專利名稱：一種豬磺脫氧膽酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種豬磺脫氧膽酸的制備方法，確切地說是一種以豬去氧膽酸為主要原料制成的豬磺脫氧膽酸的制備方法。
背景技術：
膽酸類具有降低膽固醇的飽和度的作用，主要用于治療膽固醇性膽結石，具有對肝病有良好的輔助作用。
豬磺脫氧膽酸主要用于治療膽固醇性膽結石，目前，臨床上多用熊去氧膽酸治療，熊去氧膽酸是名貴中藥熊膽所含的主要有效成分，在臨上用于治療各種膽疾及消化道疾病。但是中藥熊膽來源有限，而且有違動物保護原則。所以天然熊膽的來源日趨減少，不能滿足醫療要求。
技術內容本發明的目的是針對上述現有技術的缺陷，采用一種低成本的原料，采用安全無毒，簡單實用的方法，得到純的豬磺脫氧膽酸。
本發明的制備方法按以下步驟進行(1)總膽酸胺鹽制備按豬去氧膽酸體積加入3-10倍比例的非質子性溶劑中，加入3-10倍雜環胺，在室溫下混合攪拌0.5-2h，得到膽酸胺鹽混合物；(2)混合酐的制備將上述總膽酸胺鹽混合物降溫至5-15℃，在維持低于20℃的溫度下滴加0.3-0.5倍的氯甲酸乙酯，在10-25℃下攪拌0.5-2h，即得到混合酐；(3)酯的制備在混合酐中加入2-5倍事先準備的由150g對羥基苯基乙基甲酮、500ml乙酸乙酯及50-150g的三乙胺組成的混合液，將所得的溶液加熱至20-50℃，使其反應1-5h，得到酯混合物；(4)分離將上述酯混合物中加入1000-2000ml去離子水進行分層，將有機層用500-1000ml去離子水洗滌后蒸發至油狀粘稠物，加入1500-2000ml的乙腈與乙醇(2∶1)混合液，加熱，再冷卻至10-15℃，有固體析出，經過濾后用乙腈與乙醇(2∶1)混合液洗滌，干燥后即得到酯；(5)氨解按牛磺酸體積加入5-10倍的去離子水和0.2-0.5倍的氫氧化鈉形成的溶液中，同時加入4-8倍的醇和3倍的上述酯，回流5-10小時，在低于20-30℃溫度下，反應完畢后加入10-20倍的乙酸乙酯進行分層，將堿水層的溶劑蒸去后加入3-5倍去離子水，然后加入2-3倍48％HBr，豬磺脫氧膽酸固體物將析出；(6)重結晶將析出的豬磺脫氧膽酸固體物用1-3倍的去離子水洗滌2次，干燥后，用蒸餾丙酮重結晶將其冷卻至0℃，過濾后再用丙酮洗滌，干燥后便得到豬磺脫氧膽酸純品。
本發明的工藝路線(a)膽酸(I)成鹽反應Y-OH I
與雜環胺在質子溶劑中在低于20℃在下反應。
(b)制備混合酐(III)將膽酸鹽與氯甲酸乙酯(II)反應，制備混合酐。反應條件為使用非質子性溶劑，于低于20℃下反應。
Cl-COOR IIY-O-COOR III
R是C1-C5烷基、苯基或芐基。
說明1、步驟(a)，(b)中使用的溶劑可以是非質子極性溶劑，優選丙酮，乙酸乙酯，二氧六環，也可以是非質子偶極溶劑。
2、步驟(a)，(b)中的中間體可以分離，也可以不分離。
(c)制備酯(IV)混酐與取代酚(V)反應，反應條件為在與(a)中使用的四級胺存在下，在非質子溶劑中低于60℃下反應。
說明本步驟中非質子溶劑優選用丙酮，乙酸乙酯，二氧六環。
(d)分離在制備酯中的反應體系中，加入水，將酯用溶劑萃取，重結晶。
說明本步驟中酯的重結晶溶劑為極性質子或非極性質子溶劑，優選乙腈與乙醇的混合物。
(e)酯的氨解酯與牛磺酸水溶液在質子中氨解，溫度范圍0℃-100℃，還可以使用堿土金屬或雜環胺。
說明用于牛磺酸成鹽的堿可為NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3等。優選與步驟(a)中制備膽酸鹽相同的堿。
(f)粗產品反應混合物用乙酸乙酯萃取，將所得水層用酸(選用HCl，HBr等)酸化至PH 0-1，產物沉淀析出，過濾。
(g)重結晶粗產品用質子或非質子性溶劑重結晶。
說明本步驟中重結晶溶劑為質子性溶劑，優選乙醇。
本發明效果本發明的制備方法制成成品后，臨床療效好且副作用低，具有降低膽固醇飽和度作用，治療膽固醇性膽結石病，對肝病有良好輔助作用，而且原料來源成本低，制作方法簡單實用，安全無毒。
具本實施方式實施例1
