專利名稱：一種改善藥物或營養物口服吸收的方法、配方及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種改變口服藥物或營養物的吸收途徑和提高整體生物利用度的方法和組合物配方，具體涉及藥用或營養用具有生物活性的親脂性、親水性化合物或兩者混合物在胃腸道系統的吸收和提高藥物或營養物整體生物利用度的方法、組合物配方及其應用。
背景技術：
藥物和營養品的口服給藥方式是藥物和營養品最常用和最方便的給藥途徑，通過藥物或營養物在胃腸道的各種吸收方式由胃腸道系統吸收入血液。然而，從天然產物中開發的許多藥物或營養品，在開發其口服劑型時，由于這些藥物分子或營養物的親脂性或親水性的屬性，它們在胃腸道內的吸收受到其在人體內的代謝吸收機制、以及人體胃腸道吸收過程中的很多因素的影響，影響因素包括藥物本身的理化性質、藥物的溶解度與溶解速度、胃腸道不同位置的PH值、胃排空速度和蠕動、胃腸內的食物及其他內容物、胃腸道內的細菌種類及其活性等。受到這些因素的影響，一部分藥物或營養品在人體內的整體吸收率低、生物利用度低，從而限制了藥物或營養物的療效和作用。
通常地，口服藥物或營養物的吸收途徑是在胃腸道，而主要是在腸道，這是因為藥物在胃部停留時間短且吸收面積小，而在腸道停留時間腸而腸壁吸收面積大。當被口服進入消化道時，藥物在胃里崩解。由于胃液環境因素，例如酸堿度、生物酶和菌團的影響，以及藥物在胃內的停留時間短(通常不超過2個小時)，使得藥物在胃里發生水解、酶解、或析出等情況，藥物難以被吸收，或者只有小部分藥物能夠被吸收。在藥物的這種吸收過程中，親脂性和親水性的化合物藥物的吸收情況是不同的。
親脂性的化合物類藥物或營養物可以溶于脂類(油)和一些有機溶劑，同時基本上不溶于水或水溶性很低。親脂性的生物活性化合物在水介質中缺乏可溶性是限制其治療用途的一個重要限制因素，難以將這類藥物或營養物有效地給予患者。當這類親脂性的藥物或營養物以油液或某些類型的水溶液和/或油懸浮液或乳化劑的形式給藥時，吸收率和生物利用度也很低。該類化合物在胃腸液環境中，受到胃液中酸和水的影響會結晶析出，而析出后的固體物在胃和腸道是不能夠被吸收的。而親水性的具有生物活性的化合物可以溶于水和大多數有機溶劑。這類化合物在上述胃腸液環境中，雖然不會被析出，但是受到酸、水、多種酶和菌團的作用，會在胃腸道發生水解和酶解，成為其代謝產物，因而最終被吸收入血的原形化合物的比例也會因此而減少。由于最終被吸收入血的大部分成分已經不是口服前的原形藥物，因而原形藥物的藥理活性也無法得以實現。
由天然植物中提取的藥用或營養用活性成分制備的藥物或營養物尤其是如此。在天然植物中提取的藥用活性成分有相當一部分屬于皂苷類，皂苷由于具有多種藥用和營養用價值，已被廣泛用于制備治療各種疾病的藥物或用于營養品，如人參皂苷、三七皂苷等達瑪烷類皂苷類藥物或營養物。這類化合物一部分是屬于親水性的化合物，水溶性的皂苷在遇到胃酸被水解(藥物化學結構發生變化)，進入腸道后繼續水解或酶解，只有極小部分能夠在腸道中經過腸道菌團代謝過程中被吸收。而脂溶性的皂苷元類則無論在胃里或腸道，遇到胃液或腸液都會結晶析出，幾乎完全不能被吸收。
例如，人參二醇和三醇型皂苷(人參皂苷)都屬于親水性的化合物。人參皂苷是人參中的主要有效成分，人參皂苷口服后經消化道吸收，吸收率極低，例如，人參皂苷Rb1的吸收率僅為1％，Rh2為3.4％，Rg1為1.9％(董淑華等，人參皂苷的體內代謝反應研究，《人參研究》2003年第15卷第一期第2頁至第6頁)。例如根據文獻報道(王利平，人參皂苷的體內代謝，《海峽藥學》2000年第12卷第4期第4頁至第6頁)，在給實驗鼠口服給藥后，人參皂苷Rg1受胃酸影響，被分解為Rh1、Rh1的C-20(R)異構體和Rh1的C-25羥基化產物；而人參皂苷Rb1、Rb2在胃內被分解為Rb1、Rb2的C-25羥基化產物；Rb1、Rb2的C-24羥基化產物；Rb1、Rb2的C-25過氧化產物；以及Rb1、Rb2的C-24過氧化產物。而根據Karikura等的研究(Karikura et al，.，Chem.Pharm.Bull.(Tokyo)1999.Feb，39(2):400)，在實驗鼠的胃內，人參皂苷Rh2水解很少，被分解的部分得到4種代謝產物人參皂苷Rh2的25-羥基-23烯；24-羥基-25-烯；25-過氧羥基-23-烯衍生物；以及24-過氧化羥基-25-烯衍生物。
親水性的人參皂苷化合物在上述的吸收過程中，原形的皂苷化合物被水解、分解、代謝為次級代謝產物或最終代謝產物被吸收，從而使得皂苷化合物不能以原形充分發揮其生物活性和藥理活性，降低了其應有的藥用價值。
