大黃酸類化合物的復合物及制備方法與治療糖尿病的應用的制作方法

專利名稱：大黃酸類化合物的復合物及制備方法與治療糖尿病的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切的說是大黃酸類化合物與金屬離子及有機堿形成的復合物，及其制備方法及組合物和在治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂、肥胖癥的應用。
背景技術：
1、下述通式(I)為大黃酸類化合物的復合物 RL R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8分別為-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose。(I)大黃酸類化合物其定義為從植物大黃、何首烏、虎杖、蕃瀉葉等中藥中提取分離精制或經適當的化學反應制備而得，其特征成分是大黃酸(Rhein)的有效部位；以及蒽醌衍生物的單體化合物，其特征是如通式(I)化合物，R1～R8定義分別為-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose(-glucose為葡萄糖基，下同)。
通式(I)的復合物，左側部分(游離部分)為富含大黃酸的有效部位，M表示金屬離子或含氮有機堿。
通式(I)的復合物，左側部分(游離部分)也為為蒽醌衍生物的單體化合物，其特征是如通式(I)化合物，R1～R8定義分別為-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose，M表示金屬離子或含氮有機堿。
根據中國藥學文摘(檢索詞“大黃酸”)、CNKI數據庫(檢索詞“大黃酸”)、中國專利(檢索詞“大黃酸”)、CA(檢索“登錄號478-43-3”)、美國專利(檢索詞“Rhein”)和歐洲專利(檢索詞“Rhein”)的檢索數據分析，目前大黃酸類化合物復合物有大黃酸鈉鹽、鉀鹽(US6197818，CN97107137)、二乙酰大黃酸[13739-02-1](CN97192531，CN93101181，CA96193416)及二乙酰大黃酸鉀鹽(EP243968)。
目前上市產品及文獻報道多為大黃藥材及其復方制劑或大黃的提取物，尚未見大黃酸有效部位及其與堿金屬或有機堿的復合物文獻報道，更沒有大黃酸的藥品上市，因此本發明首次公開了大黃酸類化合物及其復合物的制備方法、組合物、制備方面的用途。
由于大黃酸類化合物不溶于水，且不能完全被胃腸道所吸收，導致生物利用度低，這些都使大黃酸的應用受到了一些限制。將大黃酸類化合物與金屬離子含氮有機堿形成復合物，增加了大黃酸類化合物的水溶性，提高了口服途徑的生物利用度；復合物水溶性增加，可做成以水為載體的注射劑，因為大黃酸類化合物的大黃酸鈉鹽、鉀鹽(US6197818，CN97107137)、二乙酰大黃酸[13739-02-1](CN97192531，CN93101181，CA96193416)及二乙酰大黃酸鉀鹽(EP243968)、為強堿弱酸鹽水溶液呈堿性，水針pH值較高生理上難以接受，如降低pH值，則制劑穩定性不好，本發明優選堿土金屬離子及堿性氨基酸，制備的復合物為弱酸弱堿的鹽，水溶液呈中性其注射劑或口服液體溶液也呈中性，藥學上更容易接受、順應性更好，制劑穩定性優于鈉鹽與鉀鹽，水針劑刺激性減小，從而可制備大黃酸類化合物的復合物在治療糖尿病腎病等的藥學應用。

發明內容
本發明提供了通式的大黃酸類化合物的復合物，其中大黃酸類化合物定義見“技術背景”項下所述；M表示金屬離子，優選堿土金屬離子或M表示有機堿，優選堿性氨基酸。本發明的目的是提供一類新的大黃酸類化合物與不同堿基形成的復合物，其水溶性增加，口服制劑片劑與膠囊體外溶出度增加，提示生物利用度提高，更值得一提的是可做成以水為載體的制劑。
本發明的另一目的是提供一種制備上述大黃酸類化合物與不同堿基形成藥物復合物的方法。大黃酸類化合物的復合物水溶性好，可與藥學上可接受的載體形成藥物組合物。
本發明的技術方案如下通式(I)為大黃酸類化合物的復合物通式(I)復合物的游離部分即“逗號”左側部分為富含大黃酸的有效部位，或蒽醌衍生物的單體化合物；M表示金屬離子或含氮有機堿。
通式(I)合物更進一步的方案是游離部分為(1)大黃酸有效部位的大黃酸含量在1-99％范圍，優選大黃酸含量大于50％。(2)蒽醌衍生物的單體化合物，其中R1～R8優選含有一任意的-COOH化合物，如大黃酸，Emodic acid，Munjistin，Endocrocin等單體化合物。
M表示(1)堿性氨基酸，優選精氨酸、賴氨酸、肉毒堿。(2)含氮有機堿，優選葡甲胺、氨基葡萄糖，川芎嗪。(3)金屬離子，除Na+外，藥學上可接受的金屬離子，優選Mg2+、Ca2+離子。
上述大黃酸類化合的復合物的制備方法，其特征在于(1)大黃酸類化合物的有效部位或單體化合物與含氮有機堿以1∶0.5～2.0的摩爾比，在水和/或醇溶劑中反應。(2)大黃酸類化合物的有效部位或單體化合物與含金屬離子以1∶0.5～2.0的當量比，在水和/或醇溶劑中反應。
大黃酸類化合的復合物的制備方法，其中含氮有機堿優選堿性氨基酸或C1-C40有機堿，或其中金屬離子優選堿土金屬離子。
大黃酸類化合的復合物的制備方法，其中堿性氨基酸為精氨酸或賴氨酸或肉毒堿，或其中C1-C40含氮有機堿為葡甲胺、氨基葡萄糖，川芎嗪，或其中堿土金屬離子為Mg2+或Ca2+離子，復合物的制備方法特征是，游離部分與堿性氨基酸或與C1-C40有機堿反應的摩爾比為1∶0.8-1.5，或其中與堿土金屬離子反應的當量比是1∶0.8-1.5。