采用豬去氧膽酸125g，懸浮于500ml二氧六環中，并加入33g三乙胺，混合物在室溫下攪拌1h，降至10℃，維持低于20℃下滴加0.3倍的氯甲酸乙酯，在10-25℃下攪拌0.5-2h，得到混合酐，在混合酐中加入含150g對羥基苯基乙基甲酮、500ml乙酸乙酯及101g的三乙胺組成的混合液，將所得的溶液加熱至20-50℃，使其反應1-5h，得到酯混合物；將上述酯混合物中加入1000ml去離子水進行分層，將有機層用500ml去離子水洗滌后蒸發至油狀粘稠物，加入1500ml的乙腈與乙醇(2∶1)混合液，加熱，再冷卻至10-15℃，有固體析出，經過濾后，用乙腈與乙醇(2∶1)混合液洗滌，干燥后即得到150g白色豬磺脫氧膽酸酯。用75g牛磺酸溶于由262.5ml去離子水和16.75g氫氧化鈉形成的溶液中，同時加入150ml乙醇和150g豬磺脫氧膽酸酯，回流5-10h，在低于20-30℃溫度下，反應完畢后加入500g乙酸乙酯進行分層，將堿水層的溶劑蒸去后加入300ml去離子水，然后加入100g48％HBr，豬磺脫氧膽酸固體物將析出；將析出的豬磺脫氧膽酸固體物用250ml去離子水洗滌2次，干燥，溶于100ml蒸餾水中，將其冷卻至0℃，過濾后再用丙酮洗滌、干燥后便得到豬磺脫氧膽酸純品。
實施例2采用豬去氧膽酸125g，懸浮于500ml乙酸乙酯中，并加入33g三乙胺，混合物在室溫下攪拌1h，降至10℃，維持低于20℃下滴加0.3倍的氯甲酸乙酯，在10-25℃下攪拌0.5-2h，得到混合酐，在混合酐中加入含150g對羥基苯基乙基甲酮、500ml乙酸乙酯及101g的三乙胺組成的混合液中，將所得的溶液加熱至20-50℃，使其反應1-5h，得到酯混合物；將上述酯混合物中加入1000ml去離子水進行分層，將有機層用500ml去離子水洗滌后蒸發至油狀粘稠物，加入1500ml的乙腈與乙醇(2∶1)混合液，加熱，再冷卻至10-15℃，有固體析出，經過濾后用乙腈與乙醇(2∶1)混合液洗滌，干燥后即得到155g白色豬磺脫氧膽酸酯。用75g牛磺酸溶于由262.5ml去離子水和16.75g氫氧化鈉形成的溶液中，同時加入150ml乙醇和150g的豬磺脫氧膽酸酯，回流5-10小時，反應完畢后加入500g的乙酸乙酯進行分層，將堿水層的溶劑蒸去后加入300ml離子水，然后加入100g48％HBr，豬磺脫氧膽酸固體物將析出；將析出的豬磺脫氧膽酸固體物用250ml的去離子水洗滌2次，干燥后溶于100ml蒸餾水中，將其冷卻至0℃，過濾后再用丙酮洗滌，干燥后便得到純度為99.8％豬磺脫氧膽酸。
實施例3采用豬去氧膽酸125g，懸浮于750ml乙酸乙酯中，并加入33g三乙胺，混合物在室溫下攪拌1h，降至5℃，維持低于15℃下滴加70g的氯甲酸乙酯，在10-25℃下攪拌0.5-2h，得到混合酐，在混合酐中加入含150g對羥基苯基乙基甲酮、500ml乙酸乙酯及101g三乙胺組成的混合液，將所得的溶液加熱至20-50℃，使其反應1-5h，得到酯混合物；將上述酯混合物中加入1000ml去離子水進行分層，將有機層用500ml去離子水洗滌后蒸發至油狀粘稠物，加入1500ml的乙腈與乙醇(2∶1)混合液，加熱，再冷卻至10-15℃，有固體析出，經過濾后用乙腈與乙醇(2∶1)混合液洗滌，干燥后即得到140g白色豬磺脫氧膽酸酯。用49g牛磺酸溶于由250ml去離子水和0.575g氫氧化鈉形成的溶液中，同時加入140ml乙醇和140g的豬磺脫氧膽酸酯，回流5-10小時，在低于20-30℃溫度下，反應完畢后加入500g的乙酸乙酯進行分層，將堿水層的溶劑蒸去后加入300ml離子水，然后加入150g48％HBr，豬磺脫氧膽酸固體物將析出；將析出的豬磺脫氧膽酸固體物用100ml的去離子水洗滌2次，待干燥后溶于100ml丙酮中，將其冷卻至0℃，過濾后再用丙酮洗滌，干燥后便得到純度為97.9％豬磺脫氧膽酸。
權利要求