天然植物中的藥用或營養用活性成分還有相當一部分生物堿和黃酮類化合物，也都具有廣泛的藥用價值，用于制備治療各種疾病的藥物和健康食品或保健品，如大豆異黃酮、染料木素、銀杏內酯、蜂膠等。這些藥物或營養物都可以被分為上述兩大類親水的和親脂的藥物。這些藥物的口服吸收劑型也會出現上述皂苷類藥物在吸收時遇到的瓶頸問題。
為了避免藥物或營養物在通過胃腸道時生物和藥理作用受到胃腸液環境影響，目前制藥領域對此進行了廣泛深入的研究，研究如何控制藥物在通過胃部時不崩解，控制藥物進入到腸道部位開始崩解、釋放，被吸收。通過設計不被胃液溶解的包被物或包裹物，使得藥物或營養物的活性成分經過胃時不會被崩解或釋放，而是延緩至腸道部位釋放，來獲得預期的特定的血藥濃度和藥物的生物利用度，以求達到更佳治療效果。然而，即使藥物或營養物能夠順利通過胃液到達腸道部位開始崩解、釋放，或經過胃部位的降解還有剩余部分藥物到達小腸部位，由于腸道環境(PH值、酶、菌等)的影響，加上大多數藥物活性成分本身理化特性，其吸收率和生物利用度仍會受到較大影響。
因此，從實用角度，存在著一種迫切需求，保護原形藥物或營養物在胃腸道不被胃腸道環境(酸、酶和菌)所分解和破壞，以及不在胃腸環境中析出，保持溶解的分子狀態，使得藥物或營養物能夠在胃里被大量吸收，縮小藥物在腸道部位的吸收比例，減少或避免影響藥物或營養物吸收的各種因素，同時能夠使得藥物或營養物以原形狀態而非代謝產物在胃里和腸道被有效吸收，從而增加藥物或營養物的整體吸收率和生物利用度。
發明描述本發明的目的是針對現有技術的上述不足，提出一種改變口服藥物或營養物的吸收途徑和提高整體生物利用度的方法和配方，使得藥物或營養物在被吸收前得到保護而不受胃腸環境液的影響和分解，能夠保持原形藥物或營養物的溶解狀態和便于吸收的分子狀態，使得藥物或營養物能夠在胃里被大量吸收，縮小藥物或營養物在腸道部位的吸收比例，減少或避免影響藥物吸收的各種因素。該方法使得含有治療有效劑量的藥物或營養物在與胃液、腸道吸收環境接觸時保持其理化穩定性，即不被胃液和腸道環境的分解、破壞和不在胃腸道里析出，同時能夠主要在胃里大量被吸收，改變口服藥物或營養物大部分依靠腸道吸收的傳統吸收途徑，極大地提高口服藥物或營養物整體原形吸收率和生物利用度。
本發明提供的方法和組合物配方不僅可以應用于藥用或營養用的水溶性化合物和脂溶性化合物的口服制劑的制備，而且更為特別的是能夠應用于包含水溶性化合物和脂溶性化合物的藥用或營養用混合物的口服制劑的制備。使得該混合物的口服制劑在與胃液、腸道吸收環境接觸時不被胃液和腸道環境的分解、破壞和不在胃腸道里析出，同時能夠主要在胃里大量被吸收，改變口服藥物或營養物大部分依靠腸道吸收的傳統吸收途徑，極大地提高口服藥物整體吸收和生物利用度。
為了實現本發明的目的，本發明的方法是通過提供一種特殊的有機溶劑組合物配方，將藥用或營養用的水溶性化合物、脂溶性化合物、或者是兩者的混合物制備而成口服制劑，應用本發明方法制備的口服制劑，能夠耐受胃腸道環境中酸、水、酶和菌的影響，不被分解和析出。這種配方能夠使得藥物以原形藥物而不是代謝產物被人體吸收，且主要在胃里被大量吸收，從而達到極大地提高藥用或營養用化合物或混合物的整體吸收率和生物利用度的目的，使藥物或營養物的生物活性和藥理活性得以實現。
本發明提供的有機溶劑的組合物配方是將藥用或營養用的化合物或混合物與由選自下列其具體方法和組合物配方是將藥用或營養用物質包括單體化合物和混合物與下列有機溶媒中的一種或多種混合。這類有機溶媒包括但不限于魚油、紅花油、精制大豆油、精制花生油、月見草油、水飛薊油、葡萄籽油、葵花籽油、沙棘油等動植物油；以及乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、乙酸乙酯、碳酸亞丙酯等有機溶劑的一種或多種的混合，還與選自下列一種或多種抗酸保護劑混合這類抗酸保護劑包括但不限于下列化合物，如Labrafil M 1944CS、吐溫20、吐溫21、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫81、Brij，Spans(也稱脫水山梨醇脂肪酸酯)、聚乙二醇200-聚乙二醇600、大豆磷脂、卵磷脂、聚甘油酯、蔗糖酯、氫化植物油的聚氧乙烯產物(例如聚氧乙烯氫化蓖麻油)、CremophorRH40、聚氧乙烯-脫水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，吐溫20)、Nikkol HCO40、Nikkol HCO 50、Nikkol HCO 60、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基磺酸鈉、十四烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯的一種或多種的混合，組成的特殊含藥物或營養物的有機溶劑配方。該配方配好之后，可以再制成常用的藥用或營養用的劑型，比如口服液、液體膠囊、軟膠囊等。
