專利名稱：一種復方巖白菜素分散片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種復方藥物制劑，更具體地說，是關于一種復方巖白菜素口服制劑的改進技術。
背景技術：
巖白菜素，又稱巖白菜內酯、矮茶素、鬼燈檠素、佛手配質，多是從虎耳草科巖白菜屬(Bergenia)植物巖白菜、紫金牛科植物矮地茶、落新婦屬植物落新婦等植物中提取出來的有效成份，屬異香豆素類化合物，其主要作用是止咳祛痰，不良反應小，且連續使用不產生耐藥性。
馬來酸氯苯那敏是H1型受體阻斷劑，其抗組織胺作用較強，中樞抑制作用及抗膽堿作用均較弱，故副作用少，且用量少。它能興奮支氣管和胃腸道平滑肌，增加毛細管通透性，減少支氣管腺體分泌及擴張血管等，近年臨床研究證明它對某些哮喘患者有滿意療效，可增強哮喘性支氣管炎及毛細支氣管炎的治療效果、改善喘憋、促進哮鳴音消失和縮短病程。
復方巖白菜素療效確切，安全性好，臨床應用廣泛。但崩解較慢，藥物需較長時間才能從制劑中溶出，起效緩慢。巖白菜素是難溶性的疏水藥物，其吸收在很大程度上受到制劑工藝的影響。將不同批號的巖白菜素片劑(含巖白菜素125mg/片)進行溶出度和家兔生物利用度試驗，結果顯示，不同批號的片劑，其崩解度、溶出度參數T50均有顯著性差異，但崩解時間與T50有顯著的正相關，而藥代動力學參數AUC與T50間有顯著的正相關，說明探討影響崩解度的因素是提高巖白菜素片生物利用度的關鍵。
由于巖白菜素普通片劑生物利用度較低，在巖白菜素制劑的工藝研究多集中在提高溶出度和片劑的生物利用度方面。曾經有人進行過巖白菜素固體分散物的研究，將巖白菜素的PVP共沉淀物壓制成片劑，其溶出度較復方巖白菜素普通片提高了20％。將巖白菜素與β-環糊精制成包結物，使巖白菜素高度分散近分子狀態，溶解度增大2倍，可使溶出度有顯著提高。但由于該類方法成本高，工藝復雜，未進行工業化生產。
馬來酸氯苯那敏在復方巖白菜素片劑中每片只含2mg，其含量均勻度與溶出度是影響其生物利用度和臨床療效的重要因素。曾仁杰等對于4廠家馬來酸氯苯那敏片劑的溶出度進行比較，結果發現4廠家的溶出度差別較大，而溶出度低則是引起藥物療效不理想，尤其是臨床作用緩慢的重要原因之一，而不同的制劑工藝是造成其溶出度差別較大的原因(參見《中國藥房》，2001，12(9)554-555)。
發明內容
本發明的目的在于提供一種服用方便、崩解速度快、溶出度高、吸收快、生物利用度高、不良反應低的復方巖白菜素分散片制劑及其制備方法。
由于巖白菜素難溶于水，因此，本發明以縮短片劑崩解時間、提高其溶出度速度入手，來促進人體對巖白菜素和馬來酸氯苯那敏的吸收，使之能快速達到有效血藥濃度，迅速起效。此外，針對老年和兒童患者吞咽困難的問題，本發明的解決方案是把巖白菜素配制成一種可直接吞服、嚼服，或水分散后服用的復方巖白菜素分散片，方便使用，既可加快溶出速度，又有助于藥物迅速起效。
由于主藥性質的差異對于分散片的崩解速度有很大的影響，因此每種分散片的組份要根據主藥的特性來設計。本發明所述的分散片是由巖白菜素、馬來酸氯苯那敏、崩解劑羧甲基淀粉鈉、粘合劑聚乙烯吡咯烷酮、助流劑微粉硅膠、潤滑劑硬脂酸鎂、表面活性劑十二烷基硫酸鈉和矯味劑阿斯巴甜等組分組成。其組分含量，以重量百分數計為82.0-90.0wt％的巖白菜素，1.0-2.0wt％的馬來酸氯苯那敏，5.0-10.0wt％的羧甲基淀粉鈉，0.5-2.0wt％的硬脂酸鎂，0.5-1.5wt％微粉硅膠，0.1-0.5wt％的十二烷基硫酸鈉，1.0-3.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮和0.1-0.5wt％的阿斯巴甜。
主藥的性質和所占比例決定了輔料的選擇，因巖白菜素的可壓性和流動性均較好，為盡可能地減少片重，在本品的處方中未設計填充劑。因此在本發明中，巖白菜素的含量較高，在處方中占82.0-90.0wt％，即片劑在相同規格含量的情況下，本發明盡可能地減輕了片重，從而方便了患者服用。
