水至全量。加0.15％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5μm鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45μm和0.22μm的微孔濾膜精濾，灌封于100ml玻璃輸液瓶中，于100℃流動蒸汽滅菌45分鐘，即得左旋奧硝唑葡萄糖注射液。
實施例5處方組成(a)左旋奧硝唑 5mg/ml(b)甘油 26mg/ml(c)注射用水加至 100ml以制備100瓶左旋奧硝唑甘油注射液為例。具體制備方法是稱取處方量的左旋奧硝唑和甘油溶于8L 40℃的注射用水中，用0.1mol/L的酒石酸，調節pH至4.5。加40℃注射用水至全量。加0.10％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5μm鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45μm和0.22μm的微孔濾膜精濾，灌封于100ml玻璃輸液瓶中，于100℃流動蒸汽滅菌45分鐘，即得左旋奧硝唑甘油注射液。
實施例6處方組成(a)左旋奧硝唑 5mg/ml(b)乳酸鈉 18.7mg/ml(c)注射用水加至 100ml以制備100瓶左旋奧硝唑乳酸鈉注射液為例。具體制備方法是稱取處方量的左旋奧硝唑和乳酸鈉溶于8L 40℃的注射用水中，用0.1mol/L的鹽酸，調節pH至4.0。加40℃注射用水至全量。加0.10％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5μm鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45μm和0.22μm的微孔濾膜精濾，灌封于100ml玻璃輸液瓶中，于100℃流動蒸汽滅菌45分鐘，即得左旋奧硝唑乳酸鈉注射液。
實施例7處方組成(a)左旋奧硝唑5mg/ml(b)氯化鈉4.2mg/ml(c)葡萄糖25mg/ml(c)注射用水加至 100ml以制備100瓶左旋奧硝唑甘油注射液為例。具體制備方法是稱取處方量的左旋奧硝唑、氯化鈉和葡萄糖溶于8L 40℃的注射用水中，用0.1mol/L的酒石酸，調節pH至4.5。加40℃注射用水至全量。加0.10％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5μm鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45μm和0.22μm的微孔濾膜精濾，灌封于100ml玻璃輸液瓶中，于100℃流動蒸汽滅菌45分鐘，即得左旋奧硝唑氯化鈉葡萄糖注射液。
實施例8處方組成(a)左旋奧硝唑25mg/ml(b)丙二醇0.5ml/ml
(c)注射用水加至 10ml以制備100瓶左旋奧硝唑注射液為例。具體制備方法是稱取處方量的左旋奧硝唑，溶于處方量的約45℃的丙二醇中，加入100ml的45℃注射用水，攪勻；用0.1mol/L的鹽酸調pH至4.5，溶解后，加45℃注射用水至全量；加入0.1％針用活性炭，攪拌，放置15分鐘，5μm鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45μm和0.22μm的微孔濾膜精濾；灌封于安瓿瓶中，于100℃流動蒸汽滅菌45分鐘，即得左旋奧硝唑注射液。
權利要求
1.左旋奧硝唑的靜脈給藥制劑，其中含有左旋奧硝唑、靜脈給藥制劑可接受的輔料以及注射用水。
2.根據權利要求1的左旋奧硝唑的靜脈給藥制劑，其中所述制劑為輸液制劑，其中所用輔料含有滲透壓調節劑，優選為下列中的一種或幾種的任意配比組合氯化鈉、葡萄糖、葡萄糖酸鉀、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸亞鐵、葡萄糖酸鎂、羧乙基淀粉、低分子右旋糖酐、甘油、碳酸氫鈉、磷酸氫鉀、硫酸鎂、氯化鈣、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、山梨酸、麥芽糖和果糖，更優選為氯化鈉、葡萄糖或二者的任意配比組合；
3.根據權利要求2的左旋奧硝唑的靜脈給藥制劑，其中所述滲透壓調節劑用量可由溶液的滲透壓計算得到，溶液的滲透壓范圍為人體可耐受的0.5～3個等滲度。
4.根據權利要求1的左旋奧硝唑的靜脈給藥制劑，其中所述制劑為針劑，其中所用輔料含有有機溶媒，優選為下列中的一種或幾種的任意配比組合丙二醇、乙醇和聚乙二醇，更優選為丙二醇；
5.根據權利要求1的左旋奧硝唑的靜脈給藥制劑，其中所述有機溶媒的量與左旋奧硝唑量相比為不小于2％ml/mg。
6.根據權利要求1-5任一項的左旋奧硝唑的靜脈給藥制劑的制備方法，其包括以下步驟a.稱取左旋奧硝唑和輔料，加入部分注射用水，攪拌，溶解；b.用可供靜脈輸注的酸調pH至3.5～5.5，優選為4.0，加注射用水至所需量，加入針用活性炭攪勻，鈦棒脫炭，再經微孔濾膜(優選筒式濾器)精濾；c.灌封；d.流動蒸汽滅菌或熱壓滅菌。
7.根據權利要求6所述的左旋奧硝唑靜脈給藥制劑的制備方法，其中所加入的注射用水的溫度為35～45℃，優選為40℃。
8.根據權利要求6所述的左旋奧硝唑靜脈給藥制劑的制備方法，其中所述可供靜脈輸注的酸為無機酸或有機酸，優選為鹽酸、甲磺酸、酒石酸、枸櫞酸、乳酸，更優選為鹽酸。
9.根據權利要求6所述的左旋奧硝唑靜脈給藥制劑的制備方法，其中所述的針用活性炭濃度為0.05％～0.2％，優選為0.1％。
10.根據權利要求6所述的左旋奧硝唑靜脈給藥制劑的制備方法，所述微孔濾膜為0.45μm或0.22μm的微孔濾膜。
全文摘要
本發明提供了左旋奧硝唑靜脈給藥制劑，包括輸液制劑及針劑。本發明還特別涉及其制備方法，其包括以下步驟a.稱取左旋奧硝唑和輔料，加入部分注射用水，攪拌，溶解；b.用可供靜脈輸注的酸調pH3.5～5.5，加注射用水至所需量，加入針用活性炭攪勻，放置15分鐘(范圍)，鈦棒脫炭，再經微孔濾膜精濾；c.灌封；d.流動蒸汽滅菌或熱壓滅菌。
文檔編號A61K31/4164GK1686116SQ200510068419
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月29日 優先權日2005年4月29日
發明者張倉, 滕再進, 李莉 申請人:南京圣和藥業有限公司