本發明的提供的優選的方法和有機溶劑的組合物配方是將藥用或營養用的水溶性化合物、脂溶性化合物、或者是兩者的混合物與由不同純度的乙醇和不同比例的氫化植物油的聚氧乙烯產物(聚氧乙烯氫化蓖麻油、Cremophor RH40)混合而制成，用上述方法制成上述組合物配方之后，再將組合物配方制成公知的口服制劑(包括但不限于口服液、軟膠囊、硬殼液體膠囊、以及其他公知的口服劑型)。上述配方含有有效治療劑量的藥物或營養物，并至少與乙醇和氫化植物油的聚氧乙烯產物(聚氧乙烯氫化蓖麻油、Cremophor RH40)配伍，也可以加入其他藥學上可接受的藥用載體或輔料，包括增容劑、表面活性劑、食品添加劑等。
本發明方法具有以下特點和創新1.運用含有不同純度的乙醇(或上述其他有機溶媒)和不同比例的聚氧乙烯氫化蓖麻油(或上述其他抗酸保護劑)作為藥物或營養物的特殊有機組合物配方，來保護溶解的藥物溶液在胃液環境下(酸、酶、菌)和腸道環境(酸、酶、菌)不被分解或代謝，或不被結晶析出；2.該特殊組合物配方的有機溶劑不僅能夠溶解生物活性親水性和親脂性的化合物，還可以溶解親水性和親脂性的混合物。
3.本發明的特殊組合物配方的特征在于能夠使得藥物有效成分主要在胃里被吸收，而傳統上藥物的主要吸收部位在腸道，因此本發明改變了口服藥物的傳統的吸收部位。
4.能夠減少有效組分在胃腸道內被降解或代謝，從而保持了原形藥物本來的生物活性和藥理活性，并且可以避免次級代謝產物可能產生的不良作用。
本發明所公開的方法包括以下步驟第一步確定藥物或營養物在有機溶劑中的溶解度。溶解度的確定可以通過本領域公知的實驗方法進行，或從文獻中查出。然后在溶解度內確定藥物或營養物與有機溶劑的配方比例。
第二步(1)，將藥物或營養物完全溶解于不同純度的有機溶媒中，有機溶媒選自下列有機溶媒的一種或多種混合魚油、紅花油、精制大豆油、精制花生油、月見草油、水飛薊油、葡萄籽油、葵花籽油、沙棘油等動植物油、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、乙酸乙酯、碳酸亞丙酯；溶解之后得到“中間溶液A”(2)，確定向“中間溶液A”中應加入的溶液保護劑的比例。溶液保護劑為選自下列中的一種或多種混合Labrafil M 1944CS、吐溫20、吐溫21、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫81、Brij，Spans(也稱脫水山梨醇脂肪酸酯)、聚乙二醇200-聚乙二醇600、大豆磷脂、卵磷脂、聚甘油酯、蔗糖酯、氫化植物油的聚氧乙烯產物(例如聚氧乙烯氫化蓖麻油)、Cremophor RH40、聚氧乙烯-脫水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，吐溫20)、Nikkol HC040、Nikkol HCO 50、Nikkol HCO 60、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基磺酸鈉、十四烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯等。再通過本領域公知的實驗方法，先行模擬人工胃液和人工腸液，將上述含有藥物或營養物的特殊組合物配方放入模擬的人工胃液和腸液中進行穩定性的實驗，根據藥物溶液在模擬胃液和腸液環境完全溶解，穩定并不結晶析出為標準，分別獲得在胃液和腸液中不析出時的溶液保護劑的的比例。如此得到的藥物或營養物與上述有機溶媒以及上述溶劑保護劑相互之間的比例，就是本發明所公開的特殊組合物配方。
第三步根據前述步驟獲得的含有藥物或營養物的組合物配方，再根據制藥和食品行業生產標準制備成公知的口服制劑，比如口服液、軟膠囊、液體膠囊等，還可根據需要還可以添加調味劑或其他可食用的藥用輔料或食用添加劑。