分散片的崩解度與崩解劑性能密切相關，崩解劑的作用機制尚不完全明確，一般認為受以下兩方面的作用使片劑崩解(1)膨脹作用崩解劑多為高分子親水物質，壓制成片后，遇水易于被潤濕并通過自身膨脹使片劑崩解；(2)毛細管作用一些崩解劑和填充劑，多為圓球形親水性聚集體，在加壓下形成無數孔隙和毛細管，具有強烈的吸水性，使水分子迅速進入片劑之中，使整個片劑潤濕而崩解。吸水后粉粒膨脹而不溶解，不形成膠體溶液，不至于阻礙水分子的繼續滲入，使片劑進一步崩解。
本發明以羧甲基淀粉鈉為崩解劑，巖白菜素與羧甲基淀粉鈉的相對重量比為8.2∶1-18.0∶1。羧甲基淀粉鈉由葡萄糖聚合而成，具有良好的吸水性和吸水膨脹性。充分膨脹后體積可增大200-300倍，具有良好的可壓性，可改善片劑的成型性，增加片劑的硬度而不影響其崩解性。本發明中選用的羧甲基淀粉鈉其置換度通常為0.3-0.5左右，溶脹度為5ml/g，如市售商品Primojel、Explotab或DST等均可使用。
聚乙烯吡咯烷酮親水性強，用它作為粘合劑可使顆粒表面變為親水性，壓片后水分濕潤透入，使片劑崩解加快，也有利于藥物的溶出。選用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量為25000-40000，如PVPK25或PVPK30等市售商品均可使用。資料表明聚乙烯吡咯烷酮水溶液的濃度不同對崩解速度也有影響，隨著聚乙烯吡咯烷酮比例的減少，顆粒的崩解速度加快。本發明采用5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，制得的分散片均能在3min之內崩解，符合中國藥典的規定。
本發明中為增加原輔料的可濕性，使之崩解后迅速形成混懸液，并增大主藥的溶出度，促進其吸收，采用了具有增溶作用的表面活性劑十二烷基硫酸鈉。將十二烷基硫酸鈉溶于水，與粘合劑溶液同時使用，可促進片劑的崩解和藥物的溶出。表面活性劑在低濃度下促進片劑藥物吸收的原理有兩方面一方面表面活性劑可影響生物膜，改變胃腸屏障的性質，使藥物易于透過；另一方面表面活性劑因能減少表面張力，故其溶液能有效地濕潤藥物粒子的表面，降低液體與固體表面上的氣相，改善藥物的吸濕性，使藥物粒子與液體有更密切地接觸，這種作用可以使溶出和吸收速度增加。
潤滑劑和助流劑選用硬脂酸鎂、微粉硅膠等，矯味劑可選用阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊甙、香精等，用量為0.1-0.5％。
羧甲基淀粉鈉對崩解時間影響較大，本發明做了崩解劑羧甲基淀粉鈉使用量的選擇試驗，將羧甲基淀粉鈉用量設計在5.0-10.0wt％的范圍內，并通過測定崩解時限進行比較。
分散均勻性的測定方法取分散片2片，加入100ml水中，振搖，至崩解完全，記錄崩解時間。試驗數據與結果見表1。
表1羧甲基淀粉鈉用量的篩選
(2)間歇加熱(即50度恒溫12小時，然后室溫12小時)1)50ml曲霉蛋白酶溶液(濃度為千分之二)，45粒原珠，在設定的溶液體系下反應十七天。一般每天上午9:30am和下午4:00pm分別測量一次，若pH升高用過氧尿素調節pH＝7.5，然后紀錄每次所加入過氧尿素的質量。每3天左右換新鮮溶液體系，其間共換了五次體系。
在14天時，漂白率為64.4％，珍珠表皮和光澤完好。
2)50ml曲霉蛋白酶體系(千分之十二)，45粒原珠，在設定的溶液體系下反應十七天。一般每天上午9:30am和下午4:00pm分別測量一次，若pH升高用過氧尿素調節pH＝7.5，然后紀錄每次所加入過氧尿素的質量。每三天換新鮮溶液體系，其間共換了五次體系。
<p>本發明復方巖白菜素分散片的配制方法是首先把巖白菜素、馬來酸氯苯那敏、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠微粉化至均過100目篩；將聚乙烯吡咯烷酮溶于水，配制成5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液，再加入十二烷基硫酸鈉，令其濃度為1％，制成兩者的混合溶液，保存備用。
接著將馬來酸氯苯那敏先與羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，再與巖白菜素混勻，而后加入阿斯巴甜，過篩，混勻。
