專利名稱：垂體前葉腎上腺皮質提取物納米脂質體組合藥物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物，尤其是涉及一種垂體前葉腎上腺皮質提取物納米脂質體組合藥物、其水針劑和凍干針劑的制備方法及其在制備治療關節炎、病毒性感冒、預防和治療病毒性感冒等疾病的藥物中的應用。
背景技術：
目前用于治療風濕性關節炎、類風濕性關節炎的藥物是阿司匹林等非甾體抗炎藥、糖皮質激素等。但是糖皮質激素劑量較大時易導致人體免疫抑制、蛋白質份解及對腎上腺皮質的負反饋作用；阿司匹林等非甾體抗炎藥又會加強糖皮質激素的致潰瘍作用。目前現有的垂體前葉腎上腺皮質提取物注射液雖無上述副作用，但注射疼痛病人會拒絕使用。
而本發明藥物取自動物體內，無毒性，無上述副作用，不僅能治療炎癥，更重要的是能提高人體免疫功能，根治炎癥。
發明內容
本發明的目的在于，解決現有技術的不足，提供兩種垂體前葉腎上腺皮質提取物納米脂質體組合藥物。
本發明的另一個目的是提供上述組合藥物水針劑及凍干針劑的制備方法。
本發明還涉及上述組合藥物在制備治療關節炎、預防及緩解病毒性感冒的藥物中的應用。
為了實現本發明目的，可以通過如下途徑獲得本發明中的垂體前葉腎上腺皮質提取物將合格豬腦垂體及豬腎上腺皮質取出，迅速去除結締組織(筋膜)，迅速投入分析純丙酮中，浸泡脫水3次，每次約24小時，至垂體及豬腎上腺皮質變硬為止。將垂體中腺垂體、神經垂體分開，分別貯于丙酮中備用。本法使用腺垂體，取出腺垂體及腎上腺皮質(其中腎上腺皮質占二者總重的1/4-1/2)，置于室溫下真空干燥，磨粉，過80目篩，得腺垂體干粉，水份含量應低于5％。
將腺垂體干粉1Kg(包括腎上腺皮質占重量比例1/4-1/2)，加入預熱到50℃的0.5mol/L乙酸20L，攪拌，緩慢滴加50％檸檬酸液直至調PH值為2.0-2.4，在膠體磨中磨至粒子直徑為1μm左右加入100g胃蛋白酶，加熱使溫度達40-45℃，保溫20min，再加熱到75℃維持20min，使酶失活后，漸冷20℃以下，用50％檸檬酸液(檸檬酸為分析純)調PH值為2.0-2.4，加入針劑用活性炭100g-150g助濾，用0.45μm膜濾。將2次濾液合并，用10％氫氧化鈉(分析純)液調PH為3.1-3.4。用6L冷凍離心機于4000轉/分離心30分鐘(離心溫度為0-2℃)，上層清夜用100K中空纖維超濾柱超濾，濾液再用10K中空纖維超濾柱超濾，濾液再用截留分子量為8000的超濾膜超濾，超濾液冷凍干燥成垂體前葉腎上腺皮質提取物干品備用(水份≤3％)。
本發明的目的可以通過下面的技術方案來實現本發明的垂體前葉腎上腺皮質提取物納米脂質體組合藥物之一中是由以下原料按重量配比制成的垂體前葉腎上腺皮質提取物8mg-16mg還原型谷胱甘肽 1.2mg-4mg卵磷脂或豆磷脂 9.8mg-18mg膽固醇 9.0mg-17mg磷酸鹽緩沖液2000mg其中的垂體前葉腎上腺皮質提取物的分子量為小于8000，磷酸鹽緩沖液的濃度為0.01mol/L，pH值為2.5-3.0。
該組合藥物的水針劑的制備方法包括如下步驟(1)將重量配比量的卵磷脂或豆磷脂用乙醇溶解成近飽和溶液，攪拌下滴加到占重量配比量2/3的濃度為0.01mol/L，pH值為2.5-3.0的磷酸鹽緩沖液中，攪拌混合均勻，減壓，60℃±5℃蒸餾，制備卵磷脂或豆磷脂溶液；(2)待乙醇揮發盡后，將步驟(1)制得溶液置組織搗細機中攪拌，在115℃-121℃下蒸汽滅菌15分鐘，再用超聲波攪拌2次，做成粒子＜200nm的單室空穴脂質體；(3)攪拌下依次加入重量配比量的分子量小于8000的垂體前葉腎上腺皮質提取物，還原型谷胱甘肽，溶解完全后，再加入重量配比量的膽固醇，超聲波攪拌10分鐘，得到粒子＜200nm的脂質體藥物，再在攪拌下加入剩余的占重量配比量1/3的磷酸鹽緩沖液，用8％鹽酸液調pH值2.5-3.0，用0.22μm膜濾除菌，制得粒子小于220nm的納米脂質體組合藥物；(4)用經過滅菌且除熱原的2ml西林瓶灌裝，每支裝量為2.0ml，再用經過滅菌且除熱原的丁基膠塞密封，制得水針劑。