本發明提供的組合物配方的比例是(1)藥物或營養物的含量為5％--90％(重量，下同)，優選方案是10％--50％；(2)作為有機溶媒的魚油、紅花油、精制大豆油、精制花生油、月見草油、水飛薊油、葡萄籽油、葵花籽油、沙棘油等動植物油、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、乙酸乙酯、碳酸亞丙酯的一種或多種的混合的含量為5％--90％，優選方案是5％--50％；(3)作為藥物溶液保護劑的Labrafil M 1944CS、吐溫20、吐溫21、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫81、Brij，Spans(也稱脫水山梨醇脂肪酸酯)、聚乙二醇200-聚乙二醇600、大豆磷脂、卵磷脂、聚甘油酯、蔗糖酯、氫化植物油的聚氧乙烯產物(例如聚氧乙烯氫化蓖麻油)、Cremophor RH40、聚氧乙烯-脫水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，吐溫20)、Nikkol HCO40、Nikkol HCO 50、Nikkol HCO 60、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基磺酸鈉、十四烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯等的一種或多種的混合的含量為5％--90％，優選方案是12.5％--60％。
本發明提供的特殊組合物配方最優選配方及其比例是(1)藥物含量為5％--90％(重量，下同)，優選方案是10％--50％；(2)乙醇作為有機溶媒的含量為5％--90％，優選方案是5％--50％；(3)聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremophor RH40作為藥物溶液保護劑的含量為5％--90％，優選方案是12.5％--60％。
本發明的方法和和組合物配方可以應用于口服的含有生物活性親水性化合物、親脂性化合物、以及兩者混合物的藥物、營養物、健康產品、保健食品、或功能食品的制備。
本發明所公開的方法和組合物配方的最終劑型形式包括口服液、口服軟膠囊、口服硬殼液體膠囊、或其他公知劑型形式，這些劑型中有效成分中含有本發明所公開的組合物配方。
本發明的所述的藥物或營養物是指生物活性親脂性化合物、親水性化合物以及兩者的混合物藥物或營養物；優選成分選自從天然產物中獲得的香豆素類、三萜皂苷或苷元類、甾體皂苷類、黃酮類、二萜，倍半萜類內酯或醌類，包括但不限于下述種類的藥物人參皂苷Rh2、Rg3、原人參二醇苷元、原人參三醇苷元、人參總皂苷、黃芪皂苷、橘梗皂苷、柴胡皂苷、薯蕷皂苷、黃芩苷、葛根素、染料木素、大豆異黃酮、銀杏內酯、白果內酯、蜂膠、補骨脂素、歐前胡素、丹參酮等。
本發明的方法還可以加入其他公知的和藥學上可接受的藥用載體或輔料，如甜味劑、增溶劑、表面活性劑等，但并不構成本發明的必須的組分。
本發明方法的應用，可以根據生物活性親脂性和親水性藥物的不同藥用價值，制備成口服制劑，應用于包括但不限于下列的抗潰瘍、止痛、抗高血壓、抗心血管疾病，抗菌、抗精神病藥、抗腫瘤、抗蕈毒堿、利尿劑、抗偏頭痛、抗病毒、消炎、鎮靜劑、抗糖尿病、內分泌調節、抗衰老、抗抑郁劑、抗組胺劑、抗寄生物、抗癲癇病、抗脂藥物等的制備。
圖1，人參皂苷Rg3在不同劑型中服用后的血藥濃度隨時間的變化曲線。
圖2，原人參二醇苷元aPPD在不同劑型中口服和注射后的血藥濃度隨時間的變化曲線實施舉例下面結合附圖和實施例對本發明作進一步描述，在此的實施舉例并不構成任何對本發明的范圍的限制。
實施例一、生物活性親水性和親脂性藥物在乙醇溶解度的測定方法在中國藥典2000版中，規定了藥物的溶解度分為極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶等7個級別。相應的要求如下極易溶解系指溶質1g(ml)能在溶劑不到1ml中溶解；易溶系指溶質1g(ml)能在溶劑1-不到10ml中溶解；
溶解系指溶質1g(ml)能在溶劑10-不到30ml中溶解；略溶系指溶質1g(ml)能在溶劑30-不到100ml中溶解；微溶系指溶質1g(ml)能在溶劑100-不到1000ml中溶解；極微溶解系指溶質1g(ml)能在溶劑1000-不到10000ml中溶解；幾乎不溶或不溶系指溶質1g(ml)能在溶劑10000ml中不能完全溶解。
中國藥典2000版二部凡例中還規定了標準的溶解度測定方法稱取研成細粉的供試品或量取液體供試品，置于25℃±2℃一定溶量的溶劑中，每隔5分鐘強力振搖30秒；觀察30分鐘內的溶解情況，如看不見溶質顆粒或液滴時，即使未完全溶解。
實施例二、模擬人工胃液環境和人工腸道環境的方法根據《藥物制劑通則》中“膠囊劑”之“附注”所規定的方法制備人工胃液和人工腸液1.人工胃液取稀鹽酸16.4ml，加水約800ml與胃蛋白酶10g，搖勻后，加水衡釋至1000ml，即得。
2.人工腸液取磷酸二氫鉀6.8g，加水500ml使溶解，用0.4％氫氧化鈉溶液調節PH值至6.8另取胰酶10g，加水量使溶解，將兩液混合后，加水稀釋至1000ml即得。
實施例三、制備生物活性親水性的苷類化合物藥物的口服制劑的方法。