1.一種豬磺脫氧膽酸的制備方法，其特征是以豬去氧膽酸為主要原料按以下步驟制成(1)總膽酸胺鹽制備按豬去氧膽酸體積以加入3-10倍的比例的非質子性溶劑中，加入3-10倍雜環胺，在室溫下混合攪拌0.5-2h，得到膽酸胺鹽混合物；(2)混合酐的制備將上述總膽酸胺鹽混合物降溫至5-15℃，在維持低于20℃的溫度下滴加0.3-0.5倍的氯甲酸乙酯，在10-25℃下攪拌0.5-2h，即得到混合酐；(3)酯的制備在混合酐中加入2-5倍事先準備的由150g對羥基苯基乙基甲酮、500ml乙酸乙酯及50-150g的三乙胺組成的混合液，將所得的溶液加熱至20-50℃使其反應1-5h，得到酯混合物；(4)分離將上述酯混合物中加入1000-2000ml去離子水進行分層，將有機層用500-1000ml去離子水洗滌后蒸發至油狀粘稠物，加入1500-2000ml的乙腈與乙醇(2∶1)混合液，加熱，再冷卻至10-15℃，有固體析出。經過濾后用乙腈與乙醇(2∶1)混合液洗滌，干燥后即得到酯；(5)氨解按牛磺酸體積加入5-10倍的去離子水和0.2-0.5倍的氫氧化鈉形成的溶液中，同時加入4-8倍的乙醇和3倍的上述酯，回流5-10小時，在低于20-30℃溫度下，反應完畢后加入10-20倍的乙酸乙酯進行分層，將堿水層的溶劑蒸去后加入3-5倍去離子水，然后加入2-3倍48％HBr，豬磺脫氧膽酸固體物將析出；(6)重結晶將析出的豬磺脫氧膽酸固體物用1-3倍的去離子水洗滌2次，干燥后，用蒸餾丙酮重結晶，將其冷卻至0℃，過濾后再用丙酮洗滌、干燥后便得到豬磺脫氧膽酸純品。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征是，在總膽酸成鹽的制備中，按所用豬去氧膽酸體積以加入4倍的比例的非質子性溶劑中，加入5倍雜環胺，在室溫下混合后攪拌1h，得到膽酸胺鹽混合物。
3.據權利要求1所述的制備方法，其特征是，混合酐的制備中，將上述總膽酸胺鹽混合物，降溫至20℃，在維持低于20℃溫度計下滴加0.3倍的氯甲酸乙酯，在15-20℃下，攪拌1h，得到混合酐。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征是，在酯的制備中，將混合酐中加入3倍事先準備的由150g對羥基苯基乙基甲酮、500ml乙酸乙酯及100g的三乙胺組成的混合液，將所得的溶液加熱至20-50℃使其反應2h，反應完畢后，得到酯混合物。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征是，在分離的過程中，將酯混合物中加入1000ml去離子水進行分層，將有機層用500ml去離子水洗滌后蒸發至油狀粘稠物，加入1500ml乙腈與乙醇(2∶1)混合液加熱，再冷卻至15℃，有固體析出，經過濾后用乙腈與乙醇(2∶1)的混合液洗滌，干燥后得到固體酯。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征是，在氨解的過程中，按牛磺酸體積加入6倍的去離子水和0.35倍的氫氧化鈉形成的溶液中，同時加入5倍的醇和3倍的上述酯，回流6小時，在低于20℃下反應后，加入15倍的乙酸乙酯進行分層，堿水層將溶劑蒸去后，加入3倍去離子水，然后加入2倍48％HBr，豬磺脫氧膽酸固體物將析出。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征是，在重結晶的過程中，將析出豬磺脫氧膽酸固體物用2倍的去離子水洗滌2次，干燥后用蒸餾丙酮重結晶將其冷卻至0℃，過濾后再用丙酮洗滌、干燥后便得到豬磺脫氧膽酸純品。
8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征是，所用的試劑可以采用非質子性溶劑優選丙酮，乙酸乙酯，二氧六環，也可以是采用質子性溶劑DMF。
全文摘要
本發明涉及一種豬磺脫氧膽酸的制備方法，其特征是以豬去氧膽酸為主要原料，經總膽胺酸鹽制備、混合酐的制備、酯的制備、分離、氨解、重結晶多步工藝，制備成一種采用低成本的原料，采用安全無毒，簡單實用的方法，得到豬磺脫氧膽酸純品。
文檔編號A61P1/00GK1896091SQ20051004096
公開日2007年1月17日 申請日期2005年7月11日 優先權日2005年7月11日
發明者張保剛 申請人:張保剛