用于治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物組合物，組合物含有治療有效劑量的上述任一大黃酸類化合物的復合物和藥學上可接受的載體。
用于治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物組合物，其中含有治療有效量的“上述任一大黃酸類化合物的復合物與其任一大黃酸類化合物任意比例的混合物”和藥學上可接受的載體。
上述任一復合物在制備治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物應用。
上述任一復合物與其任一大黃酸類化合物的任意比例的混合物在制備治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物應用。所述的藥物組合物是藥劑學上所說的任何一種劑型，包括片劑、膠囊劑、軟膠囊、凝膠劑、口服劑、混懸劑、沖劑、貼劑、軟膏、丸劑、散劑、注射劑、輸液劑、凍干注射劑、脂質體注射劑、栓劑、緩釋制劑或控釋制劑。
發明人用總大黃酸或大黃酸與金屬離子或含氮有機堿形成藥用復合物，尤其是與堿土金屬離子或堿性氨基酸形成復合物，增加了水中的溶解性，減少其刺激性和毒性。總大黃酸或大黃酸可以從大黃藥材中提取得到的，也可以合成或用其它方法得到。
大黃藥材(Rheum同屬植物的根莖)，粉碎，用水提取，過濾，水提液中加入無機酸和氧化劑反應，用有機溶劑提取，得到混合物(總大黃酸)，經柱色譜分離得到化合物大黃酸。
其中1總大黃酸類化合物(總大黃酸)與金屬離子或含氮有機堿形成藥用復合物的制備包括一下步驟
將所得的總大黃酸與水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(摩爾比)，加入含氮有機堿，較好的選擇是堿性氨基酸，優選精氨酸或賴氨酸，反應(邊攪拌混合均勻)，過濾，制得；或將所得的總大黃酸與水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(摩爾比)，加入含氮有機堿，較好的選擇是C1-C40含氮的有機堿，優選葡甲胺、氨基氨基葡萄糖、肉毒堿，反應(邊攪拌混合均勻)，過濾，制得；或將所得的總大黃酸與水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(當量比)，加入金屬離子，較好的選擇是堿土金屬離子，優選氫氧化鎂，反應(邊攪拌混合均勻)，過濾，制得。
其中2蒽醌衍生物的單體化合物即大黃酸與金屬離子或含氮有機堿形成藥用復合物的制備包括一下步驟將所得的大黃酸與水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(摩爾比)，加入含氮有機堿，較好的選擇是堿性氨基酸，優選精氨酸或賴氨酸，反應(邊攪拌混合均勻)，過濾，制得；或將所得的大黃酸與水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(摩爾比)，加入含氮有機堿，較好的選擇是C1-C40含氮的有機堿，優選葡甲胺、氨基氨基葡萄糖、肉毒堿，反應(邊攪拌混合均勻)，過濾，制得；或將所得的大黃酸與水和/或醇混合，按1∶0.5～2.0的比例(當量比)，加入金屬離子，較好的選擇是堿土金屬離子，優選氫氧化鎂，反應(邊攪拌混合均勻)，過濾，制得。
上述大黃酸類化合物及其復合物，或“大黃酸類化合物復合物與其大黃酸類化合物的混合物”，加入藥用輔料，制備成藥物制劑。
更進一步方案之一是，本發明人用總大黃酸(富含大黃酸的有效部位)或大黃酸單體化合物與含氮有機堿形成藥用復合物，尤其是總大黃酸與堿性氨基酸形成復合物或大黃酸與堿性氨基酸形成復合物，實驗結果表明形成的復合物，使原來不溶于水的總大黃酸或大黃酸變成了可溶于水的復合物，提高了口服制劑體外溶出度(提示口服制劑的體內生物利用度)；復合物水溶性增加，可做成以水為載體的注射劑，在制劑學上發現大黃酸類化合物的鈉鹽為強堿弱酸鹽水溶液呈堿性，水針pH值較高，生理上難以接受，如降低pH值，則制劑穩定性不好，見實施例30，本發明優選堿土金屬離子及堿性氨基酸，制備的復合物制劑穩定性優于鈉鹽，刺激性減小，見實施例31，因此，可制備大黃酸類化合物的復合物在治療糖尿病腎病等的藥學應用。
本發明的藥用組合物的各種劑型可以按照藥學領域的常規生產方法制備。例如使通式(I)為活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
本發明的藥用組合物優選含有摩爾比為0.1％-99.5％的通式(I)的復合物，其中大黃酸類化合物含量為1.0％-95％。
本發明的藥用組合物優選“通式(I)復合物與其任一大黃酸類化合物任意比例的混合物”，其中大黃酸類化合物含量為1.0％-95％。
本發明的藥用組合物除含有治療有效量的上述通式(I)復合物及其大黃酸類化合物為活性成分，還應含有一種或多種藥學上可接受的載體。
上文所述藥學上可接受的載體是指藥學領域常規的藥物載體，例如稀釋劑、賦形劑和水等，填充劑如淀粉、蔗糖，乳糖、微晶纖維素等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑如甘油；崩解劑如羧甲基淀粉鈉，羥丙纖維素，交聯羧甲基纖維素，瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇，十二烷基硫酸鈉；吸附載體如高齡土和皂粘土；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、微粉硅膠和聚乙二醇等。另外還可以在組合物中加入其它輔劑如香味劑、甜味劑等。