1、人參皂苷Rg3在乙醇中溶解稱取不同重量的人參皂苷Rg3供試品100毫克，分別置于25℃±2℃100ml的90％的乙醇溶液中，每隔5分鐘強力振搖30秒；觀察30分鐘內的溶解情況，完全溶解。
2、配置藥物的乙醇溶劑根據以上獲得的含有效劑量人參皂苷Rg3的乙醇溶液100ml，供確定聚氧乙烯氫化蓖麻油的比例使用。
3、建立模擬人工胃液環境和腸道環境根據實施例二的方法制備人工胃液和人工腸液。
4、確定含人參皂苷Rg3的藥物溶液中保護劑聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremophor RH40的比例分別加入5％-90％比例的聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremophor RH40在依據上述步驟獲得的人參皂苷Rg3乙醇溶液100ml中，將藥物乙醇溶液放入模擬的人工胃液和人工腸液中進行試驗，以藥物不被水解、不被代謝和不析出為標準，分別獲得在人工胃液和腸液中的比例數據，以兩者中的比例高者為準，作為配置比例，確定為50％，175mg；5、根據以上獲得的比例，并依據制藥行業和食品行業之通性規則和標準制備人參皂苷Rg3的各種口服制劑。
實施例四、制備生物活性親脂性的苷類化合物藥物的口服制劑的方法。
1、原人參二醇皂苷元aPPD在乙醇中溶解稱取不同重量的原人參二醇皂苷元aPPD供試品40毫克，分別置于25℃±2℃100ml的90％的乙醇溶液中，每隔5分鐘強力振搖30秒；觀察30分鐘內的溶解情況，完全溶解。
2、配置藥物的乙醇溶劑根據以上獲得的溶解度配置含有效劑量的原人參二醇皂苷元aPPD的乙醇溶液100ml，供確定聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremophor RH40的比例使用。
3、建立模擬人工胃液環境和腸道環境根據實施例二的方法制備人工胃液和人工腸液。
4、確定含原人參二醇皂苷元aPPD的藥物溶液中保護劑聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremophor RH40的比例分別加入5％-90％比例的聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremophor RH40在依據上述步驟獲得的原人參二醇皂苷元aPPD的乙醇溶液100ml中，將藥物乙醇溶液放入模擬的人工胃液和人工腸液中進行試驗，以藥物不被水解、不被代謝和不析出為標準，分別獲得在人工胃液和腸液中的比例數據，以兩者中的比例高者為準，作為配置比例，獲得40％，150mg；
5、根據獲得的上述比例，并依據制藥行業和食品行業之通性規則和標準制備原人參二醇皂苷元aPPD各種口服制劑。
實施例五、制備親水性親脂性的苷和苷元類混合物藥物的口服制劑的方法1、苷和苷元類混合物藥物在乙醇中溶解稱取不同重量的苷和苷元類混合物藥物供試品150毫克，分別置于25℃±2℃100ml的90％的乙醇溶液中，每隔5分鐘強力振搖30秒；觀察30分鐘內的溶解情況，完全溶解。
2、配置藥物的乙醇溶劑根據以上獲得的溶解度配置含有效劑量的苷和苷元類混合物的乙醇溶液100ml，供確定聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremophor RH40的比例使用。
3、建立模擬人工胃液環境和腸道環境根據實施例二的方法制備人工胃液和人工腸液。
4、確定苷和苷元類混合物的藥物溶液中保護劑聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremophor RH40的比例分別加入5％-90％比例的聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremophor RH40在依據上述步驟獲得的苷和苷元類混合物的乙醇溶液100ml中，將藥物乙醇溶液放入模擬的人工胃液和人工腸液中進行試驗，以藥物不被水解、不被代謝和不析出為標準，分別獲得在人工胃液和腸液中的比例數據，以兩者中的比例高者為準，作為配置比例，獲得比例為37％，150mg；5、根據獲得的上述比例，并依據制藥行業和食品行業之通性規則和標準制備苷和苷元類混合物各種口服制劑。
實施例六、制備生物活性親脂性的人參皂苷元化合物保健品的口服制劑1.稱取原人參二醇皂苷元aPPD 100mg、乙醇120mg，將原人參二醇皂苷元aPPD置入乙醇中，攪拌直至全部溶解；2.稱取175mg氫化蓖麻油Cremophor 40，置入真空乳化攪拌機中，預熱至35℃，再將上述原人參二醇皂苷元aPPD的乙醇溶液加入，攪拌混合液直至完全溶解攪勻，呈清澈透明狀態；3.將上述混合均勻的藥物混合液置入均質機進行消泡，將完成消泡的混合液放入潔凈容器；4.將上述口服液溶液根據制藥行業通行標準進行灌裝，包括進行質量檢查控制、衛生標準等。
