專利名稱：左旋氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽和加成鹽與阿托伐他汀或其可藥用鹽的藥物組合物，以及這種藥物組合物在制備治療混合型高血壓和高脂血癥藥物中的應用。
背景技術：
他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰基-輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，HMG-CoA向甲羥戊酸的轉化是膽固醇生物合成途徑的早期和限速步驟。該步驟由還原酶催化，抑制素可以抑制HMG-CoA還原酶催化該轉化反應。因此，HMG-CoA還原酶抑制劑是有效的降脂藥。
阿托伐他汀屬于HMG-CoA還原酶抑制劑。本身無活性，口服吸收后的水解產物在體內競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。臨床上常用于治療高脂血癥、冠心病。
氨氯地平是新一代鈣離子拮抗劑，由輝瑞公司研制，1990年首次在英國上市，它有效地克服了第二代鈣離子拮抗劑地爾硫卓、硝苯地平的降壓不穩定，不良反應大的缺點。臨床上用于治療高血壓和穩定性心絞痛，其特點是療效顯著，起效平穩，藥效時間長(24小時長效作用)，副作用小，此外，它服用方便，每日只需服用一次，病人的耐受性好，被美國FDA認定為是安全有效的藥物，并已被廣大的高血壓患者所接受，而成為治療高血壓的首選藥物。J.E.Arrowsmith等人的研究進一步證明，氨氯地平外消旋體具有藥理活性的主要化學物質是兩個對映體中的左旋體一左旋氨氯地平，其鈣離子拮抗性大約是右旋體的1000倍，是外消旋的2倍。美國Sepracor公司研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用，因此臨床上使用左旋氨氯地平治療心絞痛、高血壓，不僅療效上優于氨氯地平外消旋體，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。
權威健康機構統計數據顯示，我國心腦腎血管疾病的發病率、病死率正在逐年上升，它不僅成為我國中老年人死亡的首位原因，而且有逐漸年輕化的趨勢。高血壓、高血脂是導致動脈粥樣硬化、心絞痛、心肌埂死、腦梗塞、腎損害等疾病的兩個重要危險因素。所以，關注高血壓、高血脂，積極控制心腦血管病的發生具有非常重要的意義，能同時治療這些病癥的單一療法對患者是更有利的。
美國的輝瑞大藥廠在中國申請的專利CN1268052A“含有氨氯地平和阿托伐他汀的治療組合物”以及美國輝瑞產品公司申請的CN1117566C“包含氨氯地平和抑制素化合物的聯合藥物形式”，從一定程度上闡述了含有消旋體氨氯地平的復方制劑在多種心血管疾病方面的應用，但是并沒有明確顯示這種聯合用藥方式帶來的優越性。
發明內容
為使混合型高血壓和高脂血癥患者的治療更方便，本發明目的在于提供一種藥物組合物，以達到聯合使用效果優于單獨使用效果的目的，后面的藥效學實驗證實了這一點。
本發明所述的藥物組合物中，含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽和加成鹽與阿托伐他汀或其可藥用鹽；以及這種藥物組合物在制備治療混合型高血壓和高脂血癥藥物中的應用。
其中左旋氨氯地平或其可藥用鹽和加成鹽優選馬來酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平。左旋氨氯地平可以通過許多方式得到，比如輝瑞公司的CN1067055C“由阿羅地平的非對映體的酒石酸鹽分離其對映體”，或者本申請人申請“一種光學活性氨氯地平的拆分方法”，在此基礎上運用常規的酸堿中和反應制成穩定的左旋氨氯地平鹽。
本發明的組合物中，阿托伐他汀或其可藥用鹽優選阿托伐他汀半鈣鹽。阿托伐他汀半鈣鹽可以很容易的用1993年申請的US5,273,995所述的方法或者其他方法制備。
本發明組合物中，馬來酸左旋氨氯地平一般是以2～10mg的劑量給藥，優選以約2.5～5mg的劑量給藥。
根據本發明，阿托伐他汀半鈣鹽一般是以2.5～120mg的劑量給藥，優選以約10～80mg的劑量給藥。
本發明組合物可以任何形式給藥，當然口服給藥容易接受。用于口服給藥的藥物組合物可以是溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、散劑等劑型。這些劑型可以按照本領域技術人員公知的方法制備。