本發明的藥用組合物可通過口服、直腸或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時，可將其制成常規的固體制劑如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑等，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其它液體制劑如糖漿、口服液、酏劑等；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的溶液、粉針、水或油性懸浮劑等。優選的形式是片劑、包衣片劑、膠囊、顆粒劑、口服液和注射劑。
本發明所要解決的技術問題還可以通過以下的技術方案來進一步實現。以上所述的藥物組合物制劑，其特點是，其劑型是藥劑學上所說的任何一種劑型，包括片劑、膠囊劑、軟膠囊、噴霧劑、凝膠劑、凝膠吸入機、口服劑、混懸劑、沖劑、貼劑、軟膏、丸劑、散劑、注射劑、輸液劑、凍干注射劑、脂質體注射劑、靶向給藥注射劑、栓劑、緩釋制劑或控釋制劑。
本發明所要解決的技術問題還可以通過一下的技術方案來進一步實現。以上所述的藥物組合物制劑，其特點是，它是大黃酸類化合物及大黃酸類化合物與不同堿基或離子形成的藥用復合物與填充劑、崩解劑組配的片劑或膠囊劑；或者是大黃酸類化合物及大黃酸類化合物與不同堿基或離子形成的藥用復合物與填充劑、羥丙甲纖維素K4M組配的緩釋片劑或膠囊劑；或者是大黃酸類化合物分散于油相中得到大黃酸類化合物軟膠囊。
本發明所要解決的技術問題還可以通過以下的技術方案來進一步實現。以上所述的藥物組合物制劑，其特點是，其特征在于，所述的填充劑是蔗糖，乳糖、微晶纖維素、糊精、淀粉或磷酸鈣；所述的崩解劑是羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮或交聯羧甲基纖維素鈉；本發明所要解決的技術問題還可以通過以下的技術方案來進一步實現。以上所述的藥物組合物制劑，其特點是，所述制劑中還含有粘合劑、潤濕劑或潤滑劑。
本發明所要解決的技術問題還可以通過以下的技術方案來進一步實現。以上所述的藥物組合物制劑，其特征在于，它是大黃酸類化合物與增溶劑或溶劑形成的注射劑；或者是大黃酸類化合物形成的凍干注射用粉針劑；或者是大黃酸類化合物分散于油相中得到的注射用乳劑，或者是混懸型注射液，所述的混懸型注射液是將大黃酸類化合物微粉和聚山梨酯80混研后，溶解到含磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、尼泊金酯和羧甲基纖維素鈉的水溶液，經研磨制得。
本發明所要解決的技術問題還可以通過以下的技術方案來進一步實現。以上所述的藥物組合物制劑，其特點是，所述的油相是大豆油、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油或橄欖油；在所述的油相中還可加增溶劑或潛溶劑或抗氧劑。
本發明所要解決的技術問題還可以通過以下的技術方案來進一步實現。以上所述的藥物組合物制劑，其特點是，所述的增溶劑是聚氧乙烯醚蓖麻油，吐溫、普流羅尼F-68；所述的助溶劑是精氨酸、賴氨酸、葡甲胺或氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺、尿素、肉毒堿、川芎嗪、煙酰胺、脯氨酸、葡萄糖、枸櫞酸及其鈉鹽。
本發明藥用組合物制劑的各種劑型的制備方法之一是，用大黃酸類化合物或大黃酸類化合物復合為活性成分與以上所述的一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
本發明的藥用組合物本發明的藥用組合物優選含有重量比為0.1％-99.5％的大黃酸類化合物、或大黃酸類化合物復合的活性成分，最優選含有重量比為0.5％-95％的大黃酸類化合物或大黃酸或黃酸類化合物復合的活性成分。
本發明的通式(I)藥用組合物的施用量可根據用藥途徑、患者年齡、體重、體表面積、所治療的疾病的類型和嚴重程度等變化，其日劑量可以是1-300mg/成人，優選10-200mg/成人體表面積。可以一次或多次施用。
下面的實施例可以使本專業技術人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。
本發明的藥用組合物的各種制劑可按照藥學領域的常規生產方法制備。例如使通式(I)復合物或黃酸類化合物與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
具體實施例方式
下述實施例進一步說明本發明，可供參考，但并不由此限制本發明范圍。
實施例1總大黃酸精氨酸復合物的制備取總大黃酸45g置適宜容器中，加水，加入L-精氨酸25g攪勻至溶解，減壓抽去水約得到固體67g。
實施例2總大黃酸賴氨酸復合物的制備取總大黃酸45g置適宜容器中，加水，加入賴氨酸25g攪勻至溶解，減壓抽去水約得到固體62g。
實施例3大黃酸精氨酸復合物的制備取大黃酸4.5g置適宜容器中，加乙醇溶解，取L-精氨酸2.5g溶于水加入大黃酸的溶液中，攪勻，減壓條件下抽去溶劑，得到固體6.2g。
實施例4大黃酸賴氨酸復合物的制備取大黃酸4.5g置適宜容器中，加乙醇溶解，取賴氨酸2.5g溶于水加入大黃酸的溶液中，攪勻，減壓條件下抽去溶劑，得到固體5.5g。
實施例5Emodic acid精氨酸復合物的制備取Emodic acid5g置適宜容器中，加乙醇溶解，取精氨酸2.7g溶于水加入大黃酸的溶液中，攪勻，減壓條件下抽去溶劑，得到固體7.2g。
實施例6Munjistin賴氨酸復合物的制備取Munjistin4.5g置適宜容器中，加乙醇溶解，取賴氨酸2.5g溶于水加入大黃酸的溶液中，攪勻，減壓條件下抽去溶劑，得到固體6.0g。