實施例七、皂苷類和苷元類藥物生物利用度實驗將本發明所公開的特殊組合物配方的生物利用度與普通劑型的生物利用度比較，用以證明本發明可以極大地提高口服藥物的生物利用度1、人參皂苷Rg3藥物的人體血藥濃度試驗和生物利用度試驗(1)人體血藥濃度試驗試驗方法(a)試驗對象6位成年(40-45)體健男性自愿者；(b)使用藥劑根據本發明方法制備的人參皂苷Rg3制成特殊組合物配方，其配方比例為人參皂苷Rg3100毫克，無水乙醇75毫克，聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremophor RH40175毫克。再將本特殊組合物配方按公知方法制成軟膠囊。人參皂苷Rg3的普通硬殼粉劑膠囊在市場上商業獲得的“參一膠囊”Rg3二種劑型；(c)使用劑量均為300mg單次用藥；(d)抽取血樣時間間隔在用藥后第30、60、120、180、240和300分鐘分別抽取血樣；(e)在獲得的個體血藥濃度后取平均值，獲得下列結果。
(2)血藥濃度測試結果(見圖1)(3)相對生物利用度比較
2、原人參二醇苷元藥物的人體血藥濃度試驗和生物利用度試驗根據本發明方法制備的原人參皂二醇口服軟膠囊與原人參二醇苷元的靜脈注射液(IV)、以及根據通常方法制備的普通硬殼粉劑膠囊三種劑型進行生物利用度之比較，證明本發明可以極大地提高口服藥物的生物利用度(1)人體血藥濃度試驗方法如下(a)試驗對象12位成年(40-45)體健男性自愿者；(b)使用藥劑(i)軟膠囊根據本發明方法制備的原人參二醇苷元aPPD的特殊組合物配方，其配方比例為原人參二醇苷元aPPD100毫克，無水乙醇120毫克，聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremophor RH40150毫克。再將本特殊組合物配方按公知方法制成軟膠囊；(ii)靜脈注射液根據本發明方法制備的含原人參二醇苷元的靜脈注射液；(iii)硬殼粉劑膠囊根據通常公知方法制備的含原人參二醇苷元的硬殼粉劑膠囊；(c)使用劑量均為800mg單次用藥；(d)抽取血樣時鐘、60分間間隔靜脈注射液的采血是在滴注(IV)在滴注完成前5分鐘第一次取血，在30分鐘、120分鐘、180分鐘、240分鐘分別抽取血樣；其他三種口服劑型在用藥后第30、60、120、180、240和300分鐘分別抽取血樣；(e)在獲得的個體血藥濃度后取平均值，血藥濃度測試結果如圖2所示。
(2)絕對生物利用度比較結果如下表所示
上述實驗表明，采用本發明制備的生物活性親水性的人參皂苷Rg3和生物活性親脂性的原人參二醇苷元軟膠囊和口服液的生物利用度大大高于傳統制備方法制備的硬殼粉劑膠囊。傳統制備方法制備的硬膠囊，由于受胃腸道吸收環境的影響以及藥物本身的理化特性，在胃腸液中容易被分解、或者析出、或者分解等，使得在胃腸道吸收差。由于本發明應用了使溶解后藥物不被胃腸液分解的保護劑，使得藥物溶液在胃腸液中仍能夠保持分子狀態；同時由于應用乙醇作為通過胃腸吸收的載體，使得藥物在乙醇被吸收的同時一起被胃腸道所吸收，改變了藥物的通產苷或苷元類藥物主要是經過腸道吸收的吸收渠道，極大地提高了藥物的生物利用度。
權利要求
1.一種藥物或營養物的組合物配方，其特征在于藥物或營養物與至少由有機溶媒以及可以使藥物有效成分的理化特性免受胃腸道環境破壞的保護劑配制而成的有機溶液混合。
2.根據權利要求1所述的組合物配方，其中有機溶媒選自魚油、紅花油、精制大豆油、精制花生油、月見草油、水飛薊油、葡萄籽油、葵花籽油、沙棘油等動植物油、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、乙酸乙酯、碳酸亞丙酯的一種或多種混合。
3.根據權利要求1所述的組合物配方，其中藥物的保護劑選自Labrafil M 1944CS、吐溫20、吐溫21、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫81、Brij，Spans(也稱脫水山梨醇脂肪酸酯)、聚乙二醇200-聚乙二醇600、大豆磷脂、卵磷脂、聚甘油酯、蔗糖酯、氫化植物油的聚氧乙烯產物(例如聚氧乙烯氫化蓖麻油)、Cremophor RH40、聚氧乙烯-脫水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，吐溫20)、Nikkol HCO40、Nikkol HCO 50、Nikkol HCO 60、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基磺酸鈉、十四烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯一種或多種混合。