然后，加入一定量的聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉的混合水溶液，制成軟材。用20目篩以濕法制粒，在60℃烘干，再用20目篩整粒。爾后將上述的干燥顆粒與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻，檢測混合物料中主藥的百分含量，調節片重與壓力，壓片制得本發明中的片劑。
本發明的一個重要特點是制片前，片劑中的組分均進行微粉化處理，使之均通過100目篩。由于巖白菜素難溶于水，微粉化之后可以提高顆粒的比表面積，使分散片崩解后藥物能更充分地與體液接觸，加快吸收。
本發明的另一個重要特點是將主藥首先制成較小的崩解顆粒，然后再壓制成易于崩解的分散片。所說的崩解微粒中包含有巖白菜素、馬來酸氯苯那敏、羧甲基淀粉鈉、阿斯巴甜、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉等組分；分散片中除上述崩解微粒之外，還加入微粉硅膠、硬脂酸鎂。
如此構成的復方巖白菜素分散片，服用后，片劑很快崩解成較小的崩解微粒，進而崩解為細粉，從而提高了片劑的崩解速度，縮短了崩解時間。并由于崩解微粒中的表面活性劑十二烷基硫酸鈉的增溶作用，提高了主藥的溶出度。
為表明本發明的進步性，我們還做了本發明復方巖白菜素分散片的溶出度試驗，并與普通片作了比較。普通片選自市售成都市湔江制藥廠產的復方巖白菜素片，產品批號030902。測定方法采用中國藥典2000年版二部附錄XC第三法。試驗結果見表4。
表4復方巖白菜素分散片與普通片中巖白菜素溶出曲線對比結果
(3)室溫反應。
1)50ml曲霉蛋白酶溶液(濃度為千分之二)，45粒原珠，在設定的溶液體系下反應十七天。一般每天上午9:30am和下午4:00pm分別測量一次，若pH升高用過氧尿素調節pH＝7.5，然后紀錄每次所加入過氧尿素的質量。
每二或三天換新鮮溶液體系，其間共換了六次體系。
在5分鐘時的溶出度提高了40.0％以上。總之，本發明的優點是很明顯的，所制分散片可以直接吞服、嚼服，或水分散后服用。吸收快，生物利用度高，它與口服混懸劑相當，尤其適合老人、中風患者及吞服困難的患者，以及特殊個能得到水的環境下的患者，可方便患者用藥，提高臨床用藥的順應性，更好地滿足臨床需要。
具體實施例方式下面再以實施例方式對本發明作進一步說明，給出本發明的實施細節，但并不是旨在限定本發明的保護范圍。
先將巖白菜素、馬來酸氯苯那敏、阿斯巴甜、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠等微粉化，使之均過100目篩；稱取3.0g聚乙烯吡咯烷酮制成5％的水溶液，再加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉0.6g(其濃度為1％)，備用。
稱取馬來酸氯苯那敏2.0g，先與9.0g羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入125.0g巖白菜素充分混勻后，加入0.5g阿斯巴甜過篩，混勻，加入上述的混合溶液制成軟材。用20目篩以濕法制粒，并在60℃下烘干，再以20目篩整粒。然后加入1.0g硬脂酸鎂和1.5g微粉硅膠混勻。檢測混合物料中主藥的百分含量，計算片重后，調節壓力，壓制成片。如此可壓制出1000片分散片。
其崩解時間為93.0秒，5分鐘巖白菜素的溶出度為71.2％，馬來酸氯苯那敏的溶出度為60.9％。
下面再用幾個實例進一步說明本發明，下述實例是以生產1000片分散片的配方例。
實施例1 wtwt％巖白菜素 125.0g87.6馬來酸氯苯那敏1.9g 1.3羧甲基淀粉鈉 9.0g 6.3硬脂酸鎂 1.0g 0.7微粉硅膠 1.6g 1.1阿斯巴甜 0.6g 0.4十二烷基硫酸鈉0.6g 0.4聚乙烯吡咯烷酮3.0g 2.1制成1000片先將巖白菜素、馬來酸氯苯那敏、阿斯巴甜、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠等微粉化，使之均過100目篩；稱取3.0g聚乙烯吡咯烷酮制成5％的水溶液，再加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉0.6g(其濃度為1％)，備用。