實施例7Endocrocin精氨酸復合物的制備取Endocrocin5.0g置適宜容器中，加乙醇溶解，取精氨酸2.5g溶于水加入大黃酸的溶液中，攪勻，減壓條件下抽去溶劑，得到固體6.7g。
實施例8大黃酸或總大黃酸膠囊劑的制備大黃酸或總大黃酸 20g微晶纖維素 60g乳糖 100g羧甲基淀粉鈉 14g2％HPMCE5溶液 適量6％吐溫80 適量硬脂酸鎂 2g大黃酸或總大黃酸、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過100目篩混合均勻，以含吐溫80的HPMG溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50-60℃烘箱鼓風干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，灌裝于膠囊中。
實施例9大黃酸或總大黃酸復合物膠囊劑的制備大黃酸或總大黃酸復合物(按游離部分計算投料，下同) 20g微晶纖維素 30g乳糖30g羧甲基淀粉鈉5g2％HPMCE5溶液 適量6％吐溫80 適量硬脂酸鎂1g大黃酸或總大黃酸復合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過100目篩混合均勻，以含吐溫80的HPMC溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50-60℃烘箱鼓風干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，灌裝于膠囊中。
實施例10大黃酸或總大黃酸片劑的制備大黃酸或總大黃酸 20g微晶纖維素 30g乳糖 40g羧甲基淀粉鈉 7g2％HPMCE5溶液 適量含5％吐溫80適量硬脂酸鎂 1g大黃酸或總大黃酸、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過100目篩混合均勻，以含吐溫80的HPMC溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50-60℃烘箱鼓風干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓片。
實施例11大黃酸或總大黃酸復合物片劑的制備大黃酸或總大黃酸復合物
(按游離部分計算投料，下同) 20g微晶纖維素 30g乳糖 40g羧甲基淀粉鈉 5g2％HPMCE5溶液適量6％吐溫80適量硬脂酸鎂 1g大黃酸或總大黃酸復合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉分別過100目篩混合均勻，以含吐溫80的HPMC溶液為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50-60℃烘箱鼓風干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓片。
實施例12大黃酸或總大黃酸緩釋膠囊劑的制備大黃酸或總大黃酸 50g聚維酮 50g微晶纖維素 15g羥丙甲纖維素K4M50g3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液 適量滑石粉 2g將大黃酸或總大黃酸和聚維酮溶于少量乙醇中，減壓政法以揮去乙醇，所得固體過100目篩；將上述固體與微晶纖維素、羥丙甲纖維素K4M過60目篩混合均，加入3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風干燥；干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻。按處方量灌裝于膠囊中。
實施例13大黃酸或總大黃酸復合物緩釋膠囊劑的制備大黃酸或總大黃酸復合物(按游離部分計算投料，下同) 80g微晶纖維素 15g羥丙甲纖維素K4M 100g3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量滑石粉 2g將大黃酸或總大黃酸復合物、微晶纖維素、羥丙甲纖維素K4M過60目篩混合均，加入3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻。按處方量灌裝于膠囊中。
實施例14大黃酸或總大黃酸緩釋片劑的制備大黃酸或總大黃酸 50g聚維酮50g乳糖 15g羥丙甲纖維素K4M 100g3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液 適量滑石粉1g將大黃酸或總大黃酸和聚維酮溶于少量乙醇中，減壓政法以揮去乙醇，所得固體過100目篩；將上述固體與乳糖、羥丙甲纖維素K4M過60目篩混合均，加入3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻，壓片即得。
實施例15大黃酸或總大黃酸復合物緩釋片劑的制備大黃酸或總大黃酸復合物(按游離部分計算投料，下同)80g乳糖 15g羥丙甲纖維素K4M 100g3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液 適量滑石粉2g將大黃酸或總大黃酸復合物、乳糖、羥丙甲纖維素K4M過60目篩混合均，加入3％羥丙甲纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻，壓片即得。