本發明的組合物還可以是控釋劑型如緩釋或者速釋制劑的形式給藥，這種控釋制劑可以按照本領域技術人員公知的方法制備。
用于胃腸外給藥可以制成溶液，或者無菌水溶液，所用的水溶液特別適用于靜脈內、肌肉內、皮下和腹膜內注射。就此而言，所用的無菌水溶液可以按照本領域技術人員公知的方法獲得。
具體實施例方式
下面將通過動物藥效學實驗說明本發明藥物組合物對高血壓、高脂血的治療作用。
實驗動物SD大鼠實驗方法以兩腎一夾型法手術造模，飼喂以高糖飼料(標準飼料+25％蔗糖)三周后測大鼠平均動脈壓，血壓上升20mmHg，大于115mmHg認為高血壓造模成功。
實驗分組采用隨機法分成8組，包括A組模型組(每天灌服生理鹽水)；B組馬來酸左旋氨氯地平2.5mg/kg體重與阿托伐他汀半鈣鹽20mg/kg體重；C組馬來酸左旋氨氯地平2.5mg/kg體重與阿托伐他汀半鈣鹽80mg/kg體重；D組馬來酸左旋氨氯地平5mg/kg體重與阿托伐他汀半鈣鹽20mg/kg體重；E組馬來酸左旋氨氯地平5mg/kg體重與阿托伐他汀半鈣鹽80mg/kg體重；F組馬來酸左旋氨氯地平5mg/kg體重；G組阿托伐他汀半鈣鹽80mg/kg體重；H組假手術組(手術時不對腎動脈進行結扎)。對前7組繼續飼以高糖飼料(標準飼料+25％蔗糖)，H組飼以標準飼料。
按上述劑量每日灌胃1次，連續服3天后，開始測定血壓，各組連續灌胃4周。每日9:00AM用HX-II型大鼠血壓計測定血壓，計算平均值。最后一次給藥后取血測定甘油三脂和膽固醇的含量。
實驗結果(1)對血壓的影響結果顯示(見表1)，除了A組、G組、H組之外，每組均有不同程度的降壓，且效果明顯，B組、C組、D組、E組、F組降壓率依次為32.6％、34.0％、36.4％、37.9％、26.0％。
表1對血壓的影響(mmHg，X±s，n＝10)
與降壓前效果比較，△P＜0.05△△P＜0.01(2)對大鼠膽固醇、甘油三酯的影響實驗結果(見表2)，與H組比較，A組與F組有明顯差異，說明造模成功。與模型組比較，除了F組外，其他各組均有明顯差異。
表2對對大鼠膽固醇、甘油三酯的影響(mmol/l，X±s，n＝10)
與模型組比較，△P＜0.05△△P＜0.01；與假手術組比較※P＜0.05※※P＜0.01綜上實驗可知，馬來酸左旋氨氯地平與阿托伐他汀半鈣鹽合用比單獨使用馬來酸左旋氨氯地平和阿托伐他汀半鈣鹽的效果明顯。
權利要求
1.一種左旋氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物，其特征是含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽和加成鹽與阿托伐他汀或其可藥用鹽。
2.根據權利要求1所述的左旋氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物，其特征是優選馬來酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平。
3.根據權利要求1所述的左旋氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物，其特征是優選阿托伐他汀半鈣鹽。
4.根據權利要求1、2或3所述的左旋氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物，其特征是加入可藥用載體，制得相應劑型。
5.一種左旋氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物，其特征是它在制備治療混合型高血壓和高脂血癥藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽和加成鹽與阿托伐他汀或其可藥用鹽的藥物組合物，以及這種藥物組合物在制備治療混合型高血壓和高脂血癥藥物中的應用。
文檔編號A61P3/06GK1843357SQ200510065440
公開日2006年10月11日 申請日期2005年4月8日 優先權日2005年4月8日
發明者劉振濤, 張宏武, 申東民, 馮小龍, 楊麗英, 梁敏, 劉海麗 申請人:石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司