稱取馬來酸氯苯那敏1.9g，先與9.0g羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入125.0g巖白菜素充分混勻后，加入0.6g阿斯巴甜過篩，混勻，加入上述的混合溶液制成軟材。用20目篩以濕法制粒，并在60℃下烘干，再以20目篩整粒。然后加入1.0g硬脂酸鎂和1.6g微粉硅膠混勻。檢測混合物料中主藥的百分含量，計算片重后，調節壓力，壓制成片。如此可壓制出1000片分散片。
其崩解時間為95.0秒，5分鐘巖白菜素的溶出度為70.9％，馬來酸氯苯那敏的溶出度為62.3％。
實施例2 wtwt％巖白菜素125.0g84.5馬來酸氯苯那敏 3.0g 2.0羧甲基淀粉鈉14.5g 9.8硬脂酸鎂2.2g 1.5微粉硅膠0.7g 0.5阿斯巴甜0.7g 0.5十二烷基硫酸鈉 0.3g 0.2聚乙烯吡咯烷酮 1.5g 1.0制成1000片先將巖白菜素、馬來酸氯苯那敏、阿斯巴甜、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠等微粉化，使之均過100目篩；稱取1.5g聚乙烯吡咯烷酮制成5％的水溶液，再加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉0.3g(其濃度為1％)，備用。
稱取馬來酸氯苯那敏3.0g，先與14.5g羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入125.0g巖白菜素充分混勻后，加入0.7g阿斯巴甜過篩，混勻，加入上述的混合溶液制成軟材。用20目篩以濕法制粒，并在60℃下烘干，再以20目篩整粒。然后加入2.2g硬脂酸鎂和0.7g微粉硅膠混勻。檢測混合物料中主藥的百分含量，計算片重后，調節壓力，壓制成片。如此可壓制出1000片分散片。
其崩解時間為101.0秒，5分鐘巖白菜素的溶出度為69.9％，馬來酸氯苯那敏的溶出度為60.5％。
實施例3 wt wt％巖白菜素 125.0g 88.9馬來酸氯苯那敏1.4g 1.0羧甲基淀粉鈉 7.1g 5.0硬脂酸鎂 0.7g 0.5微粉硅膠 2.1g 1.5阿斯巴甜 0.1g 0.1十二烷基硫酸鈉0.7g 0.5聚乙烯吡咯烷酮3.5g 2.5制成1000片先將巖白菜素、馬來酸氯苯那敏、阿斯巴甜、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠等微粉化，使之均過100目篩。
稱取3.5g聚乙烯吡咯烷酮制成5％的水溶液，再加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉0.7g(其濃度為1％)，備用。
稱取馬來酸氯苯那敏1.4g，先與7.1g羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入125.0g巖白菜素充分混勻后，加入0.1g阿斯巴甜過篩，混勻，加入上述的混合溶液制成軟材。用20目篩以濕法制粒，并在60℃下烘干，再以20目篩整粒。然后加0.7g硬脂酸鎂和2.1g微粉硅膠混勻。檢測混合物料中主藥的百分含量，計算片重后，調節壓力，壓制成片。如此可壓制出1000片分散片。
其崩解時間為98.0秒，5分鐘巖白菜素的溶出度為72.5％，馬來酸氯苯那敏的溶出度為61.7％。
實施例4 wt wt％巖白菜素 125.0g 86.4馬來酸氯苯那敏2.3g 1.6羧甲基淀粉鈉 10.3g7.1硬脂酸鎂 2.9g 2.0微粉硅膠 1.2g 0.8阿斯巴甜 0.3g 0.2十二烷基硫酸鈉0.4g 0.3聚乙烯吡咯烷酮2.2g 1.5制成1000片先將巖白菜素、馬來酸氯苯那敏、阿斯巴甜、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠等微粉化，使之均過100目篩。
稱取2.2g聚乙烯吡咯烷酮制成5％的水溶液，再加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉0.44g(其濃度為1％)，備用。