上述實例還可選用其它輔料，崩解劑如羥丙基淀粉、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉等；填充劑如乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、糊精、淀粉、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、環糊精、微粉纖維素等；潤濕劑和粘合劑如預膠化淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微分硅膠、氫化植物油，聚乙二醇4000和6000；潤濕劑如十二烷基硫酸鈉、吐溫80；骨架材料如羥丙甲纖維素、乙基纖維素等。
實施例16大黃酸或總大黃酸軟膠囊內容物 每粒含 膠殼大黃酸或總大黃酸 50mg 明膠 46.00％大豆油0.5ml 甘油 17.82％水 36.18％取大黃酸或總大黃酸溶于大豆油中，將此溶液制成軟膠囊。每粒含大黃酸或總大黃酸50mg。
本實施例的軟膠囊還可選用如下輔料溶劑如聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、橄欖油等；增溶劑或潛溶劑如吐溫80、聚氧乙烯醚蓖麻油、苯甲酸芐酯、乳酸乙酯、油酯乙酯、磷脂等；抗氧劑如沒食子酸丙酯、特丁基苯酚(BHT)、維生素E等。膠殼中明膠、甘油與水的比例可適當調節，如明膠/甘油/水三者的比例在1∶0.3～0.4∶0.7～1.4為宜，膠殼中還可添加其他成分，如防腐劑對羥基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯等；增塑劑如山梨醇等；穩定劑如阿拉伯膠等；遮光劑如二氧化鈦、硫酸鋇、沉降碳酸鈣等。
實施例17大黃酸或總大黃酸注射用乳劑的制備大黃酸或總大黃酸20g大豆油 50g大豆磷脂12g甘油25g注射用水加至1000ml在氮氣流下，將豆磷脂加入大豆油攪拌使其溶解，加入甘油和大黃酸或總大黃酸攪拌溶解，攪拌條件下慢慢加入注射用水，經二步高壓乳勻機乳化；仍在氮氣流下，用4號垂熔玻璃漏斗減壓過濾，并在氮氣流下裝瓶軋蓋，先經預熱再于121℃滅菌15分鐘，滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻即得。
本例中還可選用以下輔料注射用油如油酸乙酯、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、橄欖油、肉豆蔻酸異丙酯等；抗氧劑如沒食子酸丙酯、特丁基苯酚(BHT)、維生素E等；表面活性劑如吐溫類、聚氧乙烯醚蓖麻油、磷脂類、普流羅尼等。
實施例18大黃酸或總大黃酸注射劑大黃酸或總大黃酸 10g聚氧乙烯醚蓖麻油 1.0g無水乙醇 0.25L注射用水加至 2.5L將大黃酸或總大黃酸溶于無水乙醇，加入20％聚氧乙烯醚蓖麻油(CremophorELP)，混勻，減壓蒸發除去乙醇，加入適量注射用水混勻成澄清透明溶液，經0.22μm微孔濾膜過濾，分裝封口，于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實施例19大黃酸或總大黃酸注射劑大黃酸或總大黃酸 10.0g精氨酸或賴氨酸 12g氯化鈉 適量注射用水加至 1000mL取大黃酸或總大黃酸于精氨酸或賴氨酸(或取復合物)置適宜容器中，加注射用水900ml，攪拌均勻，超聲至溶解，加入氯化鈉攪拌使溶解，補加注射用水至1000ml，經0.22μm微孔濾膜過濾，分裝封口，于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實施例20注射用大黃酸或總大黃酸粉針劑的制備大黃酸或總大黃酸 10.0g精氨酸或賴氨酸 12g甘露醇 16.0g注射用水至 1000ml取大黃酸或總大黃酸于精氨酸或賴氨酸置適宜容器中，加注射用水900ml，攪拌均勻，超聲至溶解，加入甘露醇攪拌使溶解；按0.1％加入針用活性炭，攪拌30分鐘，經鈦砂芯脫碳抽濾到潔凈的容器中，補加注射用水至1000ml，將溶液攪拌5分鐘使均勻，再經0.22μm微孔濾膜過濾，濾液灌裝在7ml西林瓶中，每瓶2ml，然后部分地塞上丁基橡膠賽，送至凍干箱內的板層上，插入溫度探頭，關閉箱門。按凍干曲線冷凍干燥，最后干燥溫度為35℃以上并保持2小時。密塞，放氣，出箱，軋蓋。
實施例21大黃酸或總大黃酸混懸型注射劑大黃酸或總大黃酸 10g羧甲基纖維素鈉5g聚山梨脂800.1g尼泊金乙酯0.25g尼泊金丙酯0.25g磷酸二氫鉀8.3g磷酸氫二鉀0.8g注射用水加至 1.0L將大黃酸或總大黃酸進行氣流粉碎，得粒徑10μm以下的微粉。將磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀溶于注射用水中，加入尼泊金乙酯和丙酯，再加入羧甲基纖維素鈉，60℃條件下使全部溶解，過濾。將微粉化后的大黃酸或總大黃酸置于容器中，加聚山梨脂80研成細糊狀，將上述溶液逐漸加入，攪拌均勻后，經膠體磨研磨5至10次。按常規測定方法測定含量合格后，分裝在安瓿中，于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
本實施例的注射劑還可選用如下輔料增溶劑如吐溫類、普流羅尼F-68、聚氧乙烯醚蓖麻油等；助溶劑如氨基酸類化合物如組氨酸、賴氨酸、肉毒堿、鳥氨酸酰胺類化合物如尿素、乙酰胺、硫脲、苯甲酰胺等，含羥基或羧基的化合物如蔗糖、枸櫞酸及其鈉鹽、乳酸、水楊酸鈉等；助懸劑如羧甲基纖維素鈉、聚維酮、羥丙甲基纖維素等；防腐劑如尼泊金甲、乙、丙和丁酯；pH調節劑如枸櫞酸及枸櫞酸鹽、磷酸鹽等；溶劑如注射用水、注射用乙醇、丙二醇等。
實施例22大黃酸精氨酸復合物口服液的制備取大黃酸精氨酸復合物溶于純化水中，攪拌使充分溶解，加入85％的單糖漿，調節pH值3.5～7.0，再加0.3％的苯甲酸鈉作防腐劑，加熱煮沸30分鐘，用0.8μm的微孔濾膜過濾，灌封于20ml的棕色口服玻璃瓶中，100℃，30分鐘滅菌，得大黃酸精氨酸復合物口服液。