4.根據權利要求1所述的組合物配方，其中的有機溶媒藥物的抗酸保護劑可以是氫化植物油的聚氧乙烯產物的聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremophor RH40。
5.根據權利要求4所述的組合物配方，其中的具體配比為藥物或營養物含量為5％--90％(重量，下同)，優選方案是10％--50％；乙醇含量為5％--90％，優選方案是5％--50％；聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremophor RH40的含量為5％--90％，優選方案是12.5％--60％。
6.根據權利要求1至5所述的組合物配方，其作用在于使配方中的藥物或營養物成分以原形吸收進入血液。
7.根據權利要求1至5所述的組合物配方，其作用在于改變配方中的藥物或營養物成分的體內吸收部位，增加胃內吸收。
8.根據權利要求1至5所述的組合物配方，其作用在于使配方中的藥物或營養物成分的口服吸收率和生物利用度得以提高。
9.一種根據權利要求1所述的組合配方所制成的藥物或營養物的制劑，其特征在于藥物或營養物與至少由有機溶媒以及藥物的抗酸保護劑配制而成的混合溶液。
10.根據權利要求9所述的藥物或營養物制劑，其中所述藥物或營養物成分可以是親水性化合物、親脂性化合物、以及兩者的混合物。
11.根據權利要求9所述的藥物或營養物制劑，其中所述藥物或營養物成分可以選自以下化合物中的一種或多種混合香豆素類、三萜皂苷或苷元類、甾體皂苷類、黃酮類、二萜，倍半萜類內酯或醌類，包括人參皂苷Rh2、Rg3、原人參二醇苷元、原人參三醇苷元、人參總皂苷、黃芪皂苷、橘梗皂苷、柴胡皂苷、薯蕷皂苷、黃芩苷、葛根素、染料木素、大豆異黃酮、銀杏內酯、白果內酯、蜂膠、補骨脂素、歐前胡素、丹參酮等。
12.根據權利要求9所述的藥物或營養物制劑，其中所述藥物或營養物成分可以選自以下化合物中的一種或多種混合三萜皂苷或苷元類、甾體皂苷類，包括人參皂苷Rh2、Rg3、原人參二醇苷元、原人參三醇苷元、人參總皂苷、黃芪皂苷、橘梗皂苷、柴胡皂苷、薯蕷皂苷、黃芩苷。
13.根據權利要求9所述的藥物或營養物制劑，其中所述藥物或營養物成分可以選自以下化合物中的一種或多種混合人參皂苷Rh2、Rg3、原人參二醇苷元、原人參三醇苷元、各種其他人參皂苷、人參總皂苷。
14.根據權利要求9所述的藥物或營養物制劑，其中所述藥物或營養物成分可以選自以下化合物中的一種或多種混合黃芪皂苷、橘梗皂苷、柴胡皂苷、薯蕷皂苷、黃芩苷。
15.根據權利要求9所述的藥物或營養物制劑，其中有機溶媒選自魚油、紅花油、精制大豆油、精制花生油、月見草油、水飛薊油、葡萄籽油、葵花籽油、沙棘油等動植物油、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、乙酸乙酯、碳酸亞丙酯的一種或多種混合。
16.根據權利要求9所述的藥物或營養物制劑，其中藥物的抗酸保護劑選自Labrafil M 1944 CS、吐溫20、吐溫21、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫81、Brij，Spans(也稱脫水山梨醇脂肪酸酯)、聚乙二醇200-聚乙二醇600、大豆磷脂、卵磷脂、聚甘油酯、蔗糖酯、氫化植物油的聚氧乙烯產物(例如聚氧乙烯氫化蓖麻油)、Cremophor RH40、聚氧乙烯-脫水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，吐溫20)、Nikkol HCO40、Nikkol HCO50、Nikkol HCO 60、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基磺酸鈉、十四烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯一種或多種混合。
17.根據權利要求9所述的藥物或營養物制劑，其中的有機溶媒藥物的抗酸保護劑可以是氫化植物油的聚氧乙烯產物(聚氧乙烯氫化蓖麻油)。
18.根據權利要求9所述的藥物或營養物制劑，其中的具體配比為藥物或營養物含量為5％--90％(重量，下同)，優選方案是10％--50％；乙醇含量為5％--90％，優選方案是5％--50％；聚氧乙烯氫化蓖麻油的含量為5％--90％，優選方案是12.5％--60％。