本發明的另一種垂體前葉腎上腺皮質提取物納米脂質體組合藥物是由以下原料按重量配比制成的垂體前葉腎上腺皮質提取物8mg-16mg還原型谷胱甘肽 1.2mg-4.0mg卵磷脂或豆磷脂 9.8mg-18mg膽固醇 9.0mg-17mg右旋糖酐-40 2mg-4mg甘露醇 7mg-9mg磷酸鹽緩沖液3000mg其中垂體前葉腎上腺皮質提取物的分子量為小于8000，磷酸鹽緩沖液的濃度為0.01mol/L，pH值為2.5-3.0。
該組合藥物的凍干針劑的制備方法包括下列步驟(1)將重量配比量的卵磷脂或豆磷脂用乙醇溶解，攪拌下滴加到占重量配比量2/3的濃度為0.01mol/L、pH值為2.5-3.0的磷酸鹽緩沖液中，攪拌均勻，減壓，60℃±5℃蒸餾，得到卵磷脂或豆磷脂溶液；(2)待乙醇揮發盡后，將步驟(1)制得溶液置組織搗細機中，攪拌5-10分鐘，在115℃-121℃下蒸汽滅菌15分鐘，再用超聲波攪拌2次，做成＜200nm的單室空穴脂質體；(3)攪拌下依次加入重量配比量的分子量小于8000的垂體前葉腎上腺皮質提取物，及還原型谷胱甘肽，再加入重量配比量膽固醇溶解完全后，再超聲波攪拌10分鐘，得粒子＜200nm的脂質體藥物，再在攪拌下加入右旋糖酐-40及甘露醇溶解完全后，加入剩下的1/3的磷酸鹽緩沖液，用8％鹽酸調pH值2.5-3.0，用0.22μm膜濾除菌，制成粒子小于220nm的納米脂質體藥物；(4)用經滅菌及除去熱原的7ml西林瓶灌裝，每支裝量為3.0ml，用經滅菌且除去熱原的丁基膠塞半加塞；(5)把已灌裝及半加塞藥液瓶送入冷凍干燥機干燥箱中，在真空壓力40Pa-1.5Pa下冷凍干燥，使殘留水分＜2％，制得凍干針劑。
本發明的組合藥物對治療關節炎、病毒性感冒等疾病以及預防注射疼痛等十分有效，為了說明這一點申請人做了如下對比試驗臨床應用對比出的本發明藥物優良品質
可見，本發明藥物用量僅為現有藥物劑量1/2，而治療效果明顯優于現有藥物，并且本發明藥物與現有垂體前葉腎上腺皮質提取物注射液對比，本發明藥物具有治療預防病毒性感冒新用途，在治療關節炎疾病中，本發明藥用量每日使用次數均為對比藥物1/2，而且本發明藥療效明顯高于對比藥物，副作用明顯小于和少于對比藥物。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明進行進一步的說明，并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。
制備本發明水針劑實施例1按重量比備好原料如下垂體前葉腎上腺皮質提取物8mg×1000還原型谷胱甘肽 1.2mg×1000卵磷脂或大豆磷脂9.8mg×1000膽固醇 9mg×10000.01mol/L、pH值2.5-3.0的磷酸鹽緩沖液 2000mg×1000分裝成 1000支生產操作(1)將卵磷脂或豆磷脂9800mg用30ml-50ml的無水乙醇(分析純)溶解完全，攪拌下滴加到1200ml左右的pH為2.5-3.0且濃度為0.01mol/L的磷酸鹽緩沖液中，攪拌混合物均勻后進行減壓在60℃±5℃蒸餾，待乙醇蒸發完畢。