實施例23大黃酸精氨酸復合物注射液的制備取大黃酸精氨酸復合物，加入注射用水中，充分溶解，加入0.1％活性炭，加熱煮沸15分鐘，過濾除炭，調pH值至5.0～7.0，測中間體含量、pH值，合格后，灌封于玻璃安剖中，100℃，30分鐘流通蒸氣滅菌，得大黃酸精氨酸注射劑。
實施例24大黃酸、大黃酸精氨酸復合物(98.0-99.9％∶0.1-2.0％)乳注射液的制備將大黃酸倒入攪拌罐內加熱至80℃，然后加入豆磷脂，剪切混合均勻。
將注射用水加入高壓均質機循環罐中，再加入甘油，加熱至75℃混合，開啟均質機，從加油孔中緩緩加入已剪切混合均勻的大黃酸、大黃酸精氨酸復合物與豆磷脂的混合物，加入完畢后關閉加油孔，調節高壓均質機壓力，使低壓10Mpa，高壓32Mpa，連續循環5遍，加入少量精氨酸或賴氨酸，連續循環1遍取樣檢驗，灌封滅菌即得。
實施例25總大黃酸賴氨酸復合物片劑的制備總大黃酸賴氨酸復合 6g微晶纖維素 40g乳糖 50g羥甲基淀粉鈉 6g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 1g取總大黃酸賴氨酸復合過160目篩，微晶纖維素，乳糖，羥甲基淀粉鈉分別過100篩，將復合物與上述敷料復合均勻，以10％淀粉漿微粘合劑制軟財，過20目篩制顆粒，濕顆粒于60度烘箱鼓風干燥；干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓片。
實施例26總大黃酸賴氨酸復合物膠囊的制備總大黃酸賴氨酸復合 5.8g微晶纖維素 40g乳糖 50g羧甲基淀粉鈉 6g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 1g微粉硅膠 1g取實施例10復合物過160目篩，微晶纖維素，乳糖，羧甲基淀粉鈉分別過100目篩，將復合物與上述敷料混合均勻，以10％淀粉漿為粘合劑制軟材，過20目篩制顆粒，濕顆粒于50度烘箱鼓風干燥，干顆粒過20目篩整粒，與硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，灌裝于膠囊中。
實施例27大黃酸賴氨酸復合物口服液的制備取大黃酸賴氨酸復合物溶于純化水中，攪拌使充分溶解，加入85％的單糖漿，調節pH值3.5～7.0，再加0.3％的苯甲酸鈉作防腐劑，加熱煮沸30分鐘，用0.8μm的微孔濾膜過濾，灌封于20ml的棕色口服玻璃瓶中，100℃，30分鐘滅菌，得大黃酸賴氨酸復合物口服液。
實施例28大黃酸賴氨酸復合物注射液的制備取大黃酸賴氨酸復合物，加入注射用水中，充分溶解，加入0.1％活性炭，加熱煮沸15分鐘，過濾除炭，調pH值至5.0～7.0，測中間體含量、pH值，合格后，灌封于玻璃安剖中，100℃，30分鐘流通蒸氣滅菌，得大黃酸賴氨酸注射劑。
實施例29大黃酸鎂復合物的制備取大黃酸57g置適宜容器中，加乙醇溶解，取氫氧化鎂5.8g溶于水，慢慢加入大黃酸的溶液中，攪勻反應，減壓條件下抽去溶劑，得到固體57g。
實施例30不同大黃酸與總大黃酸復合物水針劑比較取大黃酸或總大黃酸適量，置10ml容量瓶中，加入等當量的堿，振搖，加水定容，即得水為載體的制劑，其中大黃酸或總大黃酸鈉鹽或鉀鹽制劑用稀鹽酸回調pH，結果見表1。
表一不同大黃酸與總大黃酸復合物水針劑比較

實施例31總大黃酸鈉鹽、總大黃酸精氨酸復合物水針劑安全性比較家兔耳緣靜脈無菌操作分別緩慢靜脈注入總大黃酸鈉鹽、總大黃酸精氨酸復合物及0.9％氯化鈉注射液，間日一次，連續3次，結果表明，與對照組相比總大黃酸精氨酸復合物對家兔耳緣靜脈無刺激性，組織切片檢查兔耳緣靜脈血管結構正常，無內皮損傷，無血栓形成及其它藥理性變化，總大黃酸鈉鹽對家兔耳緣靜脈有刺激性，組織切片檢查兔耳緣靜脈血管略有擴張，部分內皮細胞壞死、脫落，周圍組織見炎癥反應。
實施例32大黃酸精氨酸復合物對2型糖尿病腎病、高血脂、胰島素抵抗大鼠的療效藥品大黃酸精氨酸復合物糖尿病大鼠動物模型大鼠(體重約180g)，在高脂高糖飲食1個月誘導胰島素抵抗后，給予亞治病劑量(25mg/Kg)鏈脲菌素(STZ)注射，誘導糖尿病的發生。該模型具有中度高血糖、高血脂、胰島素抵抗以及典型的糖尿病腎病改變等特點。
試驗分組1、常規飼料對照組喂以0.5％羧甲基纖維素鈉生理鹽水2、糖尿病模型組喂以0.5％羧甲基纖維素鈉生理鹽水3、糖尿病大黃酸治療組在STZ注射后1個月開始給予大黃酸精氨酸復合物(以0.5％羧甲基纖維素鈉生理鹽水配制，按160mg/kg劑量給大鼠灌胃)4、糖尿病大黃酸預防組在STZ注射后1周開始給予大黃酸精氨酸復合物(以0.5％羧甲基纖維素鈉生理鹽水配制，按160mg/kg劑量給大鼠灌胃)結果表2大黃酸精氨酸復合物預防給藥6個月后對糖尿病大鼠生化和形態學指標的影響(x±s)

3組大鼠數均為10只；與常規組比，*P＜0.05，**P＜0.01；
與模型組比，#P＜0.05，##P＜0.01表3大黃酸精氨酸復合物治療6個月后對糖尿病大鼠生化和形態學指標的影響(x±s)

3組大鼠數均為10只；與常規組比，*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比，#P＜0.05，##P＜0.011、對尿蛋白排泄的影響模型組24h尿蛋白在不同時相點都維持在高水平，而預防組和治療組則隨著給藥時間的延長，尿蛋白排泄逐漸降低，其中預防組效果更明顯。預防組在大黃酸給藥1個月后開始尿蛋白即明顯低于模型組[(5219±5036)mg/24h比(11987±9500)mg/24h，P＜0.05]，而治療組在給藥3個月后才開始明顯低于模型組[(4900±3290)mg/24h比(9328±1746)mg/24h，P＜0.05]。