稱取馬來酸氯苯那敏2.3g，先與10.3g羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入125.0g巖白菜素充分混勻后，加入0.3g阿斯巴甜過篩，混勻，加入上述的混合溶液制成軟材。用20目篩以濕法制粒，并在60℃下烘干，再以20目篩整粒。然后加入2.9g硬脂酸鎂和1.2g微粉硅膠混勻。檢測混合物料中主藥的百分含量，計算片重后，調節壓力，壓制成片。如此可壓制出1000片分散片。
其崩解時間為95.2秒，5分鐘巖白菜素的溶出度為71.8％，馬來酸氯苯那敏的溶出度為62.0％。
權利要求
1.一種復方巖白菜素分散片，由藥效成分巖白菜素、馬來酸氯苯那敏及崩解劑、粘合劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑和矯味劑等組分組成，其特征在于所說分散片的組成成分的粒徑在75微米以下，其組成含量，以重量百分數計為82.0-90.0wt％的巖白菜素，1.0-2.0wt％的馬來酸氯苯那敏，5.0-10.0wt％的羧甲基淀粉鈉，0.5-2.0wt％的硬脂酸鎂，0.5-1.5wt％微粉硅膠，0.1-0.5wt％的十二烷基硫酸鈉，1.0-3.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮和0.1-0.5wt％的阿斯巴甜。
2.依照權利要求1所述分散片，其特征在于用于制片的巖白菜素、馬來酸氯苯那敏、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、阿斯巴甜均過100目篩，粒徑在75微米以下。
3.依照權利要求1所述分散片，其特征在于巖白菜素與羧甲基淀粉鈉的相對重量比為8.2∶1-18.0∶1。
4.依照權利要求1所述分散片，其特征在于采用濕法制粒，包括以下主要配制步驟(1)將巖白菜素、馬來酸氯苯那敏、微粉硅膠、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、阿斯巴甜等微粉化，使之均過100目篩；(2)制備崩解微粒i)將馬來酸氯苯那敏先與羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，再與巖白菜素以等量遞加法混勻，而后加入阿斯巴甜，過篩、混勻，備用；ii)將聚乙烯吡咯烷酮溶于水，制成5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液，再加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉，令其濃度為1％，制成兩者混合水溶液；iii)將混合水溶液加入i)的混合物中，制成軟材，用20目篩網制粒，在60℃烘干，再以20目篩整粒，制成崩解微粒；(3)制備復方巖白菜素分散片將硬脂酸鎂和微粉硅膠與干燥的復方巖白菜素崩解微粒混合均勻，檢測混合物料中主藥的百分含量后，調節片重和壓力，壓片制成本發明復方巖白菜素分散片。
全文摘要
一種復方巖白菜素分散片，其組分含量為82.0－90.0wt％巖白菜素，1.0－2.0wt％馬來酸氯苯那敏，5.0－10.0wt％羧甲基淀粉鈉，0.5－2.0wt％硬脂酸鎂，0.5－1.5wt％微粉硅膠，0.1－0.5wt％十二烷基硫酸鈉，1.0－3.0wt％聚乙烯吡咯烷酮和0.1－0.5wt％阿斯巴甜。將各組份作微粉化處理后依次混勻，用5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液(內含1％十二烷基硫酸鈉)濕法制成崩解微粒，壓片制得分散片。該分散片能快速崩解，其崩解時限小于2分鐘。藥物溶出速度快，5分鐘巖白菜素和馬來酸氯苯那敏的平均溶出度分別比普通片在5分鐘時的溶出度分別提高了28.0％和40.0％以上。
文檔編號A61P11/10GK1864679SQ20051004348
公開日2006年11月22日 申請日期2005年5月16日 優先權日2005年5月16日
發明者馬晶 申請人:馬晶