(2)將1步制得液置組織搗細機中攪拌5-10分鐘后在115℃-121℃下蒸汽滅菌15分鐘。再超聲波攪拌2次，每次10分鐘。
(3)攪拌下先加入分子量為8000以下的垂體前葉腎上腺皮質提取物8000mg，待溶解完全后，再加入還原型谷胱甘肽1200mg，溶解完全后，再在攪拌下加入9000mg膽固醇，待溶解完全后，再用超聲波攪拌10分鐘，再把pH2.5-3.0且濃度為0.01mol/L的磷酸鹽緩沖液加至總體積為2000ml，用8％鹽酸(分析純)調藥液pH值為2.5-3.0，用0.22μm膜濾過藥液。
(4)用經滅菌且除去熱原的2ml西林灌裝，每支裝量為2.0ml，再用經滅菌及除去熱原的丁基膠塞密封，檢測合格、包裝、入庫。
實施例2按重量比備好原料如下垂體前葉腎上腺皮質提取物16mg×1000(分子量小于8000)還原型谷胱甘肽9mg×1000卵磷脂或豆磷脂18mg×1000膽固醇17mg×1000磷酸鹽緩沖液0.01mol/L pH2.5-3.0 2000mg×1000
分裝成1000支生產操作同實施例1制備本發明凍干針劑實施例1按重量比備好原料如下分子量小于8000的垂體前葉腎上腺皮質提取物8mg×10000.01mol/L、pH2.5-3.0的磷酸鹽緩沖液3000mg×1000還原型谷胱甘肽1.2mg×1000卵磷脂或豆磷脂9.8mg×1000膽固醇9.0mg×1000右旋糖酐-40 2mg×1000甘露醇7mg×1000分裝成1000支制備工藝(1)將卵磷脂或豆磷脂9800mg用30ml-50ml的無水乙醇(分析純)溶解完全，攪拌下滴加到2000ml左右的pH為2.5-3.0且濃度為0.01mol/L的磷酸鹽緩沖液中，攪拌均勻后，在60℃±5℃減壓蒸餾。
(2)待乙醇蒸發完畢，將溶液置組織搗細機中攪拌5-10分鐘后在115℃-121℃下蒸汽滅菌15分鐘。再超聲波攪拌2次，每次10分鐘。
(3)攪拌下先加入分子量為8000以下的垂體前葉腎上腺皮質提取物8000mg，待溶解完全后，再加入還原型谷胱甘肽1200mg，溶解完全后，再加入先還原型谷胱甘肽1200mg。溶解完全后，攪拌下加入9000mg膽固醇，待溶解完全后，再用超聲波攪拌10分鐘，再在攪拌下加入右旋糖酐-40 2000mg，甘露醇7000mg，溶解完全后，加入剩下1000ml的磷酸鹽緩沖液，用8％鹽酸(分析純)調藥液pH值為2.5-3.0，用0.22μm膜濾過。
(4)用經滅菌且除去熱原的7ml西林灌裝，每支裝量為3.0ml，并同時在灌裝半加塞機設備上同時進行用經滅菌且除熱原的丁基膠塞半加塞。
(5)把經灌裝且半加塞的藥液瓶送入冷凍干燥機干燥箱中，在-40℃-40℃，真空壓力40Pa-1.5Pa下干燥，使殘留水分＜2％。
(6)軋蓋(7)檢測，合格后包裝入庫。
實施例2按重量比備好如下原料
垂體前葉腎上腺皮質提取物16mg×1000(分子量小于8000)0.01mol/L、pH2.5-3.0的磷酸鹽緩沖液 3000mg×1000還原型谷胱甘肽 4mg×1000卵磷脂或豆磷脂 18mg×1000膽固醇 17mg×1000右旋糖酐-40 4mg×1000甘露醇 9mg×1000分裝成 1000支生產操作同實施例1。
權利要求
1.垂體前葉腎上腺皮質提取物納米脂質體組合藥物，其特征在于它是由以下原料按重量配比制成的垂體前葉腎上腺皮質提取物 8mg-16mg還原型谷胱甘肽1.2mg-4mg卵磷脂或豆磷脂9.8mg-18mg膽固醇9.0mg-17mg磷酸鹽緩沖液 2000mg所述垂體前葉腎上腺皮質提取物的分子量為小于8000，磷酸鹽緩沖液的濃度為0.01mol/L，pH值為2.5-3.0。