2、對腎重指數的影響預防組及治療組大鼠在大黃酸精氨酸復合物給藥6個月后，腎重及腎重指數均明顯低于模型組，差異均有顯著性意義，見表2、3。
3、對血糖的影響預防組在給藥1、3、6個月時血糖水平都低于模型組，而6個月時差異有顯著性意義；而在治療組，1、3、6個月時與模型組比，血糖都沒有明顯差異，見表2、3。
4、對血脂的影響大黃酸精氨酸復合物明顯降低糖尿病大鼠血脂水平，且隨著給藥時間的延長，效果越來越明顯。預防組血膽固醇水平在第1個月就明顯低于血糖模型組[(2.64±0.12)umol/L比(4.03±1.10)umol/L，P＜0.05]，而治療組則為給藥3個月后才明顯低于糖尿病模型組[(2.21±0.72)umol/L比(4.18±1.25)umol/L，P＜0.05]。
血甘油三酯水平無論是預防組還是治療組，都是在給藥3個月后才開始明顯低于糖尿病模型組[(1.20±0.30)umol/L比(2.08±0.96)umol/L，P＜0.05；(2.02±0.45)umol/L比(3.12±0.52)umol/L，P＜0.01]]，6個月時差異有非常顯著性意義。見表1、2。
5、對穩態血糖和穩態胰島素水平的影響糖尿病大鼠的SSPG水平顯著高于常規飼料對照組大鼠，說明該糖尿病大鼠伴明顯的胰島素抵抗。6個月后，預防組的SSPG顯著降低；同樣的，治療組6個月后SSPG業顯著低于糖尿病模型組。見表2、3。
實施例33大黃酸精氨酸減輕肥胖小鼠體重1、先天型肥胖小鼠(1)動物分組9周齡小鼠隨機分成治療組和非治療組，每組12只。同時以同齡小鼠為對照。喂以常規飼料，自由進食進水。治療組小鼠喂食大黃酸精氨酸復合物(200mg/kg劑量灌胃，以0.5％羧甲基纖維素生理鹽水配制)，其余兩組喂以0.5％羧甲基纖維素鈉生理鹽水作為對照，每日一次，連續12周。
(2)結果先天型肥胖小鼠給藥大黃酸精氨酸復合物后6周，與未治療組比較，體重有顯著差異；給藥后9周，呈非常顯著差異。見表4。
表4大黃酸精氨酸復合物給藥后先天型肥胖小鼠體重變化(X±SD)

*表示與正常小鼠組比較P值＜0.05 **表示與正常小鼠組比較P值＜0.01#表示與非治療組比較P值＜0.05 ##表示與非治療組比較P值＜0.012、高脂高糖飲食肥胖大鼠(1)動物及分組處理A組常規飼料，4周后開始喂食0.5％羧甲基纖維素生理鹽水作為對照，每日一次，連續三周B組高糖高脂飼料，4周后開始喂食0.5％羧甲基纖維素生理鹽水作為對照，每日一次，連續三周C組高糖高脂飼料，4周后開始喂食大黃酸精氨酸復合物(160mg/kg劑量灌胃，以0.5％羧甲基纖維素生理鹽水配制)，每日一次，連續三周(2)結果高糖高脂飲食4周后，B和C組的體重與A組比較明顯增加，這說明高糖高脂飲食后，已誘導出大鼠肥胖癥。大黃酸精氨酸復合物喂食3周后，C組的體重較B組要明顯降低(見表5)。
表5大黃酸精氨酸復合物處理前后大鼠體重變化(X±SD)

*表示與常規飼料組比較P值＜0.05#表示與高糖高脂飲食組比較P值＜0.0權利要求
1.下述通式(I)為大黃酸類化合物的復合物 R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8分別任意為-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose。(I)通式(I)左側部分(又稱游離部分，下同)是大黃酸類化合物-其定義為從植物大黃、何首烏、虎杖、蕃瀉葉等植物中提取、分離、精制或經化學反應制備的含有大黃酸(Rhein)的有效部位；以及蒽醌衍生物的單體化合物，其中R1～R8定義分別任意為-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose(-glucose為葡萄糖基，下同)。通式(I)右側部分M表示金屬離子或含氮有機堿。
2.按照權利要求1的復合物，左側部分(游離部分)為富含大黃酸的有效部位，右側部分M表示金屬離子或含氮有機堿。
3.按照權利要求1的復合物，左側部分(游離部分)也為蒽醌衍生物的單體化合物，其中R1～R8分別任意為-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose，右側部分M表示金屬離子或含氮有機堿。
4.按照權利要求1，2的復合物，其中4.1復合物的游離部分為有效部位，有效部位的大黃酸含量在1-99％范圍，優選大黃酸含量大于50％。4.2M表示堿性氨基酸，優選精氨酸、賴氨酸、肉毒堿。4.3M表示含氮有機堿，優選葡甲胺、氨基葡萄糖，川芎嗪。4.4M表示金屬離子，除Na+外，藥學上可接受的金屬離子，優選堿土金屬離子如Mg2+、Ca2+離子。
5.按照權利要求1，3的復合物，其中5.1復合物通式(I)的游離部分為蒽醌衍生物的單體化合物，其中R1～R8定義分別任意為-H，-OH，-COOH，-COOCH3，-OCH3，-CH2CH3，-CH2-OH，-CH2CH2-OH，-OCOCH3，-CH2O-COCH3，-NH2，-O-glucose。5.2復合物通式(I)的游離部分為蒽醌衍生物的單體化合物，其中R1～R8優選含有一個任意的-COOH化合物，如大黃酸，Emodic acid，Munjistin，Endocrocin等單體化合物。5.3M表示堿性氨基酸，優選精氨酸、賴氨酸、肉毒堿。5.4M表示C1-C40含氮有機堿，優選葡甲胺、氨基葡萄糖，川芎嗪。5.5M表示金屬離子，除Na+外，藥學上可接受的金屬離子，優選堿土金屬離子如Mg2+、Ca2+離子。
6.按照權利要求1，2所述復合物的制備方法6.1將大黃酸類化合物的有效部位與含氮有機堿以1∶0.5～2.0的摩爾比，在水和/或醇溶劑中反應。6.2將大黃酸類化合物的有效部位與含金屬離子以1∶0.5～2.0的當量比，在水和/或醇溶劑中反應。