19.根據權利要求9至18所述的藥物或營養物制劑，其作用在于使制劑中的藥物或營養物成分以原形吸收進入血液。
20.根據權利要求9至18所述的藥物或營養物制劑，其作用在于改變制劑中的藥物或營養物成分的體內吸收部位，增加胃內吸收。
21.根據權利要求9至18所述的藥物或營養物制劑，其作用在于使制劑中的藥物或營養物成分的口服吸收率和生物利用度得以提高。
22.根據權利要求1或18所述的組合物配方和藥物或營養物制劑，其最終口服劑型的形式可以是口服液、口服軟膠囊、口服硬殼液體膠囊和其他公知的藥物或營養物的劑型形式。
23.一種促進藥物在胃部吸收和提高整體生物利用度的方法，其特征在于將藥物或營養物溶解于特殊配方的有機溶劑中制成藥物的口服制劑，主要吸收部由傳統的在腸道部位改在胃部，保持原形藥物的溶解狀態，使原型藥物而非代謝產物被直接吸收，從而有利于提高藥物的整體原形生物利用度。其具體包括以下步驟第一步確定藥物或營養物在有機溶劑中的溶解度。溶解度的確定可以通過本領域公知的實驗方法進行，或從文獻中查出。然后在溶解度內確定藥物或營養物與有機溶劑的配方比例。第二步(1)，將藥物或營養物完全溶解于不同純度的有機溶媒中，有機溶媒選自下列有機溶媒的一種或多種混合魚油、紅花油、精制大豆油、精制花生油、月見草油、水飛薊油、葡萄籽油、葵花籽油、沙棘油等動植物油、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、乙酸乙酯、碳酸亞丙酯；溶解之后得到“中間溶液A”(2)，確定向“中間溶液A”中應加入的溶液保護劑的比例。溶液保護劑為選自下列中的一種或多種混合Labrafil M 1944 CS、吐溫20、吐溫21、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫81、Brij，Spans(也稱脫水山梨醇脂肪酸酯)、聚乙二醇200-聚乙二醇600、大豆磷脂、卵磷脂、聚甘油酯、蔗糖酯、氫化植物油的聚氧乙烯產物(例如聚氧乙烯氫化蓖麻油)、Cremophor RH40、聚氧乙烯-脫水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，吐溫20)、Nikkol HCO 40、Nikkol HCO 50、Nikkol HCO 60、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基磺酸鈉、十四烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯。再通過本領域公知的實驗方法，先行模擬人工胃液和人工腸液，將上述含有藥物或營養物的特殊組合物配方放入模擬的人工胃液和腸液中進行穩定性的實驗，根據藥物溶液在模擬胃液和腸液環境完全溶解，穩定并不結晶析出為標準，分別獲得在胃液和腸液中不析出時的溶液保護劑的的比例。如此得到的藥物或營養物與上述有機溶媒以及上述溶劑保護劑相互之間的比例，就是本發明所公開的特殊組合物配方。第三步根據前述步驟獲得的含有藥物或營養物的組合物配方，再根據制藥和食品行業生產標準制備成公知的口服制劑，比如口服液、軟膠囊、液體膠囊等，還可根據需要還可以添加調味劑或其他可食用的藥用輔料或食用添加劑。
24.根據權利要求23，本發明的方法可以應用于藥物、健康產品、營養產品或功能食品的口服制劑的制備。
25.根據權利要求23，本發明的方法可以應用于但不限于抗潰瘍、止痛、抗高血壓、抗心血管類疾病、抗生素、抗精神病藥、抗腫瘤藥、抗蕈毒堿、利尿劑、抗偏頭痛、抗病毒、消炎、鎮靜劑、內分泌調節、抗糖尿病劑、抗抑郁劑、抗組胺劑、抗寄生物、抗癲癇病、抗脂藥物等的口服制劑的制備，以及保健品、營養品、保健食品、功能食品等健康產品制劑的制備。
全文摘要
本發明涉及一種改變口服藥物的吸收途徑和提高整體生物利用度的方法和組合物配方，具體涉及生物活性親脂性、親水性化合物或兩者混合物類藥物在胃腸道系統的吸收和提高整體生物利用度的方法、組合物配方及其應用。其具體方法和組合物配方是將藥用或營養用物質包括單體化合物和混合物與有機溶媒中的一種或多種混合，再與一種或多種抗酸保護劑混合。組合物配方按通常藥物或營養物劑型的制造方法制成藥物或營養物劑型。臨床使用將以上述方法制成的藥物或營養物制劑口服送入體內，可以增加藥物或營養物在人體胃內的吸收，從而降低消化道對化合物的降解和代謝作用，以提高藥物或營養物的整體生物利用度。
文檔編號A61P7/00GK1853728SQ20051006712
公開日2006年11月1日 申請日期2005年4月19日 優先權日2005年4月19日
發明者祁東風, 黃冬, 賈韋國, 孫平 申請人:上海天博生物科技有限公司