2.權利要求1所述的組合藥物的水針劑的制備方法，其特征在于依次包括下列步驟(1)將重量配比量的卵磷脂或豆磷脂用乙醇溶解成近飽和溶液，攪拌下滴加到占重量配比量2/3的濃度為0.01mol/L，pH值為2.5-3.0的磷酸鹽緩沖液中，攪拌混合均勻，減壓，60℃±5℃蒸餾，制備卵磷脂或豆磷脂溶液；(2)待乙醇揮發盡后，將步驟(1)制得溶液置組織搗細機中攪拌，在115℃-121℃下蒸汽滅菌15分鐘，再用超聲波攪拌2次，做成粒子＜200nm的單室空穴脂質體；(3)攪拌下依次加入重量配比量的分子量小于8000的垂體前葉腎上腺皮質提取物，還原型谷胱甘肽，溶解完全后，再加入重量配比量的膽固醇，超聲波攪拌10分鐘，得到粒子＜200nm的脂質體藥物，再在攪拌下加入剩余的占重量配比量1/3的磷酸鹽緩沖液，用8％鹽酸液調pH值2.5-3.0，用0.22μm膜濾除菌，制得粒子小于220nm的納米脂質體組合藥物；(4)用經過滅菌且除熱原的2ml西林瓶灌裝，每支裝量為2.0ml，再用經過滅菌且除熱原的丁基膠塞密封，制得水針劑。
3.垂體前葉腎上腺皮質提取物納米脂質體組合藥物，其特征在于它是由以下原料按重量配比制成的垂體前葉腎上腺皮質提取物 8mg-16mg還原型谷胱甘肽1.2mg-4.0mg卵磷脂或豆磷脂9.8mg-18mg膽固醇9.0mg-17mg右旋糖酐-40 2mg-4mg甘露醇 7mg-9mg磷酸鹽緩沖液 3000mg所述垂體前葉腎上腺皮質提取物的分子量為小于8000，磷酸鹽緩沖液的濃度為0.01mol/L，pH值為2.5-3.0。
4.如權利要求3所述的組合藥物的凍干針劑的制備方法，其特征在于依次包括下列步驟(1)將重量配比量的卵磷脂或豆磷脂用乙醇溶解，攪拌下滴加到占重量配比量2/3的濃度為0.01mol/L、pH值為2.5-3.0的磷酸鹽緩沖液中，攪拌均勻，減壓，60℃±5℃蒸餾，得到卵磷脂或豆磷脂溶液；(2)待乙醇揮發盡后，將步驟(1)制得溶液置組織搗細機中，攪拌5-10分鐘，在115℃-121℃下蒸汽滅菌15分鐘，再用超聲波攪拌2次，做成＜200nm的單室空穴脂質體；(3)攪拌下依次加入重量配比量的分子量小于8000的垂體前葉腎上腺皮質提取物，及還原型谷胱甘肽，再加入重量配比量膽固醇溶解完全后，再超聲波攪拌10分鐘，得粒子＜200nm的脂質體藥物，再在攪拌下加入右旋糖酐-40及甘露醇溶解完全后，加入剩下的1/3的磷酸鹽緩沖液，用8％鹽酸調pH值2.5-3.0，用0.22μm膜濾除菌，制成粒子小于220nm的納米脂質體藥物；(4)用經滅菌及除去熱原的7ml西林瓶灌裝，每支裝量為3.0ml，用經滅菌且除去熱原的丁基膠塞半加塞；(5)把已灌裝及半加塞藥液瓶送入冷凍干燥機干燥箱中，在真空壓力40Pa-1.5Pa下冷凍干燥，使殘留水分＜2％，制得凍干針劑。
5.權利要求1或3所述的組合藥物在制備治療關節炎、預防及緩解病毒性感冒的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及垂體前葉腎上腺皮質提取物的納米脂質體的組合藥物，并且提供了上述組合藥物水針劑及凍干針劑的制備方法；本發明的組合藥物不僅能長期保持其活性，而且對治療關節炎、病毒性感冒等疾病作用顯著，對預防注射疼痛等也十分有效。
文檔編號A61K35/55GK1686179SQ20051006433
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月14日 優先權日2005年4月14日
發明者蔡海德 申請人:蔡海德