7.按照權利要求6所述復合物的制備方法，其中含氮有機堿優選堿性氨基酸或C1-C40有機堿，或其中金屬離子優選堿土金屬離子。
8.依據權利要求7所述復合物的制備方法，其中堿性氨基酸為精氨酸或賴氨酸，或其中C1-C40含氮有機堿為葡甲胺、氨基葡萄糖，川芎嗪，或其中堿土金屬離子為Mg2+或Ca2+離子。
9.依據權利要求8所述復合物的制備方法，其中與堿性氨基酸或與C1-C40有機堿反應的摩爾比為1∶0.8-1.5，或其中與堿土金屬離子反應的當量比是1∶0.8-1.5。
10.按照權利要求1，3所述復合物的制備方法10.1將蒽醌衍生物的單體化合物與含氮有機堿以1∶0.5～2.0的摩爾比，在水和/或醇溶劑中反應。10.2將蒽醌衍生物的單體化合物與含金屬離子以1∶0.5～2.0的當量比，在水和/或醇溶劑中反應。
11.按照權利要求10所述復合物的制備方法，其中含氮有機堿優選堿性氨基酸或C1-C40有機堿，或其中金屬離子優選堿土金屬離子。
12.依據權利要求11所述復合物的制備方法，其中堿性氨基酸為精氨酸或賴氨酸，或其中C1-C40含氮有機堿為葡甲胺、氨基葡萄糖，川芎嗪，或其中堿土金屬離子為Mg2+或Ca2+離子。
13.依據權利要求8所述復合物的制備方法，其中與堿性氨基酸或與C1-C40有機堿反應的摩爾比為1∶0.8-1.5，或其中與堿土金屬離子反應的當量比是1∶0.8-1.5。
14.用于治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物組合物，含有治療有效量的權利要求1-5任一復合物和藥學上可接受的載體。
15.用于治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物組合物，含有治療有效量的“權利要求1-5任一復合物與其任一大黃酸類化合物任意比例的混合物”和藥學上可接受的載體。
16.權利要求1-5任一復合物在制備治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物應用。
17.權利要求1-5任一復合物與其任一大黃酸類化合物的任意比例的混合物在制備治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物應用。
18.根據權利要求14，15所述的藥物組合物制劑，其特征在于，其劑型是藥劑學上所說的任何一種劑型，包括片劑、膠囊劑、軟膠囊、噴霧劑、凝膠劑、凝膠吸入劑、口服劑、混懸劑、沖劑、貼劑、軟膏、丸劑、散劑、注射劑、輸液劑、凍干注射劑、脂質體注射劑、靶向給藥注射劑、栓劑、緩釋制劑或控釋制劑。
19.根據權利要求18所述的藥物組合物制劑，其特征在于，它是大黃酸類化合物及大黃酸類化合物與不同堿基或離子形成的藥用復合物與填充劑、崩解劑組配的片劑或膠囊劑；或者是大黃酸類化合物及大黃酸類化合物與不同堿基或離子形成的藥用復合物與填充劑、羥丙甲纖維素K4M組配的緩釋片劑或膠囊劑；或者是大黃酸類化合物分散于油相中得到大黃酸類化合物軟膠囊。
20.根據權利要求19所述的藥物組合物制劑，其特征在于，所述的填充劑是蔗糖、乳糖、微晶纖維素、糊精、淀粉或磷酸鈣；所述的崩解劑是羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮或交聯羧甲基纖維素鈉。
21.根據權利要求19所述的藥物組合物制劑，其特征在于，所述制劑中含有粘合劑、潤濕劑或潤滑劑。
22.根據權利要求18所述的藥物組合物制劑，其特征在于，它是大黃酸類化合物與增溶劑或助溶劑形成的注射劑；或者是大黃酸類化合物形成的凍干注射用粉針劑；或者是大黃酸類化合物分散于油相中得到的注射用乳劑，或者是混懸型注射液，所述的混懸型注射液是將大黃酸類化合物微粉和聚山梨酯80和混研后，溶解到含磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、尼泊金酯和羧甲基纖維素鈉的水溶液，經研磨制得。
23.根據權利要求19或22所述的藥物組合物制劑，其特征在于，所述的油相是大豆油、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油或橄欖油；在所述的油相中還可加增溶劑或潛溶劑或抗氧劑。
24.根據權利要求22所述的藥物組合物制劑，其特征在于，所述的增溶劑是聚氧乙烯醚蓖麻油，吐溫、普流羅尼F-68；所述的助溶劑是精氨酸或賴氨酸、葡甲胺或氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺、尿素、肉毒堿、川芎嗪、煙酰胺、脯氨酸、葡萄糖、枸櫞酸及其鈉鹽。
25.權利要求18-24中任意一項中所述的藥物組合物制劑在制備治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物應用。
全文摘要
本發明提供了大黃酸類化合物的復合物的通式，通式左側部分是大黃酸類化合物，優選大黃酸有效部位或大黃酸單體成分，通式右側部分表示金屬離子，優選堿土金屬離子，或表示含氮有機堿，優選堿性氨基酸，及其制備方法，制備復合物及其組合物在治療糖尿病腎病、胰島素抵抗、高血脂癥及肥胖癥的藥物應用。R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8分別為－H，－OH，－COOH，－COOCH
文檔編號A61P3/06GK1748675SQ20051004096
公開日2006年3月22日 申請日期2005年7月11日 優先權日2005年7月11日
發明者叢曉東 申請人:叢曉東